Leukimia Mielositik Kronis(oleh: Priska Pramuji)

► Diagnosis Banding (berdasarkan neoplastik mieoloproliferasi):1. CML2. Polisitemia Vera3. Essential thrombocythemia

Polisitemia Vera

Trombositosis esensial

CMLIndikatorNo.

40-60 thn2:1

>50th39%:61%

40-50thEpidemiology a. usiab. gender (L:P)

1.

+++Splenomegaly2.

+-+Berkeringat malam

3.

+ basofiliabervariasi+ neutrofilia

Leukositosis4.

+ ringan+++Trombositosis 5.-bervariasi+Anemia6.--+Sel granulosit

perifer7.

+ megakariosit

+ megakariosit+ granulosit

Sel Blast <5%sumsum tulang

8.

--+Kromosom philadelphia

9.

► Penegakan Diagnosis

1.Anamnesis

- Identitas (usia dan jenis kelamin, pekerjaan )- Gejala anemia : pucat, lemah saat aktivitas atau tidak,berdebar, sesak nafas,biru)- Lemah- Cepat kenyang- Penurunan berat badan- Berkeringat pada malam hari- Riwayat transfusi- Riwayat makanan, rokok, alkohol- Riwayat perdarahan - Riwayat penyakit sebelum- Riwayat pengobatan

- Riwayat keluarga

2. Pemeriksaan Fisik

- Pucat- lymphadenopati- Splenomegali- Hepatomegali

3. Pemeriksaan Penunjang

- Darah tepi

leukositosis berat 20.000-50.000 biasanya lebih dari 100.000/mm3

Table 85.5 Characteristic Pathologic Findings in the Peripheral Blood and Bone Marrow in Chronic-Phase CML

Peripheral bloodLeukocytosis (white blood cell count usually >50 × 109/L, range 20 to >500 × 109/L)Full spectrum of granulocytes and precursors with rare blasts <(5%)Absolute basophiliaBone marrowHypercellular (usually 100%)Granulocytic predominance (M:E ratio >10:1) with spectrum similar to bloodCharacteristic small, hypolobated megakaryocytesBlasts <5%

apusan darah tepi eritrosis normokrom normositik, sering ditemukan polikromasi

eritroblas asidofil atau polikromatofil. Tampak seluruh tingkatan diferensiasi dan

maturasi seri granulosit, presentasi sel mielosit dan metamielosit meningkat, sel

blast < 5 %. anemia ringan (awal) menjadi progresif pada fase lanjut.

trombosit dapat meningkat atau normal tergantung stadium penyakit, meningkat

pada fase awal nilai alkali fosfatase netrofil selalu rendah. LDH meningkat

- Sumsum tulang

Hiperselular dengan sistem granulosit dominan,gambaran mirip dengan darah

tepi, rasio mieloid : eritroid meningkat, megakaryosit pada fase kronis normal

atau meningkat, stroma sumsum tulang mengalami fibrosis. Sel blas <30 %,

spektrum lengkap seri mieloid dengan nterofil dan mielosit meningkat.

- Karyotipe/ sitogenetik kromosom philadelphia (Ph) pada 95 % kasus, kelainan

pada kromosom 8,9,19,21

- PCR mendeteksi chimeric protein bcr-abl pada 99 % kasus

- vitamin b12 serum dan daya ikatnya meningkat.

- kadar asam urat serum meningkat

► DefinisiPenyakit myeloproliferatif yang ditandai oleh proliferasi dari seri granulosit tanpa gangguan diferensiasi sehingga tampak berbagai tingkatan diferensiasi seri granulosit mulai dari mieloblast, promielosit, metamielosit ,mielosit, sampai granulosit.

► EtiologiTerdapatnya kromosom Philadelphia (Ph) / kromosom 22q yang terbentuk dari translokasi resiprokal antara lengan panjang kromosom 9 ke kromosom 22 dan sebaliknya. Pada kromosom 22 yang rusak tadi terdapat penggabungan gen, yaitu: gen ABL (abelson) dari kromosom 9 & gen BCR (Break Cluster Region) pada kromosom 22. Gabungan gen ini dikenal dengan nama BCR-ABL (gen hybrid BCR-ABL) yang akan mensintesis protein 210kD. Pada kromosom 9 terbentuk gen resiprokal ABL-BCR. Penyebab leukemia belum diketahui secara pasti, namun diketahui beberapa faktor yang dapat mempengaruhi frekuensi leukemia, seperti:1. Radiasi2. Faktor leukemogenik

Terdapat beberapa zat kimia yang telah diidentifikasi dapat mempengaruhi frekuensi leukemia:• Racun lingkungan seperti benzena• Bahan kimia industri seperti insektisida• Obat untuk kemoterapi

3. Epidemiologi• Di Afrika, 10-20&percnt; penderita Leukemia Mielositik Akut (LMA) memiliki kloroma di sekitar orbita mata• Di Kenya, Tiongkok, dan India, Leukemia Mielositik Kronik (LMK) mengenai penderita berumur 20-40 tahun• Pada orang Asia Timur dan India Timur jarang ditemui Leukemia Limfositik Kronik (LLK).

4. HerediterPenderita sindrom Down memiliki insidensi leukemia akut 20 kali lebih besar dari orang normal.

5. VirusVirus dapat menyebabkan leukemia seperti retrovirus dan virus leukemia feline.

► EpidemiologiPenyakit ini terjadi pada kedua jenis kelamin (rasio pria: wanita sebesar 1,4:1), paling sering terjadi antara usia 40 dan 60 tahun. Walaupun demikian penyakit ini dapat terjadi pada anak, neonatus dan orang yang sangat tua. Insiden meningkat di Jepang & Rusia

► Klasifikasi1. Leukemia Mielositik Kronik, Ph positif2. Leukemia Mielositik Kronik, Ph negative3. Leukemia Mielositik Kronik Juvenilis4. Leukemia Mielomonositik kronis5. Leukemia Eusinofilik6. Leukemia Neurofilik kronik

► Manifestasi KlinisTanda dan Gejala: (sumber Wintrobe edisi 12)

Table 85.4 Symptoms and Signs of Chronic-Phase CML at Presentation  Percent of PatientsSymptoms   Fatigue 83   Weight loss 61   Abdominal fullness and anorexia 38   Easy bruising or bleeding 35   Abdominal pain 33   Fever 11Signs   Splenomegaly 95   Sternal tenderness 78   Lymphadenopathy 64   Hepatomegaly 48   Purpura 27   Retinal hemorrhage 21

• Fase Kronik : pasien sering mengeluh pembesaran limpa, merasa cepat kenyang akibat desakan limpa terhadap lambung. Keluhan lain sering tidak spesifik, misalnya : rasa cepat lelah, lemah badan, demam yang tidak terlalu tinggi, keringat malam, berat badan menurun setelah penyakit berjlangsung lama.

• Fase Akselerasi atau transformasi akut : terjadi setelah 2-3 tahun pada beberapa pasien yang penyakitnya mengalami progresifitas. Ciri khasnya adalah : leukositosis yang sulit dikontrol oleh obat-obat mielosupresif, mieloblas diperifer mencapai 15-30%, promielosit >30%, dan trombosit <100.000, dan terjadi gambaran leukemia akut. secara klinis, fase ini dapat diduga bila limpa yang tadinya sudah mengecil dengan terapi kembali membesar, keluhan anemia bertambah berat, timbul peticke, ekimosis.

► Patogenesis

► PenatalaksanaanTujuan terapi untuk mencapai remisi lengkap

1. Remisi hematologiHydroxyurea

efek myelosupresivenya masih berlangsung sampai 1 minggu setelah pengobatan dihentikan

tidak menyebabkan anemia aplastic & fibrosis paru Dosis : 30 mg/KgBB/hari dosis tunggal / bisa dibagi 2-3 dosis Interaksi obat : menyebabkan neurotoksisitas jika diberikan bersama 5-FU Selama penggunaan, terus pantau Hb, WBC, trombosit, Fungsi ginjal,

fungsi hati

2. Remisi sitogenetikImatinib mesylate (gleevec = glyvec)

Antibody monoclonal untuk menghambat aktivitas tyrosine kinase dari fusi gen BCR-ABL

Diberikan secara oral; diabsorbsi dengan baik di mukosa lambung Dosis : untuk fase kronis : 400 mg/hari setelah makan; bisa ditingkatkan

sampai 600mg/hari, jika:- tidak ada respon setelah diberikan selama 3 bulan- terjadi perburukan secara hematologi yg sebelumnya pernah

mencapai respon yang baik. Bentuk perburukan : Hb turun, WBC naik dengan atau tanpa perubahan

jumlah trombosit Turunkan dosis jika terjadi : neutropeni berat (<500/mm3);

trombositopenia berat(<50.000/mm3); terjadi peningkatan sGOT/sGPT & bilirubin

Untuk fase akselerasi / fase krisis blas langsung berikan 800mg/hari (400mg b.i.d)

ESO : reaksi hypersensitifitas (sangat jarang) Interaksi obat : efeknya akan meningkat jika diberikan bersama

ketokonazol, simfastatin & fenitoin Peran : untuk remisi hematologi; remisi sitogenetik (kromosom Ph

hilang/berkurang); remisi biologis (ekspresi gen BCR-ABL & protein yg dihasilkannya menjadi berkurang)

Interferon α-2a/α-2b dosis: 5 juta IU/m2/hari; di Indonesia 3 juta IU/m2/hari per kutan.

Biasanya sampai 12 bulan sekarang ada pegilasi interferon, sehingga penyuntikan cukup 1x

seminggu

premedikasi : analgesic & antipiretik untuk menghindari flue like syndrome

interaksi obat : efek toksik akan meningkat jika diberikan bersama teofilin, simetidin, vinblastin & zidovudin

hindari penggunaannya pada usia lanjut, gangguan faal hati & ginjal yang berat, pasien epilepsy

3. Remisi biomolekular juga dapat menggunakan imatinib mesylate4. Pencangkokan sumsum tulang.

Pencangkokan paling efektif jika dilakukan pada stadium awal dan kurang efektif jika dilakukan pada fase akselerasi atau krisis blast.Indikasi: a) usia tidak lebih dari 60 tahun b) ada donor yang cocok c) termasuk golongan risiko rendah menurut perhitungan Socal

5. Terapi penyinaran untuk limpa kadang membantu mengurangi jumlah sel leukemik.

6. Splenektomi untuk: mengurangi rasa tidak nyaman di perut meningkatkan jumlah trombosit mengurangi kemungkinan dilakukannya transfusi.

► Prognosis

Dubia et malam

Sekitar 20-30% penderita meninggal dalam waktu 2 tahun setelah penyakitnya

terdiagnosis dan setelah itu sekitar 25% meninggal setiap tahunnya.

Banyak penderita yang bertahan hidup selama 4 tahun atau lebih setelah penyakitnya

terdiagnosis, tetapi pada akhirnya meninggal pada fase akselerasi atau krisis blast.

Angka harapan hidup rata-rata setelah krisis blast hanya 2 bulan, tetapi kemoterapi

kadang bisa memperpanjang harapan hidup sampai 8-12 bulan.

► Komplikasi

1. Perdarahan, perdarahan intrakranial yang paling berbahaya

2. Gagal ginjal

3. Gejala gout akibat infiltrasi ke tulang

4. Infeksi oleh virus atau bakteri merupakan komplikasi yang sering

dijumpai, ada 3 macam perubahan gambaran hematologis yang mungkin terjadi

apabila terjadi infeksi:

- Mieloblas bertambah secara cepat

- Terjadi proliferase monosit

- Terjadi leukopeni

► Kompetensi Dokter UmumTingkat 2

Mampu membuat diagnosis klinik berdasarkan pemeriksaan fisik dan pemeriksaan

tambahan (mis: pemeriksaan labor sederhana dan x-ray). Dokter mampu merujuk

pasien secepatnya ke spesialis yang relevan dan mampu menindaklanjuti sesudahnya

Iradiasi, zat kimia,

kelainan genetik