Le meilleur …de lIAS 2011 III. Pharmacologie 35. le meilleur …de lIAS 2011 Etude RALTECAPS 66...
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lemeilleur
…de l’IAS 2011
III. PharmacologieIII. Pharmacologie
35
lemeilleur
…de l’IAS 2011
• Etude RALTECAPS• 66 patients sous traitement ARV
avec RAL bid• Observance mesurée par MEMS• Après un suivi de 24 semaines,
échec virologique (CV > 40 c/ml) chez 10 (15 %) patients
• Estimation de la probabilité d’échec virologique selon la durée d’interruption de RAL– Risque de 50 % si interruption de
RAL 5 jours– Pour chaque jour supplémentaire
d’interruption, OR du risque d’échec virologique de 1,9(IC 95 % : 1,2 - 3,1)
Modèle de régression (RAL, n = 66)
Modèle de régression (RAL, n = 66)
Faible pardonnance de RALFaible pardonnance de RAL
Gras G, IAS 2011, Abs. MOPE193
0 10 20 30
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
5 j
50 %
Jours d’interruption
Pro
bab
ilité
est
imée
de
succ
ès v
irolo
giqu
e
36
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Influence du polymorphisme de la glycoprotéine-P sur la PK de RAL
Influence du polymorphisme de la glycoprotéine-P sur la PK de RAL
Alvarez E, IAS 2011, Abs. MOPE200
• Etude PK-PG (pharmacogénétique) destinée à expliquer la variabilité PK de RAL
• Analyse PG spécifique du métabolisme (UGT1A1*28) et du transport (6 SNPs d’ABCB1 et 6 SNPs du Pregnane X Receptor)
• Résultats (médiane, IQR) ‒ 119 patients VIH+ : 46 ans, 78 % hommes,
52 % de CV < 50 c/ml, 344 CD4/mm3 (218 -562), 42 VHC+
‒ Traitement ARV associé au RAL : 10 % ATV, 63 % TDF
‒ C12h de RAL = 271 ng/ml (101 - 756)
C12h de RAL (ng/ml) et présence de l’allèle T-3435 sur le gène ABCB1
C12h de RAL (ng/ml) et présence de l’allèle T-3435 sur le gène ABCB1
• Conclusions ‒ Parmi tous les allèles explorés, seul le C>T-3435 d’ABCB1 qui code pour la protéine
d’efflux PgP était associé de manière indépendante à des C12h de RAL plus faibles (analyse multivariée p = 0,017)
‒ Aucun des marqueurs PG analysés n’a montré de relation avec l’efficacité antivirale (CV à M1 et M3)
Non
1 500
1 000
500
0
Oui
p = 0,017
530 ng/ml(212 - 1 066)
221 ng/ml(92 - 626)
37
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Bioéquivalence des nouveaux comprimés d’ETR à 200 mg en dose unique (1)
Bioéquivalence des nouveaux comprimés d’ETR à 200 mg en dose unique (1)
Kakuda T, IAS 2011, Abs. MOPE175
• Etude de phase 1, ouverte, randomisée en 4 périodes croisées :‒ A : ETR 2 cps à 100 mg non pelliculés du (référence)‒ B : ETR 2 cps à 100 mg pelliculés du‒ C : ETR 1 cp à 200 mg non pelliculés du‒ D : ETR 1 cp à 200 mg pelliculés du
‒ Wash out de 13 jours entre les différents schémas d’ETR‒ ETR administrée au milieu d’un petit déjeuner standardisé
• Détermination des concentrations plasmatiques d’ETR par LC-MS/MS (LOQ < 2 ng/ml)
• Analyse PK complète et intensive avec prélèvements post-dose jusqu’à 96 heures après la dernière prise
Randomisation de 24 volontaires sains
ABDC BACD CBDA DCAB
Schéma de l’étude Schéma de l’étude
Etravirine100 mg
Etravirine200 mg
du : dose unique
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…de l’IAS 2011
Bioéquivalence des nouveaux comprimés d’ETR à 200 mg en dose unique (2)
Bioéquivalence des nouveaux comprimés d’ETR à 200 mg en dose unique (2)
Kakuda T, IAS 2011, Abs. MOPE175
Traitement A (n = 24)
Traitement B (n = 23)
Traitement C (n = 24)
Traitement D (n = 22)
Traitement A (n = 24)
Traitement B (n = 23)
Traitement C (n = 24)
Traitement D (n = 22)
00 88 1616 2424 3232 4040 4848 5656 6464 7272 8080 8888 969600
100100
200200
300300
400400
500500
600600
Temps (h)Temps (h)
Profils PK plasma d’ETR (ng/ml)Profils PK plasma d’ETR (ng/ml)
Paramètre PK
Traitement
A B C D
Cmax (ng/ml) 392 + 147 389 + 194 425 + 198 411 + 175
Tmax (h)* 5,0 (2,0-6,0) 5,0 (2,0-5,0) 4,0 (2,0-6,0) 5,0 (1,0-6,0)
ASC0-96h
(ng.h/ml)4 363 + 1 983
4 399 + 2 492
4 581 + 2 424
4 589 + 2 395
ASC0-∞
(ng.h/ml)5 339 + 3 055
5 248 + 3 305
5 501 + 3 384
5 520 + 3 378
Paramètres PK plasma d’ETR selon les schémas(moyenne + ET)
Paramètres PK plasma d’ETR selon les schémas(moyenne + ET)
*médiane (extrêmes)
• Variabilités inter-individuelles respectives des Cmax, ASC0-96h et ASC0-∞
de l’ordre de 38-50 %, 45-57 % et 57-63 %
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…de l’IAS 2011
• Tolérance (après dose unique)‒ La plupart des effets indésirables étaient de grade 1 ou 2‒ Les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) chez les sujets sains
recevant ETR sont les maux de tête (50 %), rhinopharyngites (25 %), rhinites (17 %), réactions liées au cathéter au site de prélèvement (17 %), maux de dos (12,5 %), myalgies (12,5 %), somnolence (12,5 %)
‒ Aucun rash n’est survenu‒ Sur le plan biologique, seule une élévation du LDL et cholestérol total est
à noter chez 45,5 % des sujets
• Conclusions‒ Cette étude PK confirme la bioéquivalence des deux formes galéniques
comprimés à 100 mg et 200 mg administrées en dose unique au milieu d’un petit-déjeuner standardisé
‒ Comme le comprimé à 100 mg, le 200 mg non pelliculé est dispersible dans un grand verre d’eau ce qui facilite son administration par VO
Kakuda T, IAS 2011, Abs. MOPE175
40
Bioéquivalence des nouveaux comprimés d’ETR à 200 mg en dose unique (3)
Bioéquivalence des nouveaux comprimés d’ETR à 200 mg en dose unique (3)
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…de l’IAS 2011
Interaction PK entre MVC et ETR sans IP/r associés (1)
Interaction PK entre MVC et ETR sans IP/r associés (1)
Solas C, 12th IWCPHT 2011, Abs 013
• Contexte de l’étude ‒ ETR est un possible inducteur du métabolisme de MVC via CYP3A4‒ Aucune étude disponible chez le patient VIH+‒ Seule étude disponible chez 14 sujets sains entre ETR (200 mg bid) et MVC
(300 mg bid) avec des paramètres PK du MVC : ASC0-12h 53 %, Cmax 60 % et C12h 39 % (Kakuda TN, AAC 2011)
‒ Relation PK/PD dans les études MOTIVATE 1 & 2 :‒ Cmin de MVC > 50-75 ng/ml probabilité > de succès virologique
Cmoyenne > 100 ng/ml probabilité de l’ordre de 40 % d’échec virologique (Mc Fadyen, EACS 2007, Abs. P4.1/06)
• Etude PK rétrospective multicentrique‒ Sélection des patients VIH+ selon leur traitement par MVC + ETR bid
sans IP/r associés ou médicaments susceptibles d’interagir‒ Comparaison de 2 doses utilisées de MVC (300 et 600 mg bid) en
association à ETR (200 mg bid)‒ Concentrations plasmatiques disponibles à l’état d’équilibre (Cmin et
Cmoyenne de MVC)
41
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Cmoyenne Cmin
MVC (mg bid) Toutes doses 300 600 Toutes doses 300 600
Médiane IQR (ng/ml)62
(35 – 98)63
(29 – 127)62
(35 – 90)*58
(34 – 84)53
(27 – 84)†
59(36 – 84)*†
CV inter-patients (%) 184 % 182 % 180 % 69 % 80 % 62 %
n 106 40 66 82 31 51
% < 75 ng/ml 62 % 60 % 64 % 67 % 71 % 65 %
% < 50 ng/ml 38 % 35 % 39 % 39 % 39 % 39 %
* p = NS entre 600 et 300 mg bid ; †p = NS entre Cmoyenne et Cmin
Solas C, 12th IWCPHT 2011, Abs 013
Interaction PK entre MVC et ETR sans IP/r associés (2)
Interaction PK entre MVC et ETR sans IP/r associés (2)
• Conclusion ‒ Cmin de MVC plus faible mais % < 50 ng/ml identique (39 %) à celles
retrouvées dans l’étude de Calcagno (Abs A59, 11th IWCPHT 2010) ‒ Sans IP/r, plus d’1/3 des Cmin de MVC < 50 ng/ml en association à ETR
et ≈ 2/3 des Cmin de MVC < 75 ng/ml (seuils corrélés à une moindre probabilité de réponse virologique)
‒ Pas de bénéfice à majorer la dose de MVC de 300 à 600 mg bid en présence d’ETR (Cmin = 53 vs 59 ng/ml)
• Résultats
42
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Interactions PK réciproques entre nouveaux anticancéreux et antirétroviraux (1)
Interactions PK réciproques entre nouveaux anticancéreux et antirétroviraux (1)
Sens de l’interaction : Antirétroviraux Anticancéreux
Deeken J, 12th IWCPHT 2011, Invited lecture
Inhibiteurs de Protéase INTI INNTI Autres
Anticancéreux RTV APV ATV IDV LPV NFV SQV TPV ABC ddI 3TC d4T ddC ZDV TDF DLV EFV NVP MVC RAL
Imatinib
Dasatinib
Nilotinib
Erlotinib
Sunitinib
Lapatinib
Bortezomib
Sorafenib
Temsirolimus
Légende : Probable interactionmais non étudiée
Inhibition enzymatiqueMajoration de l’exposition des anticancéreux
Induction enzymatiqueDiminution de l’exposition des anticancéreux
Interaction non étudiée
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…de l’IAS 2011
Sens de l’interaction : Anticancéreux Antirétroviraux
Inhibiteurs de Protéase INTI INNTIAutres
Anticancéreux RTV APV ATV IDV LPV NFV SQV TPV ABC ddI 3TC d4T ddC ZDV TFV DLV EFV NVP MVC RAL
Imatinib
Dasatinib
Nilotinib
Erlotinib
Sunitinib
Lapatinib
Bortezomib
Sorafenib
Temsirolimus
Inhibition enzymatiqueMajoration de l’exposition des antirétroviraux
Induction enzymatiqueDiminution de l’exposition des antirétroviraux
Interaction non étudiée
Légende :
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Interactions PK réciproques entre nouveaux anticancéreux et antirétroviraux (2)
Interactions PK réciproques entre nouveaux anticancéreux et antirétroviraux (2)
Deeken J, 12th IWCPHT 2011, Invited lecture
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Interaction PK entre méthadone (MTD) et télaprévir (TVR) (1)
Interaction PK entre méthadone (MTD) et télaprévir (TVR) (1)
• Etude d’interaction PK entre MTD et TVR chez 18 sujets sains déjà substitués par MTD 85 mg/j (40 à 120 mg/j)
• Schéma de l’étude
• PK plasmatiques intensives et complètes à l’état d’équilibre de :‒ Enantiomères de MTD à J-1
(sans TVR) et J8 (avec TVR)‒ TVR à J8 (avec MTD) et
comparaison à des données historiques
Van Heeswijk R, EASL 2011, Abs. 654
260
210
160
110
60
10-4 -3 -2 1 3 5 7642-1 8
Temps (jours)
Concentrations plasmatiques individuellesde R-MTD (ng/ml)
Concentrations plasmatiques individuellesde R-MTD (ng/ml)
Co-administration de TVRCo-administration de TVR
0
50
100
200
300
250
150
350
400
40 12 16 208 24
MTD seule (n = 17)
MTD + TVR (n = 15)
Temps (h)
Substitution par méthadone qdSubstitution par méthadone qd
TVR 750 mg tid x 7 joursTVR 750 mg tid x 7 jours
J-14*J-14* J -1J -1 J8J8
PKPK PKPK
Cmin de MTD de J-4 à J8Cmin de MTD de J-4 à J8
Profils PK plasma de R-MTD (ng/ml) + TVRProfils PK plasma de R-MTD (ng/ml) + TVR
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lemeilleur
…de l’IAS 2011
Interaction PK entre méthadone (MTD) et télaprévir (TVR) (2)
Interaction PK entre méthadone (MTD) et télaprévir (TVR) (2)
Van Heeswijk R, EASL 2011, Abs. 654
TVR (n = 15)
Cmax (ng/ml) 3 376 + 1 260
Cmin (ng/ml) 1 894 + 905
ASC0-8h (ng.h/ml) 20 480 + 7 628
R-MTDMTD seule
(n = 17)MTD + TVR
(n = 15)RMG
(IC 90 %)*
Cmax (ng/ml)
258 + 93 190 + 114 0,71 (0,66-0,76)
Cmin (ng/ml)
139 + 45 93 + 29 0,69 (0,64-0,75)
ASC0-8h
(ng.h/ml)4 334 + 1 542 2 991 + 960 0,71 (0,66-0,76)
Paramètres PK (Moyenne + ET)Paramètres PK (Moyenne + ET)
*Rapport des moyennes géométriques (IC 90 %)
• Conclusions‒ L’exposition du TVR ne semble pas être modifiée par l’association à MTD‒ La fraction totale liée aux protéines plasmatiques de l’énantiomère R-MTD (support de
l’activité de MTD) est diminuée de 29 % en association à TVR alors que la fraction libre est augmentée de 26 %
‒ Le déplacement de la fixation protéique du R-MTD par TVR ne semble pas avoir de conséquences cliniques, donc pas de nécessité d’ajuster les doses de MTD
Fractions libres et liées aux protéines plasmatiques de R-MTD + TVR
Fractions libres et liées aux protéines plasmatiques de R-MTD + TVR
MTD seule MTD + TVR
Fraction liée
Fractionliée
Fractionlibre
Fractionlibre
= Fractionactive
48
lemeilleur
…de l’IAS 2011Diffusion de TFV et FTC dans la saliveDiffusion de TFV et FTC dans la salive
De Lastours V, IAS 2011, Abs.TUPE357
• Etude prospective monocentrique visant à étudier la diffusion de TFV et FTC dans la salive (objectif de PrEP orale en administration continue)
• Inclusion de 41 patients sous traitement ARV stable > 3 mois (21 IP/r, 18 INNTI et 7 RAL)
• CV < 50 c/ml chez 78 % d’entre eux• Mesure des concentrations de TFV et FTC par LC-
MS/MS dans le plasma (LOQ < 4 et 15 ng/ml) et la salive (LOQ < 0,25 et 2 ng/ml)
• Résultats (moyenne, ET) :‒ Intervalle entre dernière prise et prélèvement
de 11,5h (2-26)
Rapport des concentrationssalive / plasma (%)
Rapport des concentrationssalive / plasma (%)
Concentrations (ng/ml) TFV (n = 41) FTC (n = 37)
Plasma 99 + 52 368 + 408
Salive 2,8 + 4,0 192 + 200
500
350
200
50
650
800
40
20
0FTC TFV
87 %
3 %
• Conclusion : la diffusion du TFV dans la salive semble faible malgré une bonne exposition plasmatique alors que celle de FTC semble plus favorable pour un objectif de PrEP
‒ Les variabilités interindividuelles sont accentuées par un très large intervalle entre la dernière prise et le prélèvement
49
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Essai DIVA 02 : diffusion d’ETR dans les sécrétions cervico-vaginales (1)
Essai DIVA 02 : diffusion d’ETR dans les sécrétions cervico-vaginales (1)
Clavel C, IAS 2011, Abs. MOPE177
• Etude PK, prospective, multicentrique chez des femmes VIH+
• Critères d’inclusion :‒ Traitement ARV contenant ETR (200 mg bid)‒ CV < 40 c/ml depuis > 3 mois‒ Ni grossesse ni infection génitale
• Prélèvement de sang et fluides cervico-vaginaux (FCV) par lavage pour CV et papier buvard pour concentrations d’ETR
• Détermination des :‒ Concentrations d’ETR par LC-MS/MS dans plasma et FCV (LOQ < 5 ng/ml)‒ CV par Cobas TaqMan Roche® dans plasma (LOQ < 40 c/ml) et FCV
(LOQ < 200 c/ml)
• Résultats (médiane, IQR) :‒ 12 femmes VIH+ dont 3 ménopausées‒ Age 39 ans (36-45 ans)‒ 479 CD4/mm3 (260-639)‒ Traitement ARV associé à ETR : 3 ARV (1 - 4) dont 5 DRV/r, 6 RAL, 1 MVC et 6 INTI‒ 141 jours (121-225) d’exposition à ETR
50
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Essai DIVA 02 : diffusion d’ETR dans les sécrétions cervico-vaginales (2)
Essai DIVA 02 : diffusion d’ETR dans les sécrétions cervico-vaginales (2)
Clavel C, IAS 2011, Abs. MOPE177
• Résultats (médiane, IQR) :‒ Concentrations mesurées 12 h (9 - 14)
après la dernière prise‒ Plasma C12h = 663 ng/ml (386 - 872)‒ FCV C12h = 857 ng/ml (385 - 1682)‒ Rapport FCV/Plasma = 1,19 (0,5 - 4,9)‒ CV FCV < 200 c/ml chez toutes les
patientes
• Conclusion ‒ Ces résultats confirment ceux de la sous
étude PK de l’essai Grace ou le rapport FCV/Plasma = 1,30 (1,03-1,61) (Patterson K, AAC 2011)
‒ Les propriétés physicochimiques (liposolubilité et faible masse moléculaire) et PK (longue t1/2) expliquent la bonne diffusion d’ETR dans le tractus génital féminin à des C12h > 200 x CI50 in vitro
Concentrations d’ETR (ng/ml) dans le plasma et les fluides cervico-vaginaux (FCV)
Concentrations d’ETR (ng/ml) dans le plasma et les fluides cervico-vaginaux (FCV)
10 000
1 000
100
10
1
Plasma FCV
CI50 ~ 4 ng/ml in vitro ajustée sur la fixation protéique et pour VIH
sauvage
663ng/ml
857ng/ml
51
lemeilleur
…de l’IAS 2011
CV et concentrations d’ARV génitales chez des femmes VIH+ traitées par TDF/FTC + ATV/r (1)CV et concentrations d’ARV génitales chez des femmes VIH+ traitées par TDF/FTC + ATV/r (1)
Sheht A, IAS 2011, Abs. MOAC0204
• Objectifs : mesurer les CV et concentrations d’ARV dans les fluides cervico-vaginaux (FCV) tout au long d’un cycle menstruel chez des femmes VIH+ dont CV plasma < 50 c/ml depuis > 3 mois
• Traitement par TDF/FTC (300/200 mg qd) + ATV/r (300/100 mg qd)• Schéma des prélèvements
• Méthode‒ Prélèvement de sang et FCV (lavages pour CV et buvard pour PK)
à 6 visites réparties sur le cycle menstruel‒ Mesures de CV (ARN et ADN VIH avec des LOQ < 50 et < 10 c/ml)‒ Détermination des C24h par LC-MS/MS (LOQ < 5 ng/ml)
28
Règles 1–3 j 2–4 j 2–4 j 2–4 j 2–4 j 2–4 j
Screening Visite 1 Visite 2 Visite 3 Visite 4 Visite 5 Visite 6
26242220181614121086420
Phase folliculaireCycle
menstruel
(jours)
Phase lutéale
52
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Sheht A, IAS 2011, Abs. MOAC0204
• Caractéristiques des 20 patientes VIH+ incluses (médiane, IQR) ‒ 36 ans (26 - 48), 19 afro-américaines‒ Nadir CD4 = 110/mm3 (2 - 320) et CD4 à J0 = 412/mm3 (71 - 1189)‒ Durée totale d’exposition antérieure aux ARV : 90 mois (9 - 155)‒ Durée d’exposition au traitement actuel : 14 mois (3 - 41)
Résultats virologiquesRésultats virologiques
N visites (%) *
(n = 119)
N patientes (%)
(n = 20)
Sang
CV ARN VIH détectable 69 (58) 16 (80)
CV ARN VIH > 50 c/ml 13 (11) 8 (40)
CV ADN proviral détectable 119 (100) 20 (100)
FCV
CV ARN VIH détectable 19 (16) 9 (45)
CV ARN VIH > 500 c/10 ml de lavage 0 (0) 0 (0)
CV ADN proviral détectable 42 (36) 14 (70)
*8 prélèvements (7 %) étaient contaminés par du liquide séminal
CV et concentrations d’ARV génitales chez des femmes VIH+ traitées par TDF/FTC + ATV/r (2)CV et concentrations d’ARV génitales chez des femmes VIH+ traitées par TDF/FTC + ATV/r (2)
53
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Sheht A, IAS 2011, Abs. MOAC0204
FacteursCV ARN
détectable
RR (IC 95 %)
CV ADN détectable
RR (IC 95 %)
Leucocytes dans FCV > 200 cellules/µl
2,38 (1,03–5,51) 2,41 (1,52–3,80)
Sang dans FCV > 200 cellules/µl
2,29 (0,86 –6,05) 1,50 (0,98–2,30)
CV ADN Proviral dans FCV détectable
2,81 (1,39–5,64) -
CV ARN plasma détectable 0,92 (0,33–2,52) 2,01 (0,99–4,09)
Phase folliculaire 0,89 (0,43–1,89) 1,07 (0,71–1,62)
Facteurs associés à une CV VIH détectable dans FCV
Facteurs associés à une CV VIH détectable dans FCV
% de CV ARN et ADN détectables (% patients, IC 95 %)
% de CV ARN et ADN détectables (% patients, IC 95 %)
CV et concentrations d’ARV génitales chez des femmes VIH+ traitées par TDF/FTC + ATV/r (3)CV et concentrations d’ARV génitales chez des femmes VIH+ traitées par TDF/FTC + ATV/r (3)
54
CV ARN FCV
0
20
40
60
80
100
1 2 3 4 5 6
CV ARN plasma
0
20
40
60
80
100
1 2 3 4 5 6
Visites
CV ADN FCV
0
20
40
60
80
100
1 2 3 4 5 6
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Sheht A, IAS 2011, Abs. MOAC0204
• Conclusion 2 :‒ Sous traitement ARV et en tenant compte de la sensibilité de la technique de
mesure et de la dilution nécessaire au prélèvement (lavage), la CV ARN s’est toujours révélée indétectable dans les FCV
‒ Cependant, la détection d’ADN proviral dans les FCV laisse supposer d’une réplication virale persistante même de faible niveau
Rapport des C24h dans FCV/Plasma(moyennes géométriques, IC 95 %)
Rapport des C24h dans FCV/Plasma(moyennes géométriques, IC 95 %)
log10 C24h (ng/ml) (moyenne, IC 95 %) dans les FCV et le plasma (n = 119)
log10 C24h (ng/ml) (moyenne, IC 95 %) dans les FCV et le plasma (n = 119)
1428 ng/ml (1 035–1 970)
560 ng/ml(433–724)
236 ng/ml(157–354)
67 ng/ml (53–85)
909 ng/ml (644–1 283)
75 ng/ml(58–96)
FTC TFV ATV
12,2 (8,71 –
17,0)
3,42 (2,17 –
5,39)
2,49 (1,80 – 3,44)
• Conclusion 1 :‒ L’exploration des PK respectives de
FTC, TFV et ATV montre une bonne diffusion dans le compartiment génital et une stabilité tout au long du cycle menstruel
CV et concentrations d’ARV génitales chez des femmes VIH+ traitées par TDF/FTC + ATV/r (4)CV et concentrations d’ARV génitales chez des femmes VIH+ traitées par TDF/FTC + ATV/r (4)
55
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Diffusion des ARV dans le tractus génital féminin : synthèse actualisée
Diffusion des ARV dans le tractus génital féminin : synthèse actualisée
600 %
100 %
200 %
300 %
400 %
500 %
80 %
60 %
40 %
20 %
0 %
LPV 12 %
TFV 75 %
ABC 8 %
ddl 21 %
d4T 5 %
RTV 26 %
ATV 18 %
LPV 8 %
EFV 0,4 %LPV 3 %SQV ND
NFV 54 %ABC 58 %
EFV 1 % RTV 3 %LPV 5 % DLV 5 %
DLV 20 % RTV 19 %
LPV 30 %
APV 50 %RTV 54 %
IDV 70 %
NVP 80 %
IDV 145 %
RTV 81 %
RAL 93 %TFV 110 %ETR 130 %
ZDV 235 %
3TC 411 %
DRV 150 %MVC 190 %
MVC 273 %
FTC 395 %
ddl 992 %
ZDV 590 %
TFV 90 %ddl 114 % NVP 130 %
IDV/r 132 %
ZDV 190 %
IDV/r 380 %
TFV 515 %
3TC 460 %
3TC 319 %
FTC 150 %
RAL 230 %
Fa
ible
exp
osi
tion
du
tra
ctu
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én
ital
Exp
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tion
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Fo
rte
exp
osi
tion
du
tra
ctu
s g
én
ital Rapport
FCV*/plasma (ASC)
RapportFCV*/plasma
(paires d’échantillons)
ETR 119 %
*FCV : fluides cervico-vaginaux
56
lemeilleur
…de l’IAS 2011
Effet des IN(t)TI sur l’activité de la Télomérase-Transcriptase Inverse et la longueur des télomères
Effet des IN(t)TI sur l’activité de la Télomérase-Transcriptase Inverse et la longueur des télomères
Leeansyah E, IAS 2011, Abs.TUPE127
• Objectif : effet des IN(t)TI sur la longueur des télomères et l’activité de la Télomérase Transcriptase Inverse (TTI)
• Méthode ‒ In vitro : 3 à 21 j d’exposition de PBMC (activés par
mitogènes) à des concentrations croissantes (1-300 μM) de 3TC, ABC, ZDV, FTC et TFV
‒ In vivo : PBMC de patients VIH+ vs VIH- exposés à des IN(t)TI et dont CV < 50 c/ml depuis > 12 mois
• Résultats ‒ Tous les IN(t)TI étudiés diminuent l’activité de TTI
et accélèrent le raccourcissement des télomères‒ TFV et 3TC montrent les effets les plus marqués
• Conclusion ‒ Les PBMC des patients VIH+ avaient des
télomères plus courts, diminuant plus rapidement avec l’âge mais sans différence statistique sur l’activité de la TTI
‒ Le raccourcissement des télomères était statistiquement associé à la durée totale de traitement par INTI mais pas à l’âge, ni aux CD4, ni au nadir de CD4, ni à l’exposition au TDF
Longueur relative des télomèresLongueur relative des télomères
p = 0,046
VIH- VIH+0
1
2
3
Activité relative de la télomérase-TIActivité relative de la télomérase-TI
p = 0,058
VIH- VIH+
1
10
100
10 000
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