MAGISTRSKA NALOGA · Diplomsko/magistrsko nalogo sem opravljal/a na Interni kliniki Univerzitetnega...
55
UNIVERZA V LJUBLJANI FAKULTETA ZA FARMACIJO NEŽA MUHIČ MAGISTRSKA NALOGA ENOVITI MAGISTRSKI ŠTUDIJ FARMACIJA Ljubljana, 2016
Transcript of MAGISTRSKA NALOGA · Diplomsko/magistrsko nalogo sem opravljal/a na Interni kliniki Univerzitetnega...
UNIVERZA V LJUBLJANI
FAKULTETA ZA FARMACIJO
NEŽA MUHIČ
MAGISTRSKA NALOGA
ENOVITI MAGISTRSKI ŠTUDIJ FARMACIJA
Ljubljana, 2016
UNIVERZA V LJUBLJANI
FAKULTETA ZA FARMACIJO
NEŽA MUHIČ
PROSPEKTIVNA KLINIČNA RAZISKAVA IZRAŽENIH INTERAKCIJ MED
ZDRAVILI IN PRIMERJALNA ANALIZA UPORABLJENIH PODATKOVNIH
BAZ
PROSPECTIVE CLINICAL RESEARCH ABOUT ACTUAL DRUG – DRUG
INTERACTIONS AND COMPARATIVE ANALYSIS OF USED DATABASES
Ljubljana, 2016
Diplomsko/magistrsko nalogo sem opravljal/a na Interni kliniki Univerzitetnega kliničnega
centra Ljubljana pod mentorstvom prof. dr. Aleša Mrharja in somentorstvom doc. dr. Mirana
Brvarja.
Zahvala
Zahvaljujem se mentorju, prof. dr. Alešu Mrharju, za ponujeno priložnost, vso pomoč in
podporo pri opravljanju raziskave, za vzpodbudo k čim širši predstavitvi raziskave strokovni
javnosti, ter za navdihujočo predstavitev klinične farmacije v času študija. Hvala somentorju,
doc. dr. Miranu Brvarju, za izkazano zaupanje, omogočeno izvajanje raziskave na Interni
kliniki UKC Ljubljana in vso strokovno pomoč.
Hvala vodstvu oddelkov Interne klinike UKC Ljubljana za pripravljenost na sodelovanje,
Poloni Gams in Aljoši Frelihu za pomoč pri zbiranju podatkov, ter asist. dr. Mitji Pišlarju za
nasvete pri statistični obdelavi podatkov.
Iz srca hvala staršema za podporo v času študija, sestrama Mari in Katarini za vse
»smodnjave«, ter fantu Anžetu za pomoč pri obdelavi podatkov in vso podporo.
Za vse skupne pustolovščine in nepozabna študentska leta se zahvaljujem Janji, Jerneju,
Marcelu, Gašperju, Marku, Ani, Mateji, Ireneju, Hani in Filipu.
Izjava
Izjavljam, da sem magistrsko nalogo samostojno izdelala pod mentorstvom prof. dr. Aleša
Mrharja in somentorstvom doc. dr. Mirana Brvarja.
Predsednica magistrske komisije: prof. dr. Marija Sollner Dolenc, mag. farm.
Član magistrske komisije: doc. dr. Rok Dreu, mag. farm.
VSEBINA
POVZETEK .......................................................................................................................... 7
ABSTRACT .......................................................................................................................... 9
SEZNAM OKRAJŠAV ....................................................................................................... 11
1 UVOD .......................................................................................................................... 11
1.1 INTERAKCIJE MED ZDRAVILI ....................................................................... 11
1.1.1 Polifarmakoterapija ....................................................................................... 11
1.1.2 Potencialne in ugotovljene interakcije med zdravili...................................... 11
1.2 RAČUNALNIŠKI PROGRAMI IN PODATKOVNE BAZE ZA ISKANJE
POTENCIALNIH INTERAKCIJ MED ZDRAVILI ...................................................... 14
1.2.1 Pomen in delovanje podatkovnih baz ............................................................ 14
1.2.2 Prednosti in omejitve uporabe podatkovnih baz pri identifikaciji interakcij med
zdravili 14
1.2.3 Razlike med podatkovnimi bazami ............................................................... 15
1.3 OCENA VZROČNOSTI TEŽAV POVEZANIH Z ZDRAVILI ......................... 18
1.3.1 Pomen metod za ugotavljanje vzročnosti z zdravili povezanih težav ........... 18
1.3.2 Pregled metod, ki so na voljo ........................................................................ 18
2 NAMEN DELA............................................................................................................ 21
3 MATERIALI IN METODE ......................................................................................... 22
3.1 ZASNOVA RAZISKAVE .................................................................................... 22
3.2 PRIDOBIVANJE PODATKOV ........................................................................... 24
3.2.1 Podatki iz zdravstvene dokumentacije bolnikov ........................................... 24
3.2.2 Pogovor z bolniki na oddelkih ....................................................................... 24
3.3 ISKANJE POTENCIALNIH INTERAKCIJ MED ZDRAVILI .......................... 24
3.4 UGOTAVLJANJE KLINIČNO IZRAŽENIH INTERAKCIJ MED ZDRAVILI 25
3.4.1 Postavitev suma na klinično izražene interakcije pri bolnikih ...................... 25
3.4.2 Vrednotenje verjetnosti interakcij med zdravili z algoritmom DIPS ............ 25
3.5 ORGANIZACIJA PODATKOV TEKOM RAZISKAVE ................................... 27
3.6 STATISTIČNA ANALIZA .................................................................................. 28
4 REZULTATI ................................................................................................................ 30
4.1 VZOREC BOLNIKOV ......................................................................................... 30
4.2 IZRAŽENE INTERAKCIJE MED ZDRAVILI ................................................... 30
4.2.1 Vse izražene interakcije ob sprejemu ............................................................ 30
4.2.2 Izražene interakcije, ki so bile vzrok sprejema v bolnišnico ......................... 33
4.3 PRIMERJAVA MED PODATKOVNIMI BAZAMI ........................................... 34
4.3.1 Občutljivost, specifičnost, pozitivna in negativna napovedna vrednost ........ 36
5 RAZPRAVA ................................................................................................................ 38
5.1 Izražene interakcije med zdravili .......................................................................... 38
5.2 Primerjava med podatkovnimi bazami ................................................................. 39
5.3 Prednosti in pomanjkljivosti raziskave ................................................................. 42
6 SKLEP .......................................................................................................................... 44
7 VIRI .............................................................................................................................. 45
8 PRILOGE ..................................................................................................................... 50
8.1 PRIMERI BOLNIKOV ........................................................................................ 50
8.1.1 Hiperkaliemija ............................................................................................... 50
8.1.2 Krvavitve ....................................................................................................... 51
8.1.3 Toksičnost digitalisa ...................................................................................... 52
8.1.4 Povečana imunosupresija .............................................................................. 53
8.1.5 Povečan antiholinergični učinek .................................................................... 54
SEZNAM PREGLEDNIC
Preglednica I: Nekateri programi z lastnimi podatkovnimi bazami, ki so na voljo za iskanje
interakcij med zdravili v angleškem jeziku. ........................................................................ 16
Preglednica II: Vprašalnik DIPS. ...................................................................................... 26
Preglednica III: Verjetnost interakcij med zdravili glede na seštevek točk po algoritmu
DIPS. ................................................................................................................................... 27
Preglednica IV: Način razporeditve parov učinkovin v skupine resnično pozitivnih, lažno
pozitivnih, resnično negativnih in lažno negativnih rezultatov. .......................................... 29
Preglednica V: Osnovne značilnosti vzorca bolnikov (n = 1006). .................................... 30
Preglednica VI: Pojavnost izraženih interakcij med zdravili – vseh in tistih, ki so bile vzrok
sprejema v bolnišnico. ......................................................................................................... 31
Preglednica VII: Primerjava skupin bolnikov z in brez izraženih interakcij po starosti,
spolu, številu učinkovin in ležalni dobi. .............................................................................. 31
Preglednica VIII: Pari učinkovin, ki so vstopali v klinično pomembne interakcije med
zdravili, njihova pogostost, vrednotenje po algoritmu DIPS in klinične manifestacije
interakcij (n= 50). ................................................................................................................ 32
Preglednica IX: Klinične manifestacije interakcij, ki so bile vzrok sprejema v bolnišnico
(n = 16). ............................................................................................................................... 33
Preglednica X: Število potencialnih in izraženih interakcij glede na tri različne podatkovne
baze. ..................................................................................................................................... 34
Preglednica XI: Primerjava števila bolnikov z vsaj eno potencialno/izraženo interakcijo
glede na posamezne podatkovne baze. ................................................................................ 35
Preglednica XII: Razvrstitev možnih parov (n = 20447) v skupine resnično pozitivnih (RP),
lažno pozitivnih (LP), lažno negativnih (LN) in resnično negativnih (RN) glede na vsako
podatkovno bazo posebej..................................................................................................... 36
Preglednica XIII: Izračun občutljivosti (Se), specifičnosti (Sp), pozitivne napovedne
vrednosti (PNP) in negativne napovedne vrednosti (NNP). ................................................ 36
Preglednica XIV: Rezultati za občutljivost (Se), specifičnost (Sp), pozitivno napovedno
vrednost (PNP) in negativno napovedno vrednost (NNP) za vse tri podatkovne baze. ...... 36
Preglednica XV: Statistična značilnost razlik v občutljivosti in specifičnosti med
podatkovnimi bazami - rezultati McNemar testa (α = 0,05) . ............................................. 37
POVZETEK
Uvod: Interakcije med zdravili sodijo med težave povezane z zdravili, ki jih je moč omejiti
ali preprečiti. Gre za izziv za zdravstvene delavce, pri katerem je razlikovanje med
potencialnimi in klinično izraženimi interakcijami ključnega pomena. Za iskanje
potencialnih interakcij so v uporabi številni računalniški programi (podatkovne baze), a je o
njihovi ustreznosti z vidika klinične uporabnosti malo znanega.
Namen: Z raziskavo smo želeli ugotoviti pojavnost klinično izraženih interakcij ob sprejemu
v bolnišnico ter na podlagi tega med seboj primerjati podatkovne baze, ki so za iskanje
potencialnih interakcij v uporabi v UKC Ljubljana.
Metode: V prospektivno klinično raziskavo smo vključili odrasle bolnike, sprejete na
oddelke Interne klinike UKC Ljubljana v obdobju dveh mesecev. S pomočjo zdravstvene
dokumentacije in pogovorov z bolniki smo zbrali podatke o njihovih zdravilih pred
sprejemom. S tremi programi (Lexi-Comp, Drugs.com in Micromedex) smo preverili
prisotnost potencialnih interakcij. Na podlagi zdravstvene dokumentacije smo ocenili, katere
od njih so bile pri bolnikih ob sprejemu klinično izražene, in če so bile le-te vzrok sprejema.
Vzročnost primerov smo ocenili z algoritmom DIPS (Drug Interaction Probability Scale).
Glede na število potencialnih in izraženih interakcij smo za vse tri podatkovne baze
izračunali občutljivost, specifičnost, pozitivno in negativno napovedno vrednost.
Rezultati in razprava: Vključili smo 1006 bolnikov. Pri 37 bolnikih (3,7%) smo odkrili 50
izraženih interakcij ob sprejemu, od tega so bile pri 16 bolnikih (1,6%) interakcije vzrok
sprejema v bolnišnico. Bolniki z izraženimi interakcijami so bili statistično značilno starejši
in so prejemali statistično značilno več zdravil kot tisti brez interakcij. Najpogosteje opažene
klinične manifestacije interakcij so bile krvavitve, hiperkaliemija, hipotenzija in toksičnost
digitalisa. Podatkovne baze so se med seboj najbolj razlikovale po občutljivosti
(Micromedex 76%, Lexi-Comp 50% in Drugs.com 40%) in pozitivni napovedni vrednosti
(Drugs.com 6,78%, Micromedex 6,76% in Lexi-Comp 3,92%).
Zaključek: Pojavnost ugotovljenih interakcij med zdravili je veliko manjša od pojavnosti
potencialnih interakcij. Med podatkovnimi bazami za iskanje potencialnih interakcij so
velike razlike, kot najbolj uporaben se je v naši raziskavi izkazal Micromedex.
Ključne besede: neželeni učinki zdravil zaradi interakcij med zdravili, pojavnost
ugotovljenih interakcij med zdravili, programi (podatkovne baze) za prepoznavanje
interakcij med zdravili, pojavnost potencialnih in ugotovljenih interakcij
ABSTRACT
Introduction: Drug – drug interactions (DDIs) are a preventable group of adverse drug
reactions (ADRs). Facing this challenge it is essential for healthcare professionals to
differentiate between potential and actual DDIs. There are several software tools (databases)
available to help screening for potential DDIs, but little research has been made with aim of
comparing their performance.
Aim: The study aimed to find the prevalence of actual DDIs on admission to hospital, and
compare the performance of three databases used for DDI screening in University Medical
Centre Ljubljana (UMCL).
Methods: All adult patients, admitted to Internal medicine clinic of UMCL in in the period
of two months, were included in a prospective clinical study. From medical documentation
and personal interviews we collected data related to patients’ medicines prior to the
admission. Data on potential DDIs were collected using 3 databases (Lexi-Comp, Drugs.com
in Micromedex). On the basis of medical documentation the research team determined
whether the patients had actual DDIs on admission and whether DDI was the cause of
admission. The causation of DDIs was evaluated using algorithm DIPS (Drug Interaction
Probability Scale). Sensitivity, specificity, positive and negative predictive value were
calculated for each database.
Results and discussion: 1006 patients were included in the study. 50 actual DDIs were
found in 37 patients (3,7%). In 16 patients (1,6%) DDIs were the cause of admission.
Patients with actual DDIs were significantly older and had been taking significantly more
drugs than those without actual DDIs. Main observed ADRs due to DDIs were bleeding,
hyperkalemia, hypotension and digitalis toxicity. We observed significant differences
between databases in sensitivity (Micromedex 76%, Lexi-Comp 50% in Drugs.com 40%)
and positive predictive value (Drugs.com 6,78%, Micromedex 6,76% in Lexi-Comp 3,92%).
Conclusions: The prevalence of actual DDIs is much smaller than the prevalence of
potential DDIs. There are significant differences between DDI screening databases, the best
performance in our study was shown by Micromedex.
Key words: adverse drug reactions due to drug drug interactions, prevalence of actual drug
drug interactions, DDI screening software (databases), prevalence of potential and actual
DDIs
SEZNAM OKRAJŠAV
ACE = angiotenzinska konvertaza
AF = alkalna fosfataza
ALT = alanin transaminaza
AST = aspartat transaminaza
AT2 = angiotenzinski receptorji tipa 2
CZ = Center za zastrupitve
DIAB = Klinični oddelek za diabetes
DIPS = Drug Interaction Probability Scale
ENDO = klinični oddelek za endokrinologijo
FDA = Food and Drug Administration
GGT = gama-glutamil transpeptidaza
HMG-CoA = 3-hidroksi-3-metilglutaril-koencim A
INR = internacionalno normalizirano razmerje
IPP = internistična prva pomoč
KO = klinični oddelek
KOPB = kronična obstruktivna pljučna bolezen
KOGE = klinični oddelek za gastroenterologijo
KOIIM = klinični oddelek za intenzivno interno medicino
KOK = klinični oddelek za kardiologijo
KON = klinični oddelek za nefrologijo
KOŽB = klinični oddelek za žilne bolezni
LN = lažno negativen
LP = lažno pozitiven
NMH = nizkomolekularni heparin
NNP = negativna napovedna vrednost
NSAR = nesteroidna protivnetna zdravila
NU(Z) = neželen učinek (zdravila)
OUIM = oddelek za urgentno interno medicino
PB = podatkovna baza
PNP = pozitivna napovedna vrednost
PULMO = klinični oddelek za pljučne bolezni
RN = resnično negativen
RP = resnično pozitiven
Se = senzitivnost (občutljivost)
Sp = specifičnost
UKC(L) = Univerzitetni klinični center (Ljubljana)
11
1 UVOD
1.1 INTERAKCIJE MED ZDRAVILI
1.1.1 Polifarmakoterapija
Napredek medicine je povzročil daljšanje življenjske dobe in s tem vedno večje število
starejših oseb s kroničnimi nenalezljivimi boleznimi. Na voljo je vedno več zdravil za
obvladovanje teh bolezni, zato smo v zadnjem času v zahodnem svetu priča porastu
polifarmakoterapije.
Polifarmakoterapija izvira iz grških besed poly (več) in pharmacon (zdravilo). O njej
govorimo, ko pacient redno prejema večje število zdravil hkrati. Točna meja ni postavljena,
pogosto gre za več kot 5 ali več kot 10 zdravil (1). Alternativna definicija govori, da gre za
polifarmakoterapijo vedno, ko pacient prejema več zdravil, kot je potrebno glede na
pričakovano korist in tveganje za bolnika (2).
V Sloveniji pojavnost polifarmakoterapije znatno narašča. Število oseb, ki redno prejemajo
več kot 10 zdravil, se je od leta 2004 do leta 2009 povečalo z 13.091 na 23.693, to je 1,8-
kratno povečanje v 5 letih (3).
Med možnimi negativnimi posledicami polifarmakoterapije so številni neželeni učinki
zdravil, medsebojno delovanje zdravil (interakcije), višji stroški zdravljenja, slabše
sodelovanje pri zdravljenju in slabši funkcionalni status bolnikov (4).
1.1.2 Potencialne in ugotovljene interakcije med zdravili
O medsebojnem delovanju zdravil govorimo, ko je učinek neke učinkovine spremenjen
zaradi prisotnosti druge učinkovine. Do tega lahko pride zaradi različnih farmakokinetičnih
in farmakodinamičnih procesov. Kadar prva učinkovina vpliva na absorpcijo,
porazdeljevanje, presnovo ali izločanje druge učinkovine, govorimo o farmakokinetičnih
interakcijah. Pri tem se spremeni plazemska koncentracija druge učinkovine ali njenih
aktivnih presnovkov. Pri farmakodinamičnih interakcijah učinkovine aditivno, sinergistično
ali antagonistično delujejo na isti fiziološki sistem ali celo na isto tarčo, njihovi
farmakokinetični parametri pa ostanejo nespremenjeni.
Zaradi vedno boljšega poznavanja teh mehanizmov lahko za različne kombinacije učinkovin
predvidimo teoretične interakcije. To pa ne pomeni, da bo do teh interakcij pri konkretnih
12
bolnikih nujno prišlo in da se bodo klinično izrazile. Zato je pomembno, da ločeno govorimo
o potencialnih in ugotovljenih (klinično izraženih) interakcijah.
Klinične posledice interakcij so večinoma neželene (neželeni učinki ali zmanjšana
učinkovitost zdravil), v primerih sinergizma pa součinkovanje zdravil včasih izkoriščamo
tudi zaradi znane terapevtske koristi, na primer pri zdravljenju srčnega popuščanja,
hipertenzije ali rakavih obolenj (5).
Obseg klinično izraženih interakcij so ugotavljali že v številnih raziskavah. V eni od
brazilskih bolnišnic so analizirali farmakoterapijo 1785 bolnikov, ki so v povprečju
prejemali 7 zdravil. Potencialne interakcije so našli pri 887 bolnikih. Pri 64 bolnikih (3,6%)
so se interakcije klinično izrazile, najpogosteje v obliki hipertenzije, krvavitev, vnetja in
hipoglikemije (6).
V Braziliji so v prospektivni kohortni študiji spremljali 433 ambulantno zdravljenih
pacientov, starejših od 60 let, z vsaj eno potencialno interakcijo. Pri 30 pacientih (6%) so
ugotovili neželene učinke, povezane z medsebojnim delovanjem zdravil. Najpogosteje
zastopana zdravila v teh interakcijah so bila varfarin, acetilsalicilna kislina, digoksin in
spironolakton. Klinično so se interakcije največkrat izrazile kot gastrointestinalna krvavitev,
hiperkaliemija ali miopatija. Vsi primeri teh neželenih dogodkov so bili ocenjeni kot
preprečljivi (7).
V metaanalizi na podlagi 13 raziskav so ugotovili, da so bile izražene interakcije med
zdravili povezane z 1,1% sprejemov bolnikov v bolnišnice (367 od 47976). Med vsemi
bolniki z ugotovljenimi neželenimi učinki zdravil so pri 22,2% bolnikih te težave pripisali
interakcijam med zdravili. Najpogosteje so bila prisotna nesteroidna protivnetna zdravila in
digoksin (8).
Na UKC Ljubljana so v retrospektivno študijo vključili 323 bolnikov, sprejetih na različne
oddelke Interne klinike. Ob sprejemu je imelo 51% bolnikov (166/323) vsaj eno potencialno
interakcijo med zdravili. 1,2% bolnikov (4/323) je bilo sprejetih zaradi klinično izraženih
interakcij. (9).
Pregled 23 raziskav kaže, da je 0,57% vseh bolnikov sprejetih v bolnišnico zaradi
ugotovljenih interakcij med zdravili. Pri starostnikih je ta odstotek 4,8% (10). V študijah, ki
so proučevale sprejem v bolnišnico zaradi interakcij, od zdravil prevladujejo NSAR,
antikoagulanti in antiagregatorna zdravila ter zdravila za zdravljenje kardiovaskularnih
13
bolezni. Klinične manifestacije interakcij so najpogosteje gastrointestinalna krvavitev,
hipertenzija ali hipotenzija ter motnje srčnega ritma (5).
Znani dejavniki tveganja za pojav interakcij med zdravili pri bolniku so polifarmakoterapija,
starost bolnika, genetski polimorfizmi, prisotnost sočasnih bolezni, zdravila z ozkim
terapevtskim oknom ter število predpisujočih zdravnikov (5).
Do znižanega učinka zdravil zaradi interakcij lahko pride zaradi indukcije presnovnih
encimov in transporterjev (oziroma inhibicije v primeru predzdravil) ali pa zaradi
antagonističnega delovanja učinkovin. V nizozemski študiji na geriatrični populaciji so pri
78 od 647 bolnikov (11,6%) ugotovili zmanjšano učinkovitost terapije kot možno posledico
interakcij med zdravili (11).
V prospektivno opazovalno študijo na Hrvaškem so vključili 222 bolnikov, starejših od 65
let, ki so bili z interne klinike odpuščeni z vsaj dvema predpisanima zdraviloma. Potencialne
interakcije razreda X, D ali C so identificirali pri 190 bolnikih (85,6%), dejanske pa zaznali
pri 21 bolnikih (9,5%). V 19 primerih je bila posledica interakcije pojav neželenega učinka,
v 2 primerih pa zmanjšan terapevtski učinek zdravil. ACE inhibitorji so bili najpogostejša
skupina zdravil, povezana z ugotovljenimi interakcijami (12).
V Belgijski prospektivni raziskavi so pri 37 od 80 sprejetih bolnikov ugotovili prisotne
neželene učinke zdravil, pri 15 bolnikih so bili ti učinki ocenjeni kot posledica interakcij
med zdravili (13).
V Braziliji so v retrospektivni kohortni študiji na 236 pacientih ugotavljali, ali so potencialne
interakcije med zdravili povezane z daljšim časom hospitalizacije v intenzivni enoti
bolnišnice. Pri bolnikih z vsaj eno potencialno interakcijo je bila mediana ležalne dobe 12
dni, pri bolnikih brez potencialnih interakcij pa 5 dni. Povezava je bila očitna tudi po tem,
ko so rezultate normalizirali na število zdravil, število posegov in stroške hospitalizacije
(14).
14
1.2 RAČUNALNIŠKI PROGRAMI IN PODATKOVNE BAZE ZA
ISKANJE POTENCIALNIH INTERAKCIJ MED ZDRAVILI
1.2.1 Pomen in delovanje podatkovnih baz
Do sedaj je bilo objavljenih že več kot 15.000 znanstvenih člankov o interakcijah med
zdravili. Tudi za zelo izkušene strokovnjake bi bilo nemogoče, da si zapomnijo vse možne
interakcije med zdravili in sledijo vsej objavljeni literaturi (5). Prva možnost za pregled nad
interakcijami z določenim zdravilom je Povzetek glavnih značilnosti zdravila ali SmPC
(Summary of Product Characteristics), z večanjem števila zdravil pa postane ta pot vedno
bolj kompleksna.
Zato so razviti številni računalniški programi, ki zdravstvenim delavcem pomagajo
prepoznati potencialne in preprečiti dejanske interakcije med zdravili. Temeljijo na različnih
podatkovnih bazah (PB). Delujejo tako, da iz seznama učinkovin prepoznajo pare, ki bi glede
na znane podatke lahko vstopali v interakcije. Prepoznane potencialne interakcije
ovrednotijo glede na klinično pomembnost in podajo opis možnih kliničnih manifestacij.
Običajno opišejo tudi mehanizem in čas nastanka medsebojnega delovanja zdravil ter podajo
predloge za ukrepe ali spremljanje bolnika.
Zdravstveni delavec lahko s pomočjo teh programov zavestno išče interakcije, vse pogosteje
pa so že vgrajeni v informacijske sisteme za predpisovanje in izdajo zdravil. To omogoča,
da ob potencialno nevarnih kombinacijah zdravnik oziroma farmacevt ob predpisu oziroma
izdaji zdravil prejme avtomatsko opozorilo o možni interakciji.
1.2.2 Prednosti in omejitve uporabe podatkovnih baz pri identifikaciji interakcij med
zdravili
Vpeljava omenjenih računalniških programov v fazi predpisovanja in izdaje zdravil je
dokazano zmanjšala prisotnost potencialnih interakcij med zdravili pri ambulantnih in
bolnišničnih pacientih. Zdravstvenih delavci se na opozorila o potencialnih interakcijah po
nekaterih raziskavah odzovejo v 9 do 12% primerih. Ta odstotek sicer deluje majhen, a
upošteva zgolj primere, kjer je zaradi opozorila prišlo do ukinitve ali prilagoditve terapije.
Velikokrat pa se zdravniki zaradi opozorila odločijo za povečano spremljanje pacientovega
kliničnega stanja in laboratorijskih izvidov, čeprav terapije takoj ne prilagodijo (15). 55%
od 168 anketiranih zdravnikov je menilo, da avtomatska opozorila na interakcije v
računalniških programih izboljšajo varnost njihovega predpisovanja zdravil (16).
15
Po drugi strani zaradi velikega števila klinično nepomembnih opozoril prihaja do
»prealarmiranosti« ali t.i. stanja »alert fatigue«. Gre za stanje, ko se zdravstveni delavec na
opozorila navadi in jih začne ignorirati. To se zgodi zaradi obilice nespecifičnih in
nerelevantnih opozoril, ki mu jemljejo čas in energijo ter po nepotrebnem prekinjajo njegov
potek dela. Tako lahko spregleda tudi tista opozorila, ki so klinično pomembna in morda
celo opozarjajo na življenjsko ogrožajočo nevarnost (17).
Do velikega števila klinično nerelevantnih opozoril in posledično do stanja »alert fatigue«
pride zaradi številnih pomanjkljivosti podatkovnih baz. Nekatere identificirajo interakcije
glede na terapevtski razred in ne glede na individualne učinkovine. Ker se učinkovine znotraj
razredov lahko razlikujejo v farmakokinetičnih in farmakodinamičnih parametrih, tako
posploševanje ni vedno optimalno (15). Velikokrat so na enak način vključene vse
farmacevtske oblike oziroma poti vnosa učinkovine v telo, čeprav je npr. med topikalno,
peroralno in pulmonalno aplikacijo lahko velika razlika v sistemski absorpciji. Podatkovne
baze prav tako ne upoštevajo odmerkov zdravil, njihovih indikacij in medosebne
variabilnosti med bolniki (18). Včasih podatkovne baze ne vsebujejo vseh zdravil, ki jih
želimo vključiti v analizo. Do tega lahko pride predvsem, če se obseg zdravil na trgu v
državi, kjer so program razvili, razlikuje od države, kjer se program uporablja (19).
V raziskavi, objavljeni leta 2010, so Smithburger in soavtorji preverili strinjanje v določanju
resnosti interakcij med podatkovnimi bazami in kliničnimi farmacevti. Podatkovni bazi
Micromedex in Lexi-Comp sta 34/458 interakcij (7,4%) označili kot resne. Na drugi strani
so trije klinični farmacevti prepoznali kot resne 30/458 interakcij (6,6%). Odstotki so sicer
videti skladni, a samo 3 interakcije (atanazavir – simvastatin, atanazavir – tenofovir in
aspirin – varfarin) so bile označene kot resne tako s strani farmacevtov kot s strani
podatkovnih baz (20).
1.2.3 Razlike med podatkovnimi bazami
Programov oz. podatkovnih baz, ki so na voljo za iskanje potencialnih interakcij, je veliko.
Preglednica I prikazuje nekatere od plačljivih ali brezplačnih možnosti, ki so na voljo v
angleškem jeziku.
16
Preglednica I: Nekateri programi z lastnimi podatkovnimi bazami, ki so na voljo za iskanje interakcij med zdravili v
angleškem jeziku.
IME PROGRAMA
in lastnik
DOSTOPNOST
(plačljiv/
brezplačen)
RAZREDI glede na klinično pomembnost
interakcij in priporočene ukrepe
Lexi-Interact
(Lexi-Comp, Inc) (21)
plačljiv
A (ni interakcije)
B (ukrepi niso potrebni)
C (potrebno je spremljanje terapije)
D (potrebno je optimizirati režim jemanja zdravil)
X (kombinaciji se je potrebno izogibati)
Micromedex DrugReax
(Thomson Micromedex)
(22)
plačljiv
Contraindicated (sočasna raba zdravil je
kontraindicirana)
Major (kombinacija lahko življenjsko ogrožajoča
in/ali zahteva intervencijo za zmanjšanje NU)
Moderate (kombinacija lahko poslabša pacientovo
stanje, morda potrebna sprememba terapije)
Minor (klinično manj pomembna kombinacija, v
večini primerov sprememba terapije ni potrebna)
Unknown (neznana klinična pomembnost)
Drugs.com
(Cerner Multum, Inc) (23)
brezplačen
Major (klinično zelo pomembno, korist ne odtehta
tveganja)
Moderate (srednje klinično pomembno, uporaba
smiselna pod posebnimi pogoji)
Minor (minimalno klinično pomembno, svetovana
minimizacija tveganja)
Drug Interaction Checker
(Medscape) (24)
brezplačen
Serious (priporočena uporaba alternativne terapije)
Significant (priporočeno pozorno spremljanje
bolnika)
Minor (majhno tveganje)
Epocrates Online
(Epocrates, Inc) (25)
brezplačen
Avoid/Use alternative (priporočeno izogibanje
kombinaciji oz. uporaba alternativne terapije)
Monitor/ Modify Tx (priporočeno spremljanje oz.
prilagajanje terapije)
Caution Advised (priporočena dodatna previdnost)
Stockley's Interactions
(Medicines Complete) (26)
plačljiv
1) Življenjsko ogrožajoča ali kontraindicirana
kombinacija
2) Potrebna prilagoditev odmerka ali pozorno
spremljanje
3) Priporočeno opozoriti bolnika na možne neželene
učinke in/ali spremljati terapijo
4) Ni klinično pomembne interakcije
Facts&Comparisons
(Wolters Kluwer)
plačljiv
neznano
17
Med podatkovnimi bazami se pojavljajo pomembne vsebinske razlike. Razlikujejo se v
identificiranih interakcijah ter določanju in klasifikaciji njihove klinične pomembnosti, pa
tudi v opisih mehanizma in časa nastanka, v priporočilih za ukrepe ter v klasifikaciji
zanesljivosti dokazov (19) (27). Podatkovni bazi Micromedex in Drugs.com sta se v
določanju resnosti interakcij strinjali zgolj v 68,3 odstotkih (28).
V raziskavi, objavljeni leta 2003, so v Združenih državah Amerike analizirali skladnost med
štirimi podatkovnimi bazami (Facts&Comparisons, Drug Interactions: Analysis and
Management, Evaluations of Drug Interactions in Micromedex DrugReax). Identificirali so
406 interakcij razreda Major, torej domnevno klinično zelo pomembnih. Od tega so jih samo
9 (2,2%) identificirale vse štiri PB, kar 291 (71,7%) pa se jih je pojavilo samo v eni od štirih
PB (29).
V raziskavi leta 2010 so med seboj primerjali tri PB: Drug Interaction Checker, Micromedex
in Lexi-Comp. Interakcije, ki so jih prepoznali programi, so primerjali z interakcijami v
knjigi Stockley's Interactions (30), ki so jo izbrali za »zlati standard«. V knjigi so izbrali 100
klinično pomembnih in 100 klinično nepomembnih interakcij. Glede na skladnost teh
interakcij z interakcijami v izbranih programih so izračunali občutljivost, specifičnost,
negativno in pozitivno napovedno vrednost za vsak program posebej. Najboljšo občutljivost
je izkazal Micromedex (0,88) in najslabšo Drug Interaction Checker (0,69). V specifičnosti
in pozitivni napovedni vrednosti so si bili programi zelo podobni, v negativni napovedni
vrednosti pa je bil Micromedex ponovno najboljši (0,91), Drug Interaction Checker pa
najslabši (0,75) (19). V podobni raziskavi so Vonbach in soavtorji najboljšo občutljivost
ugotovili pri Lexi-Compu, sledila pa sta mu Micromedex in Pharmavista (31).
Leta 2008 so za tri PB (Micromedex, Lexi-Comp in Facts&Comparisons) preverili skladnost
njihove vsebine s t.i. »black box« varnostnimi opozorili, ki jih je objavila FDA glede zelo
resno nevarnih kombinacij zdravil na trgu. Pri 11 zdravilih, za katera je FDA podala »black
box« opozorilo, je bilo opisanih 59 kontraindiciranih kombinacij. Vsaka od PB je prepoznala
manj kot polovico teh kombinacij (Lexi-Interact 29, Facts&Comparisons 27, DrugReax 18).
Samo 15 kombinacij (25%) so prepoznale vse tri PB. Kar 19 kombinacij zdravil (32%), ki
jih je FDA označil kot kontraindicirane, ni bilo prepoznanih v nobeni od analiziranih PB.
Samo 3 kombinacije (5%) so bile v vseh treh PB konsistentno označene kot kontraindicirane
oziroma potencialno življenjsko ogrožajoče (32).
18
Vse naštete raziskave so teoretične in proučujejo skladnost različnih PB med seboj in s
primarno literaturo (t.i. »zlatimi standardi«) glede na identifikacijo in klasifikacijo
potencialnih interakcij. Manjkajo klinične raziskave o razlikah med PB v odnosu med
potencialnimi in klinično izraženimi interakcijami pri bolnikih.
1.3 OCENA VZROČNOSTI TEŽAV POVEZANIH Z ZDRAVILI
1.3.1 Pomen metod za ugotavljanje vzročnosti z zdravili povezanih težav
Klinične izkušnje oziroma podatki iz primarne literature o primerih z zdravili povezanih
težav (vključno z interakcijami) služijo kot podlaga za proučevanje mehanizmov in časa
nastanka, klinične pomembnosti, odvisnosti od odmerkov in drugih parametrov, ki so
pomembni pri vrednotenju teh težav. Znanje, pridobljeno s pomočjo kliničnih izkušenj, je
podlaga za pripravo smernic, podatkovnih baz, dopolnjevanje povzetkov o glavnih
značilnosti zdravil (SmPC-jev), torej za številne odločitve zdravstvenih delavcev o
farmakoterapiji. Osnovni cilj poročanja o težavah, povezanih z zdravili, je večja varnost
bolnikov.
Zato je pomembno, da so podatki iz primarne literature o ugotovljenih težavah, povezanih z
zdravili, zanesljivi in natančni. Eden največjih izzivov pri tem je vrednotenje jakosti vzročno
– posledične povezave med zdravili in neželenim dogodkom (33). Na opažen neželen
dogodek bi poleg konkretnega zdravila ali kombinacije zdravil lahko vplivali še številni
drugi dejavniki, ki jih je potrebno v čim večji meri izključiti. Taki dejavniki so lahko
spremljajoče bolezni, prisotnost drugih zdravil, genetski polimorfizmi ali s starostjo
povezane spremembe fizioloških procesov.
1.3.2 Pregled metod, ki so na voljo
Pregledni članek iz leta 2008 povzema metode, ki jih je mogoče uporabiti za oceno
vzročnosti neželenih dogodkov povezanih z zdravili (34). Metode razdeli v tri skupine: a)
presoje strokovnjakov, b) algoritmi in c) verjetnostni pristopi, ki temeljijo na Bayesovem
teoremu.
1.3.2.1 Presoje strokovnjakov
Najširše uporabljene so individualne presoje s celostnim vpogledom strokovnjakov. Ti
upoštevajo razpoložljive podatke o primeru, ocenijo njihovo relativno pomembnost ter na
19
podlagi svojega znanja in kliničnih izkušenj izrazijo verjetnost vpletenosti zdravila v neželen
dogodek. Ocenjevalec je lahko en sam ali pa gre za skupino strokovnjakov (34).
Metoda je preprosta in temelji na celostnih kliničnih izkušnjah zdravstvenih delavcev, a ima
nekatere pomanjkljivosti. Zaradi nemogoče standardizacije in različnih izhodišč
strokovnjakov sta njeni ponovljivost in transparentnost slabi (35, 36). Strinjanje med petimi
zdravniki so proučevali tako, da je vsak od njih neodvisno ocenil vzročnost na 30 primerih
neželenih učinkov s pomočjo vizualne analogne lestvice, ki so jo za namen analize naknadno
razdelili na 7 kategorij. Samo v 17,3% primerov so bile odločitve strokovnjakov skladne
(37). Ko so primerjali presoje zdravnikov z rezultati enega od algoritmov (»Francoska
metoda« (38)), so ugotovili, da so zdravniki na splošno pripisali višjo verjetnost neželenih
učinkov zdravil kot pa algoritem (39).
1.3.2.2 Algoritmi
Zaradi potrebe po večji objektivnosti, ponovljivosti in transparentnosti pri poročanju o
neželenih učinkih zdravil so ustvarili številne algoritme za oceno vzročnosti. To so klinični
instrumenti v obliki vprašalnikov, strukturirane in standardizirane metode za oceno
vzročnosti s sistematičnim pristopom (34). Na vprašanja so večinoma možni odgovori »da«,
»ne«, »ne vem/ ni pomembno«, ki so obteženi z določenim številom točk. Skupni seštevek
točk primer uvrsti v določeno kategorijo glede na verjetnost vzročno – posledične povezave.
Pri številnih vprašanjih, ki so del algoritma, je še vedno potrebna presoja kliničnega
strokovnjaka (40).
Omenjeni pregledni članek opisuje 20 algoritmov, ki so bili razviti med letoma 1976 in 2008
(34). Nobeden od njih se ni uveljavil kot »zlati standard«. Med njimi so razlike v upoštevanih
parametrih in kategorijah vzročnosti, v primerjalni analizi na 200 primerih domnevnih
neželenih učinkov pa so ugotovili nizko stopnjo strinjanja med algoritmi v končni oceni
vzročnosti (41). V nadaljevanju so našteti parametri neželenih učinkov zdravil, ki jih različni
algoritmi upoštevajo (34):
Časovno sosledje uvedbe zdravila in nastanka neželenega pojava,
prejšnje izkušnje in informacije o zdravilu,
obstoj drugih možnih vzrokov neželenega dogodka,
plazemska koncentracija zdravila oziroma dokazi o prevelikem odmerjanju,
posledice ukinitve zdravila,
20
posledice ponovne uvedbe zdravila,
vzorec odgovora organizma na zdravilo,
potrditev neželenega učinka z objektivnimi laboratorijskimi testi ali drugimi
meritvami,
možen prispevek drugih zdravil,
epidemiološke in klinične informacije v ozadju ter
značilnosti in mehanizem neželenega učinka.
Eden pogosteje uporabljanih v kliničnih raziskavah je t.i. Naranjo algoritem, ki sestoji iz 10
vprašanj. Glede na odgovore in seštevek točk primere opredeli kot dvomljive (doubtful, 0
točk), možne (possible, 1-4 točke), verjetne (probable, 5-8 točk) ali gotove (definite, 9 ali
več točk) (42). Namenjen in validiran je za ocenjevanje vzročnosti neželenega učinka enega
samega zdravila in ni ustrezen v primerih medsebojnega delovanja zdravil. Zaradi potrebe
po kliničnem instrumentu, ki bi bil specifično uporaben za ocenjevanje verjetnosti interakcij
med zdravili, so na podlagi Naranjo algoritma z modifikacijami razvili vprašalnik DIPS -
Drug Interaction Probability Scale (slovenski prevod: Lestvica verjetnosti interakcij med
zdravili) (33). Algoritem DIPS smo uporabili pri naši raziskavi in je podrobneje opisan v
poglavju Metode.
1.3.2.3 Verjetnostni pristopi, ki temeljijo na Bayesovi statistiki
Bayesov teorem govori, da je verjetnost nekega dogodka odvisna od verjetnosti dogodkov
oziroma pogojev, ki so lahko z njim povezani (43). Ena od t.i. verjetnostnih metod je
instrument BARDI (The Bayesian Adverse Reactions Diagnosis Instrument), s pomočjo
katerega se vzročnost neželenega dogodka zdravil izračuna na podlagi epidemioloških in
kliničnih podatkov (»predhodne verjetnosti«) ter analize in obtežitve relevantnih elementov
primera. Končni rezultat je izražen kot »posteriorna verjetnost« med 0% (neželen dogodek
je nepovezan z zdravilom) in 100% (neželen dogodek je zagotovo povzročilo zdravilo). Te
metode so dobro ponovljive in transparentne – pri vsakem obravnavanem primeru imamo
vpogled v jasne informacije o tem, kako je prišlo do končnega izračuna. Možna je
računalniška implementacija. Strokovnjak lahko upošteva vse znane relevantne informacije
o primeru brez omejitev. Glavna pomanjkljivost teh pristopov je, da zahtevajo kompleksne
izračune ter veliko več časa in strokovnega znanja kot algoritmi (34).
21
2 NAMEN DELA
V raziskavi se bomo osredotočili na klinično izražene interakcije med zdravili. Ugotoviti
želimo, kakšna je njihova pojavnost pri bolnikih ob sprejemu na oddelke Univerzitetnega
kliničnega centra Ljubljana. Poleg pojavnosti vseh izraženih interakcij nas zanima, v
kolikšni meri so posledice interakcij vzrok za sprejem v bolnišnico. Glede na dosedanje
podobne raziskave pričakujemo, da se bo delež bolnikov z izraženimi interakcijami gibal
med 3 in 6 %, in da bodo pri 0,5 - 2 % bolnikih interakcije vzrok sprejema v bolnišnico.
Za iskanje potencialnih interakcij med zdravili je na voljo veliko različnih programov
(podatkovnih baz) in nobeden od njih se še ni uveljavil kot »zlati standard«. V naši raziskavi
bomo poleg ugotavljanja pojavnosti interakcij med seboj primerjali tri podatkovne baze, ki
se uporabljajo v UKCL: Lexi-Comp, Micromedex in Drugs.com. Zanimajo nas razlike med
njimi v občutljivosti, selektivnosti, pozitivni in negativni napovedni vrednosti. V analizo
bomo vključili zgolj tiste potencialne interakcije, ki jih bodo podatkovne baze opredelile kot
resne oziroma klinično pomembne. Med podatkovnimi bazami pričakujemo znatne razlike
v obsegu in vsebini opozoril na potencialne interakcije.
22
3 MATERIALI IN METODE
3.1 ZASNOVA RAZISKAVE
Prospektivna kohortna raziskava je potekala med 1. 12. 2014 in 9. 2. 2015 na kliničnih
oddelkih Interne klinike Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana (UKCL). UKCL je
glavna terciarna zdravstvena ustanova v Sloveniji. Pacienti so na različne oddelke Interne
klinike sprejeti preko Internistične prve pomoči (IPP).
V raziskavo smo vključili vse polnoletne bolnike, ki so bili v tem času preko IPP urgentno
sprejeti na naslednje klinične oddelke (KO):
KO za gastroenterelogijo (KOGE),
KO za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni (ENDO, DIAB),
KO za žilne bolezni (KOŽB),
KO za kardiologijo (KOK),
KO za nefrologijo (KON),
KO za pljučne bolezni in alergije (PULMO),
KO za intenzivno interno medicino (KOIIM),
Oddelek za urgentno interno medicino (OUIM) in
Center za zastrupitve (CZ).
Raziskavo je odobrila Komisija Republike Slovenije za medicinsko etiko in strokovno
vodstvo Interne klinike UKCLJ.
Slika 1 na naslednji strani shematsko prikazuje potek dela.
23
Slika 1: Shematski prikaz metodologije raziskave.
24
3.2 PRIDOBIVANJE PODATKOV
3.2.1 Podatki iz zdravstvene dokumentacije bolnikov
Za vsakega bolnika smo po sprejemu na oddelek v informacijskem sistemu UKCLJ Hipokrat
pridobili zdravstveno dokumentacijo. Še v času hospitalizacije smo pridobili izvid iz IPP in
zdravniško anamnezo iz oddelka. Kasneje smo dodali še odpustno pismo, kjer smo imeli
vpogled v celoten potek hospitalizacije, laboratorijske vrednosti, izvide diagnostičnih
postopkov in končna mnenja zdravnikov. Za vsakega bolnika smo pridobili podatke o spolu,
starosti, vzroku hospitalizacije, spremljajočih boleznih in težavah ter zdravilih, ki jih je pred
prihodom v bolnišnico prejemal doma.
3.2.2 Pogovor z bolniki na oddelkih
Želeli smo zagotoviti čim bolj popolno informacijo o zdravilih, ki jih je bolnik prejemal
doma. Zato smo podatke iz anamneze v informacijskem sistemu dopolnili še pogovorom z
bolniki, če je bilo to mogoče. Bolnike smo 3., 4., ali 5. dan hospitalizacije obiskali na oddelku
in se z njimi pogovorili o zdravilih na recept, zdravilih brez recepta, zeliščnih pripravkih in
farmacevtskih oblikah, ki jih nekateri bolniki ne dojemajo kot zdravila (inhalatorji, obliži,
dermalni pripravi itd.). Pri delu bolnikov pogovora nismo mogli opraviti zaradi treh
razlogov:
a) Bolniki so bili odpuščeni prej kot v treh dneh.
b) Bolniki so bili nezmožni za pogovor.
c) Bolniške sobe so bile v kapljični izolaciji zaradi epidemije virusa gripe.
3.3 ISKANJE POTENCIALNIH INTERAKCIJ MED ZDRAVILI
Za identifikacijo potencialnih interakcij med zdravili, ki so jih bolniki prejemali pred
sprejemom v bolnišnico, smo uporabili tri spletne podatkovne baze (PB): Lexi-Comp,
Drugs.com in Micromedex.
Med zaznanimi potencialnimi interakcijami med zdravili v Lexi-Compu smo za nadaljnjo
analizo upoštevali interakcije razredov D in X, v Drugs.com interakcije razreda Major, v
Micromedexu pa interakcije razredov Major in Contraindicated. Potencialne interakcije v
nadaljevanju se nanašajo na te razrede klinične pomembnosti.
25
Za vsakega bolnika smo seznam zdravil, ki jih je prejemal doma, pretvorili v seznam
nelastniških imen učinkovin. Te učinkovine smo vnesli v vse tri podatkovne baze.
Potencialne interakcije smo za vsako bazo posebej vnesli v tabelo.
V nadaljnji analizi smo se poglobljeno ukvarjali s primeri bolnikov, pri katerih je vsaj ena
podatkovna baza javila saj eno potencialno interakcijo
3.4 UGOTAVLJANJE KLINIČNO IZRAŽENIH INTERAKCIJ MED
ZDRAVILI
3.4.1 Postavitev suma na klinično izražene interakcije pri bolnikih
Po pridobljenih podatkih o potencialnih interakcijah smo pri vsakem bolniku natančno
prebrali zdravstveno dokumentacijo (anamnezo in status ob sprejemu, laboratorijske
vrednosti v času hospitalizacije, izvide posameznih specialistov in mnenje odpustnega
zdravnika). Na podlagi teh podatkov smo v dogovoru z lečečimi zdravniki in sodelujočimi
raziskovalci pri vsakem bolniku poskušali najti odgovor na naslednji vprašanji:
Ali je bila pri bolniku ob sprejemu katera od potencialnih interakcij med zdravili
klinično izražena?
Ali je bila klinično izražena interakcija pri bolniku vzrok sprejema v bolnišnico?
Informacije o morebitnih izraženih interakcijah smo v zdravstveni dokumentaciji iskali
ciljano na podlagi potencialnih interakcij, na katere so opozarjale podatkovne baze. To
pomeni, da je vsako od ugotovljenih interakcij v naših rezultatih prepoznala vsaj ena od
uporabljenih podatkovnih baz.
3.4.2 Vrednotenje verjetnosti interakcij med zdravili z algoritmom DIPS
Vzročno – posledična povezava med nekim neželenim dogodkom in zdravili velikokrat ni
enostavna in jasna. Zato smo se odločili domnevne klinično izražene interakcije pri bolnikih
objektivno ovrednotiti z algoritmom Drug Interaction Probability Scale (DIPS).
Algoritem DIPS je na voljo v angleškem jeziku in sestoji iz 10 vprašanj (33). Prikazuje ga
preglednica II. Na vsako vprašanje raziskovalec na podlagi znanja o mehanizmu interakcije
in bolnikovem zdravstvenem stanju odgovori z »da« (yes), »ne« (no) ali »ni znano/ ni
relevantno« (unknown/ non applicable). Za vsak odgovor je določeno število točk.
26
V primeru farmakokinetičnih interakcij »precipitant drug« predstavlja tisto zdravilo, ki je
odgovorno za spremenjeno plazemsko koncentracijo drugega zdravila v paru (»object
drug«). V primeru farmakodinamičnih interakcij med zdraviloma v paru pri vprašanjih
nismo razlikovali. V primeru, da vprašanje za določen primer ni bilo relevantno (npr. 5. ali
6. vprašanje v primerih, ko zdravilo ni bilo ukinjeno/ ponovno uvedeno), ali če za odgovor
nismo imeli dovolj informacij (npr. pri 4. vprašanju, ko nismo poznali časa uvedbe zdravil),
smo nanj odgovorili z »ni znano/ ni relevantno«.
Preglednica II: Vprašalnik DIPS.
Yes No Unk/NA
1 Are there previous credible reports of this interaction in
humans?
1 -1 0
2 Is the observed interaction consistent with the known
interactive properties of precipitant drug?
1 -1 0
3 Is the observed interaction consistent with the known
interactive properties of object drug?
1 -1 0
4 Is the event consistent with the known or reasonable time
course of the interaction (onset and/or offset)?
1 -1 0
5 Did the interaction remit upon dechallenge of the
precipitant drug with no change in the object drug?
1 -2 0
6 Did the interaction reappear when the precipitant drug was
readministered in the presence of continued use of object
drug?
2 -1 0
7 Are there reasonable alternative causes for the event? -1 1 0
8 Was the object drug detected in the blood or other fluids in
concentrations consistent with the proposed interaction?
1 0 0
9 Was the drug interaction confirmed by any objective
evidence consistent with the effects on the object drug
(other than drug concentrations from question 8)
1 0 0
10 Was the interaction greater when the precipitant drug dose
was increased or less when the precipitant drug dose was
decreased?
1 -1 0
Unk/NA = unknown/ not applicabe
Glede na končni seštevek točk se interakcija med zdravili opredeli kot »dvomljiva«
(doubtful), »možna« (possible), »verjetna« (probable) ali »zelo verjetna« (highly probable),
27
kot je prikazano v preglednici III. Kot pozitivne rezultate (primere izraženih interakcij) smo
upoštevali vse primere, pri katerih je bil seštevek točk po algoritmu DIPS 2 ali več.
Preglednica III: Verjetnost interakcij med zdravili glede na seštevek točk po algoritmu DIPS.
Seštevek točk Verjetnost Interakcije
< 2 Dvomljiva (doubtful)
2 – 4 Možna (possible)
5 – 8 Verjetna (probable)
> 8 Zelo verjetna (highly probable)
3.5 ORGANIZACIJA PODATKOV TEKOM RAZISKAVE
Delo smo opravljali v prostorih Centra za zastrupitve na Interni kliniki UKCL. Vsak dan
tekom raziskave smo na podlagi poročila z IPP identificirali bolnike, ki so bili prejšnji dan
preko IPP sprejeti na oddelke Interne klinike. Z namenom varovanja osebnih podatkov in
lažje organizacije dela smo vsakemu bolniku določili šifro v obliki 7-mestne številke. Šifra
je bila sestavljena iz datuma obravnave na IPP (prvi 4 znaki) in zaporedne številke v poročilu
IPP za tisti dan (zadnji 4 znaki). Primer: šifra 0501014 pomeni bolnika, ki je bil na IPP
obravnavan 5. januarja 2015 in se v poročilu IPP za ta datum nahaja pod zaporedno številko
14. Tekom hospitalizacije smo za vsakega bolnika v delovno tabelo vnesli naslednje
podatke:
Šifra bolnika
Starost
Spol
Oddelek
Število dni na oddelku
Vzrok sprejema na oddelek
Zdravila, ki jih je prejemal pred sprejemom (lastniška imena)
Učinkovine, ki jih je prejemal pred sprejemom (nelastniška imena)
Število učinkovin pred sprejemom
Potencialne interakcije, ki jih prepozna PB Lexi-Comp
Potencialne interakcije, ki jih prepozna PB Drugs.com
Potencialne interakcije, ki jih prepozna PB Micromedex
28
Sproti smo za vsakega bolnika iz informacijskega sistema Hipokrat natisnili izvid z IPP in
odpustno pismo z oddelka (ki je vsebovalo tudi vse laboratorijske vrednosti), ter
dokumentacijo shranili za kasnejše poglobljeno branje z namenom odkrivanja izraženih
interakcij.
Ko smo identificirali bolnike z domnevno izraženimi interakcijami med zdravili, smo v novo
tabelo za vsako ugotovljeno interakcijo posebej vnesli naslednje podatke:
Šifra bolnika
Učinkovini v interakciji
Klinična manifestacija interakcije
Odgovori na posamezna vprašanja po algoritmu DIPS
Seštevek točk po algoritmu DIPS
Razred verjetnosti po algoritmu DIPS (dvomljiv/ možen/ verjeten/ zelo verjeten)
Ali je izražena interakcija vzrok sprejema na oddelek? (DA/ NE)
3.6 STATISTIČNA ANALIZA
Za obdelavo podatkov smo uporabili programa Microsoft Excel in SPSS Statistics ter
programski jezik Python. Značilnosti vzorca smo opisali z deskriptivno statistiko. Za
primerjavo skupin z in brez izraženih interakcij smo v programu SPSS za starost, število
učinkovin in ležalno dobo uporabili neodvisni t test. Za primerjavo skupin glede na spol smo
uporabili test hi-kvadrat. Upoštevali smo stopnjo tveganja α = 0,05.
Za vse tri podatkovne baze smo izračunali občutljivost, specifičnost, pozitivno in
negativno napovedno vrednost. Občutljivost predstavlja sposobnost PB, da prepozna
klinično pomembne interakcije, medtem ko je specifičnost sposobnost, da ignorira klinično
nepomembne interakcije. Pozitivna napovedna vrednost poda verjetnost, da je interakcija, ki
jo PB identificira, klinično pomembna. Verjetnost, da klinično pomembna interakcija pri
bolniku ne obstaja, če je PB ni prepoznala, nam poda negativna napovedna vrednost.
Vse možne pare učinkovin pri bolnikih smo glede na vsako podatkovno bazo posebej
razdelili na resnično pozitivne, lažno pozitivne, resnično negativne in lažno negativne
(preglednica IV).
29
Preglednica IV: Način razporeditve parov učinkovin v skupine resnično pozitivnih, lažno pozitivnih, resnično negativnih
in lažno negativnih rezultatov.
Interakcija med
učinkovinama v paru je
klinično izražena
Učinkovini v paru ne
vstopata v klinično izraženo
interakcijo
Pari učinkovin, ki glede na
PB vstopajo v potencialne
interakcije
Resnično pozitivni (RP) Lažno pozitivni (LP)
Pari učinkovin, ki glede na
PB NE vstopajo v
potencialne interakcije
Lažno negativni (LN) Resnično negativni (RN)
Občutljivost (Se - sensitivity), Specifičnost (Sp), pozitivno napovedno vrednost (PNP) in
negativno napovedno vrednost (NNP) smo izračunali s pomočjo naslednjih enačb:
Se = RP / (RP+LN)
Sp = RN / (RN+LP)
PNP = RP / (RP+LP)
NNP = RN / (RN+LN)
Za analizo statistično značilnih razlik med podatkovnimi bazami v občutljivosti in
specifičnosti smo uporabili McNemar test in upoštevali stopnjo tveganja α = 0,05.
30
4 REZULTATI
4.1 VZOREC BOLNIKOV
V raziskavo smo vključili 1006 polnoletnih bolnikov. V povprečju so bili stari 69,7 let
(mediana 73,0 let). 578 je bilo moških, 428 pa žensk. V povprečju so bolniki pred sprejemom
v bolnišnico prejemali 5,42 učinkovin. 795 bolnikov je pred sprejemom prejemalo vsaj dve
učinkovini. Povprečna ležalna doba bolnikov na oddelkih je bila 9,43 dni. Preglednica V
prikazuje osnovne značilnosti vzorca.
Preglednica V: Osnovne značilnosti vzorca bolnikov (n = 1006).
Klinični oddelek (število bolnikov)
KO za kardiologijo (KOK) 320 (31.8 %)
KO za gastroenterelogijo (KOGE) 201 (20.0 %)
KO za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni (ENDO, DIAB) 123 (12.2 %)
KO za žilne bolezni (KOŽB) 95 (9.4 %)
KO za intenzivno interno medicino (KOIIM) 74 (7.4 %)
Oddelek urgentne interne medicine (OUIM) 69 (6.9 %)
Center za zastrupitve (CZ) 68 (6.8 %)
KO za nefrologijo (KON) 31 (3.1 %)
KO za pulmologijo (PULMO) 25 (2.5 %)
Starost (leta)
Povprečje 69.65
Standardna deviacija 15.49
Spol (število bolnikov)
Ženske 428 (42.5 %)
Moški 578 (57.5 %)
Število učinkovin pred sprejemom
Povprečje 5.42
Standardna deviacija 4.10
Ležalna doba (dnevi)
Povprečje 9.43
Standardna deviacija 7.78
4.2 IZRAŽENE INTERAKCIJE MED ZDRAVILI
4.2.1 Vse izražene interakcije ob sprejemu
Pri 37 bolnikih (3,68 %) smo ugotovili, da so imeli ob sprejemu klinično izražene interakcije
med zdravili (preglednica VI).
31
Preglednica VI: Pojavnost izraženih interakcij med zdravili – vseh in tistih, ki so bile vzrok sprejema v bolnišnico.
VSE izražene interakcije Izražene interakcije - VZROK SPREJEMA
37 bolnikov (3,68 %)
50 interakcij (27 možnih, 23 verjetnih)
16 bolnikov (1,59 %)
24 interakcij (9 možnih, 15 verjetnih)
Bolniki z izraženimi interakcijami so bili statistično značilno starejši in so pred sprejemom
prejemali statistično značilno več učinkovin kot tisti brez izraženih interakcij. V spolu in
ležalni dobi med skupinama ni bilo statistično značilnih razlik (p > 0,05). Primerjavo med
skupinama bolnikov z in brez izraženih interakcij prikazuje preglednica VII.
Preglednica VII: Primerjava skupin bolnikov z in brez izraženih interakcij po starosti, spolu, številu učinkovin in ležalni
dobi.
Pacienti z izraženimi
interakcijami ob
sprejemu (n = 37)
Pacienti brez
izraženih interakcij ob sprejemu (n = 969)
Statistična
značilnost – p
(α = 0.05)
Starost (leta)
M = 78.49
SD = 12.25
M = 69.32
SD = 15.52
0.000
Št. učinkovin pred
sprejemom
M = 9.24
SD = 3.44
M = 5.26
SD = 4.06
0.000
Ležalna doba (dnevi)
M = 10.62
SD = 8.25
M = 9.38
SD = 7.76
0.342
Spol
Moški: 17
Ženske: 20
Moški: 561
Ženske: 408
0.149
M = povprečje (mean); SD = standardna deviacija
Pri nekaterih bolnikih smo ugotovili več kot eno izraženo interakcijo med zdravili, bodisi z
enakimi bodisi z različnimi kliničnimi manifestacijami. Vseh izraženih interakcij pri teh 37
bolnikih je bilo 50. Pari učinkovin, ki so vstopali v ugotovljene interakcije, njihova
pogostost, točkovanje po algoritmu DIPS in klinične posledice interakcij so predstavljene v
preglednici VIII. Z algoritmom DIPS smo jih 27 opredelili kot »možne« in 23 kot »verjetne«
(preglednica VI). Podrobni opisi nekaterih primerov ugotovljenih interakcij pri bolnikih se
nahajajo v prilogi.
32
Preglednica VIII: Pari učinkovin, ki so vstopali v klinično pomembne interakcije med zdravili, njihova pogostost,
vrednotenje po algoritmu DIPS in klinične manifestacije interakcij (n= 50).
Učinkovini* Št.
primerov
DIPS
točke*
Klinična
manifestacija
spironolakton – ACE inhibitorji 5 3,3,4,5,6 Hiperkaliemija
acetilsalicilna kislina – klopidogrel 4 4,4,6,6 Krvavitve
acetilsalicilna kislina – NSAR 4 3,4,4,6 Krvavitve
digoksin – indapamid 3 4,5,6 Toksičnost
digitalisa
acetilsalicilna kislina – varfarin 3 3,6,7 Krvavitve
bisoprolol – α1 antagonisti 3 2,3,4 Hipotenzija
varfarin – sertralin 2 5,5 Krvavitve
varfarin – klopidogrel 2 6,7 Krvavitve
simvastatin – amlodipin 2 5,5 Miopatija/
pankreatitis
digoksin – spironolakton 2 4,6 Toksičnost
digitalisa
ACE inhibitorji – AT2 antagonisti 2 3,3 Ledvična
okvara/
hipotenzija
spironolakton – AT2 antagonisti 2 3,4 Hiperkaliemija
alopurinol – ciklosporin 1 4 Okužba
amiodaron – furosemid 1 3 Podaljšan QT
interval
acetilsalicilna kislina – tikagrelor 1 4 Krvavitve
bisoprolol – rivastigmin 1 6 Bradikardija
ciklosporin – perindopril 1 3 Hiperkaliemija,
ledvična okvara
insulin – moksifloksacin 1 2 Hipoglikemija
metoprolol – sertralin 1 5 Sinkopa
morfin – paroksetin 1 3 Konstipacija,
retenca urina
ramipril – trimetoprim/sulfametoksazol 1 5 hiperkaliemija
rivaroksaban – acetilsalicilna kislina 1 6 Krvavitev
izvleček šentjanževke – amlodipin 1 4 Neurejen krvni
pritisk
izvleček šentjanževke – bisoprolol 1 4 Neurejen krvni
pritisk
simvastatin – niacin 1 5 Miopatija
spironolakton – trimetoprim/
sulfametoksazol
1 5 Hiperkaliemija
varfarin – amiodaron 1 3 Krvavitve
varfarin – torasemid 1 5 Krvavitve
(tamponada)
*Krepko zapisani deli predstavljajo interakcije, ki so bile vzrok sprejema v bolnišnico.
33
4.2.2 Izražene interakcije, ki so bile vzrok sprejema v bolnišnico
Pri 16 bolnikih (1,59%) so bile izražene interakcije vzrok sprejema v bolnišnico (preglednica
VI). Klinične manifestacije interakcij, ki so privedle do hospitalizacije, so navedene v
preglednici IX.
Preglednica IX: Klinične manifestacije interakcij, ki so bile vzrok sprejema v bolnišnico (n = 16).
Vzrok sprejema – posledica interakcije Število sprejetih
bolnikov
Krvavitev 9
Hiperkaliemija 3
Sinkopa 1
Toksičnost digitalisa 1
Okužba zaradi povečane imunosupresije 1
Pankreatitis 1
Pri nekaterih bolnikih, sprejetih zaradi interakcij, je bila izražena več kot ena interakcija. V
teh primerih je večinoma šlo za več parov učinkovin pri enem bolniku, pri katerih se je
interakcija kazala z enako klinično manifestacijo. Primer: za bolnika na trotirni
antitrombotični terapiji z varfarinom, acetilsalicilno kislino in klopidogrelom podatkovne
baze opozorijo na 3 pare učinkovin (klopidogrel – acetilsalicilna kislina, varfarin –
acetilsalicilna kislina in varfarin – klopidogrel). Pri vseh treh parih je možna posledica
interakcije krvavitev. Če je bolnik sprejet v bolnišnico zaradi krvavitve v prebavila, so pri
njem glede na podatkovne baze izražene 3 interakcije, čeprav gre v resnici za eno interakcijo
med tremi zdravili. Interakcij med zdravili, ki so bile pri teh bolnikih vzrok sprejema, je bilo
tako skupaj 24. Po algoritmu DIPS smo jih 9 opredelili kot možne, 15 pa kot verjetne
(preglednica VI).
34
4.3 PRIMERJAVA MED PODATKOVNIMI BAZAMI
Med seboj smo primerjali podatkovne baze Lexi-Comp, Drugs.com in Micromedex.
Preglednica X in slika 2 prikazujeta število potencialnih in izraženih interakcij (vseh in tistih,
ki so bile vzrok sprejema) za vsako PB posebej.
Preglednica X: Število potencialnih in izraženih interakcij glede na tri različne podatkovne baze.
Lexi-Comp (X,D)
Drugs.com (Major)
Micromedex (Major,
Contraindicated) Št. potencialnih interakcij med
zdravili
638 295 562
Št. ugotovljenih (izraženih)
interakcij med zdravili
(možne/verjetne)
25 (3,92%)
(14/11)
20 (6,78 %)
(10/10)
38 (6,76%)
(19/19)
Št. ugotovljenih (izraženih)
interakcij med zdravili, ki smo jih
opredelili kot vzrok sprejema
(možne/verjetne)
12
(5/7) 10
(3/7) 20
(8/12)
Slika 2: Primerjava podatkovnih baz glede na število potencialnih interakcij, izraženih interakcij in izraženih interakcij,
ki so povzročile sprejem – grafični prikaz..
12 10 2013 10 18
613
275
524
0
100
200
300
400
500
600
Lexi-comp Drugs.com Micromedex
potencialne interakcije
ostale izraženeinterakcije
izražene interakcije -vzrok sprejema
35
V preglednici XI in sliki 3 so podatkovne baze primerjane glede na število bolnikov z vsaj
eno potencialno/ izraženo interakcijo med zdravili.
Preglednica XI: Primerjava števila bolnikov z vsaj eno potencialno/izraženo interakcijo glede na posamezne podatkovne
baze.
Lexi-comp Drugs.com Micromedex
Št. bolnikov z vsaj eno potencialno
interakcijo
321 199 297
Št. bolnikov z vsaj eno izraženo
potencialno interakcijo ugotovljeno
s programom ob sprejemu
20 17 29
Št. bolnikov, kjer so bile izražene
potencialne interakcije ugotovljene
s programom vzrok sprejema
10 8 13
Slika 3: Primerjava podatkovnih baz glede na število bolnikov s potencialnimi interakcijami, število bolnikov z izraženimi
interakcijami in število bolnikov, sprejetih zaradi interakcij.
10 8 13
10 916
301
182
268
0
50
100
150
200
250
300
Lexi-comp Drugs.com Micromedex
bolniki s potencialnimiinterakcijami
ostali bolniki z izraženimiinterakcijami
bolniki, sprejeti zaradiinterakcij
36
4.3.1 Občutljivost, specifičnost, pozitivna in negativna napovedna vrednost
Pri vsaki PB smo izračunali občutljivost, specifičnost, pozitivno in negativno napovedno
vrednost glede na število parov učinkovin, ki so vstopali v potencialne ali izražene
interakcije. Vsota vseh možnih parov učinkovin pri vseh bolnikih je bila 20447. Te pare smo
glede na vsako podatkovno bazo razvrstili v 4 skupine – resnično pozitivne (RP), resnično
negativne (RN), lažno pozitivne (LP) in lažno negativne (LN). Način razporeditve in formule
za izračun so prikazane v poglavju Metode. Izračuni in rezultati so prikazani v preglednicah
XII, XIII in XIV.
Preglednica XII: Razvrstitev možnih parov (n = 20447) v skupine resnično pozitivnih (RP), lažno pozitivnih (LP), lažno
negativnih (LN) in resnično negativnih (RN) glede na vsako podatkovno bazo posebej.
Podatkovna baza RP LP LN RN
Lexi-Comp 25 613 25 19784
Drugs.com 20 275 30 20122
Micromedex 38 524 12 19873
Preglednica XIII: Izračun občutljivosti (Se), specifičnosti (Sp), pozitivne napovedne vrednosti (PNP) in negativne
napovedne vrednosti (NNP).
Se Sp PNP NNP
Formula za izračun RP/(RP+LN) RN/(LP+RN) RP/(RP+LP) RN/(RN+LN)
Lexi-Comp 25/ 50 19784/ 20397 25/ 638 19784/ 19809
Drugs.com 20/ 50 20122/ 20397 20/ 295 20122/ 200152
Micromedex 38/ 50 19873/ 20397 38/ 562 19873/ 19885
Preglednica XIV: Rezultati za občutljivost (Se), specifičnost (Sp), pozitivno napovedno vrednost (PNP) in negativno
napovedno vrednost (NNP) za vse tri podatkovne baze.
Podatkovna baza Se Sp PNP NNP
Lexi-Comp 0,5000 0,9699 0,0392 0,9987
Drugs.com 0,4000 0,9865 0,0678 0,9985
Micromedex 0,7600 0,9743 0,0676 0,9994
37
Za občutljivost in specifičnost smo statistično značilnost razlik med podatkovnimi bazami
analizirali z McNemar testom. Preglednica XV prikazuje rezultate testa.
Preglednica XV: Statistična značilnost razlik v občutljivosti in specifičnosti med podatkovnimi bazami - rezultati McNemar
testa (α = 0,05) .
Primerjani podatkovni bazi Statistična značilnost
razlike v
OBČUTLJIVOSTI (p)
Statistična značilnost
razlike v
SPECIFIČNOSTI (p)
Lexi-Comp in Micromedex 0.031 0.002
Drugs.com in Lexi-Comp 0.383 0.000
Micromedex in Drugs.com 0.000 0.000
Podatkovna baza z najboljšo občutljivostjo v naši raziskavi je torej Micromedex (0,76).
Njena občutljivost se statistično pomembno razlikuje od podatkovnih baz Drugs.com (0,40)
in Lexi-Comp (0,50), med slednjima pa ni statistično pomembne razlike.
V specifičnosti si podatkovne baze od najboljše od najslabše sledijo v naslednjem vrstnem
redu: Drugs.com (0,9865), Micromedex (0,9743) , Lexi-Comp (0,9699). Čeprav so zelo
majhne, so zaradi velikega vzorca parov učinkovin (n = 20447) vse razlike statistično
značilne.
V pozitivni napovedni vrednosti sta podatkovni bazi in Drugs.com (0,0678) in
Micromedex (0,0676) dali boljše rezultate kot Lexi-Comp (0,0392). V negativni napovedni
vrednosti med njimi ni bilo velikih razlik (Micromedex 0,9994, Lexi-Comp 0,9987 in
Drugs.com 0,9985).
38
5 RAZPRAVA
5.1 IZRAŽENE INTERAKCIJE MED ZDRAVILI
S prospektivno klinično študijo smo želeli na velikem vzorcu pacientov ugotoviti pojavnost
klinično izraženih interakcij med zdravili in primerjati podatkovne baze, ki so za iskanje
potencialnih interakcij na voljo v UKC Ljubljana. Analizirali smo zgolj tiste interakcije med
zdravili, ki so bile v podatkovnih bazah opredeljene kot resne oziroma klinično pomembne.
S podrobno preučitvijo zdravstvene dokumentacije smo za vsakega pacienta ugotovili, ali so
bile ob sprejemu katere od potencialnih interakcij med zdravili izražene. Da bi bilo naše
vrednotenje vzročnosti pri opaženih izraženih interakcijah čim bolj objektivno, zanesljivo in
transparentno, smo uporabili algoritem DIPS.
Odkrili smo 50 izraženih interakcij pri 37 bolnikih od 1006 vključenih (3,68%). Rezultat je
skoraj enak kot v podobni prospektivni študiji, kjer so Cruciol-Souza in soavtorji odkrili
izražene interakcije pri 3,6% bolnikov (6). V drugi študiji so Obreli-Neto in soavtorji
izražene interakcije odkrili pri 6% bolnikov (7). Razliko med tem in našim rezultatom lahko
pripišemo drugačni zasnovi raziskave - vanjo so bili vključeni zgolj ambulantno zdravljeni
bolniki z vsaj eno potencialno interakcijo, medtem ko smo mi vključili vse bolnike, sprejete
v bolnišnico (tudi tiste z nobenim ali zgolj enim zdravilom).
Pri tem je potrebno omeniti, da po dogovoru dveh skupin primerov nismo upoštevali kot
izražene interakcije. V prvi skupini so bili primeri, kjer so potencialne interakcije nakazovale
na povečano antitrombotično delovanje zdravil, pa smo to opazili zgolj v rezultatih testov
hemostaze (npr. povišan INR), ni pa bilo prisotnih krvavitev. V drugi skupini so bolniki
prejemali inhibitorje HMG-CoA reduktaze (»statine«) v kombinaciji z zdravili, ki bi lahko
povišala njihovo plazemsko koncentracijo in s tem povečala možnost neželenih učinkov. Če
smo pri teh bolnikih opazili samo povišane vrednosti jetrnih encimov (AST, ALT, GGT,
AF) v laboratorijskih rezultatih brez klinične manifestacije neželenega delovanja »statinov«,
teh primerov nismo upoštevali med izraženimi interakcijami. V primeru, da bi upoštevali
tudi ti dve skupini bolnikov, bi bil odstotek izraženih interakcij občutno višji, a smo se
odločili med pozitivne rezultate vključiti zgolj resne in zanesljive primere.
16 bolnikov (1,59%) je bilo v času naše študije zaradi interakcij med zdravili sprejetih v
bolnišnico. V rezultatih retrospektivne študije na UKC Ljubljana leta 2010 je bil ta delež
39
1,2%, nekoliko nižji od našega (9). Razliko lahko morda pripišemo večjemu vzorcu bolnikov
v naši raziskavi in prospektivni zasnovi. Z možnostjo osebnega pogovora z bolniki smo
lahko pridobili bolj popolne informacije o njihovih zdravilih pred sprejemom, kot pa če bi
imeli na voljo zgolj zdravstveno dokumentacijo, ter smo tako lahko zaznali več potencialnih
in morda izraženih interakcij. Dechanont in soavtorji so v meta-analizi ugotovili, da je 1,1%
vseh sprejemov v bolnišnico povezanih z interakcijami med zdravili, Becker in soavtorji pa
so v preglednem članku ta delež pri starostnikih ovrednotili kar na 4,8% (8) (10). Ob
predpostavki, da so interakcije preprečljive težave, povezane z zdravili, bi se tem
hospitalizacijam lahko izognili, kar bi pomenilo kvalitetnejše življenje bolnikov in manjše
stroške zdravstvene oskrbe.
Pri ostalih 21 bolnikih interakcije med zdravili niso bile glavni vzrok sprejema v bolnišnico.
Opazili smo jih kot spremljajoče težave, ki so dodatno slabšale njihovo stanje.
Podobno kot v drugih študijah so bila najpogostejša vpletena zdravila v klinično izraženih
interakcijah antitrombotična zdravila (varfarin, acetilsalicilna kislina, klopidogrel),
nesteroidna protivnetna zdravila, ACE inhibitorji, spironolakton, adrenergični blokatorji
beta in digoksin. Najpogostejše klinične manifestacije interakcij so bile krvavitev,
hiperkaliemija, hipotenzija in toksičnost digitalisa. V do sedaj objavljenih raziskavah so
poročali o enakih najpogostejših kliničnih manifestacijah.
Kot smo pričakovali, so bili bolniki z izraženimi interakcijami med zdravili statistično
značilno starejši in so pred sprejemom prejemali statistično značilno več zdravil kot tisti brez
izraženih interakcij. Starost in polifarmakoterapija sta znana pomembna dejavnika tveganja
za interakcije med zdravili in ker s starostjo polifarmakoterapija narašča, med seboj nista
neodvisna (5).
5.2 PRIMERJAVA MED PODATKOVNIMI BAZAMI
Pomemben del naše raziskave je bila primerjava med tremi podatkovnimi bazami, ki so na
voljo za iskanje potencialnih interakcij med zdravili v UKCL. V objavljeni literaturi smo
zasledili, da so se nekateri avtorji že lotili podobnih primerjav. Analizirali so bodisi skladnost
podatkovnih baz med seboj bodisi z določenimi zlatimi standardi, a vedno zgolj na podlagi
potencialnih interakcij. Pri raziskovanju tega področja ni enotnega absolutnega standarda,
na podlagi katerega bi se lahko odločali o klinični pomembnosti opozoril na interakcije.
Ravno zato so raziskave tako različne po metodologiji in zaključkih. Mi se pri presoji
40
klinične pomembnosti interakcij nismo ozirali na literaturne »standarde«, pač pa direktno na
klinične izide vključenih bolnikov, torej prisotnost klinično izraženih interakcij. Podobnih
kliničnih raziskav nismo našli.
Želeli smo ugotoviti, katera od podatkovnih baz je najbolj uporabna v klinični praksi z vidika
čim večje klinične relevantnosti opozoril in zagotavljanja čim večje varnosti bolnikov.
Vseh 20447 možnih parov zdravil smo glede na vstopanje v potencialne in dejanske
interakcije razdelili v 4 skupine: resnično pozitivni (RP), resnično negativni (RN), lažno
pozitivni (LP) in lažno negativni (LN). Z vidika varnosti uporabe zdravil so lažno negativni
rezultati klinično bolj pomembni kot lažno pozitivni. Če program ne opozori na klinično
pomembno interakcijo, se zdravstveni delavec ne more odločiti za intervencije, ki bi
zmanjšale tveganje za pojav neželenih posledic interakcije (31). Posredno pa imajo tudi
lažno pozitivni rezultati lahko negativen vpliv na varnost, saj veliko opozoril na klinično
nepomembne interakcije pri zdravstvenem delavcu povzroči stanje prealarmiranosti oziroma
alert fatigue. Tako lahko začne pomembna opozorila ignorirati skupaj z nepomembnimi.
V naši študiji je Micromedex izkazal najboljšo občutljivost – z uporabo te podatkovne baze
bi lahko predvideli oz. preprečili 76% opaženih dejanskih interakcij med zdravili. Od 50
ugotovljenih interakcij je bilo 38 primerov resnično pozitivnih, 12 pa lažno negativnih
(38/50 = 0,76). Rezultat za Lexi-Comp je 50%, za Drugs.com pa 40%.
Specifičnost je sposobnost podatkovne baze, da ignorira klinično nepomembne interakcije.
Glede na to, da so podatkovne baze identificirale veliko število klinično nepomembnih
interakcij, se zdijo rezultati za specifičnost presenetljivo dobri (Lexi-Comp 0,9699,
Drugs.com 0,9865 in Micromedex 0,9743). Do takega rezultata pride zaradi zelo velikega
števila resnično negativnih (RN) primerov v naši študiji – možnih parov učinkovin, ki niso
vstopali niti v izražene niti v potencialne interakcije (formula za izračun specifičnosti je
RN/(RN+LP)). Vseh možnih parov učinkovin je bilo 20447.
Klinično zelo uporaben podatek je pozitivna napovedna vrednost. V našem primeru je to
delež potencialnih interakcij, ki so klinično pomembne. Znano je, da je ta delež majhen,
vseeno pa sta Micromedex in Drugs.com (6,76% in 6,78%) izkazala znatno boljšo pozitivno
napovedno vrednost kot Lexi-Comp (3,92%). V negativni napovedni vrednosti ni bilo
velikih razlik med podatkovnimi bazami (99,9% pri vseh treh).
41
Če upoštevamo zgolj bolnike, ki so bili zaradi interakcij med zdravili sprejeti v bolnišnico,
bi lahko z uporabo Micromedexa predvideli in morda preprečili 13 hospitalizacij, z uporabo
Lexi-Compa 10, z uporabo podatkovne baze Drugs.com pa 8.
V več pogledih se je torej podatkovna baza Micromedex izkazala kot najboljša. Glede na
število prepoznanih in izraženih interakcij je izkazala najboljšo občutljivost, skupaj s
podatkovno bazo Drugs.com pa sta dosegli najboljšo pozitivno napovedno vrednost. Ob
predpostavki, da so interakcije preprečljive težave, bi lahko z uporabo podatkovne baze
Micromedex preprečili tudi največje število hospitalizacij. Moreira Reis in soavtorji so v
svoji raziskavi pri Micromedexu ugotovili najboljšo občutljivost in negativno napovedno
vrednost, a zaradi velikih razlik v metodologiji med to in našo raziskavo rezultati niso
direktno primerljivi (19). V isti raziskavi so podatkovne baze ocenili tudi glede na kakovost
posameznih monografij o interakcijah, kjer se je kot najboljši ponovno izkazal Micromedex
(19).
Podatkovna baza Lexi-Comp je ena najpogosteje uporabljanih v Sloveniji, vključena je tudi
v proces izdaje zdravil v večini lekarn in bolnišnic in v proces predpisovanja zdravil v
ambulantah (44). V naši raziskavi je izkazala najslabšo pozitivno napovedno vrednost in
specifičnost. V občutljivosti se s podatkovno bazo Drugs.com nista statistično značilno
razlikovali, obe pa sta bili v tem pogledu slabši od podatkovne baze Micromedex. Wang in
soavtorji so ugotovili, da je Lexi-Comp prepoznal največ interakcij iz t.i. »black box«
opozoril, v raziskavi Moreira Reis in soavtorjev pa je bil Lexi- Comp po občutljivosti slabši
od podatkovne baze Micromedex (19). Glede na naše rezultate bi ob predpostavki
preprečljivosti interakcij s podatkovno bazo Lexi-Comp lahko preprečili 10 hospitalizacij, 3
manj kot pri Micromedexu. Leta 2004 je Barrons celostno ocenil in primerjal 8 podatkovnih
baz, med njimi tudi najpogosteje uporabljani Lexi-Comp in Micromedex. Micromedex je
dal boljše rezultate z vidika točnosti identificiranih interakcij, medtem ko je bil program
Lexi-Comp takrat prepoznan kot bolj razumljiv in lažji za uporabo (45).
Čeprav imajo podatkovne baze potencial za izboljšave, pa je to le majhen del izziva, ki je
povezan z interakcijami. Računalniški programi lahko postanejo vedno bolj uporabno
orodje, a bodo še vedno zgolj orodje. Strokovnjakovo razumevanje in interpretacija opozoril
ter ustrezno ukrepanje ostaja zagotovo nenadomestljivo, saj ima ta znanje o
farmakodinamičnih in farmakokinetičnih procesih, dragocene klinične izkušnje in pozna
individualne značilnosti bolnika in njegove farmakoterapije. Proces interpretacije opozoril
42
je morda še bolj pomemben in zapleten od procesa snovanja opozoril. Zato je vlaganje v
zadostno prisotnost kliničnih farmacevtov v zdravstvenem timu bolj ključnega pomena od
vlaganja v vedno boljše računalniške ekspertne sisteme.
5.3 PREDNOSTI IN POMANJKLJIVOSTI RAZISKAVE
Pomembni prednosti naše klinične študije sta gotovo relativno velik vzorec (1006 bolnikov)
in prospektivna zasnova. Zaradi uporabe algoritma DIPS pri ocenjevanju vzročnosti so
rezultati bolj objektivni in transparentni, kot če bi temeljili zgolj na lastni presoji
raziskovalcev. Še vedno pa je pri tovrstnih algoritmih bila opažena določena stopnja
variabilnosti med ocenjevalci, zato je zgolj ena ocenjevalna skupina morda pomanjkljivost
naše metodologije (34). Še bolj objektivne rezultate bi torej lahko dosegli, če bi vzročnost
pri opaženih interakcijah po algoritmu DIPS vrednotila dva ali več neodvisnih ocenjevalcev.
Za primerjavo smo izbrali le tri podatkovne baze – Micromedex, Drugs.com in Lexi-Comp.
Ponudba takih programov je zelo obsežna in za celovit in še bolj splošno uporaben pregled
bi jih v prihodnosti bilo potrebno analizirati več. Zelo smiselno bi bilo v analizo vključiti
tudi elektronsko različico knjige Stockely's Interactions, ki ponekod velja za t.i. »zlati
standard«. V naši raziskavi smo se odločili za tiste tri podatkovne baze, ki so za iskanje
interakcij med zdravili na voljo v UKC Ljubljana.
Z omejitvijo zgolj na tiste razrede potencialnih interakcij, na katere so zdravstveni delavci
najbolj pozorni (X, D, Major, Contraindicated), smo želeli doseči kompromis med
občutljivostjo PB in klinično relevantnostjo opozoril. S tem pa smo morda kateri od
podatkovnih baz naredili krivico pri izračunu občutljivosti. Včasih so klinično pomembne
tudi interakcije, ki jih PB po pomembnosti uvrstijo v nižji razred, izkušeni strokovnjaki pa
bi v klinični praksi tudi take interakcije prepoznali kot vredne pozornosti. Primer: PB Lexi-
Comp poda kombinacijo spironolaktona in ACE inhibitorja kot potencialno interakcijo
razreda C. V naši raziskavi je ta kombinacija v 5 primerih povzročila hiperkaliemijo. Ker
pa smo pri Lexi-Compu upoštevali zgolj potencialne interakcije razredov D in X, so bili ti
primeri obravnavani kot lažno negativni. To je za Lexi-Comp povzročilo slabši rezultat
občutljivosti v primerjavi z drugima dvema PB, ki sta to kombinacijo opredelili kot
potencialno interakcijo razreda Major. Izkušen klinični farmacevt bi v primeru take
kombinacije zdravil ob uporabi Lexi-Compa zelo verjetno bil pozoren na vrednosti kalija,
čeprav gre zgolj za interakcijo razreda C. Poleg tega so PB dinamična orodja, pri katerih se
43
podatki sproti posodabljajo glede na najnovejša spoznanja in podatke iz literature. Rezultati
se torej nanašajo na klinično uporabnost PB v času naše raziskave.
Zbiranja informacij o morebitnih izraženih interakcijah smo se lotili ciljano, torej na podlagi
potencialnih interakcij v PB. Iz tega sledi, da je vsako od izraženih interakcij, ki smo jih
opazili, prepoznala vsaj ena od PB. Pri takem pristopu obstaja možnost, da je bila pri bolnikih
prisotna še kakšna izražena interakcija zaradi kombinacije zdravil, ki je ni prepoznala nobena
od PB. Z ne-ciljanim pristopom ne bi bilo te omejitve, a bi bila taka metodologija izziv z
vidika ponovljivosti in transparentnosti, saj bi rezultati temeljili na izključno na znanju in
kliničnih izkušnjah raziskovalca.
44
6 SKLEP
Najpomembnejši izsledki naše raziskave so naslednji:
Pri 3,7 % bolnikov na Interni kliniki smo ob sprejemu ugotovili izražene interakcije
med zdravili. 1,6 % bolnikov je bilo zaradi izraženih interakcij sprejetih v bolnišnico.
Pri bolnikih se je klinično izrazil zgolj majhen delež potencialnih interakcij, na katere
so opozarjale podatkovne baze kot na klinično pomembne (4 – 7 %).
Med različnimi podatkovnimi bazami za prepoznavanje potencialnih interakcij se
pojavljajo velike razlike. Najbolj se razlikujejo v občutljivosti in pozitivni napovedni
vrednosti.
Micromedex se je po občutljivosti in pozitivni napovedni vrednosti izkazal kot
najbolj uporabna podatkovna baza od treh analiziranih. Pogosto uporabljena
podatkovna baza Lexi-Comp je dala skupno najslabše rezultate.
Ker gre za preprečljive težave povezane z zdravili, je še tako majhno breme interakcij za
bolnike in zdravstveni sistem potrebno poznati in kolikor se da zmanjšati. Nobena od
podatkovnih baz za iskanje potencialnih interakcij se še ni uveljavila kot zlati standard.
Vsaka ima svoje prednosti in potencial za izboljšave, zato je v klinični praksi smiselno
kombinirati različne možnosti.
Ne glede na izbiro podatkovne baze pa je prepoznavanje potencialnih interakcij zgolj prvi
korak pri zagotavljanju večje varnosti bolnikov. Ključno in nenadomestljivo je
strokovnjakovo razumevanje ozadja in primerna interpretacija opozoril, saj je to podlaga za
ustrezno ukrepanje in optimalne klinične izide.
45
7 VIRI
1. Jokanovic N, Tan EC, Dooley MJ, Kirkpatrick CM, Bell JS. Prevalence and factors
associated with polypharmacy in long-term care facilities: a systematic review. J Am
Med Dir Assoc. 2015; 16(6): 535.e1–535.e12.
2. Fulton MM, Allen ER. Polypharmacy in the elderly: a literature review. J Am Acad
Nurse Pract. 2005; 17(4): 123-32.
3. Fürst J, Samaluk V. Predpisovanje zdravil v Sloveniji. 51. Tavčarjevi dnevi: zbornik
prispevkov. 2009. 107-13.
4. Maher RL, Hanlon J, Hajjar ER. Clinical Consequences of Polypharmacy in Elderly.
Expert Opin Drug Saf. 2014; 13(1): 57-65.
5. Magro L, Moretti U, Leone R. Epidemiology and characteristics of adverse drug
reactions caused by drug-drug interactions. Expert Opin Drug Saf. 2012; 11(1): 83-94.
6. Cruciol-Souza JM, Thomson JC. A pharmacoepidemiologic study of drug interactions
in a Brazilian teaching hospital. Clinics. 2006; 61(6): 515-520.
7. Obreli-Neto PR, Nobili A, de Oliviera Baldoni A, Guidoni CM, de Lyra Junior DP,
Pilger D, et al. Adverse drug reactions caused by drug-drug interactions in elderly
outpatients: a prospective cohort study. Eur J Clin Pharmacol. 2012; 68(12): 1667-76.
8. Dechanont S, Maphanta S, Butthum B, Kongkaew C. Hospital admissions/visits
associated with drug-drug interactions: a systematic review and meta-analysis.
Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2014; 23(5): 489-97.
9. Fokter N, Možina M, Brvar M. Potential drug-drug interactions and admissions due to
drug-drug interactions in patients treated in medical departments. Wien Klin
Wochenschr. 2010; 122(3-4): 81-88.
10. Becker ML, Kallewaard M, Caspers PW, Visser LE, Leufkens HG, Stricker BH.
Hospitalisations and emergency department visits due to drug-drug interactions: a
literature review. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007; 16(6): 641-651.
46
11. Tulner LR, Frankfort SV, Gijsen GJ, van Campen JP, Koks CH, Beijnen JH. Drug-
drug interactions in a geriatric outpatient cohort: prevalence and relevance. Drugs
Aging. 2008; 25(4): 343-55.
12. Marusic S, Bacic-Vrca V, Obreli-Neto PR, Franic M, Erdeljic V, Gojo-Tomic N.
Actual drug-drug interactions in elderly patients discharged from internal medicine
clinic: a prospective observational study. Eur J Clin Pharmacol. 2013; 69(9): 1717-24.
13. De Paepe P, Petrovic M, Outtier L, Van Maele G, Buylaert W. Drug interactions and
adverse drug reactions in the older patients admitted to the emergency department.
Acta Clin Belg. 2013; 68(1): 15-21.
14. Moura C, Prado N, Acurcio F. Potential drug-drug interactions associated with
prolonged stays in the intensive care unit: a retrospective cohort study. Clin Drug
Investig. 2011; 31(5): 309-16.
15. Smithburger PL, Buckley MS, Bejian S, Burenheide K, Kane-Gill SL. A critical
evaluation of clinical decision support for the detection of drug-drug interactions.
Expert Opin Drug Saf. 2011; 10(6): 871-82.
16. Glassman P, Simon B, Belperio P, Lanto A. Improving recognition of drug
interactions: benefits and barriers to using automated drug alerts. Med Care. 2002;
40(12): 1161-71.
17. van der Sijs H, Aarts J, Vulto A, Berg M. Overriding of drug safety alerts in
computerized physician order entry. J Am Med Inform Assoc. 2006; 13(2): 138-47.
18. Muhič N, Brvar M, Mrhar A. Napovedna vrednost podatkovnih baz za prepoznavanje
neželenih učinkov zdravil zaradi interakcij. 57. Tavčarjevi dnevi, zbornik prispevkov.
2015. 123-30.
19. Moreira Reis A, De Bartoli Cassiani S. Evaluation of three brands of drug interaction
software for use in intensive care units. Pharm World Sci. 2010; 32(6): 822-28.
20. Smithburger PL, Kane-Gill SL, Benedict NJ, Falcione BA, Seybert AL. Grading the
severity of drug-drug interactions in the intensive care unit: a comparison between
47
clinician assessment and proprietary database severity rankings. Ann Pharmacother.
2010; 44(11): 1718-24.
21. Lexi-Interact Online. [Online]. [cited 2015 November. Available from:
https://online.lexi.com/crlsql/servlet/crlonline.
22. Micromedex Solutions. [Online]. [cited 2015 November. Available from:
http://www.micromedexsolutions.com/.
23. Drugs.com - Drug Interaction Checker. [Online]. [cited 2015 November. Available
from: http://www.drugs.com/drug_interactions.html.
24. Drug Interaction Checker. [Online]. [cited 2015 December. Available from:
http://reference.medscape.com/drug-interactionchecker.
25. Epocrates Interaction Chech. [Online]. [cited 2015 December. Available from:
https://online.epocrates.com/interaction-check#.
26. Stockley's Interactions. [Online]. [cited 2015 December. Available from:
https://www.medicinescomplete.com/mc/alerts/current/drug-interactions.htm.
27. Roblek T, Vaupotic T, Mrhar A, Lainscak M. Drug-drug interaction software in
clinical practice: a systemaic review. Eur J Clin Pharmacol. 2015; 71: 131-142.
28. Ramos GV, Guaraldo L, Japiassú AM, Bozza FA. Comparison of two databases to
detect potential drug-drug interactions between prescriptions of HIV/AIDS patients in
critical care. J Clin Pharm Ther. 2015; 40(1): 63-7.
29. Abarca J, Malone DC, Armstrong EP, Grizzle AJ, Hansten PD, Van Bergen RC, et al.
Concordance of severity ratings provided in four drug interaction compendia. J Am
Pharm Assoc. 2003; 44(2): 136-41.
30. Baxter K, editor. Stockley's Drug Interactions. 8th ed. London: Pharmaceutical Press;
2008.
31. Vonbach P, Dubied A, Krähenbühl S, Beer JH. Evaluation of frequently used drug
interaction screening programs. Pharm World Sci. 2008; 30(4): 367-74.
48
32. Wang LM, Wong M, Lightwood JM, Cheng CM. Black box warning contraindicated
comedications: concordance among three major drug interaction screening programs.
Ann Pharmacother. 2010; 44(1): 28-34.
33. Horn JR, Hansten PD, Chan LN. Proposal for a New Tool to Evaluate Drug
Interaction Cases. Ann Pharmacother. 2007; 41(4): 674-80.
34. Agbabiaka TB, Savović J, Ernst E. Methods for causality assessment of adverse drug
reactions: a systematic review. Drug Saf. 2008; 31(1): 21-37.
35. Benichou C, Danan G, Flahault A. Causality assessment of adverse reactions to drugs-
-II. An original model for validation of drug causality assessment methods: case
reports with positive rechallenge. J Clin Epidemiol. 1993; 46(11): 1331-6.
36. Karch FE, Smith CL, Kerzner B, Mazzullo JM, Weintraub M, Lasagna L. Adverse
drug reactions-a matter of opinion. Clin Pharmacol Ther. 1976; 19(5): 489-92.
37. Arimone Y, Begaud B, Miremont-Salame G, Fourrier-Reglat A, Moore N, Molimard
N, et al. Agreement of expert judgment in causality assessment of adverse drug
reactions. Eur J Clin Pharmacol. 2005; 61(3): 169-73.
38. Dangoumau J, Evreux JC, Jouglard J. Method for determination of undesirable effects
of drugs. Therapie. 1978; 33(3): 373-81.
39. Miremont G, Haramburu F, Begaud B, Pere JC, Dangoumau J. Adverse drug
reactions: physicians' opinions versus a causality assessment method. Eur J Clin
Pharmacol. 1994; 46(4): 285-9.
40. Frick PA, Cohen LG, Rovers JP. Algorithms used in adverse drug event reports: a
comparative study. Ann Pharmacother. 1997; 31(2): 164-7.
41. Macedo AF, Marques FB, Ribeiro CF, Teixeira F. Causality assessment of adverse
drug reactions: comparison of the results obtained from published decisional
algorithms and from the evaluations of an expert panel, according to different levels of
imputability. J Clin Pharm Ther. 2003; 28(2): 137-43.
49
42. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, et al. A method for
estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther. 1981;
30(2): 239-45.
43. Hutchinson T. Computerized Bayesian ADE Assessment. Therapeutic Innovation &
Regulatory Science. 1991; 25(2): 235-241.
44. Vasle A, Landekar N, Mrhar A. Analiza uporabnosti podatkovne baze Lexi Comp za
prepoznavanje potencialnih interakcij med zdravili. Farmacevtski Vestnik. 2014;
65(3): 240-246.
45. Barrons R. Evaluation of personal digital assistant software for drug interactions. Am
J Health Syst Pharm. 2004; 61(4): 380-5.
46. KIKKB. Laboratorijski vodnik Kliničnega inštituta za klinično kemijo in biokemijo.
[Online]. [cited 2016 februar 15. Available from: http://lab.biarti.si/preiskava/s-
digoksin.
50
8 PRILOGE
8.1 PRIMERI BOLNIKOV
V nadaljevanju je predstavljenih nekaj primerov bolnikov, pri katerih smo ugotovili izražene
interakcije med zdravili. Ob vsaki interakciji so navedene podatkovne baze, ki so interakcijo
prepoznale kot pomembno (L = Lexi-Comp, D = Drugs.com, M = Micromedex).
8.1.1 Hiperkaliemija
Izražena interakcija Podatkovne
baze
Klinična
posledica
Točke
DIPS
Vzrok sprejema
(DA/NE)
spironolakton - enalapril D, M Hiperkaliemija 6 DA
Spol in starost
bolnika
Ženska, 84 let
Vzrok sprejema Splošna oslabelost z dehidracijo, akutno poslabšanje ledvične
insuficience, hiperkaliemija
Datum sprejema 19. 12. 2014
Zdravila pred
sprejemom (12)
morfin, fentanil, doksazosin, esomeprazol, enalapril,
spironolakton, karvedilol, levotiroksin, sertralin, levodopa,
benserazid, simvastatin
Opis primera Ob sprejemu so pri bolnici zaznali povišane vrednosti kalija (6,2
mmol/L), do česar je lahko prišlo zaradi hkratnega jemanja ACE
inhibitorja in spironolaktona ob dehidraciji. Po ukinitvi
spironolaktona in ustrezni hidraciji se je kalij normaliziral in
popravila se je akutna ledvična odpoved.
Mehanizem
interakcije
Obe učinkovini (enalapril in spironolakton) lahko povzročata
hiperkaliemijo preko znižanja delovanja aldosterona.
Spironolakton je kompetitivni antagonist na aldosteronskih
receptorjih, enalapril pa kot ACE inhibitor zavira celotni sistem
renin – angiotenzin – aldosteron. Gre torej za sinergistično
farmakodinamično interakcijo .
51
8.1.2 Krvavitve
Izražena interakcija Podatkovne
baze
Klinična
posledica
Točke
DIPS
Vzrok sprejema
(DA/NE)
varfarin – acetilsalicilna
kislina
L, D, M Krvavitev 6 DA
varfarin – klopidogrel L, D, M Krvavitev 6 DA
klopidogrel – acetilsalicilna
kislina
M Krvavitev 6 DA
Spol in starost bolnika Moški, 76 let
Vzrok sprejema Poslabšanje KOPB zaradi pljučnice, krvavitve
Datum sprejema 2. 12. 2014
Zdravila pred
sprejemom (15)
glipizid, linagliptin, bisoprolol, klopidogrel, metildigoksin,
perindopril, furosemid, rosuvastatin, varfarin, acetilsalicilna
kislina, gliceriltrinitrat, tiotropij, budezonid, formoterol
Opis primera 3 dni pred sprejemom je pekoče uriniral, urin je bil krvav,
spolovilo je postalo modro – vijolično. Že dlje časa je imel
krvave lise pod kožo (hemoptize). Kašljal je in izpljunil črno,
krvavo vsebino. Imel je povišano temperaturo 38°C. Redno je
prejemal trotirno antitrombotično terapijo (acetilsalicilna
kislina, varfarin, klopidogrel).
V antikoagulantni ambulanti so mu 2. 12. izmerili INR 8,
prejel je 5 mg vitamina K. 9. 12. je bila vrednost INR 6,45. V
bolnišnici so terapijo z varfarinom prehodno ukinili, ob
ponovni uvedbi pa je ponovno prišlo do krvavitev. Zaradi
krvavitve v moda in posledične nekroze je bila narejena
semikastracija. Bolnik je prehodno dobival terapevtski
odmerek NMH, nato so postopno začeli z uvajanjem
varfarina. Klopidogrel so po nasvetu kardiologov ukinili.
Mehanizem interakcij Interakcija je farmakodinamična, saj tri antitrombotične
učinkovine, ki na različih mestih zavirajo proces hemostaze,
sinergistično povečujejo možnost za krvavitve. Acetilsalicilna
kislina in klopidogrel po različnih mehanizmih zavirata
agregacijo trombocitov, varfarin pa prepreči redukcijo
vitamina K in s tem zavira koagulacijo (sintezo faktorjev II,
VII, IX in X).
52
8.1.3 Toksičnost digitalisa
Izražena interakcija Podatkovne
baze
Klinična posledica Točke
DIPS
Vzrok sprejema
(DA/NE)
digoksin - indapamid M Hiperdigitalizacija 4 NE
Spol in starost bolnika Ženska, 85 let
Vzrok sprejema Akutna respiratorna odpoved
Datum sprejema 5. 2. 2015
Zdravila pred
sprejemom (10)
pantoprazol, bisoprolol, perindopril, amlodipin,
metildigoksin, rosuvastatin, betahistin, indapamid, varfarin,
gliceriltrinitrat
Opis primera Bolnica je bila sprejeta zaradi okužbe z virusom gripe. Ker je
bila ob sprejemu prisotna hiperdigitalizacija in prehodna
bradikardija (frekvenca srca 40/min). Vrednost digoksina v
serumu je bila na dan sprejema 2,06 nmol/L (referenčno
območje: 0,64 – 1,28 nmol/L (46)).
Z znižanjem odmerka so vzpostavili terapevtsko koncentracijo
digoksina, s čemer so dosegli normokardijo.
Mehanizem
interakcije
Tiazidni diuretiki zaradi nižanja koncentracije kalija zvišujejo
digitalisovo toksičnost (sinergistično delovanje).
53
8.1.4 Povečana imunosupresija
Izražena interakcija Podatkovn
e baze
Klinična
posledica
Točke
DIPS
Vzrok sprejema
(DA/NE)
ciklosporin - alopurinol L Okužba
(povečana
imunosupresija)
4 DA
ciklopsporin - perindopril M Hiperkaliemija 3 NE
Spol in starost bolnika Moški, 40 let
Vzrok sprejema Febrilno stanje (okužba)
Datum sprejema 8. 2. 2015
Zdravila pred
sprejemom (11)
ciklosporin, mofetilmikofenolat, diltiazem, doksazosin,
perindopril, železo (III), alopurinol, eritropoetin alfa,
furosemid, natrijev hidrogenkarbonat, kalcitriol
Opis primera Povečana imunosupresija
Bolnik je pred sprejemom po transplantaciji ledvic prejemal
ciklosporin 2x75 mg na dan. Po meritvah nivoja ciklosporina
v krvi (10.2.: 113 ug/L) so odmerek znižali na 2x50 mg na
dan. Previsoka koncentracija ciklosporina v krvi in s tem
povečana supresija imunskega sistema je lahko vzrok za
okužbo. To je lahko posledica interakcije ciklosporina z
alopurinolom.
Hiperkaliemija
Interakcija perindoprila s ciklosporinom lahko povzroči
hiperkalemijo. Ob že prisotni previsoki koncentraciji
ciklosporina je verjetnost za to še večja. Ob sprejemu je bila
ugotovljena previsoka vrednost kalija (5,7 mmol/L) in
vrednost kreatinina 299 umol/L. K temu lahko prispeva tudi
okužba.
Mehanizem interakcij Ciklosporin – alopurinol: alopurinol zavira presnovo
ciklosporina s CYP3A4 in tako povečuje njegovo plazemsko
koncentracijo.
Ciklosporin – perindopril: obe zdravili sinergistično
povečujeta tveganje za nastanek hiperkaliemije.
54
8.1.5 Povečan antiholinergični učinek
Izražena interakcija Podatkovne
baze
Klinična posledica Točke
DIPS
Vzrok sprejema
(DA/NE)
morfin - paroksetin M Konstipacija,
retenca urina
3 NE
Spol in starost bolnika Moški, 60 let
Vzrok sprejema Ascites
Datum sprejema 11. 1. 2015
Zdravila pred
sprejemom (6)
kvetiapin, paroksetin, pantoprazol, morfin, tamsulozin,
fentanil
Opis primera Povečan antiholinergični učinek
3 dni pred sprejemom je bolnik poleg redne terapije zaradi
bolečin prejel fentanil in morfin, od takrat je zaprt na blato in
gre manj na vodo. To je lahko posledica tudi samega morfina
in ne nujno kombinacije s paroksetinom.
Mehanizem
interakcije
Obe učinkovini izkazujeta antiholinergične učinke.
