Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes
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Rosine Guimbaud Astrid Lievre Pascal Artru Emmanuel Mitry Julien Taïeb
Rédacteurs
Gérard LledoModérateur
Les Highlights en digestif synthétiséset rédigés par des spécialistes
CANCERS COLORECTAUXTumeurs digestives
TRAITEMENT NEO-ADJUVANTDES CANCERS du RECTUM
Cancers colorectaux
Cancer du rectum (néo-)adjuvant :Actualisation étude CAO/ARO/AIO 94
R. Sauer et al., ASCO 2011, A3516
Phase III randomisée allemande (Sauer, NEJM 2004)
Objectif principal : survie globale à 5 ans Obj. Secondaires : taux rechute locale et à distance, SSP SUIVI MEDIAN 134 mois
Adk Rectal
St II, III
N=823
CT adjuvanteX4
R Chir
RTE 50.4 Gy+ 5FU
RTE 50.4 Gy+ 5FU
CT adjuvanteX4
Cancer du rectum (néo-)adjuvant :Actualisation étude CAO/ARO/AIO 94
R. Sauer et al., ASCO 2011, A3516
Pre-op Post-op p
n 406 393 -
SG 10 ans 59,9% 59,5% 0,86
SSP 10 ans 71,4% 73% NSRechute localeAprès R0À 10 ans
6,8% 10,5% 0,009
Récidive à distance 25% 25% NS
Cancer du rectum (néo-)adjuvant :5-FUc IV vs capecitabine : l’équivalence ?
R. Hofheinz et al., ASCO 2011, A#3504
R
401 pts, phase III randomisée de non-infériorité
Stratification pré-op (1/3) vs péri-op. (2/3) Design complexe +++ Objectif principal SG, secondaires DFS et tolérance
Adk Rectal
Stades II, III5FUc IV
Capecitabine
Chir ARCC CT
CT-ARCC-CT Chir
S
Cancer du rectum (néo-)adjuvant :5-FUc IV vs capecitabine : l’équivalence ?
392 pts évaluables, suivi médian 52 mois
5-FU Cape p
Toxicité ↑leucopénie↑ SMP,
asthénie, rectite
-
Récidive locale 7% 6% 0,66
SSR à 5 ans 54% 68% 0,035
SG à 5 ans 67% 76% 0,0004
Augmentation significative de la SG et de la SSP en cas de SMP Non infériorité acquise, limite supériorité (p=0,053)
R. Hofheinz et al., ASCO 2011, A#3504
Cancer du rectum (néo-)adjuvant : NSABP R-04 L’oxaliplatine à écarter définitivement ?
NS. Roh et al., ASCO 2011, A#3503
R
1608 pts, 2004-2008 phase III randomisée de supériorité
RTE : 45Gy en 5 sem + boost 5.4 à 10.8 Gy Objectif : pCR, préservation sphinctérienne, réduction tumorale
Adk Rectal
Stades II, III 5FUc IV225mg/m² 5j/7
Capecitabine1650 mg/m² 5j/7
rien
Oxaliplatine50 mg/m² hebdo
R
Cancer du rectum (néo-)adjuvant : NSABP R-04 L’oxaliplatine à écarter définitivement ?
NS. Roh et al., ASCO 2011, A#3503
5-FU +/- Ox Cape +/- Ox p
pCR 19% 22% 0,12Préservation Sphinctérienne 61% 63% 0,56
Réduction tumorale 21% 23% 0,62
Diarrhée 3-4 11 % 11% 0,86
Equivalence capecitabine et 5-FU IV !
Cancer du rectum (néo-)adjuvant : NSABP R-04 L’oxaliplatine à écarter définitivement ?
NS. Roh et al., ASCO 2011, A#3503
Oxaliplatine Pas d’oxaliplatine p
pCR 21% 19% 0,46
Préservation Sphinctérienne 60% 64% 0,28
Réduction tumorale 19% 23% 0,48
Diarrhée 3-4 15 % 7% 0,0001
Oxaliplatine n’apporte aucun bénéfice sur ces critères de jugement et augmente la toxicité digestive !
Cancer du rectum néo-adjuvant : AIO-04 Place de l’oxaliplatine ?
C. Roedel et al., ASCO 2011, LBA#3505
Phase III randomisée 7/2006-2/2010
Bras contrôle : 5FU IV J1-5 et J29-33Bras expérimental : 5FUc225 mg/m² J1-14 et J22-35+ oxaliplatine 50 mg/m² j1/8/22/29
Objectif principal : SSP à 3 ans de 75 à 82% 1200 pts nécessaires, 1265 inclus.
Adk Rectal
Atteinte graisse
+/-N+RTE 50.4 Gy
+5FU+ oxaliplatine
RTE 50.4 Gy+ 5FU IV
Folfox 6 m8 cycles
CT adjuvante 5FU IV 4 cycles
R Chir
Cancer du rectum néo-adjuvant : AIO-04 Place de l’oxaliplatine ?
C. Roedel et al., ASCO 2011, LBA#3505
Bras contrôle Bras oxaliplatine
n 624 613
Tox. Grades 3-4 (%) 22 23
Diarrhée Gr. 3-4 (%) 8 12
Résection R0 92 90
ypT0 13 18
ypN0 67 67
ypT0N0 12,8 16,5 (p=0,045)
Schéma adjuvant dans bras contrôle obsolète Pas de résultat quant à objectif principal : SSP à 3 ans Augmentation du taux de pRC dans cette étude grâce à l’oxaliplatine ?
Cancer du rectum néo-adjuvant : EXPERT-C Place du cetuximab ?
A. Dewdney et al., ASCO 2011, A3513
Phase II randomisée 2005-2008
• 60% (90) des tumeurs analysées KRAS et BRAF WT • 15 tumeurs non analysées dont 8 en pCR Objectif principal : pCR (ou cCR)
Adk Rectal
Haut risque
N=164 CAPOX X4 Puis RTE 50.4 Gy
CAPOX + cetuximab X4 Puis RTE 50.4 Gy
CAPOX + cetuximab X 4
R ChirCAPOX X 4
Cancer du rectum néo-adjuvant : EXPERT-C Place du cetuximab - résultats pts WT
Bras contrôle Bras cetuximab p
n 44 46
RR après CT 50 70 0,038
RR après ARCC 72 89 0,028
cCR/pCR (%) 9/7 11/11 NS
SSP 3 ans 77 80 NS
SG 3 ans 81 96 0,035
Aucune différence significative sur population globale de l’étude Bons résultats de survie sur population avec tumeur avancée Phase III à prévoir ?
A. Dewdney et al., ASCO 2011, A3513
Cancer du rectum néo-adjuvant :Le retour de la radiothérapie de contact ?
AK . Jokobsen et al., ASCO 2011, A3512
Phase III randomisée Danemark-Canada
UFT 300 mg/m² et AF 22.5 mg p.o. les jours de RT Objectif principal : pCR Obj. Secondaires : TRG, R0, contrôle local, DFS,OS
Adk RectalT3-4 ,
<10cm MA,Clair.<5 mm,
PS0-2RTE 50.4 Gy
+ UFT
RTE 50.4 Gy+ UFT
+ BOOST 2X5 GyR
N=248
Cancer du rectum néo-adjuvant :Le retour de la radiothérapie de contact ?
Boost Pas de Boost p
n
pCR 22 20 NS
R0 / T3 99 90 0,03
TRG +2 44 29 0,04
Tox / c.postop 25 19 NS
Faisabilité confirmée Résultats prometteurs sur contrôle local
Attendre l’analyse finale de l’étude
AK . Jokobsen et al., ASCO 2011, A3512
Cancer du rectum néo-adjuvant : Intensifier la chimiothérapie pré-opératoire ?
J. Garcia-Aguilar et al., ASCO 2011, 3514
3 phases II successives américaines, pas de randomisation
Adk Rectal
Stades II,IIIRTE 50.4 Gy
+ 5FU IV Chir
Pas de CT
CT pré-op 0 2 4n 60 67 48pCR 18 25 29
Pas de morbidité post-op. accrue, curages ganglionnaires équivalents
Folfox 2 cycles
Folfox 4 cycles
Cancer du rectum : Analyse poolée des essais FFCD 9203 et EORTC 22921
La radio-chimiothérapie néo-adjuvante est un standard de traitement pour les tumeurs T3 et T4
Elle permet un meilleur contrôle local maispas d’effet évident sur la SSP et la SG.
F. Bonnetain et al., ASCO 2011, A3506
cT3 ou cT4, M0< 15 cm de l’anus
PS 0 ou 145 Gy
+/- 5FU IV 1773 pts
EORTC1011 pts
50% CT adj.
FFCD762 pts
100% CT adj
Cancer du rectum : Analyse poolée des essais FFCD 9203 et EORTC 22921
Pas de corrélation entre pCR/CL et surviessans progression ou globale
Seule la SSP est prédictive de la survie globale
F. Bonnetain et al., ASCO 2011, A3506
Pré Op. RCT Pré op. RT P
pCR 11% 4% < 0,0001
CL à 3 ans 92,3% 84,7% < 0,0001
SSP à 3 ans 64,3% 60,6% 0,49
SG à 5 ans 66,3% 65,9% 0,66
Peut-on garder le pCR/CL comme critère de jugementdans les études futures, impact sur la qualité de vie ?
Cancer du rectum néo-adjuvant : Etude RTOG 0247 Place de l’irinotecan ?
SJ.Wong et al., ASCO 2011, LBA#3517
Phase II randomisée déjà présentée à ASCO 2008
Cape- Iri : C = 1250 mg/m² 5j/7, I = 50 mg/m²hebdo X 4Cape-oxali : C = 1650 mg/m² 5J/7, O = 50 mg/m² hebdo X5
Objectif principal : pCRObjectifs secondaires : SSP, SG, rechutes locale et à distance
Adk Rectal
T3-4
< 12 cm MA RTE 50.4 Gy +Cape-Oxali
RTE 50.4 Gy+ Cape-Iri
R ChirFolfox 49 cycles
Cancer du rectum néo-adjuvant : Etude RTOG 0247 Place de l’irinotecan ?
SJ.Wong et al., ASCO 2011, LBA#3517
ARCC Cape -Iri ARCC Cape - OxN 48/52 48/52pRC 10.4% 20.8%SSP 4 ans 68% 62%SG 4 ans 85% 75%Rechute locorég.4 ans
16% 18%
Récidive à distance4 ans
24% 30%
SPF ? 2% 6%
Cancer du rectum : synthèse
Pas de modification au schéma néo-adjuvantdans l’immédiat : le CAPE 50 reste le standard
La capecitabine remplace définitivement le 5FU Pas de place pour l’oxaliplatine RTE de contact ? Cetuximab si WT ? Pas d’intérêt à se focaliser sur pRC,
seule la SSP est corrélée à la SG. Pour augmenter la survie diminuer les récidives
à distance : intensifier CT systémique ? bioT ?
TRAITEMENT ADJUVANTDES CANCERS COLIQUES
Cancers colorectaux
2673 pts entre sept. 2004 et oct. 2006
Etude de phase III
NSABP-C-08
Stade II/IIIm FOLFOX 6 – 6 mois+ Bevacizumab -1 an
(n=1 335)
m FOLFOX 6 – 6 mois (n=1 338)
C. Allegra et al., ASCO 2011, A#3508
Stades II = 24,9% Objectif principal SSR à 3 ans Suivi médian = 55 mois (vs 36 en 2009)
Cancer colique adjuvant :Actualisation des données de l’étude NSABP-C-08
R
Cancer colique adjuvant : NSABP-C-08 Données actualisées
C. Allegra et al., ASCO 2011, A#3508
100
% v
ivan
ts s
ans
mal
adie
80
60
40
20
0
0 1 2 3 4 5
Années
11801240
10361086
952991
798819
182173
mFF6 1338 Pts, 375 EvtsmFF6+Bev 1335 Pts, 368 EvtsHR=0.93, 95% CI (0.81-1.08)P = 0.34
SSR
Cancer colique adjuvant : NSABP-C-08 Données actualisées
C. Allegra et al., ASCO 2011, A#3508
100
% v
ivan
ts
80
60
40
20
0
0 1 2 3 4 5
Années
12681289
12051233
11351163
942950
204204
mFF6 1341 Pts, 224 décésmFF6+Bev 1337 Pts, 218 décésHR=0.96, 95% CI (0.79-1.15)p= 0,64
SG
Cancer colique adjuvant : NSABP-C-08 Conclusion
Pas de différence entre les stades II et stades III
Effet positif du bevacizumab sur les 15 premiers mois en SSR mais plus ensuite
Survie après rechute plus courte (p=0,052)
Résultats :
C. Allegra et al., ASCO 2011, A#3508
Cancer colique adjuvant : Etude AVANT Analyse de sous-groupes
T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509
3451 pts entre dec. 2004 et jun. 2006
Phase III
Stade II HR
Stade III
FOLFOX 4 – 6 mois+ Bevacizumab -1 an
(n=960)
FOLFOX 4– 6 mois (n=955)
Stades II = 17% Objectif principal SSR à 3 ans Suivi médian = 48 mois
XELOX – 6 mois+ Bevacizumab -1 an
(n=952)
R
Cancer colique adjuvant : Etude AVANT
T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509
SSR
FOLFOX4(N=955)
FOLFOX4 + Bev(N=960)
XELOX + Bev(N=952)
HR(95% CI)
1.17(0.98, 1.39)
1.07(0.90, 1.28)
FOLFOX4FOLFOX4 + BevXELOX + Bev
Evénements
0.0
0.10.2
0.30.40.5
0.60.70.80.91.0
6 18 30 36 42 480 12 24Temps (mois)
54 60 66 72
SG interim. (ITT Stade III)Suivi médian 48 mois (range 0-66)
T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509
SG
0.0
0.10.2
0.30.40.5
0.60.70.80.91.0
6 18 30 36 42 480 12 24Temps (mois)
54 60 66 72
EvénementsFOLFOX4FOLFOX4 + BevXELOX + Bev
FOLFOX4(N=955)
FOLFOX4 + Bev(N=960)
XELOX + Bev(N=952)
Evénements HR(95% CI)
115 (12%) 151 (16%)1.31
(1.03, 1.67)
145 (15%)1.27
(0.99, 1.62)
Cancer colique adjuvant : Etude AVANT Et après la rechute ?
T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509
FOLFOX4 + BevN=259
XELOX + BevN=228
HR(95% CI)
1.23( 0.95, 1.60)
1.10(0.84, 1.44)
0.00.10.2
0.30.40.5
0.60.70.80.91.0
6 18 30 36 42 480 12 24Time (months)
54 60 66 72
FOLFOX4FOLFOX4 + BevXELOX + Bev
Event-free rate
Recurrence/new occurrence
Cancer colique adjuvant : Etude AVANT Analyse de sous-groupes
T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509
Pas d’effet positif du bevacizumab quels que soient les sous-groupes analysés :
Résultats :
Sexe, âge, race
Nombre de gg analysés, statut N1 ou N2
Stade II et stade III
Rechutes là encore plus agressives
Cancer colique adjuvant : Impact du bevacizumab
T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509
Deux études internationales concordantes
Aucun intérêt du bevacizumab en situation adjuvante
Quel que soit le sous-groupe analysé
Rechute plus agressive ? Métastases non détectables => prise en charge plus tardive
Maladie rendue plus agressive
Pas d’administration de bevacizumab chez une partie des patients en rechute
Inaccessibilité de la maladie résiduelle à la chimiothérapie par anti-angiogéniques
T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509
Études ancillaires en cours
Cancer colique adjuvant : Impact du bevacizumab
Cancer colique adjuvant : stade IINSABP C05-06-07-08
GA Yothers et al., ASCO 2011, A#3507
3000 patients stade II haut (HR) et bas risque (BR)traités dans les études du NSABP
2009 pts traités par 5-FU et 901 par 5-FU+ oxaliplatine
À 5 ans oxaliplatine Pas d’oxali
DFS HR 81% 76%DFS BR 83% 80%
OS HR 90% 87%
OS BR 91% 89%
Rapport bénéfice risque discutable et pas de consensus, comment avancer ?
Traitements néo-adjuvants efficaces en Oncologie digestive (rectum, œsophage, estomac…) et le côlon ?
Côlon
T3 ht risque*
T4
N=150m FOLFOX 4 – 6 mois
Post-op
m FOLFOX 4 – 6 mois périop
rien
panitumumab
Si KRAS wt
2 1
11
Cancer colique adjuvant :Phase II randomisée : étude FOxTROT
D. Morton et al., ASCO 2011, A#3568
R R
* Définis par scanner : envahissement extramural > 5 mn
Cancer colique adjuvant :Phase II randomisée : étude FOxTROT
D. Morton et al., ASCO 2011, A#3568
85% de la dose programmée administrée Tox Gr. 3/4 < 10% des pts Pas de différence de morbi-mortalité péri-op. /DMS Résection R0 90% vs 77% p=0,04 2 ypCR, 8 ypT2 (10/93) vs 1 pT2 (1/45) ypN0 60% vs pN0 49%
Cette phase II randomisée confirme le concept de Néo-adjuvant
Phase III en cours, en France Etude ECKINOXE en sept. 2011
Résultats :
Cancer colique adjuvant : Analyse des patients traités par FOLFIRI+/- cétux dans l’étude NO147
J Huang et al., ASCO 2011, A#3522
Ces résultats ne permettent pas de conclure
mais donnent envie
de tester cette association dans le futur
FOLFIRIN=106
FOLFIRI+ CetuxN=40
p
DFS à 3 ans 66,7% 86,6% 0,04
SG à 3 ans 84% 92% 0,04
CCR MÉTASTATIQUES
Cancers colorectaux
CCRM : Mutation G13D et sensibilité aux anti-EGFR
S. Tejpar et al., ASCO 2011, A#3511
Tumeurs KRAS Mutées G13D potentiellement sensiblesau cetuximab ?(De Roock,JAMA 2010)
Comparaison à partir des pts d’OPUS et CRYSTAL
83 pts avec mutation G13D sur 533 patients KRASmtsoit 6% des pts
Cetux Pas Cetux p
RR (%) 40 22 0,07
SSP(mois) 7,4 6 0,1
SG(mois) 15,4 14,7 0,37
Pas de certitude mais une piste à confirmerà partir des autres essais disponibles ?
CCRM : EGFR, C-met et IGF1-R : 3 cibles, 3 molécules !
C. Eng et al., ASCO 2011, A#3500
Pmab : panitumumab, AMG102 (anti-HGF/Cmet), AMG479 (anti-IGF1-R)
142 pts, IP 0-1, 1ère ligne
PmabN=48
Pmab + AMG102N=48
Pmab + AMG479N=46
RP (%) 21 31 22
SD (%) 35 40 39
PD (%) 33 23 33
PFS (mois) 3.7 5.2 5.3
Tox. Gr 3/4 (%) 54 79 72
Seule la combinaison Pmab + AMG 102 remplit les critères d’amélioration de la réponse
Pas de corrélation évidente entre IHC c-met et efficacité
CCRM : EGFR et IGF-1R plus chimiothérapie :le mieux est l’ennemi du bien ?
D. Watkins et al., ASCO 2011, A#3501
Dalotuzumab : Ac monoclonal anti-IGF1-R Pts avec CCRM, KRAS WT en dernière ligne Objectifs améliorer PFS et SG en combinaison avec cetuximab-irinotecan Etude stoppée à 345 pts inclus pour manque d’efficacité
Cetux + Iri + D hebdoN=116
Cetux + Iri+ D biw.N=117
Cetux + Iri + placebo
N=111
PFS (mois) 3.3 5.4 5.6
SG (mois) 10.8 11.6 14
Une phase II avec l’anti-IGF1-R, le figitumumab a aussi rapporté des résultats décevant s (A#3525, C. Becerra )
Pas de place pour les anti-IGF1-R dans le CCRm !
Étude PRIME : FOLFOX4 + panitumumab en traitement de 1ère ligne
JY. Douillard et al., ASCO 2011, A#3510
Critère principal : SSP (relecture par un comité indépendant)
Étude de phase III, randomisée et menée en ouvert
CCRm non
antérieurement traité
(n = 1 183)
FOLFOX4 + panitumumab(6 mg/kg/2 sem.)
(n = 593)
FOLFOX4(n = 590)
KRAS
FIN
DU
TRAITEMENT
Suivi à
long termeR1:1
Étude PRIME : FOLFOX4 + panitumumab en traitement de 1ère ligne
JY. Douillard et al., ASCO 2011, A#3510
Statut KRAS évalué prospectivement et disponible pour 93 % de la populationde l’étude 60 % (n = 656) de patients KRAS sauvage 40 % (n = 440) de patients KRAS muté
Patients éligibles (n = 1 378)
Patients randomisés (n = 1 183)
Non-inclusion (ne remplissent pas les critères) (n = 195)
FOLFOX4 + panitumumab 6 mg/kg
(n = 593)FOLFOX4(n = 590)
Échantillon tumoral disponible et KRAS évalué (n = 546)
Échantillon tumoral disponible et KRAS évalué (n = 550)
KRAS sauvage FOLFOX4(n = 331)
KRAS muté FOLFOX4(n = 219)
KRAS sauvageFOLFOX4
+ panitumumab(n = 325)
KRAS muté FOLFOX4
+ panitumumab(n = 221)
Répartition des patients dans chaque bras de traitement et selon leur statut KRAS
Étude PRIME : FOLFOX4 + panitumumab en traitement de 1ère ligne
JY. Douillard et al., ASCO 2011, A#3510
N=656 KRAS WT Folfox + Pmab Folfox p
RR (%) 57 48 0,018
SSP (mois) 10 8.6 0,009
SG (mois) 23.9 19.7 0,17
Impact sur SG de l’utilisation en 2ème ligne ou plus d’anti-EGFR dans le bras FOLFOX
CCRM : Etude AIO KRK-0306 FOLFIRI + cetuximab ou bevacizumab chez KRAS MT
S. Stintzing et al., ASCO 2011, A3575
Phase III frontale initiée en 2006 Amendement en 9/2008 avec exclusion des KRAS MT
CCRM1ère ligneKRAS MT FOLFIRI
+ beva.
FOLFIRI+ cetux.
RN= 96
Cetux Bevan 41 46RR 44 48SSP 7,5 8,9SG 21,1 16,8
CCRM :Intérêt de l’erlotinib dans le traitement d’entretien ?
A. Johnsspn et al., ASCO 2011, A3526
Phase III randomisée nordique 2007-2009
Chimiothérapie initiale 73% à base d’oxaliplatine Objectif principal : SSP Échec de l’erlotinib : médiane SSP 5,9 vs 4,2 mois (p=0,24)
sur 162 pts randomisés en analyse intermédiaire
CCRM1ère ligne
18 semainesCT+Beva
Non progressifsBeva + erlotinib
150mg/j p.o.
Bevacizumab7,5 mg/kg /3s.
RN=249
CCRM :Intérêt de l’enzastaurine dans le traitement d’entretien ?
R. Wolff et al., ASCO 2011, A3527
Phase II randomisée double aveugle Enzastaurine : inhibiteur orale de sérine/thréonine kinase
Objectif principal : PFS après randomisation Échec : sur 107 pts randomisés, médiane SSP 8,1 vs 5,8 p=0,86 Arrêt du développement dans cette indication ?
CCRM1ère ligne6 cyclesCT+Beva
Non progressifs
LV5FU2 +Beva
.RN=107
LV5FU2 +Beva + enzas.
Métastases opérables de CCRm :Intérêt du PET-scan dans le bilan pré-opératoire ?
404 patients
Métastasesopérables
Pas de PET, n= 134
PET, n= 270
C. Moulton et al., ASCO 2011, A#3520
49 PET + 20 modif de traitement (7,6% dont 4,9% chir. inutile)
29 pas de modif. (25 FP)
Changement de stratégie thérapeutique < 8% après PET-scan (18 à 40% dans la littérature mais sans randomisation)
Peut on se passer de PET-scan dans une de ses deux principales AMM dans le CCRm ?
2
1
R
CANCERS ŒSO-GASTRIQUESTumeurs digestives
Y. Bang et al., ASCO 2011, LBA 4002
Estomac adjuvantCLASSIC - XELOX post-op.
Objectif principal : SSR 3 ans
Capécitabine – OxaliplatineC :1000 mg/m2 x 2 /j x 14j – O : 130 mg/m2
8 cycles toutes les 3 semaines
RienPhase IIIEstomac ou JEG
Stades II & IIICurage D2N = 1035
La chimiothérapie adjuvante des cancers gastriques :- Au Japon : standard = S1, efficace (vs rien) Sakuramoto S et al. NEJM 2007- En Occident : non standard mais méta-analyse GASTRIC positive, JAMA 2010
R
Estomac adjuvant CLASSIC - XELOX post-op.
Y. Bang et al., ASCO 2011, LBA 4002
Toxicité XELOX : Grade 3/4 : 54% et EIG : 14% (spectre et fréquence classiques) Seul effet secondaire G 3 / 4 fréquent : neutropénie (22%)
Efficacité :
XELOXN = 520
RienN = 515
SSR à 3 ans 74% 60%HR 0.56; 95CI 0.44 – 0.72;
p < 0,0001
SG : données non matures
Suivi médian 34,4 mois
Âge : 56 ans ; Nombre GG examinés : 42 ; N+ 90%
Bénéfice en SSR pour tous les sous-groupes (facteurs de stratification) : âge, stade, sexe, pN
Y. Bang et al., ASCO 2011, LBA 4002
Estomac adjuvant CLASSIC - XELOX post-op.
L’efficacité de la chimiothérapie adjuvante des cancers gastriques est confirmée pour l’Asie. Renforce l’option thérapeutique d’une chimiothérapie adjuvante en Occident si une chimiothérapie
péri-opératoire n’a pas été faite et si une radiochimio. post-op. n’est pas indiquée.
DFS
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
3 year DFS
0 6 12 18 24 30 36 42 48
XELOX, n=520Observation, n=515
HR=0.56 (95% CI 0.44-0.72)P<0.0001
74%
60%
ITT population;DFS=disease-free survivalMedian follow-up 34,4 months (range 16-51)
Time (months)No. left
XELOX 520 443 410 333 246 166 74 30 10
Obs. 515 414 352 286 209 147 58 22 6
C. S. Fuchs et al., ASCO 2011, LBA 4003
Estomac adjuvantCALGB 80101 - Radiochimio. post-op. :moderniser le « Mac Donald » ?
Objectif principal : Survie Globale
ECF (1 cure)- RCT (45 Gy - 5FUc) – ECF (2 cures)
FUFOL (1 cure) - RCT (45 Gy - 5FUc) – FUFOL (2 cures)Phase III
Estomac ou JEGN = 546
(2003 – 2009)
Rappel :J. Mac Donald et al., NEJM 2001FUFOL / RCT 5FU / FUFOL x 2 vs rien : SG 36 vs 27 mois et SSR 30 vs 19 mois
R
C. S. Fuchs et al., ASCO 2011, LBA 4003
Estomac adjuvant CALGB 80101 - Radiochimio. post-op. :moderniser le « Mac Donald » ?
RCT / ECF RCT / FUFOL
SGSG à 3 ans
37,8 mois52%
36,6 mois50%
HR, 1.03; 95CI, 0.80 – 1.34;
p = 0,8
SSRSSR à 3 ans
28 mois47%
30 mois46%
HR, 1.00; 95CI, 0.79 – 1.27;
p = 0,99
• Âge : 59 ans• 40 à 50% : moins de 15 GG examinés…• 15% de déviations majeures• Traitement complet reçu : 75% (FUFOL) et 69% (ECF)
Efficacité :
C. S. Fuchs et al., ASCO 2011, LBA 4003
Estomac adjuvant CALGB 80101 - Radiochimio. post-op. :moderniser le « Mac Donald » ?
La modernisation du « Mac Donald » : Améliore la tolérance Mais pas l’efficacité…
Lorsqu’une RCT post-op. est indiquée ne plus faire la V1… faire une V2.(ECF pour les USA… LV5FU2 selon le TNCD pour les français ?)
RCT / ECF RCT / FUFOL p
Toxicités Gr. 4 Diarrhée / mucite / DC
26%7% - 7% - < 1%
40%15% - 15% - 3%
< 0,001
Toxicité :
Estomac métastatique GATE - phase II : le 5FU garde sa place.
E. Van Cutsem et al., ASCO 2011, LBA 4018
Objectif principal : TTP
Rappel Docetaxel et Oxaliplatine : cytotoxiques « modernes » efficaces 5FU : « ancien » efficace Capecitabine : équivalent au 5FU (schémas ECF = ECX ; FP = XP)
Phase II1ère ligneM+ ou LAN = 254
TEF : Docetaxel – Oxa – 5FU
TEF (/ 2 sem.):T : 50 mg/m2
E : 85 mg/m2
5FU : AF 400 mg/m2 puis 5FU 2400 mg/m2 46h
TE : Docetaxel - OxaTE (/ 3 sem.) :T : 75 mg/m2
E : 130 mg/m2
TEX : Docetaxel – Oxa - CapeTEX (/ 3 sem.) :T : 50 mg/m2
E : 100 mg/m2
X : 625 mg/m2 x 2/j
Equivalent de TFOX, FLOT…
R
Estomac métastatique GATE - phase II : le 5FU garde sa place.
E. Van Cutsem et al., ASCO 2011, LBA 4018
TE TEX TEFn 78 82 88
RR 23% 25,6% 46,6%
Tox Gr. 3/4DC toxique
77%5%
67%13,4% !
61%3,4%
TTP (mois) 4,5 5,6 7,7
OS (mois) 9 11,3 14,6
Meilleurs résultats de survie et réponseMeilleure tolérance
➔ Le 5FU oral ne peut pas substituer systématiquement le 5FU IV➔ L’association Docetaxel – Oxaliplatine – 5FU est efficace (ph. II) et mérite d’être évaluée en phase III
Estomac métastatiqueCetuximab & cancer gastrique : phase II – 1ère ligne
D.A. Richards et al.,ASCO 2011, LBA 4015
DOCOX + cetuximabCetux : 400 mg/m2 puis 250 mg/m2 hebdo
DOCOXDocetaxel 60 mg/m2 + Ox : 130 mg/m2
/ 3 semaines Phase IIEstomac ou JEG
Stade IVN = 150
Objectif principal : SSP
R
DOCOX + Cetux DOCOX
SSP 5,1 mois 4,7 mois HR, 1.00; 95CI, 0.79 – 1.27;
p = 0,99
SG 1 anSG méd Tx RO
32% 8,5 mois
29%
40% 9 mois
24%
Neutro.NFDiarrhéeFatigue
40%17%17%15%
44%12%15%10%
Pas de preuve d’efficacité du cetuximab en associationau schéma DOCOX
Attendre résultats de l’étude de phase III EXPAND (XP +/- cetux)
Estomac métastatique Cetuximab & cancer gastrique : phase II – 1ère ligne
D.A. Richards et al.,ASCO 2011, LBA 4015
La chimiothérapie de 2ème ou 3ème ligne des cancers gastriques : En pratique : 30 à 50% des patients traités en L1 ont une L2 Pas d’étude de phase III démontrant son intérêt
CS. H. Park et al., ASCO 2011, LBA 4004
Estomac métastatique2ème ligne : l’intérêt enfin démontré
Objectif principal : Survie Globale
Chimio + BSCN = 128
BSCN = 65Phase III
1 ou 2 lignes de CT(5FU / Platine)
PS 0 ou 1N = 193
2:1 Chimio. 2de ligne :Jusqu’à PD
Docetaxel 60mg/m2 /3 sem.Ou Irinotecan 150mg/m2 /2 sem.
R
CS. H. Park et al., ASCO 2011, LBA 4004
Estomac métastatique2ème ligne : l’intérêt enfin démontré
• Chimio. ultérieure, ≥ 3ème ligne : 40% vs 22% p = 0,011• Pas de données de qualité de vie…
Bénéfice pour tous les sous-groupes prédéfinis : âge, sexe, PS, nombre de lignes antérieures, nombre de sites méta, taux Hb, réponse à la chimio antérieure.
SG
SLC + BLC 5.1mo 4.0-6.2
BSC alone 3.8mo 3.0-4.6
Log-rank P=0.009
Median f/u (95% CI): 17 mo (16-18 mo)
Median 95% CI
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 6 12 18
HR=0.56 (95% CI 0.44-0.72)P<0.0001
Time (months)
Surv
ival
pro
babi
lity
74% : 1 ligne antérieure - 54% : PS 0
CS. H. Park et al., ASCO 2011, LBA 4004
Estomac métastatique2ème ligne : l’intérêt enfin démontré
La chimiothérapie de 2ème (et 3ème ligne) dans le cancer gastriqueest validée (pour les malades en bon état général préalablement traitéspar 5FU et Platine)
Chimio + BSCN = 128
BSCN = 65
SG 5,1 mois 3,8 moisHR, 0.63; 95CI, 0.47 – 0.86;
p = 0,009
Estomac métastatique Anti-VEGFR - phase II en 3ème ligne.
J. Li et al., ASCO 2011, LBA 4019
Apatinib 850 mg /j
Placebo
Phase II3ème ligneM+ ou LAPS 0 - 1N = 141
Apatinib 425 mg x 2 /j
Apatinib : TKI anti VEGFR2
SSP(Mois)
RO(%)
SG(Mois) Tox
1,4 0 2,5 16%
3,2p<0,0001
13% 4,3 50%
3,7p<0,0001
6% 4,8 27%
Objectif : SSP
Après les Ac anti-VEGF… Les TKI anti-VEFGR dans le cancer gastrique : l’apatinib efficace et toléré (ph. II)
Bientôt une phase III ?
R
HTASd Main-Pied
Estomac biomarqueurs HER2 : caractéristiques & intérêt pronostique
Rappel : surexpression HER2 (TOGa) 3665 tumeurs gastriques métastatiques testées 810 tumeurs HER2+ = 22%
• Cardia 33% - Estomac 21%• Intestinal 32% - Diffus 6%
En savoir plus : Fréquence dans les formes M0 ? Fréquence dans les T. œsophagiennes ? Valeur pronostique ?
ASCO 2011, LBA 4012 - 4013 - 4014
ASCO 2011, LBA 4012 - 4013 - 4014
Estomac biomarqueurs HER2 : caractéristiques & intérêt pronostique
# 4012H.H. Yoon et al.
(USA)
# 4013M. Terashima et al.
(Japon)
# 4014M.A. Shah
(USA)
Localisation ŒsophageJEG (2/3)
Estomac Estomac
Stade Localisés (opérés) Localisés (opérés) Métastatique
N 713 829 338
Méthode IHC +/- FISH IHC +/- DISH IHC + ISH
Fréquence 17% 13,6%20%
Intestinal : 29%Diffus : 8%
Pronostic Pas d’impactPronostic > en univarié
Pas d’impact Pas d’impactPronostic > en univarié
Fréquence confirmée (inférieure en Asie ?)même aux stades M0
Pas de mauvais pronostic
TUMEURS ENDOCRINESTumeurs digestives
E. Raymond et al., ASCO 2011, A4008
Tumeurs endocrines pancréatiquesPhase III - Sunitinib vs placebo (actualisation)
Objectif principal : Survie sans progression
Critères d’inclusionCarcinome endocrine pancréatique Bien différencié (OMS)Progressif dans les 12 mois (RECIST) Inaccessible à un traitement curatifStratifiés par région :
Europe, Asie, Amérique, Australie
Sunitinib 37,5 mg/j p.o. en continu
(n=86)
Placebo(n=85)
R
Objectifs secondaires : Survie globale, Taux de réponse RECIST, Durée des réponses, Tolérance
E. Raymond et al., ASCO 2011, A4008
Tumeurs endocrines pancréatiquesPhase III - Sunitinib vs placebo (actualisation)
ASCO 2010
SSP médianeSunitinib : 11,4 moisPlacebo : 5,5 mois
HR 0,418p=0,0001
Survie sans progressionASCO 2011
SSP médianeSunitinib : 12,6 moisPlacebo : 5,8 mois
HR 0,315p=0,000015
Revue centraliséeN=160 (93.6%)
Evaluation investigateurs
ASCO 2010 ASCO 2011
E. Raymond et al., ASCO 2011, A4008
Tumeurs endocrines pancréatiquesPhase III - Sunitinib vs placebo (actualisation)
SU : 9 décèsPlacebo : 21 décès
SG médiane non atteinte
HR 0,409p=0,02
SG médianeSunitinib : 30,5 moisPlacebo : 24,4 mois
HR 0,737p=0,1926
6/2010SU/placebo : 34/39 décès
Survie globale
Tumeurs endocrines pancréatiquesPhase III – RADIANT-3 - Everolimus vs placebo (actualisation)
J.R. Strosberg et al., ASCO 2011, A4009
M.H .Shah et al., ASCO 2011, A4010
Everolimus ± octreotide (n=207)
Placebo ± octreotide(n=203)
Carcinome endocrine pancréatique Bien différencié En progression
Everolimus Placebo HR (IC95)
Global 11,0 4,6 0,35 (0,27-0,45)
Avec SSA* 11,4 3,9 0,40 (0,29-0,56)
Sans SSA* 10,8 4,6 0,35 (0,24-0,50)
Survie sans progession médiane (mois)
Everolimus > placebo SSA avant et/ou pendant : aucune influence
R
* Somatostatines analogues
J.C. Yao et al., ASCO 2011, A4011
Tumeurs carcinoïdesRADIANT-2 – Phase III (actualisation)
Everolimus Placebo HR p
Global 16,4 11,3 0,77 0,026
CgA > 2N 13,9 8,4 0,66 0,003
CgA ≤ 2N 31,3 20,1 0,74 0,14
Everolimus+ octreotide LAR
(n=216)
Placebo ± octreotide LAR(n=213)
R TE carcinoïdes bien
différenciées Syndrome carcinoïde En progression
Survie sans progession médiane (mois)
Everolimus > placebo CgA = facteur pronostique et prédictif ?
CANCERS DES VOIES BILIAIRES
Tumeurs digestives
J.P. Neoptolemos et al., ASCO 2011, LBA 4006
Traitement adjuvant des ampullomesEtude ESPAC 3 (v2)
Objectif principal : Survie globale (chimio. vs surveillance)
Ampullome opéréà visée curative
R0 ou R1(stratification)
Phase III randomisée
GEM 1000 mg/m2 J1+8+15, J1=J28 x6n=98
FUFOL Mayo x6n=101
Surveillancen=105
N+ : 57%R0 : 91%
R
J.P. Neoptolemos et al., ASCO 2011, LBA 4006
Traitement adjuvant des ampullomesEtude ESPAC 3 (v2)
Objectif principal non atteint La surveillance reste le standard Discuter CT adjuvante si R0 ?
Surveillance Chimio
SG médiane(mois) 43 57,1
HR = 0,85p=0,32
Cox : p=0,16
SG médianepatients R0(mois)
45,1 58,4HR=0,78p=0,17
Cox : p=0,057
H.Y. Lim et al., ASCO 2011, LBA 4032
ADK des voies biliaires avancésGEMOX + erlotinib
Objectif principal : SSP
GEMOXn=133
CholangioK (67%)K vésicule (31%) Ampulome (2%)
LAD ou M+L1
GEMOX + erlotinibn=135
Phase III randomisée
R
H.Y. Lim et al., ASCO 2011, LBA 4032
ADK des voies biliaires avancésGEMOX + erlotinib
Objectif principalnon atteint
GEMOXreste le standard
GEMOX GEMOX-E p
% RO 17,8 34,4 < 0,05
SSP médiane (mois) 4,2 5,8 0,08
SSP CholangioK 3,0 5,9 0,0049
SG médiane (mois) 9,5 9,5 0,6
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Cum
sur
viva
l
Temps (mois)
GEMOX (n=133)
GEMOX-Tarceva (n=135)
0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00
CANCERS PANCRÉATIQUESTumeurs digestives
Y. Omuro et al., ASCO 2011, A4029
ADK pancréatiques avancésGEMCITABINE + S1
Objectif principal : taux de réponses objectives
GEM (1000 mg/m2 J1+8)+ S1 (160 mg/m2 J1-14, J1=J21)
n=59LA (25%) ou M+OMS 0-2
L1 GEM(1000 mg/m2 J1+8+15, J1=J28)
n=53
Phase II randomisée
R
Y. Omuro et al., ASCO 2011, A4029
ADK pancréatiques avancésGEMCITABINE + S1
GEM + S1 GEM p
% RO 28,3 6,8 0,005
% RO + SD 64,2 44,1
TTP médiane (mois) 6,0 4,7 0,001
SG médiane (mois) 13,9 8,3 0,033
GEM + S1 > GEM(réponse, survie)
A confirmerdans une étudede phase III
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 6 12 18 24 30 36 Months
Est
imat
ed p
roba
bilit
y (%
)
Survie globale
GEM + S1
GEM
T. Ioka et al., ASCO 2011, A4007
ADK pancréatiques métastatiquesEssai GEST : GEMCITABINE et/ou S1
Objectif principal : Survie globale S1 vs GEM : non-infériorité GEM-S1 vs GEM : supériorité
S180 à 120 mg/j J1-28 q6w
n=280
GEM1000 mg/m2 J1-8-15 q4w
n=277Stade IVOMS 0-1
L1
GEM 1000 mg/m2 J1+8+ S1 60 à 100 mg/j J1-14 q3w
n=275
Phase III randomisée
R
T. Ioka et al., ASCO 2011, A4007
ADK pancréatiques métastatiquesEssai GEST : GEMCITABINE et/ou S1
S1 non inférieur à GEM avec meilleure tolérance Tendance non significative en faveur de GEM-S1
avec amélioration de la QoL
GEM S1 GEM + S1
SSP médiane (mois) 4,1 3,8 5,7S1 vs GEM : HR=1,09 p=0,02
GEM-S1 vs GEM : HR=0,66 p<0,01
SG médiane (mois) 8,8 9,7 10,1S1 vs GEM : HR=0,96 p<0,001
GEM-S1 vs GEM : HR=0,88 p=0,15
M.M . Javle et al., ASCO 2011, A4026
ADK pancréatiques métastatiquesGEMCITABINE + erlotinib + MK-0646
Objectif principal : SSP
GEM + E 100 mg/j+ MK-0646 5 mg/kg/sem
n=23
GEM 1000 mg/m2 3 sem/4+ MK-0646 10 mg/kg/sem
n=20Stade IVOMS 0-1
L1
GEM + En=10
Cross-overà la progression
MK-0646 : Ac monoclonal anti IGF-1RPhase II randomiséeRésultats préliminaires
R
M.M . Javle et al., ASCO 2011, A4026
ADK pancréatiques avancésGEMCITABINE + erlotinib + MK-0646
Analyse intermédiaire Tolérance acceptable Résultats encourageants pour GEM + MK-0646
GEM + MK GEM + E + MK GEM + E
% RO 20 25 10
SSP médiane (sem) 17 8 8 p=0,0425
SG médiane (sem) 56 38 34
G.P. Kim et al., ASCO 2011, A4030
ADK pancréatiques métastatiquesGemcitabine + erlotinib ± panitumumab
Objectif principal : Survie globale
GEM 1000 mg/m2 3 sem/4+ E 100 mg/j + Pmab 4 mg/kg/2 sem
n=46M+OMS 0-1
L1 GEM + En=46
Double inhibition de la voie EGFR ?(données précliniques encourageantes)Phase II randomisée
R
G.P. Kim et al., ASCO 2011, A4030
ADK pancréatiques métastatiquesGemcitabine + erlotinib ± panitumumab
A évalueren phase III ?
GPE GE
Tox. non hémato/cutanée gr 3 61/28 31/9 p=0,003/0,03
% RO 6,5 8,7
PFS médiane (mois) 3,7 2,0 HR = 0,77, p = 0,21
SG médiane (mois) 8,4 4,2 HR = 0,70, p = 0,14
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Follow-up (months)
PGE (n=46), Median = 8,4 mos.GE (n=46), Median = 4,2 mos.
% A
live
HR= 0,70 (95% Cl: 0,43 – 1,14)Log-Rank p=0,14
Overall Survival
A. Goncalves et al., ASCO 2011, A4028
ADK pancréatiques avancésEtude BAYPAN : Gemcitabine + Sorafenib
Objectif principal : SSP (médiane 3 => 6 mois)
GEM (Burris) + Sorafenib (800 mg/j)n=52LA ou M+
OMS 0-2L1
GEM + Placebon=52
Phase III randomisée, double-aveugle
R
A. Goncalves et al., ASCO 2011, A4028
ADK pancréatiques avancésEtude BAYPAN : Gemcitabine + Sorafenib
Essai négatif
GEM + S GEM p
% RO 25 19
PFS médiane (mois) 3,8 5,6 0,06
SG médiane (mois) 8,5 9,2 0,01
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Months after randomization
0 2 4 6 8 10 12
PFS
pro
babi
lity
Stratified Log-Rank : p=0.601
PFS
B.M. Wolpin et al., ASCO 2011, A4031
ADK pancréatiques métastatiquesGemcitabine + AGS-1C4D4
Objectif principal : SG à 6 mois (45 => 65 %)
GEM (Burris)n=63M+
OMS 0-1L1 GEM + AGS-1C4D4
(48 mg/kg puis 24 mg/kg/3 sem)n=133
PSCA prostate stem cell antigen protéine de surface exprimée par cellules tumorales
AGS-1C4D4 : Ac monoclonal humain anti PSCA
Phase II randomisée, 55 centres
1-2
R
B.M. Wolpin et al.,ASCO 2011, A4031
ADK pancréatiques métastatiquesGemcitabine ± AGS-1C4D4
PSCA = facteur prédictif et pronostique ? A évaluer en phase III chez les patients PSCA+ ?
Tous PSCA+ PSCA-
GEM 44,4 57,1 31,6
GEM + A 60,9 79,1 42,9
0,016 0,03 0,21
Pourcentage de survie globale à 6 mois
A. Maréchal et al., ASCO 2011, A4024
Pancréas : biomarqueursEnfin des facteurs prédictifs du bénéfice de la gemcitabine ?
TransportHuman equilibrative nucleoside transporter 1
(hENT1)
Synthèse de l’ADNRRM1
MétabolismeDéoxycytidine kinase (dCK)
Pancréas : biomarqueurs Enfin des facteurs prédictifs du bénéfice de la gemcitabine ?
A. Maréchal et al., ASCO 2011, A4024
Analyse en IHC sur TMA de l’expression de hENT1, dCK, RRM1 434 pts opérés d’un ADK pancréatique :
142 pts (32,7%) : pas de traitement adjuvant 243 pts (56%) : gemcitabine 49 pts (11,3%) : autre chimiothérapie adjuvante
Objectif principal : SG
Chez les patients n’ayant pas reçu de gemcitabine (n=191)
Pas d’impact de l’expression de hENT1, dCK et RRM1sur la SG en analyse uni- et multivariée
A. Maréchal et al., ASCO 2011, A4024
Pancréas : biomarqueurs Enfin des facteurs prédictifs du bénéfice de la gemcitabine ?
Surexpression de hENT1 et dCK : marqueurs prédictifs du bénéficede la gemcitabine en adjuvant
Début du traitement adjuvant personnalisé du cancer du pancréas ?
Analyse multivariée chez les patients traités par gemcitabine (n=243)
Variables HR 95% CI p-value
hENT1Low/moderateHigh
10.37 0.24-0.57
<0.0001
dCKLowModerate/high
10.55 0.35-0.88
0.012
RRM1LowModerate/high
10.75 0.41-1.36
0.343
Interaction significative entre hENT1 et dCK et le traitement par gemcitabine
CHCTumeurs digestives
A. Cheng et al., ASCO 2011, A4000
CHC avancéEtude SUN 1170 : Sunitinib vs sorafenib ?
Objectif principal : SG ( 600 pts prévus dans chaque bras)
Objectifs secondaires : SSP, TTP, tolérance
Sunitinib: 37,5 mg/jN=530
Sorafenib: 400 mg X 2/jN=544
R
Phase IIICHC avancéChild-Pugh A,
PS 0/1Pas de CT antérieure
N=1074
Stratification selon : Zone géographique (Asie vs hors Asie) TACE antérieure (≤ ou > 3) Envahissement vasculaire/extra-hép (oui/non)
Essai de supériorité/non-inférioritéEssai stoppé
précocement pour cause de toxicité
accrue
A. Cheng et al., ASCO 2011, A4000
CHC avancéEtude SUN 1170 : Sunitinib vs sorafenib ?
Sunitinib(n=529)
Sorafenib(n=544)
Âge médian (ans) 59 59Asiatique (%) 76 75Homme (%) 82 84PS 0 (%) 53 53≤ 3 séances TACE (%)> 3 séances TACE (%)
8416
8317
Envahissement vasculaire et/ou extra-hépatique (%) 79 76
Infection HBV/HCV (%) 55/21 53/22Dose intensité médiane (%) 67 71≥ 1 réduction de dose (%) 48 69≥ 1 interruption de dose (%) 69 56
Caractéristiques cliniques
A. Cheng et al., ASCO 2011, A4000
CHC avancéEtude SUN 1170 : Sunitinib vs sorafenib ?
Plus de toxicité dans le bras Sunitinib
Tolérance
Sunitinib(n=526)
Sorafenib(n=541)
Toxicité grade 3-4 (%) thrombopénie neutropénie SMP Diarrhée Asthénie Hémorragie
3025137610
5321944
Décès toxique (%) 9 1
A. Cheng et al., ASCO 2011, A4000
CHC avancéEtude SUN 1170 : Sunitinib vs sorafenib ?
SG
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
OS
Pro
babi
lity
(%)
0 5 10 15 20 25 30 35 40
SunitinibMedian 7.9 months (95% CI: 7.4-9.2)
SorafenibMedian 10.2 months (95%CI:8.9-11.4)
HR=1.30 (95% CI: 1.13-1.50)P<0.0010
Time (months)
Infériorité du sunitinib chez les pts asiatiques et non asiatiques
Sunitinib(n=529)
Sorafenib(n=544) HR (IC95%) p
SG médiane (mois) hépatite B
7,97,6
10,28,0
1,30 (1,13-1,50)1,10 (0,92-1,33)
0,00100,171
SSP médiane (mois) 3,6 3,0 1,1 3 (0,99-1,30) 0,121
TTP médian (mois) 4,1 3,8 1,13 (0,98-1,31) 0,168
Taux de réponse (%)Stabilisation (%)
644
645
--
--
A. Cheng et al., ASCO 2011, A4000
CHC avancé Etude SUN 1170 : Sunitinib vs sorafenib ?
Sunitinib non supérieur au sorafenib qui reste le standard des CHC avancés
Efficacité
JA. Marrero et al., ASCO 2011, A4001
CHC avancéEtude GIDEON ou le sorafenib dans la vraie vie
Etude prospective observationnelle multicentrique de CHC traités par sorafenib, ayant pour objectifs : Principal : tolérance Secondaires : efficacité, durée ttt, méthodes d’évaluation, diagnostic et
suivi, co-morbidités (données démograghiques/maladie/traitement) étude de sous-groupes de patients pour lesquels
peu de données sont disponibles (insuffisance hépatique, Child-Pugh B)
Données issues de la 2ème analyse intermédiaire- 1571 pts évalués pour la tolérance- 1612 pts évalués pour l’efficacité
Depuis Jan 2009 2770 pts inclus (39 pays)
CHC avancéEtude GIDEON ou le sorafenib dans la vraie vie
JA. Marrero et al., ASCO 2011, A4001
Child-Pugh An=957 (61%)
Child-Pugh Bn=367 (23%)
% pts avec Dose initiale de 800 mg Dose quotidienne médiane (mg)Réduction/interruption de dose (%)Durée médiane de traitement (semaines)
77680
37/2414
71721
27/229
Toxicité lié au traitement • tous grades (%) • grades 3/4 (%) • EI graves (%) • interruption pour EI (%)
67248
24
63221538
SG médiane (mois)DC > 30 j après dernière prise de sorafenib(%)
10,315
4,834
Sorafenib : profil de tolérance identique pour les Child A et B Survie plus courte des Child B : reflet du mauvais pronostic de l’hépatopathie
N. Williet et al., ASCO 2011, A4033
CHC avancéQu’en est-il du GEMOX ?
Etude rétrospective multicentrique française (AGEO), 204 pts (2001-2010)
Nbde patientsN=204
Age médian [range] 60 [14 - 83]
Sexe
H/F (%) 86,3/13,7
Indice de performance (0MS)
0-1 82,4 2 15,6
3 2,0
Cirrhose
Non 24,0
Child-Pugh A/B 51.0/20,6 Child-Pugh C 4,4
Etiologie de l’hépatopathie (%)
Virus 38,7
Alcool 39,2
Nb de patientsN=204
Métastases extra-hépatiques (%) 32,8
CLIP Score
< 2 18,2
2 or 3 58,8
> 3 23,0
TACE ou chimio antérieure 20,1
Caractéristiques
N. Williet et al., ASCO 2011, A4033
CHC avancéQu’en est-il du GEMOX ?
Taux de réponse (OMS) 22%
Taux de contrôle tumoral (OMS) 66%
SSP médiane TTP médian
4,5 mois8 mois
- Tx de pts sans progression à 6 mois 57%
- Tx de pts sans progression à 12 mois 38%
SG médiane 11 mois - SG à 6 mois 67%
- SG à 12 mois 49%
- SG à 24 mois 22%
Follow up :• Chirurgie curative ou transplantation secondaires : n=10• RF, RE, brachythérapie ext. secondaires : n=5• TACE secondaire : n=3
Total : 18 (9%)
Résultats
C. Ang et al., ASCO 2011, A4089
CHC fibro-laméllaireDonnées issues d’une cohorte américaine
Données d’un consortium sur le CHC FL (Memorial SKCC, John Hopkins, San Francisco) 98 pts consécutifs (1986-2010), survie médiane : 6,3 ans (3,8-8,9) Age médian : 23 ans (11-65), race blanche : 89%, st. I/II : 18%/15% et III/IV : 10%/49% Chirurgie : 76,5% (traitement pré et/ou post-op: 23%), traitement palliatif : 11%
Analyse multivariée
Résection chirurgicaleassociée à unemeilleure survieen analyse univariée (HR: 0,110 (0,054-0,225), p<0,001)
Median survival(months) Log-rank p
Gender FemaleMale
63.599.5 0.027
Age > 40 yrs< 40 yrs
68.490.3 0.089
Stage I/IIIII/IV
117.844.7 0.003
Lymph node mets YesNo
44.799.5 0.004
Vascular invasion YesNo
63.573.7 0.646
CANAL ANALTumeurs digestives
Radiothérapie 45 à 59 Gy
R
LL. Gunderson et al., ASCO 2011, A4005
Canal anal : T2 -T4 quel que soit NRésultats à long terme de l’étude RTOG 98-11
Résultats préliminaires : (Ajani et al. JAMA 2008)
Taux de colostomie
Pas d’amélioration de la SSM ni de la SG
Stratifications
sexeStade N cliniqueTaille Tumorale
n = 682
5-FU/Mitomycine 2 cycles
5-FU/CDDP: 2 cycles 5-FU/CDDP: 2 cycles
Radiothérapie 45 à 59 Gy
Objectif principal : survie sans maladie (SSM)
LL. Gunderson et al., ASCO 2011, A4005
Canal anal : T2 -T4 quel que soit N Résultats à 5 ans
RCT + 5FU-MMC associée à une meilleure SSM et SG Cette association reste le standard dans les cancers du canal anal
à 5 ansRT + 5FU-
MMC(n=325)
RT+ 5FU-CDDP
(n=324)p
SSM (%)SG (%)Survie sans colostomie (%)
67,778,271,8
57,670,564,9
0,00440,0210,053
Tx de récidive LR (%)Tx de récidive à distance (%)
20,013,1
26,517,8
0,0890,12
Tx de colostomie (%) 11,9 17 0,075
E. Deutsch et al., ASCO 2011, A4098
Canal anal : T2 > 3 cm ou T3-4 N0/+RCT avec cetuximab : résultats de l’essai de phase II ACCORD 16
Objectif principal :Taux de réponse objective 8 semaines après la RCT
Objectifs secondaires : survie sans colostomie, sans récidiveet globale, taux de réponse à la fin de la RT (5 sem.), toxicité aigüeet retardée
K canal analT2 > 3 cmT3-4 N0/+
1ère étape : 35 pts2ème étape : 77 pts
RT : 45 Gy en 5 sem – pause de 2 sem - 20 Gy en 5 sem. 5FU : 800 mg/m2/j J1-J5 et J35-J38 Cisplatine : 80 mg/m2 à S1 et S5 Cetuximab : 400 mg/m2 puis 250 mg/m2 hebdo. X 5 sem.
E. Deutsch et al., ASCO 2011, A4098
10 pts Amendement Dose 5FU (600 mg/m2) et
Cisplatine (75 mg/m2)
IDMC
STOP6 pts
TOTAL16 pts
Toxicité accrueFaible efficacité
10 EI sévères chez 7 pts
6 EI sévères chez 5 pts
Number of patients : 16 N %
Complete response 6 38
Partial response 4 25
Stable disease 0
Progressive disease 1 6
Non evaluable* 5 31
Efficacité
Canal anal : T2 > 3 cm ou T3-4 N0/+RCT avec cetuximab : résultats de l’essai de phase II ACCORD 16
E. Deutsch et al., ASCO 2011, A4098
Canal anal localement avancéRCT avec cetuximab : résultats de l’essai de phase II ACCORD 16
Toxicité
Maximun degree N %
Toxicity (fatigue) Grade 3 6 40
Hematologictoxicity
(neurophils + platelets)
Grade 3Grade 4
22
1313
Infectious toxicityGrade 3
(local infection + febrile neutropenia)
Grade 4 (fabrile neutropenia)
3
1
20
7Gastrointestinal toxicity
(mucositis, vomiting, rectal bleeding, diarrhea)
Grade 3 8 53
Dermatologic toxicity(acneiform rash, dermatitis in the
radiation field)Grade 3 4 27
Other toxicity
Grade 3(acne, lymphocytes, potassium,
calcium, sodium, albumin)
Grade 4 (lymphocytes, potassium)
10
3
67
20
GISTTumeurs digestives
H. Joensuu et al., ASCO 2011, LBA1
GIST opéréesEtude SSG XVIII : Imatinib en adjuvant : 36 vs 12 mois
Objectif principal : SSR Objectifs secondaires : SG, tolérance
Imatinib pendant 12 mois améliore la SSR après chirurgie curative des GIST (KIT+ et supérieure à 3cm) (DeMatteo et al. Lancet. 2009; 373:1097-1104)
R
GIST à haut risque> 10 cm ; > 10 mitoses/50 ch.> 5 cm et > 5 mitoses/50 ch.N = 400
Imatinib12 mois
Suivi48 mois
Imatinib36 mois
Suivi24 mois
Imatimib400 mg/j dans les 2 bras
GIST gastrique ≈ 50%, rupture tumorale ≈ 20% Suivi médian : 54 mois
Chirurgie ROPS: 0-1
H. Joensuu et al., ASCO 2011, LBA1
GIST opéréesEtude SSG XVIII : Imatinib en adjuvant : 36 vs 12 mois
Survie sans récidive (ITT)
100
80
60
40
20
0
%
0 1 2 3 4 5 6 7 Years
12 mois36 mois
86.6%
65.6%
60.1%
47.9%Median follow-upTime 54 months
Hazard ratio 0.46(95% CI, 0.32-0.65)p < 0.0001
H. Joensuu et al., ASCO 2011, LBA1
GIST opéréesEtude SSG XVIII : Imatinib en adjuvant : 36 vs 12 mois
SSR : Analyse de sous-groupeP valueSubgroup No. Of patients Hazard ratio (95% CI), RFS
36 mo better 12 mo betterAge< 65> 65SexMaleFemaleTumor siteStomachOtherTumor size< 10cm> 10cmMitoses/50 HPF (local)< 10 mitoses> 10 mitosesMitoses/50 HPF (central)< 10 mitoses> 10 mitosesTumor ruptureNoYesTumor mutation siteKIT exon 9KIT exon 11Wild typeOther
256141
201196
202193
219176
209154
256137
31879
262563351
.001
.01
.002
.002
.005< .001
< .001.002
.33< .001
.04< .001
< .001.02
.34< .001.16.70
0.47 (0.30-0.74)0.49 (0.28-0.85
0.46 (0.28-0.76)0.46 (0.28-0.76)
0.42 (0.23-0.78)0.47 (0.31-0.73)
0.40 (0.23-0.69)0.47 (0.29-0.76)
0.76 (0.43-1.32)0.29 (0.17-0.49)
0.58 (0.34-0.99)0.37 (0.23-0.61)
0.43 (0.28-0.66)0.47 (0.25-0.89)
0.61 (0.22-1.68)0.35 (0.22-0.56)0.41 (0.11-1.51)0.78 (0.22-2.78)
0.1 1.0 10
100
80
60
40
20
00 1 2 3 4 5 6 7 Years
H. Joensuu et al., ASCO 2011, LBA1
GIST opéréesEtude SSG XVIII : Imatinib en adjuvant : 36 vs 12 mois
Survie globale (ITT)
12 mois36 mois
96.3%
Hazard ratio 0.45(95% CI, 0.22-0.89)p= 0,019
92.0%
94.0%
81.7%
H. Joensuu et al., ASCO 2011, LBA1
GIST opéréesEtude SSG XVIII : Imatinib en adjuvant : 36 vs 12 mois
Tolérance
Imatinib 12 mois(n=194)
Imatinib 36 mois(n=198)
p
Fatigue (%)Œdème péri-orbitaire (%)Elévation LDH (%)Diarrhée (%)Nausée (%)Anémie (%)Crampe musculaire (%)Toxicité grade 3-4 (%)EI cardiaque (%)DC possiblement lié à l’imatinibArrêt imatinib (sans récidivede la GIST) (%)
485943444572312041
13
487460545180493320
26
1,000,0020,0010,0440,230,08
< 0,0010,0060,260,49
0,001
H. Joensuu et al., ASCO 2011, LBA1
GIST opéréesEtude SSG XVIII : Imatinib en adjuvant : 36 vs 12 mois
Imatinib pendant 36 mois :nouveau standard des GIST à haut risque
Amélioration de la survie globale = guérison ou longue rémission ?
comment traiter les GIST à risque intermédiaire ?
Impact du type de mutations sur le bénéfice de l’imatinib ?