Látky, které snižují až potlačují pocit bolesti, aniž by...

Analgetika

analgesie = potlačení bolesti (řec. algos = bolest, analgétos = bezbolestný)

Látky, které snižují až potlačují pocit bolesti,

aniž by výrazně ovlivňovaly smyslové vnímání a vědomí.

Třídění analgetik podle míry a mechanismu účinku:

• analgetika-antipyretika = nenarkotická analgetika

• narkotická analgetika = anodyna = opioidní analgetika

1

Analgetika > Analgetika-antipyretika

• podstata účinku: inhibice cyklooxygenas (COX)

• kromě analgetického účinku další účinky

o antipyretický = snižování horečky (řec. pyretos = horečka)

o antiflogistický = protizánětlivý => též označení

nesteroidní antiflogistika (nesteroidní protizánětlivé látky)

NSAID (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs)

nesteroidní antirevmatika1

• k potlačení mírnějších bolestí, horečky a zánětů

____________________ 1 revmatismus = označení pro bolesti kloubů a svalů, většinou zánětlivého původu (řec.

rheuma = proudění, tok; dříve míněna látka proudící v tekutinách a vyvolávající

revmatické obtíže)

2


Cyklooxygenasy (COX)

• vytváření eikosanoidů1,

• peroxidasová aktivita, jež vede k redukci PGG2 na PGH2, který je dále konvertován na

finální prostaglandiny pomocí tzv. prostaglandinsynthetas.

____________________ 1 Eikosanoidy (řec. eikosi = dvacet) jsou sloučeniny odvozené od polyenových

nenasycených mastných kyselin s řetězcem vytvořeným z 20 atomů uhlíku.

COOH+ 4 OCOX

COOHO

O

OOH

endoperoxid PGG2

arachidonová kyselina(5Z,8Z,11Z,14Z)-eikosa-5,8,11,14-tetraenová kyselina

3


Cyklooxygenasy (COX)

COX-1 – konstitutivní enzym, tj. enzym, který se v organismu tvoří v konstantním

množství - tvorba prostaglandinů nutných pro fyziologické procesy, jako např.:

• optimální glomerulární filtrace,

• agregabilita trombocytů,

• protekce žaludeční sliznice vůči kyselému prostředí

COX-2 – inducibilní enzym, uplatňuje se až za patologických podmínek, aktivuje se a

synthetisuje eikosanoidy odpovědné za vznik zánětlivé reakce pouze v místě

poškození organismu.

____________________ 1 Eikosanoidy (řec. eikosi = dvacet) jsou sloučeniny odvozené od polyenových

nenasycených mastných kyselin s řetězcem vytvořeným z 20 atomů uhlíku.

4


Neselektivní inhibitory COX

Inhibují oba enzymy.

Příklady: ibuprofen, diklofenak, indomethacin, naproxen, piroxikam, tiaprofenová

kyselina.

Preferenční inhibitory COX-2

Inhibují COX-2 více než COX-1.

Příklady: nimesulid, meloxikam.

Selektivní inhibitory COX-2 = coxiby (nová generace antirevmatik)

• blokování prakticky výhradně COX-2.

• vysoký protizánětlivý účinek s minimálními vedlejšími účinky na GIT a s minimální

inhibicí agregace krevních destiček

• u některých závažné vedlejší účinky na srdeční sval

5

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Deriváty anilinu

HHN

H3C

O

OHHN

H3C

O

OHN

H3C

O

CH3

N-fenylacetamid

acetanilid (ANTIFEBRIN)

Nejstarší, z praxe už vyřazen.

N-(4-hydroxyfenyl)acetamid; p-acetamidofenol

paracetamol (PARALEN, PANADOL)

Nyní jedno z nejpoužívanějších analgetik.

N-(4-ethoxyfenyl)acetamid

fenacetin (součást dřívějších léčivých přípravků

ALGENA, DINYL, MIRONAL, SEDOLOR)

Dříve oblíbený, nyní nepoužívaný pro

nefrotoxicitu.

6

Synthesa paracetamolu

OH

NO2

Cl

HNO3

1. Fe, H+

2. Na2CO3

OH

NH2

OH

NHAc

Cl2

FeCl3

Cl

NO2

NaOH

Ac2O

paracetamolN-(4-hydroxyfenyl)acetamid

7


z benzenu přes chlorbenzen

OH

NO2

Cl

HNO3

1. Fe, H+

2. Na2CO3

OH

NH2

Ac2O

OH

NHAc

Cl2

FeCl3

Cl

NO2

NaOH

Cl

NH2

1. Fe, H+

2. Na2CO3Ac2O

Cl

NHAc

paracetamolN-(4-hydroxyfenyl)acetamid

N-(4-chlorfenyl)acetamid(sledovaná nečistota

8


z fenolu

OH

NO2

OH

HNO3

1. Fe, H+

2. Na2CO3

OH

NH2

Ac2O

OH

NHAc

9

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Kyselina salicylová a její deriváty

COOH

OH

kyselina 2-hydroxybenzoová

kyselina salicylová

pojmenována podle vrby (Salix).

Starověká Mezopotamie –texty se zmínkami o léčivých účincích vrbové kůry.

5. stol. př. n. l. – Řecký lékař Hippokrates popsal hořký prášek získaný z vrbové kůry, který

tiší bolesti a snižuje horečky.

1763 – Anglický kněz Edward Stone zaznamenal, že vrbová kůra je účinná ke snížení

horečky.

1826 - Německý chemik Johann Andreas Büchner isoloval a pojmenoval podle latinského

jména vrby (Salix) účinnou látku z vrbové kůry - salicin.

Italský chemik Raffaele Piria (1814 –1865) rozložil salicin na cukernou složku a látku,

z níž oxidací vzniká kyselina salicylová.

1860 - Německý chemik Adolf Wilhelm Hermann Kolbe publikoval synthesu kyseliny

salicylové.

1885 - Německý chemik Rudolf Schmitt zdokonalil synthesu kyseliny salicylové.

10


O

O

OHHO

HO

HOHO

HO

O

OHHO

HO

HOHO

OH

salicin(2-hydroxymethyl)fenyl-ß-D-glukopyranosid

D-glukopyranosa 2-(hydroxymethyl)fenolsaligenin

+ H2O+

HO

COOH

ox.

kyselina 2-hydroxybenzoovákyselina salicylová

11


COOH

OH

kyselina 2-hydroxybenzoová

kyselina salicylová

Pojmenovaná podle vrby (Salix).

výhradně parenterální podávání

málokdy jediná účinná složka přípravku, např.

• oční kapky SOPHTAL-POS N

složka léčivých přípravků spolu s jinými účinnými látkami, např.

• kožní roztoky ACTIKERALL, ALPICORT, BELOSALIC, DUOFILM,

TRIAMCINOLON TEVA, TRIAMCINOLON-IVAX, VERRUMAL

• roztok na dásně HERBADENT MASÁŽNÍ ROZTOK

• masti BEDIKERTAL, DIPROSALIC, KERASAL, MOMESALIC, SALOXYL,

TRIAMCINOLON S LÉČIVA

• krém MOBILAT

12


COOH

O COCH3

kyselina 2-acetoxybenzoová

kyselina acetylsalicylová (ACYLPYRIN,

ANOPYRIN, ASATEVA, ASPIRIN , ASPIRIN

PROTECT 100, CARDIORAL, STACYL)

řada přípravků s dalšími účinnými látkami

analgetikum, antipyretikum, antiflogistikum,

antiagregans

• nejrozšířenější derivát kyseliny salicylové

• protizánětlivé účinky ve vyšších dávkách => dříve používán k léčení revmatických

artritid

• snižování agregační schopnosti krevních destiček v důsledku inhibice tromboxanu A =>

prevence srdečního infarktu a mozkové mrtvice

• Vyšší dávky mohou vyvolat zvýšenou krvácivost.

Nežádoucí účinky: dráždění GIT až tvorba žaludečních a dvanáctníkových vředů, u dětí do

12 let nebezpečí Reyova syndromu (onemocnění mozku a jater, někdy smrtelné).

13


RAl

OAl

OAl

R

R R R

R =

COO

OAc

“hlinitá sůl“ kyseliny 2-acetoxybenzoové

aloxiprin (SUPERPYRIN)

COOH

OHF

F2',4'-difluor-4-hydroxybiphenyl-3-karboxylová

kyselina

diflunisal (DOLOBID)

14

Synthesa kyselin salicylové a acetylsalicylové

ONaCO2

p, t

OH

COONa

H+OH

COOH

Ac2OOAc

COOH

kyselina acetylsalicylová2-(acetyloxy)benzoová kyselina

analgetikumantipyretikumantiflogistikumantiagregans

Kolbeova – Schmittova synthesa kyseliny salicylové


15

Synthesa diflunisalu


NO2

Cl S

O O

KF

195 °C

NO2

F

FH2

Pd/CNH2

F

F

NaNO2

HCl(aq)

N2

+Cl

-

F

F

+

- N2

- HClF

F

F

F

Me

O

Ac2O

AlCl3

H2O2, H+

(Baeyer-Villiger)

F

F O

Me

O

H2O

H+

F

F OHCO2

Na2CO3

F

F OH

COOH

diflunisal

16

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Deriváty anthranilové

kyseliny (fenamáty)

X

COOH

R3 R2

R1

NH

X R1 R2 R3

CH Me Me H mefenamová kyselina (MEFENACID, PARKEMED)

CH Me Cl Cl meklofenamová kyselina (MECLOMEN)

CH CF3 H H flufenamová kyselina (ANSATIN, MERALEN)

CH Cl Me H tolfenamová kyselina (CLOTAM, MIGEA, TOLFEDINE)

N CF3 H H niflumová kyselina (ACTOL, FLUNIR, NIFLUR)

17

N

COOH

Me

MeO

O

Cl

[1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-

yl]octová kyselina

indomethacin (INDREN, INDOMET, METINDOL)

• zaveden v r. 1963 – pokrok v therapii revmatických

onemocění.

• silné nežádoucí účinky na GIT, bolesti hlavy,

závratě,deprese => nyní perorálně téměř vůbec

nepodáván

• účinná látka mastí a gelů proti bolestem

pohybového aparátu (ELMETACIN, INDOBENE)

• srovnávací látka ve studiích zabývajících se NSAID

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Arylalkanové kyseliny

> Deriváty kyseliny octové

18



R = H

2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenyloctová kyselina

diklofenak (ALMIRAL, APO-DICLO, DICLOFENAC

AL 25, DICLOFENAC AL RETARD, DICLOREUM,

DICUNO, DOLMINA, FLECTOR, MONOFLAM,

MYOGIT, NAKLOFEN, OLFEN, UNO, VERAL,

VOLTAREN)

• silné protizánětlivé a analgetické účinky

• vedlejší nežádoucí účinky - gastrointestinální obtíže

R = CH2COOH

[({2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenyl}acetyl)oxy]octová

kyselina

aceklofenak (BIOFENAC)

NH

ClCl

O

O

R

19

Synthesa diklofenaku

N

O

Cl

Cl

1-(2,6-dichlorfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on

+ Cl-CO-CH2Cl

- HCl

base- HCl

AlCl3

NH

ClCl

2,6-dichlor-N-fenylanilin

N

ClCl

Cl

O

2-chlor-N-(2,6-dichlorfenyl)-N-fenylacetamid

NH

ClCl

OH

O

1. H2O, OH-

2. H+

diklofenak



20

Synthesa aceklofenaku

1. NaOH

H2, Pd

NH

ClCl

OH

O

diklofenak

2. Br-CH2-COO-CH2PhNH

ClCl

O

O

O

O

NH

ClCl

O

O

COOH

aceklofenak



21


> 2-Arylpropanové kyseliny (1)

2-Arylpropanové kyseliny jsou nyní nejpoužívanější analgetika a antiflogistika.

( )-2-(4-isobutylfenyl)propanová kyselina

ibuprofen (ADVIL, BRUFEN, IBALGIN, IBUBERL,

IBUMAX, IBURION, NUROFEN)

• Podává se racemát, ale účinnější je isomer S.

(+)-(S)-2-(2-methoxynaftalen-6-yl)propanová kyselina

naproxen (NAPROSYN, NAXEN)

• 28x účinnější než isomer R

( )-2-(3-(benzoyl)fenyl]propanová kyselina

ketoprofen (KEOFEN, MEPROFEN, ORUDIS)

Me

Me

Me

COOH

Me

COOH

MeO

Me

COOH

O

22

Me

Me

Me

COOH

Me

Me

Me

COOH

Me

Me

Me

HOOC

S R

Ibuprofen

23

Naproxen

Me

COOH

MeO

S

24


> 2-Arylpropanové kyseliny (2)

N

Me

COOH

Cl

( )-2-[(3-chlor-4-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)fe-

nyl]propanová kyselina

pirprofen (RENGASIL)

Me

COOHS

O( )-2-[4-[(thien-2-yl)karbonyl]fenyl]propanová

kyselina

suprofen (SUFENIDE, SUPROL)

( )-2-(5-benzoylthien-2-yl)propanová kyselina

tiaprofenová kyselina (SARGAM, SURGAM) S Me

COOH

O

25

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Deriváty pyrazolonu a

pyrazolidindionu (1)

Tato skupina léčiv je na ústupu.

NNO

R Me

Me

Ph

R = H

2-fenyl-1,2-dihydro-1,5-dimethylpyrazol-3(3H)-on

fenazon (ANTIPYRIN)

• nejstarší

R = i-Pr

2-fenyl-4-isopropyl-1,2-dihydro-1,5-dimethylpyrazol-3(3H)-on

propyfenazon (součást kombinovaných přípravků SARIDON a

VALETOL)

NNO

N Me

Me

Ph

SO3Na . H2O

Me

monohydrát sodné soli [N-(2-fenyl-2,3-dihydro-1,5-

dimethyl-3-oxo-1H-pyrazol-4-yl)-N-methyl-

amino]methansulfonové kyseliny

sodná sůl metamizolu (NOVALGIN, AMIZOLMET)

26


pyrazolidindionu (2)

NNO

Bu O

Ph

Ph

4-butyl-1,2-difenylpyrazolidin-3,5-dion

fenylbutazon (BUTACOTE, BUTAZOLIDIN)

NNO

O

Ph

Ph

Me

O

4-(3-oxobutyl)-1,2-difenylpyrazolidin-3,5-dion

kebuzon (KETAZON)

originální československé léčivo

27


pyrazolidindionu

OEt

OEt

O

O+

HN

HN

Ph

Ph

báze

NN

O

O Ph

Ph

NN

O

OPh

Ph

Me

O

Me

O

báze,

NN

O

OPh

Ph

Me

Cl

Me

Cl

Clbáze,

H2SO4

Synthesa kebuzonu

kebuzon (KETAZON)

28

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Oxikamy (1)

poměrně nová skupina NSAID

vysoká účinnost

dlouhý biologický poločas => možnost podávat 10 až 20 mg denně v jediné dávce

(léčivo typu “one pill a day“)

29


4-hydroxy-2-methyl-N-(pyridin-2-yl)-2H-1,2-benzothiazin-

3-karboxamid-1,1-dioxid

piroxikam (HOTEMIN, PIROXICAM) S

N

O

NH

OO

N

Me

OH

SN

O

NH

O O

S

NMe

Me

OH 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methylthiazol-2-yl)-2H-1,2-benzo-

thiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid

meloxikam (ARTRILOM, MELOBAX, MELOCOX,

MELOVIS, MELOXICAM, MELOXISTAD, MOVALIS,

NOFLAMEN, ORAMELLOX, RECOXA)

30


4-hydroxy-2-methyl-N-pyridin-2-yl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-

thiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid

tenoxikam (DOLMEN, LIMAN, MOBIFLEX, TILCOTIL) SN

S

O

NH

O O

N

Me

OH

SN

S

O

NH

O O

N

Me

OH

Cl

6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-pyridin-2-yl-2H-thieno[2,3-

e]-1,2-thiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid

lornoxikam (XEFO RAPID)

31

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Inhibitory COX-2

N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)methansulfonamid

nimesulid (AULIN, COXTRAL, MESULID, NIMED,

NIMESIL)

nežádoucí účinky na játra, u pacientů mladších 12 let

kontraindikován

Me

SO O

NH

O NO2

poslední generace protizánětlivých látek s účinkem lokalizovaným v místě zánětu

Preferenční inhibitory COX-2

32

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Inhibitory COX-2 >

> Koxiby (1)

4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-

yl]benzenesulfonamid

celekoxib (CELEBREX)

SO

ONH2

N

N

CF3

Me

4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-fenylfuran-2(5H)-on

rofekoxib

O

O

S

O

O

Me

látky selektivně inhibující COX-2

Několik léčiv této skupiny bylo uvedeno na trh, ale některá byla stažena a použití

některých bylo omezeno pro závažné účinky na CVS spojené s úmrtími.

33


> Koxiby (2)

4-(5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolyl)-benzenesulfonamid nebo

4-(5-methyl-3-fenyl-1,2-oxazol-4-yl)benzenesulfonamid

valdekoxib

S

O

ONH2

O

N

Me

N-{[4-(5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolyl)fenyl]sulfonyl}pro-

panamid nebo

N-{[4-(5-methyl-3-fenyl-1,2-oxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl}pro-

panamid

parekoxib

Et O

NHS

O

O

O

N

Me

34


> Koxiby (3)

2-[(2-chlor-6-fluorfenyl)amino]-5-methylbenzenoctová

kyselina

lumirakoxib

struktura podobná diklofenaku

5-chlor-2-(6-methylpyridin-3-yl)-3-(4-(methylsulfonyl)fe-

nyl)pyridine nebo

5-chlor-6'-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2,3'-bipyridin

etorikoxib (ARCOXIA)

kontraindikován u pacientů mladších 12 le

N

N

S

O

O

Me

Me

Cl

COOHMe

NH

FCl

35

Analgetika > Narkotická analgetika

• agonisté opioidních receptorů v mozku

(agonisté = látky, které aktivují receptory podobně, jako endogenní látky)

• využívány ke zvládnutí silné bolesti

• vyšší dávky => narkotické účinky (ztráta vědomí nebo spánek)

morfinany isolované z opia – nejstarší a nejznámější silná analgetika

Nevýhody narkotických analgetik:

• vznik tolerance k účinkům a závislosti na užívání

• nausea (nevolnost)

• zácpa

• útlum dýchání, který může vést ke smrti

Z bohaté škály opioidních analgetik budou uvedeny jen ilustrativní příklady.

36

morfinan

H NH17

16

15

14

13

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

37

Hlavní alkaloidy máku setého (Papaver somniferum)

O

N

HO

HO

CH3

H O

N

HO

MeO

CH3

H O

N

MeO

MeO

CH3

morfin kodein thebain

N

MeO

MeO

MeO

MeO

papaverin

morfinany

NH

H

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13 14

15 16

17

morfinan

opium – zaschlá šťáva z nezralých

makovic

makovina – suché prázdné makovice

38

Analgetika > Narkotická analgetika > Morfinany

O

NO

O

H

H

H

H

HH

39


O

N

R2O

R1O

R3

H

R1 R2 R3

H H Me morfin

Me H Me kodein

Et H Me ethylmorfin, DIOLAN,

TRACHYL

Ac Ac Me diamorfin, HEROIN

H H CH2CH=CH2 nalorfin, LETHIDRONE,

NALLINE

40


O

N

R2O

R1O

R3

H

R1 R2 R3

H H Me morfin

Me H Me kodein


TRACHYL



NALLINE

morfin

(5α,6 α)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorfinan-3,6-diol

• získáván hlavně z makoviny extrakcí, část se převádí na kodein selektivní

methylací fenolického hydroxylu v poloze 3;

• významný prostředek pro tišení silných bolestí, např. v terminálních stádiích

nádorových onemocnění.

41


O

N

R2O

R1O

R3

H

R1 R2 R3

H H Me morfin

Me H Me kodein


TRACHYL



NALLINE

kodein

(5α,6 α)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorfinan-6-ol

• část získávána z makoviny extrakcí, část methylací morfinu;

• méně analgeticky účinný než morfin, ale méně návykový;

• potlačuje kašlací reflex, proto součást některých antitusik.

42


O

N

R2O

R1O

R3

H

R1 R2 R3

H H Me morfin

Me H Me kodein


TRACHYL



NALLINE

ethylmorfin

(5α,6 α)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-3-ethoxy-17-methylmorfinan-6-ol

• získáván ethylací morfinu;

• méně analgeticky účinný než morfin, antitusický účinek – podobně jako kodein.

43


O

N

R2O

R1O

R3

H

R1 R2 R3

H H Me morfin

Me H Me kodein


TRACHYL



NALLINE

diamorfin

(5α6 α)-7,8-didehydro-4,5-epoxy--17-methylmorfinan-3,6-diol-diacetát

• získáván acetylací morfinu;

• analgeticky účinnější než morfin, ale také toxičtější.

44


O

N

R2O

R1O

R3

H

R1 R2 R3

H H Me morfin

Me H Me kodein


TRACHYL



NALLINE

nalorfin

(5α,6 α)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-(propen-2-yl)morfinan-3,6-diol

• antagonistický účinek – potlačení charakteristického účinku morfinu – důsledek

nahrazení methylové skupiny na atomu dusíku vyšší alkylovou skupinou.

45

Látky, které snižují až potlačují pocit bolesti, aniž by...

Documents

Transcript of Látky, které snižují až potlačují pocit bolesti, aniž by...