LP. NR.3: Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare AINS - fac parte din categoria antagonistilor de eicosanoide. Antagonistii de eicosanoide: Exista mai multe categorii cu mecanism de actiune diferit: AINS ( antiinflamatoarele nesteroidiene), adica aspirina si altele care inhiba ciclooxigenza si productia de prostaglandine, prostacicline si tromboxani; Glucocorticoizii care inhiba productia de acid arahidonic de catre fosfolipazele membranare; Antagonistii de leucotriene: zileuton care inhiba enzima lipooxigenaza si antagonistii receptorilor pentru leucotriene adica zafirlukastsi montelukast, agenti utilizati in prezent in tratamentul astmului. Prostaglandine si alte eicosanoide Eicosanoide = grup important de derivati de acizi grasi polinesaturati esentiali endogeni, cu 20 atomi de carbon (ex. acidul arahidonic, acidul eicosapentanoic, acidul dihomogamalinolenic), fiind produsi de oxidare ai acestora. Acidul arahidonic este derivat din lipidele membranare; acid 5,8,11,14-eicosatetranoic. Clasificarea eicosanoide: Prostanoizi: prostaglandine; prostaciclina; tromboxani; Leucotriene. Sinteza eicosanoidelor: - Eicosanoidele active sunt sintetizate ca raspuns la stimuli variati (ex. Injurii fizice, reactii imune); Acesti stimuli activeaza fosfolipaza din membrana celulara sau citoplasma si acidul arahidonic este eliberat din fosfolipidele mebranare; Acidul arahidonic este apoi metabolizat, existand mai multe posibile cai de metabolizare: Pe calea lipooxigenazei acid hidroxieicosatetranoic (HETE) leucotriene; Pe calea ciclooxigenazei prostaglandine.

Cele mai importante cai de metabolizare a acidului arahidonic: 1. Metabolizarea la produsi de tip leucotriene pe calea lipooxigenazei; 2. Metabolizarea prin ciclizare pe calea ciclooxigenazei rezultand produsi de tipul prostaglandinelor, prostaciclinei si tromboxani. Ciclooxigenaza este de 2 tipuri: Ciclooxigenaza 1 (COX-1); Ciclooxigenaza 2 (COX-2).

COX-1 - enzima constitutiva cu rol benefic in sinteza : prostaglandinelor protectoare la nivelul mucoasei gastrice, a celor care intervin in reglarea circulatiei renale, a celor care intervin in declansarea travaliului (PG-2alfa), a prostaciclinei care are efect antiagregant plachetar si bronhodilatator, a tromboxanilor (TxA2) cu rol in agregarea plachetelor si vasoconstrictor.

COX-2 Este enzima inductibila, care nu se gaseste in tesuturile normale, fiind indusa in cursul fenomenelor patologice. Este responsabila de: sinteza PG cu rol in aparitia inflamatiilor acute, a febrei, pentru hipersensibilizarea nociceptorilor si aparitia durerii.Exista insa si enzima COX-2 constitutiva la nivelul celulelor endoteliale, responsabila de antiagregarea plachetara si vasodilatatie. Rolul eicosanoidelor in inflamatie: mediaza simptomele locale ale inflamatiei: Vasoconstrictie (prin TxA2); Apoi TxA2 stimuleaza eliberarea PgE2 si LtB4 cu rol in vasodilatatie; LtB4 creste permeabilitatea vasculara si favorizeaza aparitia citokine pro-inflamatorii; Aceste citokine cresc activitatea COX-2; elibereaza PgE2 cu rol in sensibilizarea terminatiilor nervoase pentru durere; PgE2 agent important in producerea febrei. Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare AINS - se mai numesc si antiinflamatoare nesteroidiene (AINS-uri), pentru a fii diferentiate de glucocorticoizi ( care au nucleul steroidic in structura); se caracterizeaza prin triada efectelor: analgezic, antipiretic, antiinflamator. ATENTIE: EFECTUL ANTIPIRETIC consta in scaderea catre valorile normale a temperaturii crescute din cadrul sindromului febril; dozele terapeutice nu influenteaza temperatura normala a organismului. Mecanism de actiune pentru efectul antiinflamator: Majoritatea inhiba ambele izoforme ale ciclooxigenazei, atat COX-1 cat si COX-2; Inhiba de fapt biosinteza eicosanoidelor de tip prostaglandine in toate tipurile de celule;

Mecanism de actiune pentru efectul analgezic: considerat a se corela cu inhibarea periferica a productiei de prostaglandine; poate fi datorat si inhibarii stimulilor durerosi la nivel subcortical; previn potentarea actiunii prostaglandinelor asupra mediatorilor endogeni ai stimularii nervilor periferici (ex. bradikinina); are la baza cresterea pragului de perceptie a senzatiei dureroase si nu modifica afectivitatea implicata in durere;Mecanism de actiune pentru efectul antipiretic: readuc la normal functia centrului termic, prin reducerea descarcarii de Pg la nivelul elementelor nervoase din hipotalamus precum si prin inhibarea formarii de Pg la nivel hipotalamic;Indicatii: In inflamatia din afectiuni reumatismale si nereumatismale: artrita reumatoida; artrita juvenila; osteoartrita; spondilita anchilozanta; dismenoreea. Incetinesc procesul de distructie a cartilajului si osului; efectul antiinflamator apare numai dupa cateva saptamani de tratament; ATENTIE: AINS-urile nu provoaca modificarea cursului bolii, respectiv refaceri ale cartilajului, articulatiilor afectate.Indicatii: in dureri reumatismale, inflamatii, dureri ale aparatului locomotor (efectul analgezic este mai redus decat al opioidelor), dureri si inflamatii dentare; in conditii de febra mare cand apar fenomene nocive de epuizare, excitatie, convulsii la copii; Efecte adverse: gastro-intestinale (consecinta blocarii enzimei COX-1 cu rol major in biosinteza Pg citoprotectoare de tip E2 la nivelul mucoasei gastrice): anorexie, voma, dureri abdominale; inducerea ulcer gastric sau intestinal (apar la 15-30% din utilizatorii regulati) eroziuni, perforatii, hemoragii digestive oculte (atentie aparitia anemiei).Aceste efecte gastro-intestinale sunt mai reduse la inhibitorii de COX-2. cardio-vasculare: Importante mai ales la inhibitorii COX-2; Risc crescut de producere a infarct miocardic, AVC, tromboze; Renovasculare: nefropatia = consecinta inhibarii sintezei Pg cu rol vasodilatator la nivelul circulatiei arteriale renale; Ischemia, necroza papilara; Necroza papilara: Apare mai ales in cazul: fenacetinei (care nu se mai utilizeaza); Datorita inhibarii Pg cu rol in blocarea actiunilor vasopresinei retentie hidro-salina (ce apare mai ales in cazul fenilbutazonei); Reactii de hipersensibilitate: Rinita vasomotorie, secretii nazale, edem laringian, urticarie, astm bronsic; Frecvent hipresensibilitatea la aspirina se asociaza cu polipoza nazala si astmul bronsic; Hipersensibilitatea la aspirina = asociata cu o crestere a sintezei Lt, probabil datorita devierii metabolizarii AA (acidului arahidonic) pe calea LOX (COX fiind inhibata de aspirina). Clasificarea analgezicelor, antipireticelor, antiinflamatoarelor pe baza structurii chimice: a. derivatii de anilina; b. derivatii de pirazolona; c. derivati de pirazolidina; d. derivatii de acid salicilic (salicilati); e. alti compusi cu caracter acid (compusi ceto-enolici sau oxicami); f. derivati de acid indol acetic; g. derivati de acid fenil acetic; h. derivati de acid fenil propionic; i. fenamatii; j. Inhibitorii de COX-2. a. derivatii de aniline: Fenacetina, Acetaminophen (Paracetamol, Tylenol) Acetaminophen (Paracetamol, Tylenol) - Desi este inclus in clasificarea AINS-urilor, nu este un AINS, nu are proprietati antiinflamatorii; - are proprietati analgetice si antipiretice; este folosit pentru managementul durerii usoare si moderate; nu dislocuieste alte medicamente de pe proteinele plasmatice; provoaca iritatie minima la nivel gastrointestinal; exercita efecte scazute asupra adezivitatii si agregabilitatii plachetare; principalul efect secundar toxic: produce leziuni hepatice, in urma dozelor mari, cand rezulta metaboliti cu potential toxic hepatic (fenetidina, p-aminofenol, NAPQI); NAPQI (N-acetyl-p-benzo-quinone imine) metabolit raspunzator de efectele toxice hepatice ale paracetamolului; la doze obisnuite, NAPQI este inactivat de catre glutation prin conjugare Supradozaj acetaminophen : simptomele supradozajului cu acetaminophen apar la doze cuprinse intre 7.5-30 g (respective 150mg/kgc/zi)Mecanism de actiune: Partial neclarificat; Inhibitor slab al COX-1 si COX-2; se pare ca exista si o a treia izoforma COX-3, localizata in creier,inhibata de acetaminophen sta la baza ameliorarii durerii de cap sub tratament cu acetaminophen; disparitia efectului antiinflamator se datoreaza probabil susceptibilitatii paracetamolului la actiunea peroxizilor din leziunile inflamatorii; Efectele analgezic si antipiretic comparabile cu cele ale aspirinei. Indicatii: - antipiretic de electie (ce inlocuieste aspirina) la copii si adolescenti;- tratamentul durerii usoare-moderate; substituie aspirina pentru tratarea durerii de intensitate moderata la pacienti selectionati: cu intoleranta la aspirina; cu antecedente de ulcer peptic sau hemofilie; sub tratament anticoagulante sau cu uricozurice (aspirina antagonizeaza efectele uricozuricelor, acetaminofenul nu); cu risc crescut de sindrom Reiter (infectie virala). Se poate administra si i.v. (in perfuzie i.v.) = preparatul Perfalgan.

b. Derivatii de pirazolonaAminofenazonaefect antipiretic marcat; - actiune analgezica buna; - actiune antiinflamatoare si antireumatica mai slaba; - pe cale de disparitie din terapie din cauza efectelor secundare (provoaca agranulocitoza, si efecte alergice, are potential cancerigen deoarece este capabil sa formeze nitrozamina in prezenta nitritilor din apa). Noraminofenazona (Algocalmin, Metamizol) - are efect analgetic marcat, fiind eficace nu numai in cefalee, dar si in nevralgii, dureri viscerale de tip spastic; - nu are efect antiinflamator; efect antipiretic (intens la administrare i.v.); efectul antipiretic al metamizolului este mai mare decat al paracetamolului si al ibuprofenului; la copii se pare ca eficacitatea metamizolului in reducerea febrei este mai mare decat a paracetamolului. se poate administra oral, rectal sau injectat i.m. profund, i.v. pentru efectul antipiretic intens; efecte adverse: alergii (rash cutanat, astm), agranulocitoza, iritatia stomacului.

c. Derivatii de pirazolidina Fenilbutazona - efect predominant antiinflamator accentuat in afectiuni reumatismale (in faza exudativa), antipiretic si uricozuric; - utilizat in: poliartrita reumatoida, spondilita ankilopoietica, afectiuni de uzura ale aparatului locomotor (artroze, spondiloze, periartrite), in boli infectioase ca adjuvant (asociere cu antibiotice pentru efectu antiinflamator), infectii ginecologice, flebite si tromboflebite); - mecanism de actiune: puternic inhibitor de ciclooxigenaza, cu inhibarea formarii de Pg, prostacicline, tromboxani; nu are actiune pe leucotriene de aceea pot apare efecte adverse de tip alergic Efecte adverse: - stomac piroza, dureri, inapetenta = efect ulcerigen (acest efect apare si cind se administreaza pe alta cale decat cea orala); - favorizeaza retentia hidro-salina, edeme; - la epileptici favorizeaza aparitia convulsiilor; d. Derivati de acid salicilic (salicilati)Acid acetilsalicilic (Aspirina) -analgezic, antipiretic, antiinflamator si antiagregant plachetar; utilizat in: cefalee, mialgii, dureri reumatice articulare/periarticulare (poliartrita reumatoida acuta, poliartrita cronica evolutive, reumatismul poliarticular acut timp indelungat, doze mari), nevralgii, dureri dentare, dismenoree; in stari febrile; deoarece inhiba contractiile uterine utilizat in dismenoree. Mecanism de actiune: Inhiba covalent, ireversibil ambele tipuri de enzima COX (atat COX-1, cat si COX-2); Astfel, durata efectului aspirinei depinde de rata de resinteza a COX in diferitele tesuturi tinta; IMPORTANT: Aceasta resinteza la nivelul plachetelor sanguine (celule anucleate) - este limitata inhibitia COX la nivelul plachetelor sanguine dureaza cat durata de viata a acestora (8-10 zile). Astfel: Aspirina, in doze mici, determina inhibarea ireversibila a COX in plachetele sanguine inhibarea producerii de TxA2 cu rol agregant plachetar si de formare a trombusului (cheag de sange) efectul cardioprotector, antiagregant plachetar al aspirinei.

Efectul variaza functie de doza: 1.3-3 g/zi = efect analgezic si antipiretic (nevralgii, mialgii, dureri dentare, febra din boli infectioase cu exceptia gripei si varicelei); 4-6 g/zi = antiinflamator (RAA, pusee de acutizare ale poliartritei reumatoide); 0.05-0.1 g/zi = efect antiagregant plachetar (pentru profilaxia trombozelor arteriale prin inhibarea ireversibila a ciclooxigenazei plachetare) preparate ce contin acid acetilsalicilic in doza mica: Aspenter, Thrombo AAS. Efecte adverse: - tulburari digestive (datorate inhibarii formarii unor Pg cu actiune citoprotectoare): microhemoragii digestive, rareori hematemeza sau melena; iritatia gastrica nu este prevenita prin administrarea de tablete tamponate- cresterea tendintei la sangerare (prin efectul antiagregant plachetar si prin inhibarea formarii protrombinei la nivel hepatic in doze mari), - bronhospasm sau diferite reactii alergice, - nefropatie cronica, toxicitate renala crescuta la asocierea cu fenacetina- sindrom REYE (encefalopatie si necroza hepatica daca se administreaza mai ales la copii cu infectii virale(infectati cu virus gripal sau varicelo-zoosterian) aspirina si salicilatii nu se administreaza la copii si tineri < 20 ani; - la doze mari: modificari SNC (betia salicilica sau intoxicatia cu salicilati) cu hipoacuzie, vajait in urechi, tendinta la hiperventilatie, tulburari de vedere, stare confuzionala).

e. Compusi ceto-enolici sau oxicami Piroxicam (Feldene, Flamexin) - are proprietati antiinflamatorii marcate, analgezic si antipiretic activ; inhiba agregarea plachetara; - datorita potentei antiinflamatorii marcate, dozele sunt reduse; ATENTIE: se administreaza o singura doza pe zi (doza unica). - indicatii: afectiuni reumatismale, postoperator (favorizeaza cedarea edemelor), in criza de artrita gutoasa (favorizeaza eliminarea uratilor);

f. Derivati de acid indol aceticIndometacin - foarte activ ca antiinflamator; analgezic de intensitate moderata; antipiretic prin impiedicarea formarii de Pg atat in tesuturile periferice cat si in creier; - indicatii: poliartrita reumatoida, artrita gutoasa acuta, spondilita ankilopoietica, tendinite, sinovite, tendo-sinovite si alte boli reumatice inflamatorii, entorse, reactii inflamatorii stomatologice si post-interventii chirurgicale, dismenoree; - efecte adverse: asemanatoare fenilbutazonei; efect ulcerigen marcat; la doze mari afecteaza ficatul (hepatita)si hematopoieza; la doze mari declanseaza cefalee frontala.

e. Derivati de acid fenil acetic Diclofenac (Voltaren) derivatul cu cea mai mare eficienta terapeutica; mai activ decat fenilbutazona si indometacinul; - efecte: antiinflamator, antipiretic, analgetic; - bine tolerat, producand mai rar acuze gastrice; se utilizeaza in: poliartrita reumatoida, spondilita ankilopoietica, artroze, criza de guta, stari inflamatorii dureroase post-operatorii, posttraumatice, dureri dupa extractii dentare, inflamatii dureroase in sfera genitala.- efecte adverse: uneori tulburari gastro-intestinale, eruptii cutanate, posibil reactii anafilactoide. - este contraindicat in ulcer gastro-duodenal, la persoanele cu hipersensibilitate alergica la AINS, boli hepatice si renale grave; de evitat in timpul sarcinii.

e. Derivati de acid fenil aceticKetorolac analgezic, antipiretic, antiinflamator; Efectul analgezic este puternic se foloseste in dureri acute tratamentul nu trebuie sa dureze mai mult de 5 zile ( efect ulcerigen)h. Derivati de acid fenil propionic Ibuprofen (Advil, Nurofen) - foarte bine tolerat de persoanele in varsta; - nu produce acuze gastrice, chiar la administrare indelungata; - rar afecteaza ficatul; - are potential ulcerigen insa scazut; - indicat in: afectiuni reumatismale cronice (poliartrita reumatoida, forme de reumatism cronic), afectiuni reumatismale acute (artrite, artroze, periartrite); Ketoprofen (Profenid) - antiinflamator, antialgic si antipiretic; Dexketoprofen (Tador) Indicat in tratamentul de scurta durata pentru durerea slab moderata, in dismenoree i. Fenamatii datorita efectelor adverse (gastrointestinale, diaree, cresterea transaminazelor, anemie hemolitica autoimuna) numeroase au utilizare restransa; j. Inhibitorii de COX-2 - compusi inhibitori selectivi ai enzimei COX-2 n special coxibii, dar si nimesulidul - nalt selectiv, nsa pentru aceste substante care practic prezinta un potential scazut de a induce reactii adverse gastrointestinale, au aparut tot mai multe date privind riscul de crestere a incidentei trombozelor arteriale, ceea ce a dus n 2004 la retragerea de pe piata a unui preparat - rofecoxib (Vioxx) si valdecoxib (Bextra retras de FDA in USA in 2004-2005) Celecoxib (Celebrex) - inhibitor selectiv al enzimei COX-2; acesta este avantajul sau fata de celelalte AINS (toxicitatea gastrointestinala redusa). Indicatii: se folosesc in boala artrozica, poliartrita reumatoida, fiind bine tolerati la nivel digestiv deoarece inhiba selectiv enzima COX-2; Contraindicatii: este o sulfonamida astfel ca se evita la cei cu alergii la sulfonamide; Ca toate AINS nu se utilizeaza la pacientii cu hipersensibilitate la aspirina; De evitat la cei cu tromboze, AVC, IM in antecedente. ATENTIE: Inhibitorii de COX-2 pot produce insa: risc crescut de infarct miocardic, AVC, moarte subita. MECANISMUL IMPLICAT: Se pare ca celulele endoteliului vascular exprima COX-2; COX-2 este implicata in sinteza prostaciclinei cu rol anticoagulant; prin blocarea COX2, se pierde astfel sinteza prostaciclinei insa, COX1 nefiind afectata, se pastreaza sinteza de tromboxan, cu rol agregant plachetar, respectiv de formare a trombusului. Nimesulid (Aulin, Lemesil) - inhibitor selectiv de COX-2; - indicat in stari inflamatorii care afecteaza sistemul osos si articulatiile; totusi nu trebuie administrat in caz de hemoragii gastro-intestinale sau ulcer gastroduodenal in faza activa. MEDICATIA ANTIGUTOASA Tratamentul cuprinde: I. Antiinflamatoare Specifice: Fenilbutazona, Piroxicamii; Nespecifice: colchicinaII. Uricozurice: SulfinpirazonaII. Inhibitori ai formarii de acid uric: Allopurinol (blocheaza enzima ce transforma hipoxantina (provenita din degradarea bazelor purinice) in xantina si acid uric).

MEDICAMENTE CU ACTIUNE SPECIFICA IN POLIARTRITA REUMATOIDA In poliartrita reumatoida se folosesc simptomatic: - antiinflamatoare nesteroidiene; - glucocorticoizi; - medicamente cu actiune modificatoare asupra bolii: Compusii de aur, Imunosupresoarele: ex.metotrexat Anticorpii monoclonali (agenti ce blocheaza citokina denumita factor de necroza tumorala alpha (TNF alpha) implicata in raspunsul imun din aceasta boala): ex.infliximab Leflunomida Remicade (infliximab+metotrexat)

Receptura:

Prescrieti paracetamol intr-o cefalee moderata: Rp/ Paracetamol cp.500mg Cutie Nr.I D.S.int 3x1cp/zi

Prescrieti Zaldiar (combinatie paracetamol+tramadol): Rp/ Zaldiar cp.film.Cutie Nr.I D.S.int. 3x1cp/zi

Prescrieti acid acetilsalicilic:Rp/ Acid acetilsalicilic cp.500mg Cutie Nr.I D.S.int. 4x1cp/zi

Prescrieti algocalmin: Rp/ Algocalmin cp.500mg Cutie Nr.I D.S.int 3x1cp/zi

Prescrieti Piafen (metamizol+pitofenona+fenpipramida): Rp/Piafen f. Nr. IX D.S.i.m.3x1f/zi

Prescrieti Quarelin (metamizol+cafeina+drotaverina): Rp/Quarelin cp Cutie Nr.I D.S.int 3x1cp/zi

Prescrieti diclofenac (Voltaren): Rp/ Voltaren cp.50mg Cutie Nr.I D.S.int 3x1cp/zi

Prescrieti diclofenac gel: Rp/ Clafen gel 1% Tub Nr.I D.S. ext

Prescrieti piroxicam: Rp/ Flamexin cp.20mg Cutie Nr.I D.S.int 1cp/zi

Prescrieti indometacin: Rp/ Indometacin sup.50mg Cutie Nr.I D.S.intrarectal 3x1sup/zi

Prescrieti ketoprofen: Rp/ Ketonal cp.film.100mg Cutie Nr.I D.S.int. 2x1cp/zi

Prescrieti dexketoprofen: Rp/ Tador cp.film. Cutie Nr.I D.S. int 3x1cp/zi

Prescrieti ketorolac: Rp/Ketorol cp.film.10mg Cutie Nr.I D.S.int 3x1cp/zi timp de 5 zile

Prescrieti ibuprofen: Rp/ Ibuprofen cp.400mg Cutie Nr.I D.S.int 3x1cp/zi

Prescrieti celecoxib: Rp/ Celebrex caps.100mg Cutie Nr.I D.S.int 2x1caps/zi