makalah pbl genetika klinik

8/17/2019 makalah pbl genetika klinik

1/17

Tinjauan pustaka

Pendekatan Diagnosis dan Penatalaksanaan Holoprosensefali Sekuens

Lisa Mery Nathania. 102012024. B5

Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana

Jl. Arjuna Utara No. 06 Jakarta !0. Telp" !6#$%&0!. '(ail" ichanthania)*ahoo.co(

Abstrak

Holoprosensefali merupakan defek tabung saraf tersering yang menyebabkan anomali pada

perkembangan struktural otak depan sehingga menyebabkan dismorfisme !a"ah gangguan

neurologis dan ge"ala klinis lainnya. #itin"au dari meningkatnya kontribusi relatif penyakit

genetik dalam morbiditas dan mortalitas perinatal di seluruh dunia maka penatalaksanaan

holoprosensefali yang tepat dapat meningkatkan harapan hidup untuk se"umlah besar anak

yang terkena dampaknya. Holoprosensefali diklasifikasikan men"adi empat "enis berdasarkan

sifat malformasi otak yang terlihat pada pemeriksaan radiologi dan atau pemeriksaan

patologis dengan fenotipe kraniofasial yang khas dikenali. $elain akibat dari kelainan

genetik faktor lingkungan dan faktor gi%i "uga terlibat dalam patogenesisnya.

Kata kunci: #efek tabung saraf holoprosensefali kelainan genetik

Abstract

+oloprosencephal* is the (ost co((on neural tu,e de-ect which cause structural ano(al* o-

the developin -ore,rain/ resultin in -acial d*s(orphis(/ neuroloic i(pair(ent/ and

additional clinical seuelae. 1iven the increasin relative contri,ution o- enetic diseases to perinatal (or,idit* and (ortalit* over the world/ proper reconition and (anae(ent o-

holoprosencephal* can i(prove care -or a sini-icant nu(,er o- a--ected children.

+oloprosencephal* is classi-ied into -our t*pes ,ased on the nature o- the ,rain

(al-or(ations as seen on neuroi(ain and2or patholoic e3a(ination/ with t*picall*

reconi4a,le cranio-acial phenot*pes. 5espite the identi-ication o- several enetic/ other

etioloic aents and nutrition -actor are also involved in pathoenesis.

Ke*words" Neural tu,e de-ects/ holoprosencephal*/ enetic disorder

Pendahuluan

&ada anatomi otak 'ertebrata otak depan ( prosencephalon atau -ore,rain) adalah

bagian atas dari otak. &ada tahap perkembangan sistem saraf pusat dengan -ive%vesicle stae

otak depan berkembang dan memisahkan diri men"adi otak besar dan diensefalon. *ika pada

masa embrio otak depan mengalami hambatan untuk berkembang men"adi kedua lobus ini

maka akan ter"adi suatu kondisi yang disebut holoprosensefali. Holoprosensefali adalah suatu

anomali struktural dari perkembangan otak depan yang paling sering ter"adi sebagai hasil

dari pembelahan garis tengah prosensefalon yang tidak lengkap dan terkait dengan gangguan

1


2/17

neurologis serta dismorfisme otak dan !a"ah. $tudi pada manusia dan he!an menun"ukkan

bah!a ke+a+atan yang terkait dengan holoprosensefali mulai mun+ul atau ter"adi pada

manusia saat dua sampai tiga minggu pas+a,konsepsi hal ini menun"ukkan bah!a

holoprosensefali adalah suatu gangguan gastrulasi. Holoprosensefali ter"adi pada 1 diantara

250 konseptus dan men"adi penyebab kematian "anin yang +ukup sering. $edangkan

pre'alensi kelahiran dengan defek holoprosensefali adalah 1- 000 kelahiran hidup.1

Skenario 1

$eorang bayi laki / laki berusia 20 hari diba!a ke # suatu $3 di *akarta. Bayi

tersebut menun"ukkan kelainan ba!aan ganda berupa mikrosefali +elah bibir dan langit /

langit bilateral hipoplasia hidung agenesis alae nasi "arak kedua mata yang dekat

(h*poteloris() short ne+k dengan low hairline auri+ula kiri dan kanan yang abnormal

tangan yang clenched hands. rangtua bayi tersebut berusia 2 dan 25 tahun. &asien

tergolong kalangan tidak mampu dan peker"aan tidak menentu. Bayi ini adalah anak pertama

pasangan tersebut. leh dokter yang memeriksa pasien didiagnosis menderita suatu kelainan

ba!aan yang disebut sebagai Holoprosensefali sekuens (H&6).

Anamnesis Terarah

7namnesis yang sesuai dilakukan pada skenario tersebut adalah dengan

alloanamnesis. #imana pertama ditanyakan terlebih dahulu identitas pasien dan orangtuanya

yaitu nama usia tanggal lahir anak alamat suku agama serta pendidikan terakhir dan

peker"aan kedua orang tua. 3sia maternal penting karena risiko trisomi "anin meningkat

seiring dengan peningkatan usia ibu dan paling pesat terutama dimulai pada usia 5 tahun.

$e+ara tradisional usia 5 tahun dipilih sebagai ambang untuk 8ibu usia lan"ut9. :arena itu

sampai pertengahan tahun 1;0an u"i diagnostik pranatal untuk aneuploidi "anin hanya

dita!arkan kepada !anita yang akan berusia 5 tahun atau lebih saat melahirkan.1,

:emudian dilan"utkan dengan menanyakan keluhan utama pasien dimana pada

skenario diketahui keluhan utamanya adalah bayi laki / laki berusia 20 hari yang memiliki

kelainan ba!aan ganda. &ada ri!ayat penyakit sekarang keluhan penyerta seperti ri!ayat

ke"ang muntah demam sesak batuk B7: dan B7B serta perkembangan penyakit anak

"uga harus ditanyakan pada orang tua. :ondisi motorik dan sensorik bayi saat ini "uga harus

ditanyakan pada orangtuanya misalnya apakah pasien bereaksi "ika diberikan stimulus dan

lain sebagainya. i!ayat keluarga dan sosio ekonomi "uga penting ditanyakan karena

men"adi salah satu faktor resiko ter"adinya holoprosensefali yaitu apakah ada keluarga yang

2


3/17

memiliki keluhan serupa dengan membuat three eneration -a(il* tree peker"aan orangtua

pasien apakah pasien memiliki "aminan kesehatan dan faktor resiko lingkungan lainnya.1,

:emudian yang penting untuk ditanyakan terkait dengan skenario adalah ri!ayat

kehamilan. #itanyakan apakah bu rutin kontrol untuk ante natal care ke dokter selama masa

kehamilan ri!ayat ibu mengkonsumsi obat,obatan atau "amu, "amuan ri!ayat menderita

penyakit selama kehamilan dan lingkungan ker"a sehari / hari ibu selama hamil serta

ri!ayat gi%i maternal selama masa kehamilan.


4/17

Pemeriksaan Penunjang

Berdasarkan skenario diagnosis holoprosensefali postnatal dapat ditegakkan dengan

melakukan neuroi(ain . M7 8(anetic resonance i(ain9 adalah pen+itraan yang

memberikan gambaran dengan kualitas tertinggi untuk diagnosis holoprosensefali karena

memungkinkan analisis rin+i dari white (atter di kortikal dan kelainan struktural dari deep

ra* nuclei sehingga dapat didiagnosis tipe holoprosensefali yang pasti meskipun masalah

logistik dan risiko dari sedasi membuat pemeriksaan ini tidak praktis. *ika M tidak dapat

dilakukan pilihan lain termasuk 3$ dapat dilakukan bila fontanel paten dan :T ;can

!alaupun apabila dilakukan terdapat risiko eksposure radiasi.1

&emeriksaan penun"ang untuk diagnosis holoprosensefali "uga dapat dilakukan sedini

mungkin se"ak prenatal. $emua !anita usia kehamilan sebelum 20 minggu yang datang untuk

pera!atan pranatal dian"urkan untuk melakukan pemeriksaan penapisan karena

meningkatnya angka deteksi dengan teknologi penapisan baru. leh sebab itu tanpa

memandang usia semua !anita diberi konseling mengenai perbedaan antara u"i penapisan

dan u"i diagnositik dan mereka diberi pilihan tentang u"i diagnostik in'asif.


5/17

bayi yang sedang tumbuh (plasenta). ?ara melakukan pemeriksaan ini adalah sampel

ditempatkan dalam media khusus dan dibiarkan tumbuh di laboratorium. $el tersebut

nantinya diambil dari sampel tumbuh dan ber!arna. #engan menggunakan mikroskop akan

terlihat ukuran bentuk dan "umlah kromosom dalam sampel sel. $ampel ber!arna tersebut

nantinya difoto dan dilihat kariotipenya untuk menun"ukkan susunan kromosom. :elainan

tertentu dapat diidentifikasi melalui nomor atau susunan kromosom. &ada pemeriksaan ini

tidak ada persiapan khusus yang diperlukan.2

ambar 1. &roses Kar*ot*pin 2

7mniosintesis adalah prosedur untuk mengambil +airan ketuban. $ebuah "arum

dimasukkan melalui dinding perut ibu ke dalam rahim menggunakan 3$ untuk memandu

"arum. $ekitar satu +airan diambil untuk pengu"ian. ?airan ini mengandung sel,sel "anin yang

dapat diperiksa untuk tes kromosom dengan karyotyping. #ibutuhkan sekitar 2 minggu untuk

menentukan apakah "anin memiliki kelainan kromosam atau tidak. 7mniosintesis biasanya

dilakukan antara 1@ dan 20 minggu kehamilan. 6fek samping kepada ibu adalah ke"ang

perdarahan 'agina infeksi dan bo+ornya +airan ketuban. 7da sedikit peningkatan risiko

keguguran dimana amniosentesis meningkatkan risiko oleh tambahan 0.5 sampai 1A.

7mniosentesis tidak dian"urkan sebelum minggu ke,14 kehamilan karena risiko komplikasi

lebih tinggi dan kehilangan kehamilan.2

Diagnosis Kerja

&engambilan data dari anamnesis pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penun"ang

dapat membantu diagnosis pada holoprosensefali sekuens dimana holoprosensefali

disebabkan oleh faktor nutrisi maternal atau akibat neural tu,e de-ect/ bukan akibat kelainan

genetik atau kromosom. &ada abnormalitas ini prosensefalon tidak terbagi sempurna men"adi

dua hemisfer serebri yang terpisah dan struktur diensefalik yang menutupinya. #iferensiasimen"adi dua hemisfer serebri di+etuskan oleh mesenkim prekordal yang "uga berperan untuk

5


6/17

deferensiasi garis tengah !a"ah sehingga mungkin dapat ter"adi anomali penyerta pada mata

atau orbita (hipotelorisme atau siklopia) hidung (arhinia atau probosis) dan bibir (+left

median). &re'alensi kelahiran adalah 1 dari 10000 hingga 15000 meskipun lebih sering

ter"adi pada abortus. $etidaknya setengah dari seluruh kasus memiliki abnormalitas

kromosomal terutama trisomi 1 (sindrom &atau) dan meskipun sangat "arang sindrom

aneuploidi "uga dapat ter"adi akibat mutasi gen seperti sindrom ;(ith%allister +all .12

Holoprosensefali dibagi men"adi empat tipe berdasarkan tingkat nonseparasi dari

prosensefalon.


7/17

ambar 2. Cenotipe :raniofasial pada &asien dengan Holoprosensefali1

&ada ambar 2 dari kiri ke kanan gambar (a) menun"ukkan sinofthalmia dan

gambaran c*clop pada pasien dengan alobar holoprosen+ephal. ambar (b) menun"ukkan

hipotelorisme parah hidung yang datar akibat hipoplasia hidung dan agenesis alae nasi

anomali telinga bilateral dan garis tengah bibir dan langit,langit terbelah atau bilateral pada

pasien dengan holoprosensefali semilobar. ambar (+) menun"ukkan kelainan hipotelorisme

nasal ,ride datar dan lobang hidung dengan "arak dekat pada pasien dengan lobar

holoprosen+ephalyD ambar (d) menun"ukkan hipotelorisme nasal ,ride ta"am dan hanya

memiliki satu gigi insisi'us sentral atas pada indi'idu dengan mikroform dari MH. 1

#alam sebagian besar tapi tidak semua kasus manifestasi kelanian kraniofasial

menun"ukkan bah!a E!a"ah memprediksi kelainan otakE. #engan kata lain tingkat

keparahan fenotip kraniofasial +enderung men+erminkan tingkat keparahan dari malformasi

otak dan berkorelasi terbalik dengan kelangsungan hidup. Cenotip !a"ah paling parah antara

lain adalah mikrosefali c*clopia (mata tunggal di garis midline !a"ah) sinofthalmia

(penyatuan parsial atau sebagaian dari dua mata di tengah !a"ah) dan gambaran belalai

(hidung seperti tabung dengan lubang hidung tunggal terletak di atas !ilayah okular).

Cenotipe !a"ah kurang parah dapat men+akup mikrosefali (ke+uali dalam kasus manifestasi

hidrosefalus yang dapat menyebabkan makrosefali) hipotelorisme (id-ace h*poplasia

dengan nasal ,ride datar bibir dan langit / langit mulut bilateral atau sumbing dan gigi

insisi'us sentral atas tunggal. $ebaliknya indi'idu dengan mutasi pada F?2 salah satu gen

terlibat dalam holoprosen+ephaly terdapat penge+ualian untuk pernyataan E!a"ah

memprediksi kelainan otakE karena pasien ini memiliki holoprosensefali parah gangguan

neurologis dan ge"ala klinis karakteristik tetapi memiliki fenotipe !a"ah "auh lebih ringan

dibandingkan dengan pasien lain.12

7


8/17

ambar . &otongan 7>ial melalui :ranial Manetic esonance 7(ain 8M79 pada +erebri dapat

8


9/17

digunakan untuk diagnosa dini holoprosensefali tipe alobar dan semilobar se"ak trimester

pertama sementara M "anin memberikan diagnosis yang lebih sensitif untuk bentuk ringan

dari holoprosensefali selama trimester ketiga. 3$ tetap men"adi old standart diagnosis

holoprosensefali prenatal. 3$ tidak sepenuhnya akurat dalam menentukan tipe

holoprosensefali. #alam keluarga dengan ri!ayat anak sebelumnya menderita

holoprosensefali dan mutasi penyebab penyakit telah diidentifikasi diagnosis molekuler

prenatal harus dilakukan meskipun mutasi tidak selalu men"adi penyebab holoprosensefali.1

Diagnosis $anding

Holoprosensefali yang menyertai trisomi 1. #alam kasus sindroma &atau (trisomi

1) para penderita mempunyai 4= kromosom dimana kromosom tambahan men"adi

kromosom ketiga pada pasangan kromosom 1.


10/17


11/17

kromosom. $edangkan anomali kromosom yang dapat menyebabkan holoprosensefali dalam

24,45A dari kelahiran hidup yang paling sering adalah aneuploidi kromosom 1 1 dan 21

dan beberapa anomali struktural kromosom. Mutasi intragenik dalam empat gen "uga telah

mapan sebagai peningkatan kerentanan terhadap holoprosen+ephaly- $HH (=@) (20,22)

$I (2p21) (2,25) F?2 (12) (14 2@) dan


12/17

#alam keadaan normal perkembangan neural tube sebagai berikut. Lapisan primitif

berkembang di u"ung ekor dari disk embrionik bilayered pada perkembangan hari ke,14. #ari

lapisan primitif sel,sel bermigrasi antara lapisan ektoderm dan endoderm untuk membentuk

mesoderm embrio. 7ntara rongga ketuban dorsal dan yolk sa+ bagian perut melalui lubang

primitif saling terhubung yang dikenal sebagai kanal neurenteri+. Neurenteri+ menutup

noto+hord terpisahkan dari endoderm pada hari ke,20. &ada saat ini simpul Hensen dan

dengan kemunduran streak primitif dengan pertumbuhan embrio disk dalam arah +audal

pada akhirnya terletak pada daerah sa+ral atau +o++ygeal rendah.4=

Noto+hord menginduksi ektoderm di atasnya menebal dan sel untuk membentuk

lempeng saraf. 7lur saraf berkembang di lempeng saraf menghasilkan lipatan lateral yang

pada akhirnya bertemu di garis tengah sebagai alur saraf yang dalam untuk membentuk tuba

neural (neural tube). ni adalah proses neurulation primer. &enutupan neural tube dimulai di

daerah thoraks bagian tengah dan berlan"ut hingga +ranial dan +audal. #i u"ung tengkorak

dari tabung saraf (yang nanti akan men"adi lamina terminalis) penutupan neuropore anterior

ter"adi pada hari ke,24 sementara penutupan neuropore ekor atau posterior ter"adi pada hari

ke 2. &ada proses neurulation primer ektoderm lateral mengembangkan lempeng saraf di

garis tengah untuk menutupi tabung saraf sedangkan mesoderm embrio dari s+lerotome pada

setiap tingkat embrio bermigrasi menu"u garis tengah mengelilingi noto+hord dan tabung

saraf yang akhirnya menimbulkan badan 'ertebra dan lengkungan saraf serta selubung dural.

&roses neurulation sekunder ('a+uolation kondensasi dan fusi dari massa sel ekor) ter"adi

setelah ektoderm atasnya telah menyatu untuk membentuk kulit.4=

Neural tu,e de-ect ( NT5) atau defek tuba neuralis adalah suatu kelainan kongenital

yang ter"adi akibat kegagalan penutupan lempeng saraf (neural plate) yang ter"adi pada

minggu ketiga hingga keempat masa kehamilan. #efisiensi folat ternyata dapat menyebabkan

kelainan berat yang mengenai "aringan non hemopoietik yaitu neural tu,e de-ect . 7sam folat

diubah ke bentuk aktif folat yaitu tetrahydrofolate dan memasuki "alur folat. &eran utama

dari metabolisme folat adalah untuk mengangkut 1 unit karbon yang digunakan dalam reaksi

transfer yang mengatur fungsi #N7 dan sintesis #N7 dan N7. *enis sel tertentu sangat

sensitif terhadap folat. $el pial neural embrio memiliki ekspresi yang sangat tinggi dari

reseptor folat menun"ukkan permintaan yang tinggi folat dalam "enis sel tertentu.4=

12


13/17

Penatalaksanaan pada Holoprosensefali dan Pasien dengan 'acat $a(aan

3ntuk mengurangi risiko Neural


14/17

Masalah pen+ernaan yang terkait dengan regulasi hipotalamus termasuk kurangnya motilitas

lambung dan kolon serta gastro,esophageal reflu> masih dapat mengganggu meskipun

penempatan tabung gastrostomy telah dilakukan sehingga perlu diberi farmakoterapi anti,

reflu>.1

$ifat malformasi otak sendiri dapat mempengaruhi pasien sehingga men"adi ke"ang

dan G atau hidrosefalus. :e"ang ter"adi pada sekitar setengah dari pasien holoprosensefalus

dan biasanya ter"adi selama masa bayi sehingga skrining 66 rutin harus dilakukan. &asien

dengan ke"ang berulang diterapi dengan satu atau dua obat antiepilepsi. :etidakseimbangan

+airan dan elektrolit akibat diabetes insipidus "uga dapat memi+u ter"adinya ke"ang sehingga

mana"emen yang tepat untuk ke"ang memerlukan pertimbangan dari masalah endokrinologik.

Hidrosefalus adalah temuan umum lain yang tergantung pada "enis malformasi otak sangat

berhubungan dengan nonseparasi dari thalamus dan adanya kista dorsal sehingga memblokir

aliran aliran L?$. :arena holoprosensefali biasa menyebabkan mi+rosefali hidrosefalus

harus di+urigai pada pasien dengan ukuran kepala normal atau makrosefali dengan mengukur

lingkar kepala dan pemeriksaan dengan 3$. &enanganan hidrosefalus dilakukan dengan

memasang shunt +airan L?$. $elain semua terapi suprotif ini pasien harus diru"uk kepada

spesialis konseling genetika.1

Konseling )enetik pada Pasien 'acat $a(aan

&emberian konseling atau nasihat genetik adalah suatu upaya pemberian ad'is

terhadap orangtua atau keluarga penderita kelainan ba!aan yang diduga mempunyai faktor

penyebab herediter tentang apa dan bagaimana kelainan yang dihadapi ini bagaimana pola

penurunannya serta bagaimana tindakan penatalaksanaannya bagaimana prognosisnya dan

"uga upaya untuk melaksanakan pen+egahan ataupun menghentikannya.

Berdasarkan definisi tersebut di atas terdapat tiga aspek konseling genetik. Kang

pertama adalah aspek diagnosis tanpa hal tersebut semua saran atau nasihat tidak akan

berdasar dan hanya berdasarkan dugaan. 3ntuk menilai risiko genetik diperlukan data ri!ayat

keluarga yang tepat lengkap dan mendetil. 7spek kedua adalah perkiraan risiko yang

sesungguhnya pada beberapa situasi hal ini mudah untuk dilakukanan pada situasi yang lain

akan sangat sulit. 7spek ketiga adalah tindakan suportif untuk memberikan kepastian bah!a

pasien dan keluarganya memperoleh manfaat dari nasihat yang diberikan dan tindakan

pen+egahan yang dapat dilakukan.

7khir,akhir ini makin meningkat pasangan suami istri yang memerlukan pelayanan

konseling untuk men+egah kelahiran kelainan ba!aan baik didasari oleh ri!ayat kelahiran

kelainan ba!aan pada keluarganya ataupun kekha!atiran sehubungan dengan usia pasangan

tersebut yang agak lan"ut. $ebagai kelan"utan pelaksanaan konseling genetik ini akan timbul

14


15/17

permasalahan yang sering ter"adi pada keluarga penderita. Hal,hal ini harus dapat

diperbin+angkan untuk dapat dibuat suatu penyelesaiannya antara konselor genetik dan

penderita.

ambar 5. &roses :onseling genetik


16/17

ndikasi konseling genetik pada pasien yang datang dengan +a+at ba!aan antara lain

adalah bila didapatkan- (1) kelainan genetik atau +a+at ba!aan di keluarga (2) abnormalitas

atau gangguan perkembangan pada anak () +a+at mental atau mental retardasi pada anak

sebelumnya yang tidak diketahui sebabnya (4) !anita hamil diatas usia 5 tahun (5)

pernikahan dengan golongan suku atau ras tertentu yang berpotensi kelainan genetik (@)

pemakaian obat tertentu atau paparan dengan bahan kimia!i yang bersifat teratogen (=)

keguguran berulang tanpa diketahui sebabnya dan () melahirkan "anin mati atau still,irth.

Prognosis


17/17

makalah pbl genetika klinik

Documents

Transcript of makalah pbl genetika klinik