Les enjeux des essais cliniques dans les maladies rares

Marie-Laurence GOURLAY-CHU , MD

Responsable Médical AM – GENETHON

LES MALADIES RARES EN EUROPE

-  DEFINITION : PREVALENCE: -  FRANCE : maladie affectant < 30 000 personnes

-  EUROPE : maladie affectant < 1/ 2000 personnes

-  USA : maladie affectant < 1/ 5000 personnes

-  6000-8000 MALADIES RARES DONT 80% D’ORIGINE

GENETIQUE

-  INTENSIFICATION DE LA RECHERCHE EN

GENETIQUE: 6 gènes en 1936 à 3800 en 2015 -  20 MILLIONS D’EUROPEENS dont 3 MILLIONS DE

FRANCAIS dont 50% d’enfants 2  

LES MO EN EUROPE

-  REGLEMENT EUROPEEN : -  Mesures incitatives

-  COMP : Committee for Orphan Medicinal Products

-  Désignation des MO

-  1800 demandes depuis 2000 et 1230 opinions positives dont 80

pour ATMP

-  82 AMM octroyées en 2014 dont 17 MO

-  85 AMM octroyées depuis 2000 pour des MO dont 45% en

oncologie

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LES MO EN EUROPE

-  MEDICAMENT ORPHELIN destiné au ttt des maladies rares

-  DESIGNATION MO : Diagnostic, prévention ou traitement d’une affection

entraînant une menace pour la vie ou une invalidité chronique ne touchant pas plus de cinq personnes sur 10 000 dans la Communauté européenne

Exemples : Traitement de l’hémophilie B : AAV contenant le gène du facteur IX Traitement de la sclérose systémique : Nitroglycérine Traitement du syndrome de Wolfram : Valproate de sodium

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LES MO EN EUROPE

-  REGLEMENT EUROPEEN : MESURES INCITATIVES -  Commerciales : exclusivité 10 ans sauf si médicament avec

efficacité supérieure ( USA : 7 / JAPON : 10 )

-  Administrative : Réduction des redevances

AMM conditionnelle ou ss circonstances

exceptionnelles

Protocol assistance

COUT COMMUNAUTE : plus de 6 M euros par an

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LES MO EN EUROPE

MEDICAMENTS ORPHELINS ET PREVALENCE DE LA MALADIE ( source EMA ) ( < 5/ 10 000 )

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36%

LES MO EN EUROPE

MEDICAMENTS ORPHELINS ET AMM ( source EMA )

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LE DEVELOPPEMENT CLINIQUE DES MO

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LE CAS GENERAL

50 à 100 patients

Phase 1/2

Efficacité tolérance, et détermination

de la dose optimale

10 à 30 patients

2 à 6 M €

Phase 2/3 Preuve statistique de l’innocuité et de

l’efficacité thérapeutique

5 à 12 M €

~ 2 à 5 ans ~ 3 à 6 ans Illimité

LE CAS DES MALADIES RARES

AMM

Les phases I, II et III sont souvent confondues

Phase 4

PMS Tolérance à long terme

LE DEVELOPPEMENT CLINIQUE MR

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LES MALADIES RARES :

LA COMPLEXITE DU DEVELOPPMENT CLINIQUE

LES ENJEUX DU DVT CLINIQUE MR

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-  1 - Règlementation et Délais

-  2 - Le design des essais

-  3 - Les considérations éthiques

-  4 - L’innovation technologique dans le cas

des TG et TC

1- REGLEMENTATION et DELAIS

- 2001 : Directive européenne (2011/20/EC)

- 2012 : Règlement essais cliniques publié en 2014 pour entrer en vigueur en mai 2016

-  Remplacer la directive ( phase de transition )

-  Accélérer et simplifier les procédures d’autorisation

-  Renforcer la compétitivité de la recherche européenne et l’innovation

-  Faciliter l’accès aux traitements innovants tout en garantissant la

sécurité des patients

-  Renforcer la transparence de la conduite des EC dans UE de

l’autorisation à la publication ( eudraCT)

 

 

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1- REGLEMENTATION et DELAIS

-  Autorités compétentes : Accord explicite -  TG : min 120 jours -  TC : 90 – 180 jours

-  Comités d’éthiques : 2 mois non spécifique

-  Soumissions en parallèle ou séquentielles Au total, délai de 4 à 9 mois pour

autorisation essai clinique

LES ELEMENTS DE REPONSE

Partie I à Evaluation par un Etat Membre

rapporteur

Partie II à Evaluation par

chaque Etat Membre concerné

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Portail européen

Décision : 60-91 jrs

LES ELEMENTS DE REPONSE

Partie I Aspects scientifiques et

méthodologique Examen rapide et

coordonné : homogénéité des essais

Partie II Aspects éthiques et

spécificités nationales : Consentement spécifique analyse génétique

Consentement spécifique si population pédiatrique

Examen concomitant

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Portail européen

Décision Nationale

2 - LE DESIGN DES ETUDES

1 - Le manque de données épidémiologiques -  Connaissance de l’histoire naturelle de la maladie

-  Maladies rares invisibles dans les systèmes

d’information de santé usuels ( ICD10)

-  Choix des populations cibles, des critères d’évaluation

et des durées de suivi pour essais cliniques

-  Population de référence en cas d’étude non contrôlée

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LES ELEMENTS DE REPONSE

1- Données épidémiologiques :

- Partage des registres patients par mise en place de partenariats public/privé/associations - Orphacode

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2 - LE DESIGN DES ETUDES

2 – La méconnaissance de la maladie -  Mal documentée : Epidémiologie, histoire naturelle,

étiologies

-  Peu connue : nombre d’experts limité, formation

médicale non adaptée, diagnostic tardif, manque de

référentiels de prise en charge

-  Pas de référence en terme de recherche clinique : Pas

ou peu d’études antérieures , pas de directives

explicites des autorités de santé

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LES ELEMENTS DE REPONSE

2 – Connaissance de la maladie : - Favoriser la recherche

En 2014 : 7964 projets de recherche dans UE pour 2129

maladies rares

dont : 2257 études cliniques sur 595 maladies rares dans

30 pays européens

- Rôle conjoint états / Institutions / Privé : Plans nationaux: Plan maladies rares en France

Financements européens : H2020 , FP7

Initiatives privées: Téléthon

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2 - LE DESIGN DES ETUDES

3 – La méthodologie des études : - des effectifs restreints

Maladie rare par définition : difficulté de recrutement

Maladie hétérogène en terme de gravité : population cible

restreinte selon phénotype et génotype

Dispersion géographique des patients : difficulté de mise en

place et suivi des études / problèmes logistiques du

traitement et du suivi des patients issus d’un autre pays de

UE / problèmes éthiques de l’inclusion de patients hors UE

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LES ELEMENTS DE REPONSE

3 – La méthodologie des études : - Recrutement et effectifs

Accès au registres avec génotype et phénotypes

Actualisation des registres : données cliniques

Collaboration avec les associations de patients

Evolution de conventions de prise en charge au sein de l’UE :

facilitation de collaboration inter-états pour la prise en charge

de patients : Directive soins transfrontaliers

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2 - LE DESIGN DES ETUDES

3 – La méthodologie des études - des designs traditionnels non adaptés

Gold standard : étude randomisée, contrôlée en DA Si possible ( rarement ) : petits effectifs, hétérogénéité,

critères d’évaluation peu spécifique : puissance faible

Souvent impossible : pas de groupe contrôle, pas de DA,

intervalle de sécurité entre 2 patients, conclusion sur peu de

patients : niveau de preuve faible – difficulté d’interprétation

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2 - LE DESIGN DES ETUDES

3 – La méthodologie des études - des études longues et couteuses

Des critères d’évaluations peu précoces ( 1à 2 ans )

Des suivis prolongés ( 5 ans minimum voire 10 ans ) en

terme d’efficacité ( maintien prolongé ) et de tolérance ( effets

à long terme retardés)

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LES ELEMENTS DE REPONSE

3 – La méthodologie des études : - Des designs traditionnels non adaptés

Choix des critères d’évaluation : critères et mesures

objectives

Associer critères de substitution : marqueurs permettant

mesure objective et plus précoce mais parfois inexistant ou

sans corrélation réelle avec évolution clinique ou avec l’effet

du traitement , validation complexe et couteuse

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LES ELEMENTS DE REPONSE

3 – La méthodologie des études : - Des designs traditionnels non adaptés

Choix du design de l’étude :

Design adaptatifs – phases combinées I/II et II/III

- Des études longues et couteuses Planifier 2 phases : une étude de démonstration du rapport B/

R favorable suivie d’une étude de follow-up long terme

Viser l’AMM sous circonstances exceptionnelles en

prévoyant la mise en place de PGR incluant des PASS et des

PAES

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LES ELEMENTS DE REPONSE

3 – La méthodologie des études : - Recours précoce aux avis scientifiques pour

VALIDER des stratégies de développement clinique et

SENSIBILISER les autorités compétentes aux complexités

de ce type de développement clinique

Dans le cadre des PIP ( si population pédiatrique )

Dans le cadre des protocol assistance et des avis

scientifiques ( EMA)

Dans le cadre des pre-IND meetings ( FDA )

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3 - L’ETHIQUE

- Des contraintes éthiques dans les MR identiques à celles des maladies fréquentes :

-  Consentement éclairé

-  Evaluation superposable du rapport B/R

-  Avis des CE requis

- Des spécificités souvent rencontrées : -  Populations pédiatriques

-  Médicaments innovants

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4 – L’INNOVATION TECHNOLOGIQUE

-  Médicaments innovants Ø Bouleversement du business model des industriels

Ø  Investissement dans de nouveaux outil

Ø  Augmentation de la complexité de la recherche clinique

Ø Cas des thérapies cellulaires dans un contexte

d’autogreffe de CSH transduites : pas d’enjeux éthiques

spécifique

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ILLUSTRATION : LE DEVELOPPEMENT D’UNE

THERAPIE GENIQUE DANS UNE MALADIE RARE :

la greffe autologue de CSH transduites dans le traitement de la Granulomatose Septique Chronique

•  Congenital immunodeficiency disorder

(incidence: 1: 250 000)

•  Inability of phagocytes to kill microorganisms

•  Clinical manifestation:

severe recurrent bacterial & fungal infections

•  Life expectancy: 30 - 40 years

X-linked Chronic Granulomatous Disease (X-CGD)

The product

Purification of CD34+ cells Conditioning regimen

Infusion

Transduction with lentiviral vector Stimulation with cytokines

Ex vivo gene therapy with last-generation lentiviral vector pCCLChimGp91s

Study design

•  Very small number of patients: environ 200 en Europe

−  International multicenter study:

ü  N = 20 patients

ü  3 countries

ü  une étude non contrôlée non randomisée en ouvert

ü  une étude du B/R sur 2 ans complété par un suivi de 3 ans

ü  une population mixte adulte et pédiatrique

Regulatory Strategy

1. Submission of the Orphan Drug Designation + Protocol assistance

2. Submission of the Pediatric Investigational Plan to the EMA 3. Meeting with national agencies of all participating countries: Presentation of the project and the dossier to minimize contradictory questions as Clinical Trial Application (CTA) are under national responsabilities of the agencies 4. Submission of the study in 3 countries

CONCLUSION : THERAPIES GENIQUES ET CELLULAIRES DANS LES MALADIES RARES - Une double complexité : - MR : peu de patients / population pédiatrique/ peu de centres car peu d’experts / design non adaptés / critères complexes / suivis longs /coûts élevés -  TC et TG : une technologie complexe / une logistique compliquée /un coût élevé - LES DEUX : une réglementation spécifique aux exigences similaires à celles des médicaments pour les maladies fréquentes notamment sur l’analyse du rapport B/R et sur les contraintes éthiques

 

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