17.11.2014

1

Lenfoproliferatif Hastalıklar

• Olgun görünümlü monoklonal lenfositlerin birikimi ile karakterizedir.

• % 95 fazla B hücre kaynaklıdır.

• Apoptozis inhibe edildiği için lenfosit sayısı kontrolsuz artar.

• Kuzey Amerika ve Avrupa da en sık görülen lösemi tipi, Bütün lösemilerin % 25-30 unu oluşturur. İleri yaş hastalığıdir. E/K= 1.7/1 %15 50 yaşından genç olgularda görülür.

KLL

• Nedeni?, Bazı ailelerde bildirilmiş. • Bazı kalıtsal veya edinsel immun yetmezlikler

ile birlikteliği gösterilmiş.

• Olguların % 43 ünde kromozomal anomali saptanmıştır. En sık trizomi 12, 13 q, 11q, 6q, 17q P 53 mutasyonu

• Radyasyon: Maruz kalanlarda ek bir risk yok• Çevresel faktörler: İlişki yok

KLL Etyoloji

• KLL immunolojik olarak inkompetan uzun yaşama sahip lenfositlerin klonal artışı ile karakterizedir. Bu lenfositler antiapoptotik proteinleri yüksek seviyede eksprese ederler. Bunlar BCL-2 ve bcl-xL dir.

• KLL de lösemik hücreler çoğunlukla hücre siklusunun Go fazındadır.

KLL Patogenez

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

2

• Tanı anında çoğu hasta asemptomatiktir.• Yorgunluk, kuvvetsizlik, gece terlemesi,

kilo kaybı, enfeksiyonlar, lenf nodlarının büyümesi başlıca şikayetler

• FM: Ağrısız lenfadenopatiler, Tüm bölgelerde olabilir.Splenomegali, hepatomegali eşlik edebilir. Hastalık ileri evre ise anemi ve trombopeni bulguları eklenir.

KLL Klinik Özellikler

• B

• Kan sayımında mutlak lenfositoz 5000 üzeri. Tanı anında sıklıkla 30 ile 50 bin arasındadır. Nadiren 500 bin üzerindedir.

• PY da Küçük olgun lenfosit görünümündedir. Parçalanmış lenfositler( Basket ,smudge hücreleri), Tanı anında olguların % 15 inde Hb 11↓, trombosit 100bin ↓,

• Kemik İliği: Çekirdekli hücreleri % 30 undan fazlası lenfosit.Tamamen infiltre olabilir. Diğer seri elemanları buna göre baskılanmıştır.

KLL Laboratuar Bulguları

• B hücre antijenlerini eksprese eder. CD 19, CD20, CD24, CD21, CD23

• HLA DR +• Pan T hücre antijeni CD5 +• Yüzey ımmunglobulinleri IgM veya IgM ve

IgD düşük yoğunlukta• Fare eritrositleri ile rozet testi +• CD 25, CD 11c, CD 54, CD58, L- Selektin

ekspresyonu değişken

KLL Laboratuar Bulguları Immunfenotip

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

3

PY

CD5+

CD23++

CD19+

CD20+/-

SIg+/-

FMC7+/-

CD22+/-

• KLL de otoimmun komplikasyonlar çok gözlenir. % 35 olguda direkt globulin testi pozitif. %10-20 olguda seyri sırasında otoimmun hemolitik anemi görülür. Hipogamaglobulinemi sık,

• KLL de immun yetmezlik sık görülür: Serum immun globulin düzeylerinde azalma, CD4+ hücre oranı azalması, CD 8+ hücre oranının artması, antijen ve mitojenlere yanıt azalması

KLL Laboratuar Bulguları

PY PY

Kİ

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

4

Kİ

• Kanda mutlak lenfositoz 5000↑, morfolojik olarak olgun lenfosit lenfositozun en az 4 hafta devam etmesi

• Normoselluler veya hiperselluler Kİ de çekirdekli hücrelerin % 30 ↑ lenfosit

• Yüzey immuglobulinleri düşük, CD 5 pozitifliği ile B hücre fenotipinin monoklonal artışının birlikte gösterilmesi

KLL Tanı

• Diğer lenfoproliferatif hastalıklar

1. Prolenfositer lösemi2. HCL

3. Follikuler NHL lösemik fazı

4. Mantle Hücreli lenfoma5. T-KLL

6. Sezary sendromu

KLL Ayırıcı Tanı

• Prognoz ve klinik seyir değişken

• Tanı anında ki evre önemli• Rai ve Binet evreleme sistemlerine göre

yaşam süreleri hakkında fikir yürütülebilir.

KLL Prognoz

KLL B İNET sınıflaması

A < 3 nod bölgesi Yaşam >10yıl

B > 3 nod bölgesi Yaşam 5 yıl

C Anemi ve / veya trombopeni Yaşam 2 yıl

• Evre O Risk Düşük Kan ve Kİ de sadece lenfositoz Yaşam > 10 yıl

• Evre I risk Orta lenfositoz + lenfadenopati 7 yıl• Evre II Risk Orta Lenfositoz + splenomegali ve /

veya hepatomegali 7 yıl• Evre III Risk Yüksek Lenfositoz+ Anemi 11gr↓ ,

+/- lenfadenopati +/- splenomegali+/-hepatomegali 1,5 yıl

• Evre IV Risk yüksek Lenfositoz+ Trombopeni 100bin ↓ +/- anemi , +/- lenfadenopati +/-splenomegali +/- hepatomegali 1,5 yıl

KLL Rai Sınıflama

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

5

• Yaş 55 yaş üzeri olma• Erkek olma• Zenci ırk• Kötü performans• Lenfosit sayısının ikiye katlanma süresi doubling time 12

aydan kısa• Kİ de diffuz infiltraston• Komplex çoğul sitogenetik anomaliler• Trizomi 12, CD38 +• CD 5 – CD 23 yüksek• β2 mikroglobulin düzeyi yüksek

KLL Kötü Prognoz Kriterleri

• Hastalık ilerledikçe performans ve hayat kalitesi bozulur.

• KLL de enfeksiyonlar esas morbidite ve mortaliteyi belirler.

• Richter sendromuna ( diffuz büyük hücreli lenfoma) dönüşüm %1-10 Lenfadenopati artar, dalak büyür. Tedaviye yanıt iyi değil, Yaşam ortalama 5 ay

• Prolenfositik lösemi: anemi, trombopeni derinleşir,BK sayısı artar.LAP,dev splenomegali Tedaviye dirençli

KLL Hastalık Seyri

• Asemptomatik ve erken evre sitotoksik tedavi verilmez 3-6 ay da bir takip

• Hedef tam remisyon değil, Başlama nedeni düzelirse tedavi kesilip takip edilmeli

• Immun hemoliz yada trombopeni olduğunda Tek prednizolon

• Dirençli olgularda nukleosid ilk aşamada kullanıldı ise alkile edici ajanlar verilir.

• 3. aşamada kombine tedaviler öneriler CVP; CHOP

KLL Tedavi

• Hastalık ile ilgili semptomların artması Kilo kaybı, kuvvetsizlik vb

• Semptomatik lenfadenopati

• Semptomatik HSM• Anemi 11gr düşük

• Trombopeni 100 bin düşük• Hiperlökositoz 300bin üzeri

• Refrakter otoimmun hastalık, Sık enfeksiyonlar

KLL Tedavi Ba şlama Endikasyonları

• Klorambusil 0.1-0.2 mg/kg gün devamlı, 0.4-0.7 mg/kg 3 haftada bir Yanıt % 40-60 Otoimmun hemolitik anemi veya trombopeni varsa steroid eklenir. Yanıt anemi, trombopeni, LAP düzelmesi yanıtın en az 2 ay devamı gerekir.

• Siklofosfamid: 50-150 mg/gün PO veya aralıklı 3-4 haftada bir 600 mg/ m2 IV CHOP ve CVP tedavilerinde de uygulanır.

KLL Tedavi: Alkile ediciler

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

6

• Fludarabin: 25-30 mg/m2 IV 5 gün 4 haftada bir Tedavi almamış hastalarda ,ilk tedevi olabilir. Fludarabin ile yanıt klorambusile göre cevap oranı %70 Tam remisyon %27 yaşam süresi açısından fark yok

• 2- klorodeoksiadenozin (Cladribine)• 2- deoksikoformisin ( pentostatin)

denenebilir.

KLL Tedavi: Nukleozidler

Monoklonal tedavi

NHL

CD20 antigen� Sadece B-lenfositlerde eksprese edilir.

90Y Zevalin

Rituximab

B

CD 20

• Rituximab Humanize edilmiş Anti-CD20 Follıkuler lenfomada yanıt % 50 ancak KLL düşük eksprese ettiği için yanıt düşük.

• CAMPATH-1H: Anti CD52 Etki % 43 esas etki Kİ ne, lenf düğümü ve dalağa etki az.

• KİT: Oto veya allojeneik denenebilir. Non myeloablatif ile GVL etkisinden faydalanabilinir.

KLL Tedavi: Monoklonal Antikorlar

• Vital organlara bası yapan kemoterapi ile yanıt alınamayan lenf nodlarına

• Dalağa Hipersplenizm bulgularını azaltma,• Tüm vücut ışınlaması kullanılmıyor. Yan etki

yoğun• Splenektomi: Immun hemolitik anemi veya

trombopeni tedaviye tanıtsız, promlemli hipersplenizm olgularında

• IV Immunglobulin: Hipogamaglobulinemi ve tekrarlayan enfeksiyonlarda 200-400 mg/kg 3 haftada bir verilir.

KLL Tedavi:Di ğer Hairy Cell (Tüylü Hücreli) Lösemi HCL

• Genellikle pansitopeni, splenomegali ile seyreden B lenfosit kökenli bir lösemidir.

• Tüm lösemilerin % 2 oluşturur. • Lösemik retikuloendotelyoz olarak ilk

tanımlanmıştır.

• Etyoloji tam bilinmiyor. 55 yaştan sonra görülür. 30 yaş altı çok nadir.

• Erkeklerde daha sık 5:1

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

7

• Halsizlik, yorgunluk, kilo kaybı, iştahsızlık, enfeksiyon, kanamaya eğilim, batında solda dolgunluk, otoimmun hastalık, splenomegali, hepatomegali

• Dalak büyüklüğü %85 İleri derecede büyüklüğü % 25

HCL: Klinik

Hairy-Cell+ splenomegali

EM

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

8

• 2/3 olguda pansitopeni• BK 4000↓, BK yüksek HC varyant

• Monositopeni, mutlak nötropeni, rölatif olarak lenfositoz

• Lenfositlerde tüysü uzantılar izlenir.

• Akım sitometride immun feotipik olarak B hücre belirleyicileri pozitif CD19, CD20, CD22, CD25, CD103, CD11c

• HC varyant CD25, CD103 negatif Prognoz kötü

HCL: Laboratuar

• Kİ diffuz veya lokal tutulum

• Kİ retikulin liflerinde artış → Kİ zor alınır Dry tap

• TRAP ( tartarata dirençli asit fosfataz) aktivitesi izoenzim 5 gösterir. Varyant negatif

• Dalakta kırmızı pulpa infiltredir.

HCL: Laboratuar

• Lenfomalar, myeloproliferatif hastalıklar, MDS

• Prolenfositer lösemi• Varyant HCL CD25 negatif BK sayısı

yüksek, monositopeni yok, retikulin artışı yok.

• Splenik villöz lenfositik lenfoma BK yüksek, dev dalak

HCL:Ayırıcı Tanı

• Ortalama yaşam 5-10 yıldır. Indolent bir seyir gösteriyorsa tedavi gerektirmez. Tedavi endikasyonları:

1. Anemi 10 gr ↓2. Trombopeni 100000 ↓3. Semptomatik splenomegali4. Nötropeni 1000 ↓ ve fırsatçı

enfeksiyonlara eğilim 5. Otoimmun komplikasyonlar

HCL: Tedavi

• Olguların 2/3 ü faydalanabilir. Başlangıç tedavisi olarak uygulanabilir. Kür nadir.

• Trombopeniye bağlı kanamalar• Nötropeniye bağlı enfeksiyonlar

• Eritrosit Tx endikasyonu artışı• Dalak enfarktusu

• Semptomatik dalak büyüklüğü

HCL: Splenektomi

• 2-klorodeoksiadenozin Kladribin : Adenozin deaminaz enzimine dirençli bir purin analogudur. HCL tedavisinde etkin. % 75 tam ve uzun süreli yanıt elde edilir. Çapraz direnç yok.

• 2-deoksikoformisin pentostatin Adenozin deaminaz enzimini inhibe eder. HCL etkin.

• Fludarabin: Diğerlerine göre yanıt kısıtlı

HCL:Purin Analogları

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

9

• Interferon tam remisyon elde edilebilir. % 43 tam remisyon, %90 kısmı remisyon elde edilir.

• Alkile ediciler, steroidler

• KİT Uygun donor bulunduğunda

• Growth faktörler semptomatik nötropenide

HCL: Diğer Prolenfositik Lösemi

• Belirgin nukleolu olan geniş sitpolazmalı büyük hücreler mevcut.

• Yüksek BK sayısı, Dev dalak, LAP belirgin değil

• CD19,CD20, CD22+ CD5 negatif

• Tedavi CHOP, nukleosidlerde etkin.• T hücreli olanı daha agresif

PROLENFOSİTİK LÖSEM İ

• CD3, CD 8, CD16, CD56, CD57 pozitif.% 20 olgu CD3 eksprese etmez ve Natural killer özelliğindedir. CD56, CD16, CD57 pozitif.

• Ciddi nötropeni, dalak büyük, LAP olmaz

• Tedavi yanıtları iyi değil.

Büyük Granuler Lenfositik Lösemi

• Hastalık nedeni insan T hücreli lösemi virusu-1 HTLV-1 RNA virusudur.

• Çiçek benzeri nukleus tipik• CD3, CD4, CD25 pozitif• Indolent formdan aggresif forma kadar

olabilir. Deri infiltrasyonu, hiperkalsemi, litik kemik lezyonları

• Japonya ve Karaip lerde sık görülür.• Tedavi:CHOP

Erişkin T Hücreli Lösemi

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com