1

Lymfomer –oversikt og utredning

Kurs i hematologi 18.mai 2015Unn-Merete Fagerli,

Kreftklinikken, St.Olavs Hospital

2

Lymfomer – oversikt og utredning

Generell introduksjon-oversikt

Utredning av lymfom pasienten

(Behandlingsprinsipper )

3

Maligne lymfomer- malign sykdom i lymfoid vev-særdeles heterogen sykdomsgruppe

• Hvor finner vi lymfoid vev ?– Benmarg– (Thymus)– Lymfeknuter– Milt– Tonsiller– Tarm ..mfl..

• Hvor finner vi maligne lymfomer?– -der det er lymfoid vev…og enda flere/alle steder….

• Hvis lymfomene oppstår i lymfeknutene kaller vi de nodale, oppstår de utenfor lknkaller vi de extra-nodale

4

Maligne lymfomer er oftest lokalisert I lymfeknuter (Nodal )

• Men kan også være lokalisert utenom lymfeknuter = extranodal

• Lokalisering når primært extra nodal :– G-I tractus vanligst – CNS – Skjellett– Thyroidea– Lacrimal gland/ocular adnexa– mammae– Lever– nyre– Etc

De ulike lymfomene har ulik tendens til å være extranodale !!

5

Kliniske symptomer og funn ved maligne lymfomer

• LOKALISASJON GIR AKTUELLE SYMPTOMER

• B symptomer ? (= 3 veldefinerte symptomer; vekttap, nattesvette, feber ukjent årsak )

6

Hovedinndeling lymfomer

• Hodgkin lymfom ca 10 %

– Nodulær lymfocyttrik Hodgkin lymfom 5 % – Klassisk Hodgkin lymfom 95%

• Non Hodgkin lymfom ca 90%

– B celle NHL lymfomer ca 90 % – T celle NHL lymfomer ca 10 %

7

Maligne lymfomer

• Utgjør ca 4% av alle krefttilfeller

• Ant.nye tilfeller pr år i Norge (2012, Kreftregistret 2014):• Hodgkin (HL) 141• Non-Hodgkin (NHL) 1054 > 50 ulike entiteter !

• Prevalens : • ca 8500 personer lever i Norge i dag etter behandling for NHL• ca 2400 personer lever i Norge i dag etter behandling for HL

• SENEFFEKTER etter behandling sentralt i denne gruppen

8

Hodgkin lymfom Insidens

9

Overlevelse ved Hodgkin lymfom , Kreftregistret 2012

10

Early favourable – 90-95 %

Early unfavourable 85-90 %

Advanced ≈70 %

Kurasjon ved Hodgkin lymfom

11

Non-Hodgkin lymfom Insidens

12

Overlevelse ved Non Hodgkin lymfom, Kreftregistret 2012

Men > 50 ulike sykdommer med svært ulik prognose

13

2004-2008, n = 333

2001-2003, n = 238

1991-2000, n = 444

1980-1990, n = 544

Totaloverlevelse, Diffuse storcellete B-cellelymfomer, grupper etter diagnoseår

Bedret prognose pga:

Rituximab i kombinasjon med kjemoterapi innført fra ca 2004

Intensivert kjemoterapi[CHO(E)P14] fra 2004

StøttebehandlingGjennomsnittsalder 62.2 år

H. Holte, DNR 2010

14

Når en lymfompasient kommer til utredning og behandling…. må vi finne ut;

• I. Har pasienten lymfom? Hvilken type? (Hodgkin ? Non-Hodgkin? Undergr/Entitet?)

• II. Hvor mye sykdom har pasienten dvs hvilket stadium, og hvor er sykdommen lokalisert ?

• III. Prognostiske faktorer

• IV. Velge behandling

????

15

Diagnostikk maligne lymfomer

• Biopsimateriale: Hel eller del av lymfeknute eller vevsbit fra organ, evt beinmargsbiopsi

• LYMFOMDIAGNOSEN kan ikke stilles vha cytologi (FNAC eller EBUS)

– Men cytologi ,flowcytometri og PCR us kan bidra til kartlegging av UTBREDELSE (stadiebestemmelse) av sykdommen

– (UNNTAK: primært CNS lymfom med MR typiske forandringer og pos cytologi el flow/immunfenotyping )

• FNA (cytologi) : lymfeknute, pleuravæske, spinalvæske, ascitesvæske

• Flow-cytometri + PCR: perifert blod, beinmarg, spinalvæske, lymfeknute

16

WHO 2008 klassifikasjonen av maligne lymfomer

• Biopsi materiale til patologen; lymfeknute eller vevsbit – Patologen sender evt videre ferskt materiale til immunfenotyping

• Bygger på

– Morfologi– Immunhistokjemi– Molekylær genetikk– Kliniske syndrom

– Søker etter biologiske entiteter som kan gjenkjennes av patologene og som har klinisk relevans !!!!

17

B-cell NeoplasmsPrecursor B-cell lymphoblastic leukemia/lymphomaMature B-cell Neoplasms

B-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphomaB-cell prolymphocytic leukemiaLymphoplasmacytic lymphomaMantle cell lymphomaFollicular lymphomaMarginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) typeNodal marginal zone lymphoma with or without monocytoid B-cellsSplenic marginal zone B-cell lymphomaHairy cell leukemiaDiffuse large B-cell lymphomaSubtypes: mediastinal (thymic), intravascular, primary effusion lymphoma

Burkitt lymphomaPlasmacytomaPlasma cell myeloma

T-cell NeoplasmsPrecursor T-cell lymphoblastic leukemia/lymphomaMature T-cell and NK-cell neoplasms

T-cell prolymphocytic leukemiaT-cell large granular lymphocytic leukemiaNK-cell leukemiaExtranodal NK/T-cell lymphoma, nasal typeMycosis fungoidesSezary syndromeAngioimmunoblastic T-cell lymphomaPeripheral T-cell lymphoma (unspecified)Adult T-cell leukemia/lymphoma (HTLV1+)Systemic anaplastic large cell lymphoma (T- and null-cell types)Primary cutaneous anaplastic large cell lymphomaSubcutaneous panniculitis-like T-cell lymphomaEnteropathy type intestinal T-cell lymphomaHepatosplenic / T-cell lymphoma

Hodgkin's LymphomaNodular lymphocyte predominance Hodgkin's lymphomaClassic Hodgkin's lymphoma

Hodgkin's lymphoma, nodular sclerosis (grades I and II)Classical Hodgkin's lymphoma, lymphocyte-richHodgkin's lymphoma, mixed cellularityHodgkin's lymphoma, lymphocyte depletion

Før og etter WHO klassifikasjonen

Non-Hodgkin lymfomer

Lavgradige

NHL HøygradigeNHL

> 50 ulike sykdommer -subtyper

Ca 1996

Hodgkin Lymfom

18

Lymfoblast-lymfom

1 %

Perifert T-celle lymfom

6 %Anaplastisk storcellet

lymfom2 %

Follikulærtlymfom22 %

Mantelcelle lymfom6 %

Marginalsonelymfom

5 %

Småcellet lymfom/B-KLL6 %

Diffust storcellet B-celle lymfom31 %

Burkitt lymfom1 %

Hodgkins lymfom14 %

Lymfomklassifikasjon WHO 2008

19

Indolente Non –Hodgkin B celle lymfomer

• Folikulært NHL (grad 1-3A)

• Småcellet Lymfocytært lymfom/kronisk lymfatisk leukemi

• Lymfoplasmacyttisk lymfom (waldenstrøm makroglobulinemi)

• Marginalzonelymfomer

• Mantelcellelymfom ( noen få, lav Ki67)

20

Aggressive Non Hodgkin lymfomer

• Diffust storcellet B celle lymfom

• Burkitt lymfom

• Folikulært NHL grad 3 B

• Mantelcellelymfom

• De fleste T cellelymfomer– Nodale– Extranodale

21

Transformasjon• Et indolent NHL endrer seg til et aggressivt NHL

– Ofte men ikke alltid med klinikk tilsvarende aggressivt

• Vanligst at et Folikulært NHL transformerer til Diffust storcellet B celle lymfom

• Alvorlig situasjon, behandles for den aggressive komponenten

• Livstidsrisiko 30-70% • Ikke vist sammenheng mellom behandling og ”tumorload” og risiko for

transformasjon

• LAV TERSKEL FOR Å BIOPSERE INDOLENTE LYMFOMER VED MISTANKE OM TRANSFORMASJON

H.Hov

22

Kliniske symptomer og funn ved maligne lymfomer

• De vanligste tidlige tegnene på malignt lymfom er smertefri hevelse av lymfeknuter med eventuell spontan delvis tilbakegang. Symptomene varierer etter hvor lymfekreften sitter.

• Forstørrede lkn på hals, axille eller lyske

23

Maligne lymfomer- symptomer og funn, forts

• B-symptomer:

– Vekttap (> 10% siste 6 mnd)– Residiverende feber (persist. eller residiverende > 38º siste mnd uten kjent årsak)– Nattesvette-gj.tatt kraftig siste mnd– HVIS INGEN AV DISSE; A

• Andre generelle symptomer som ikke er B symptomer. – Hudkløe– Gjentatte infeksjoner– Blødningstendens

24

Ikke alltid så mye symptomer………….

Kvinne f 81

– 2 barn , tidl frisk – Kontaktet fastlege pga flekkvis hårtap, ellers frisk – Trener regelmessig, trampoline med ungene !!– Fastlege rekv Rtg Thorax

25

Stor mediastinal tumor

26

T celle lymfomer (systemiske vs cutane, nodale vs extranodale)

• Debuterer ofte med symptomer som ligner på infeksjonssymptomer (cytokinmediert) – Feber– Obs andre B symptomer

• utslett

27

Utredning/forberedende undersøkelser før behandling

• Anamnese; familie, virusinfeksjoner, andre sykdommer (RA, cøliaki), forløp, tidsperspektivet ,medikamenter, immunsuppresiva osv..– B symptomer?

• Nøye klinisk us– Almenntilstand angis, WHO status – Forstørrede lymfeknuter? – Hepatosplenomegali ? – Med presis beskrivelse av funn

• KOMORBIDITET ?

28

Utredning/forberedende undersøkelser før behandling

• Blodprøver *

• Billeddiagnostikk– CT collum/thorax/abdomen/bekken– Rtg/MR/Ultralyd– PET scan

• Beinmargsundersøkelse inkl aspirat til immunfenotyping

• ØNH/endoscopier/spinalvæskeus (klinisk kjemi ,cytologi og immunfenotyping)

• Forberedende undersøkelser til behandling, vurdering av komorbiditet : – Tannstatus/infeksjonssanering– Hjerte/lungeus– Sæddeponering/frysing av ovarialvev mm

29

Utredning/forberedende undersøkelser før behandling • Blodprøver 1 gangs prøver lymfom :

– Hb, Hvite, nøytrofile, trombocytter, diff telling– Glukose – SR,CRP, LD, albumin, beta2 microglobulin, se-elfo– Na, K, Kreatinin, urinsyre, Calcium – Alat, Bil , ALP , GT, – S-hepatitt B, s-Hepatitt C ,HIV– S-CMV IgM, IgG,s-EBV IgM, IgG

• Orienterende blodprøver mhp– organ funksjon– vurdering av behandling feks dosering av kjemoterapi. Kreatinin ? Bilirubin ? – risiko for komplikasjoner– tumormarkører – Prognostiske faktorer– pågående virusinfeksjon ? Osv…………SAMME BLODPRØVE KAN BETY/BRUKES ULIKT I ULIK SAMMENHENG !

30

PET CT MALIGNE LYMFOMER

Mann f. 19 66

• Over måneder langsomt voksende kul i venstre armhule.

• Biopsi : Nodulær lymfocyttrik Hodgkin lymfom

31

• Utredning for å se etter annen sykdom :

• Normale blodprøver

• CT viser sykdom i venstre armhule og lett forstørret lymfeknute i venstre lyske, usikkert om denne er patologisk

• Benmargsprøve uten sykdom

O

?

32

PET CTviser patologisk FDG opptak ve aksille, ve lyske, usikkert ve supraclav. OG….

CT:

PET CT:

33

• Patologisk FDG opptak i venstre sacrum

• Biopsi bekrefter Hodgkin Lymfom også i sacrum

• Dvs fra st IA til IVA

34

Før behandling :

Etter behandling:

35

Stage I Stage II Stage III Stage IV

Stadiebestemmelse lymfom

A: fravær av B symptomerB: feber, nattesvette, vekttap

36

Maligne lymfomer

• Pasienten har fått;

– WHO diagnose– Er staget; (utbredelse av sykdommen)

– Neste; Prognostisere; for å risikotilpasse behandling!

37

Prognostisering• Generelt; Både for HL og NHL er høy alder, B symptomer, redusert almenntilstand

forbundet med redusert overlevelse

• Komorbiditet ofte en uavhengig negativ prognostisk faktor , spesielt der man trenger å gi intensiv behandling

• Ellers ”sykdoms-og aldersspesifikke ” prognostiske faktorer dvs flere av de ulike typene lymfomer har EGNE prognostiske score-også flere innen samme type for eksempel ved Hodgkin

– Non-Hodgkin • IPI (spes v aggressive; DLBCL)• FLIPI (spes v Folikulære)• MIPI ved Mantelcellelymfom

– Hodgkin• Prognostiske faktorer ved begrenset sykdom (st I-IIA)• Prognostiske faktorer ved utbredt sykdom (st IIB-IV)

38

Ett eksempel på prognostisering : Internasjonal prognostisk index

(IPI) *

– En større,internasjonal studie ( NEJM 1993; 329:987-994) på prognostiske faktorer ved aggressive lymfomer har vist følgende fem faktorer å være uavhengige negative prognostiske faktorer mht overlevelse:

• stadium III eller IV• alder > 60 år• mer enn 1 ekstranodal manifestasjon• forhøyet LD• nedsatt almenntilstand (ECOG status >=2/WHO status2)

• Avhengig av antall risokofaktorer(0-5) deler modellen pas i 4 risikokategorier med betydelig forskjell i prognose

• *aaIPI < 60år ( LD, WHO>2, St III/IV)

39

Diffuse large B-cell lymphoma

Shipp et al, N Engl J Med 1993;329:987

Risk group

Risk factors

Patients (%)

5-year survival

Low 0.1 35 73

Low-intermediate 2 27 51

High-intermediate 3 22 43

High 4.5 16 26

International Prognostic Index

IPI gjelder også post-Rituximab, OS 10-20 % bedret

40

Prognostiske faktorer ved begrenset Hodgkins lymfom (stad I-IIA)

• Basert på data fra flere grupper er følgende risikofaktorer av prognostisk ugunstig betydning :

• SR > 50 • > 2 lymfeknutestasjoner involvert • Sykdom under diafragma (med unntak av ensidig lyskeaffeksjon) • Lymfocyttfattig histologi • Bulky sykdom ≥ 7 cm

41

Hodgkins lymfom –tidlig/intermediær sykdom I-IIA

2 ABVD (- RF)4 ABVD (+ RF)

Modifisert involved field radioterapi 1,75 Gy x 17

mot makrotumor

Risikofaktorer for supradiafragmatisk sykdom:SR>50, Bulky tumor > 10 cm, >2 eller ikke naboregioner

42

Prognostiske faktorer ved utbredt Hodgkins lymfom (stad IIB-IVB)

• Basert på en multisenterstudie for prognostiske variabler hos pasienter som har fått «state of the art» kjemoterapi har det vært mulig å påvise følgende syv faktorer som uavhengige ugunstige prognostiske faktorer i multivariatanalyse (Hasenclever & Diehl, 1998):

• Alder > 45 år, • albumin ≤ 40 g/L, • hemoglobin < 10,5 g/dL, • menn (mot kvinner)• stadium IV• leukocytose ≥ 16 x 109/L, • lymfopeni < 0,6 x 109/L.

• De ulike risikofaktorene har tilnærmet like stor betydning, og man kan derfor legge sammen faktorene. Antallet faktorer kan derfor benyttes for å estimere prognose

43

Progresjonsfri overlevelse etter antall risikofaktorer. Hodgkin lymfom, utbredt sykdom

44

Hodgkin lymfom (cHL)-behandling

• Begrenset sykdom; St.IA-IIA uten riskofaktorer• ABVD x 2 + involved field strålebehandling; 1.75 Gy x 17= 29.75 Gy). • Begrenset sykdom ; St IA-IIA med riskofaktorer (Intermediær

group): – ABVDx 4 + involved field strålebehandling ; 1.75 Gy x17= 29.75 Gy.

• Avansert sykdom; St.IIB-IVB– IPS 0-3 (lav risk sykdom): ABVD x 6-8.evt IF

– IPS 4-7 (høy risk sykdom) : Esc BEACOPP x 2 + basel.BEACOPP x4 evtIF

45

Hodgkins lymfom –utbredt sykdom IIB-IV

Full kjemoterapi mot makro- og mikroskopisk

sykdomType

kjemoterapi avhenger av

risikofaktorer

Konsoliderende radioterapi 1,75

Gy x 17 mot begrenset

område(Restlymfom,opprinnelig

bulky lymfom)

46

Tverrfaglig samarbeid mellom mange disipliner –for subklassifisering, stadiebestemmelse, prognostisering

RTG

PET-CT

Blodutstryk

flowcytometri

biopsi

histologi

Beinmargsbiopsi

47

Når en lymfompasient kommer til utredning og behandling…. må vi finne ut;

• I. Har pasienten lymfom? Hvilken type? (Hodgkin ? Non-Hodgkin? Undergr/Entitet?)

• II. Hvor mye sykdom har pasienten dvs hvilket stadium, og hvor dvs lokalisasjon (NB remisjonsbedømming)?

• III. Prognostiske faktorer?

• IV. Velge behandling• (se nasjonalt handlingsprogram for Lymfom,• www.helsedirektoratet.no)

48

Behandlingsmodaliteter ved lymfekreft

• Kjemoterapi- ulike kurer, fra enkle til komplekse

• Strålebehandling –alene eller etter kjemoterapi

• Målrettet behandling• –alene eller sammen med

kjemoterapi – Antistoff –antiCD 20 – ADC (antibody drug

conjugate)– Småmolekylære hemmere

• Observasjon

49

Hodgkins lymfom ABVD

Doxorubicin

25 mg/m2 i.v.

dag 1 og 15

Bleomycin 10 000 IE/m2 i.v. dag 1 og 15 Vinblastin 6 mg/m2 i.v. dag 1 og 15 Dacarbazin 375 mg/m2 i.v. dag 1 og 15

Ny kur starter hver 4. uke

50

Hodgkins lymfomdoseeskalert BEACOPP

Cyklofosfamid1

1250 mg/m2 i.v.

dag 1

Doxorubicin 35 mg/m2 i.v. dag 1 Etoposid 200 mg/m2 i.v. dag 1 – 3 Procarbazin 100 mg/m2 per os dag 1 – 7 Prednison 40 mg/m2 per os dag 1 – 14 Vinkristin 1,4 mg/m2 i.v.

(maks. 2 mg) dag 8

Bleomycin 10 000 IE/m2 i.v. dag 8 G - CSF

Ca. 5 g/kg Filgrastim sc daglig 6 mg PEG-Filgrastim sc x1

fra dag 8 dag 8

1Mesna (Uromitexan)

20% av cyklofosfamiddosen ved start og etter 4 og 8 timer

Ny kur hver 3. uke

51

Strålebehandling

52

Strålebehandling ved lymfom

• Kurativ intensjon– Ofte mot primært affiserte områder evt resttumor i

mediastinum eller abdomen– Typisk 20-30 -36 Gy – Fokus på sen effekter spesielt hos de unge pasientene

• Palliativ intensjon

– Ofte eldre pasienter– Seneffekter ikke viktig – Fokus på akutt toksisitet og effekt

53

RT: 1,76 Gy x 17 til tot 30 Gy

54

Målrettet behandling –ved lymfekreft

Eksempel: monoklonalt antistoff mot antigenet CD 20

RITUXIMAB

55

CD20 uttrykk på B celler

Pluripotent stamcelle

Lymfoid stamcelle

Pre-B-celle B-celle Aktivert B-celle

Plasma celle

Beimarg Blod, lymfe

CD20

Press. Semin Oncol 1999;265(suppl 14):58–65

56

Målrettet behandling

målcelle

pluss antistoff, rituximabantigenCD20 NK celle

målcellemakrofag Fc reseptor

FcFab

Fc reseptor

1) komplement-mediert celle lysis2) Antistoff mediert celle cytotox3) Induksjon av apotose

Celledrap!

57

Diffust storcellet B celle lymfomBritish Columbia

Populasjonsbaserte behandlingsresultater før ogetter introduksjonen av Rituximab I tillegg til CHOP kjemoterapi 1 Mars 2001

2 år OS: Pre-rituximab: 52%Post –rituximab 78%

Sehn et al. Journal of Clinical Oncology 2005

OS

58

Maligne lymfomer

• Heterogen sykdomsgruppe

• Komplisert diagnostikk –hematopatolog !

• Utredning for stadiebestemmelse og prognostisering

• Behandlingsvalg –Nasjonalt Handlingsprogram for Maligne lymfomer – http://www.helsedirektoratet.no/helse-og-

omsorgstjenester/kreft/handlingsprogrammer

59

Takk for oppmerksomheten

Spm ?