latente par détection de production d’interféron gamma · Concernant la réalisation du test...
Transcript of latente par détection de production d’interféron gamma · Concernant la réalisation du test...
Tests in vitro de dépistage de l’infection tuberculeuse
latente par détection de production d’interféron gamma
Juin 2015
ARGUMENTAIRE
Cet argumentaire a été validé par le Collège de la Haute Autorité de santé en juin 2015.
© Haute Autorité de santé juin 2015
Cet argumentaire est téléchargeable sur
www.has-sante.fr
Haute Autorité de santé
Service communication - information
2, avenue du Stade de France – F 93218 Saint-Denis La Plaine Cedex
Tél. : +33 (0)1 55 93 70 00 – Fax : +33 (0)1 55 93 74 00
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 3
Sommaire
Abréviations .................................................................................................................................... 4 Résumé .......................................................................................................................................... 5
1. Demande d’évaluation ......................................................................................................... 7
1.1 Saisine .............................................................................................................................................. 7
1.2 Historique de la demande et problématique .................................................................................... 7
2. Présentation du thème ........................................................................................................ 9
2.1 Pathologie concernée : la tuberculose (TB) ..................................................................................... 9
2.2 Tests diagnostiques de l’infection tuberculeuse latente (ITL) ........................................................ 12
2.3 Populations à risque augmenté d’infection tuberculeuse et/ou de progression vers une TB maladie - ciblage du dépistage de l’ITL .......................................................................................... 17
2.4 Conditions actuelles de prise en charge des tests diagnostiques de l’ITL en France (dans les indications concernées par la demande) .................................................................................. 20
2.5 Identification des tests IGRA dans les nomenclatures étrangères ................................................ 20
3. Méthode d’évaluation ........................................................................................................ 22
3.1 Questions d’évaluation & critères d’évaluation .............................................................................. 22
3.2 Recherche bibliographique et sélection documentaire .................................................................. 23
4. Evaluation .......................................................................................................................... 26
4.1 Analyse des recommandations de bonne pratique (RBP) ............................................................. 26
4.2 Analyse de cohérence .................................................................................................................... 35
Conclusions .................................................................................................................................. 39
Annexe 1. Avis HAS de Décembre 2006 ........................................................................................................ 40 Annexe 2. Recherche documentaire............................................................................................................... 42 Annexe 3. Tableau de sélection des recommandations de bonne pratique (critères méthodologiques) ....... 44 Annexe 4. Analyse individuelle des recommandations de bonne pratique .................................................... 49 Annexe 5. Echelle de gradation des niveaux d’évidence et de force des recommandations utilisée dans
les recommandations de bonne pratique canadiennes ................................................................. 70 Annexe 6. Echelle de gradation des niveaux d’évidence et de force des recommandations utilisée par
le Department of Health and Human Services .............................................................................. 71 Annexe 7. Système GRADE : échelle de gradation des niveaux d’évidence et de force de
recommandations .......................................................................................................................... 72 Annexe 8. Echelle de gradation des niveaux de preuves et recommandations du rapport du Ministère
du travail, de l'emploi et de la santé, 2013 .................................................................................... 73 Annexe 9. Liste des tableaux .......................................................................................................................... 74
Références ................................................................................................................................... 75 Fiche descriptive ........................................................................................................................... 79
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 4
Abréviations
AAP ................... Académie américaine de pédiatrie / American Academy of Pediatrics
BAAR................. Bacille acido-alcoolo-résistant
BCG ................... Bacille de Calmette et Guérin
BK ...................... Bacille de Koch (Mycobacterium tuberculosis)
CDC ................... Centers for Disease Control and Prevention (Etats-Unis)
CLAT ................. Centre de lutte antituberculeuse
CNAMTS............ Caisse nationale d’assurance maladie des travailleurs salariés
DHHS ................. Department of Health and Human Services (Etats-Unis)
DM-DIV .............. Dispositif médical de diagnostic in vitro
ECDC ................. European Center for Disease Prevention and Control
GRADE .............. Grading of Recommendations of Assessment Development and Evaluations
HCSP ................. Haut conseil de la santé publique
IDR ..................... Intradermoréaction à la tuberculine
IFN ..................... Interféron
IGRA .................. Interferon Gamma Release Assay
InVS ................... Institut de veille sanitaire
ITL ...................... Infection tuberculeuse latente
MERRI ............... Missions d’enseignement, de recherche, de référence et d’innovation
NABM ................ Nomenclature des actes de biologie médicale
NICE .................. National Institute for Health and Clinical Excellence (Royaume-Uni)
NTAC ................. National Tuberculosis Advisory Committee (Australie)
OMS ................... Organisation mondiale de la santé
Patient VIH+ ...... Patient infecté par le virus de l’immunodéficience humaine
PPD .................... Purified Protein Derivatives
QFT-G ................ QuantiFERON®-TB Gold
QFT-GIT............. QuantiFERON®-TB Gold In-Tube
TB ...................... Tuberculose
TBNET ............... Tuberculosis Network European Trials group
VIH ..................... Virus de l’immunodéficience humaine
VPN .................... Valeur prédictive négative (de progression vers une TB maladie)
VPP .................... Valeur prédictive positive (de progression vers une TB maladie)
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 5
Résumé
Introduction
La Caisse nationale d’assurance maladie des travailleurs salariés (CNAMTS) demande l’inscription
à la Liste des actes et prestations (LAP) pris en charge par le système d’assurance maladie fran-
çais, des tests de dépistage de l’infection tuberculeuse latente par détection de la production
d’interféron gamma, tests communément appelés « tests IGRA » (pour Interferon Gamma Release
Assays). En outre, la CNAMTS propose de limiter l’utilisation de ces tests à certaines indications
précises (cf. conclusions).
Objectif
L’objectif de ce travail est d’établir si les données issues de l’analyse critique des recommanda-
tions de bonne pratique sont cohérentes avec le contenu de la demande de la CNAMTS, et donc
soutiennent cette demande en vue d’une inscription à la LAP des tests IGRA.
Méthode
La méthode retenue est une procédure courte qui se décline ainsi :
1. identification des recommandations de bonne pratique par une recherche documentaire ex-
haustive ;
2. sélection des recommandations présentant une qualité méthodologique d’élaboration suffi-
sante ;
3. analyse de cohérence et rédaction d’un argumentaire court ;
4. soumission directe de l’argumentaire au Collège de la HAS pour validation.
Conclusion
Constatant qu’il y a cohérence entre les conclusions de l’analyse des recommandations et le con-
tenu de la demande d’inscription des tests concernés par la CNAMTS, la HAS considère que les
tests IGRA constituent une modalité diagnostique dans les indications suivantes proposées par la
CNAMTS :
chez les « enfants migrants de moins de 15 ans », sous réserve de l’ajout des deux mentions suivantes :
ajouter la provenance des sujets migrants : « enfant migrants de moins de 15 ans en provenance d’une zone de forte endémie tuberculeuse »,
préciser que cette utilisation doit faire l’objet d’une discussion clinico-biologique préalable chez les enfants de moins de cinq ans, compte tenu des données limitées à ce jour disponibles con-cernant l’utilisation des tests IGRA chez ces enfants ;
chez les patients infectés par le VIH pour le dépistage de l’infection tuberculeuse latente (ITL) inclus dans le bilan initial de leur infection ;
avec possibilité de renouveler un test IGRA afin de contrôler un résultat indéterminé ou négatif obtenu par un premier test IGRA ;
pour l’aide au diagnostic de tuberculose maladie en cas de forme extra-pulmonaire de tubercu-lose (TB) et de diagnostic difficile chez l’enfant.
La HAS est également en accord avec le demandeur concernant la nécessité de présenter con-
jointement les résultats quantitatifs et l’interprétation des tests IGRA dans les comptes-rendus.
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 6
Par ailleurs, conformément à la feuille de route de mars 2015, la HAS renouvelle sans nouvelle
évaluation son avis favorable (émis en décembre 2006) concernant l’indication d’utilisation des
tests IGRA avant la mise en route d’un traitement par anti-TNF alpha.
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 7
1. Demande d’évaluation
1.1 Saisine
Il s’agit d’une demande datée de novembre 2014 émanant de la Caisse nationale d’assurance
maladie des travailleurs salariés (CNAMTS). La CNAMTS souhaite l’inscription des tests permet-
tant de détecter la production d’interféron gamma sur la Liste des actes et prestations (LAP)
mentionnés à l’article L. 162-1-7 du Code de la sécurité sociale en vue d’une prise en charge de cet acte par l’Assurance maladie. Cette inscription concerne plus spécifiquement la Nomenclature
des actes de biologie médicale (NABM).
Ces tests, plus communément appelés par leur dénomination anglaise « Interferon Gamma Re-
lease Assays » ou tests IGRA, sont des tests diagnostiques in vitro réalisés sur prélèvement
sanguin, visant à identifier les sujets qui présentent une infection tuberculeuse dite latente
(ITL) (infection asymptomatique et non contagieuse). Dépister une ITL permet d’envisager de la
traiter et de diminuer le risque de développement d’infection active, ou tuberculose maladie.
L’identification de ces patients est un enjeu pour le maintien de la faible incidence de la tubercu-
lose en France.
L’unique test actuellement pris en charge par l’Assurance maladie pour ce diagnostic, est
l’intradermoréaction à la tuberculine (IDR), test peu sensible et peu spécifique (1).
En outre, la CNAMTS propose un projet de modifications de la nomenclature précisant :
cinq contextes médicaux auxquels limiter la prise en charge de l’acte :
enfants migrants de moins de 15 ans, patients infectés par le VIH, avant la mise en route d’un traitement par anti-TNF alpha, aide au diagnostic de tuberculose (TB) en cas de diagnostic difficile chez l’enfant (TB paucibacil-
laire), aide au diagnostic de forme extra-pulmonaire de TB (TB paucibacillaire) ;
l’exclusion de certaines indications, ne relevant pas de l’Assurance maladie : dépistage du personnel médical et des sujets contacts autour d’un cas index1.
1.2 Historique de la demande et problématique
Le dossier de demande rappelle que cet acte a déjà été évalué par la HAS, qui a rendu un avis
favorable pour certaines indications en décembre 2006 (cf. Annexe 1) (1). Cet avis positif n’a pas
été suivi d’une décision d’inscription de cet acte à la NABM par l’UNCAM. En réponse à des sai-
sines de la Direction générale de la santé, des recommandations ont été émises par le Haut con-
seil de la santé publique (HCSP) en juillet 2011 et octobre 2013 concernant les contextes
d’utilisation à considérer pour les tests IGRA (seules celles de 2011 concernaient les indications
relevant de l’Assurance maladie) (2, 3).
Le Tableau 1 présente les indications retenues par la HAS en 2006 et par le HCSP en 2011 ainsi
que celles revendiquées par la CNAMTS dans sa demande de 2014. Les recommandations
émises par le HCSP en juillet 2011 apparaissent différentes pour quatre indications sur cinq avec
les conclusions de la HAS de décembre 2006. Néanmoins, la lecture de ces rapports montre que,
pour trois de ces indications, il ne s’agit pas de discordances mais de la prise en compte d’un
certain nombre de nouvelles données parues entre 2006 et 2011. Pour l’indication d’aide au dia-
gnostic des formes extra-pulmonaires de TB, elle n’est pas évoquée clairement par le HCSP, mais
1 Ces indications ne relevant pas des missions de l’Assurance maladie, et donc de la LAP, n’ont pas été traitées dans le
cadre de ce présent travail.
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 8
ce dernier indique cependant que les tests IGRA peuvent « apporter une aide dans le cas de dia-
gnostic difficile » [de TB maladie] sans toutefois mentionner explicitement la situation des formes
extra-pulmonaires (qui sont de diagnostic difficile). Les propositions de la CNAMTS qui suivent
sont quasi-superposables aux recommandations émises par le HCSP, à deux points près. Le pre-
mier est que la CNAMTS propose d’étendre l’indication de l’utilisation des tests IGRA chez les
migrants aux enfants de moins de cinq ans. Le deuxième est qu’elle formule explicitement l’aide au
diagnostic des formes extra-pulmonaires de TB maladie comme indication, ce qui correspond à
une confirmation de l’avis initial favorable de la HAS en 2006.
En résumé, la HAS avait reconnu favorablement deux indications pour l’utilisation des tests IGRA
suite à son évaluation en 2006. Le HCSP avait ensuite reconnu trois indications supplémentaires
en 2011. La demande déposée par la CNAMTS en novembre 2014 propose l’inscription des cinq
indications, assorties d’une modification.
Concernant la réalisation du test IGRA avant la mise en route des anti-TNF alpha, cette indi-
cation a reçu un avis favorable de la HAS en 2006, confirmé par le HCSP en 2011 et la CNAMTS
la propose à l’inscription. Il n’y a donc a priori pas lieu de remettre en question ces avis favorables.
Par conséquent, à l’initiation de ce présent travail (cf. feuille de route de mars 2015 (4)), il a été
convenu que la HAS ne procéderait pas à une nouvelle évaluation de cette indication et réitè-
rerait son avis favorable à l’inscription des tests IGRA dans cette indication.
Tableau 1. Indications des tests IGRA selon la HAS en 2006, le HCSP en 2011 puis la CNAMTS en 2014
Indications envisagées pour l'utilisation des tests IGRA
Avis HAS (2006)
Recommandations HCSP (2011)
Propositions CNAMTS (2014)
Migrants en provenance d’une zone de forte endémie tuberculeuse 2
Non Chez les enfants de 5 à
15 ans Chez les enfants <
15 ans
Patients infectés par le VIH Non
Dépistage systématique de l'ITL
par test(s) IGRA inclus dans le bilan initial
Dépistage systématique de l'ITL
par test(s) IGRA inclus dans le bilan initial
Avant la mise en route d'un traitement par anti-TNF alpha
Oui Oui Oui
Aide au diagnostic des formes extra-pulmonaires de TB maladie (formes paucibacillaires)
Oui ? (*) Oui
Aide au diagnostic de TB maladie en cas de diagnostic difficile chez l'enfant (formes paucibacillaires)
Non Oui Oui
(*) Aide au diagnostic difficile de TB maladie : oui ; TB extra-pulmonaire non évoquée.
2 L’indication du dépistage de l’ITL chez les individus « migrants » n’apparaît pertinente que chez les individus migrants
en provenance d’une zone à forte endémie tuberculeuse. Cette précision avait été apportée par le HCSP en 2011 et e lle paraît implicite dans la proposition de la CNAMTS.
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 9
2. Présentation du thème
2.1 Pathologie concernée : la tuberculose (TB)
2.1.1 Epidémiologie
La tuberculose est la première cause de mortalité infectieuse dans le monde (environ trois
millions de décès par an). On estime qu’un tiers de la population mondiale est infecté. Dans leur
grande majorité, les personnes infectées n’ont ni signes, ni symptômes de tuberculose et ne sont
pas contagieuses, mais elles sont susceptibles de développer une tuberculose active et de devenir
contaminantes, les sujets immunodéprimés et les jeunes enfants étant particulièrement à risque.
On estime à plus de neuf millions le nombre de nouveaux cas de tuberculose active par an (5). La
majorité du poids de l’infection est portée par 22 pays à forte endémie, mais du fait de
l’immigration et des déplacements internationaux en général, la tuberculose n’a pu à ce jour être
éliminée d’aucun pays (6).
Avec un taux d’incidence inférieur à 10 nouveaux cas pour 100 000 (10/105) habitants par an, la France se situe selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS) parmi les pays de faible inci-
dence de la tuberculose (7). En France, la tuberculose est une maladie à déclaration obligatoire
depuis 1964. La surveillance est assurée par l’Institut de veille sanitaire (InVS). En 2012, 4 975 cas
de tuberculose maladie ont été déclarés (soit 7,6 cas pour 100 000 habitants). Malgré une inci-
dence nationale faible, les données épidémiologiques montrent que la tuberculose n’est pas en-
core maîtrisée partout en France avec des taux de déclaration de la maladie qui restent plus éle-
vés en Île-de-France, en Guyane et à Mayotte, ainsi que dans certains groupes de population,
particulièrement les personnes nées à l’étranger arrivées récemment en France et les patients
infectés par le VIH (8).
La tuberculose maladie prend la forme de tuberculose pulmonaire dans environ trois quarts des
cas, et/ou une forme extra-pulmonaire, souvent de diagnostic complexe, dans environ un quart des cas. En France, en 2012, les tuberculoses pulmonaires (associées ou non à d’autres localisa-
tions) ont représenté 74 % des cas renseignés. Les localisations respiratoires autres que pul-
monaires (en particulier pleurale et ganglionnaire intra-thoracique) ont concerné 14 % des cas, et les formes exclusivement extra-respiratoires 12 % des cas (8). En Suisse en 2011, les tubercu-
loses pulmonaires ont représenté 71 % des cas (9). Les formes disséminées touchent principa-
lement les personnes immunodéprimées, et les patients très jeunes ou très âgés.
2.1.2 Agent pathogène concerné, infectiosité et transmission
La tuberculose est une infection mycobactérienne chronique liée, dans la majorité des cas, à un
bacille pathogénique du complexe Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis, M. bovis, M. afri-
canum et M. canettii). On l’appelle également bacille de Koch (BK). Le bacille M. tuberculosis est transmis par voie aérienne via des microgouttelettes en suspension contenant le bacille vivant.
Cette transmission est entretenue par les sujets malades ayant une tuberculose respiratoire
avec excrétion de bacilles.
Le bacille de la tuberculose est très résistant : il reste virulent un mois dans les crachats dessé-
chés et plusieurs mois dans la terre. Un micro-organisme est suffisant pour provoquer une infec-
tion. Après exposition à un aérosol infecté : 30 % des sujets, en moyenne, s'infectent, ce qui se
manifeste le plus souvent uniquement par un virage des réactions cutanées tuberculiniques et/ou
une positivité des tests Interferon Gamma Release Assays ou IGRA. Une personne non traitée et
atteinte de tuberculose pulmonaire active contamine en moyenne 10 à 15 personnes par an.
En cas de tuberculose pulmonaire, une période de contagiosité de trois mois avant le diagnostic
est retenue de façon consensuelle (10).
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 10
2.1.3 Infection tuberculeuse latente (ITL)
Lorsque des particules infectieuses sont inhalées, elles peuvent atteindre les alvéoles pulmo-
naires, adhérer à la paroi cellulaire et être phagocytées par les macrophages tissulaires. M. tuber-
culosis peut empêcher les macrophages d’exercer leur fonction de destruction non spécifique
de bacilles phagocytés. Les bacilles peuvent donc se multiplier dans le macrophage, puis être
libérés par destruction de la cellule, provoquer une réponse inflammatoire locale, être absorbés
par d’autres macrophages, et conduire à la sensibilisation de lymphocytes. Le plus souvent, la
réponse immunitaire stoppe la multiplication du bacille, contient l’infection et in fine, la bactérie est
le plus souvent éradiquée. Néanmoins, l’arrêt de multiplication du bacille peut être associé à la
formation de granulomes où les bacilles sont contenus mais peuvent rester vivants sous
forme latente, d’où le terme d’infection tuberculeuse « latente » (ITL) (9, 11).
D’un point de vue clinico-biologique, la phase d’incubation de l'infection est en général asympto-
matique. Dans certains cas, elle peut se manifester par une fièvre modérée avec petite altération
de l'état général. D'autres symptômes peuvent s'y associer : érythème noueux, kérato-
conjonctivite... Elle dure de 4 à 12 semaines et se traduit par la positivation de l'intradermoréaction
à la tuberculine (IDR) ou d'un test IGRA. Selon l’OMS, l’ITL est « un état caractérisé par une
réponse immunitaire persistante aux antigènes de Mycobacterium tuberculosis acquis an-
térieurement, sans signes cliniques manifestes d’une TB active » (5). C’est un état non con-
tagieux.
Le risque global à vie de développement d’une tuberculose maladie après infection par le
bacille tuberculeux a été estimé de l’ordre de 10 % i.e. environ 90 % des personnes infectées
par le BK et présentant une réponse positive à un test diagnostique de l’ITL ne développeront
jamais de tuberculose maladie ou tuberculose active (12).
2.1.4 Tuberculose maladie (ou tuberculose active)
Le risque de progression de l’infection tuberculeuse vers une tuberculose maladie (c’est-à-
dire la manifestation clinique et/ou radiologique de la maladie causée par M. tuberculosis) est
maximal au cours des deux premières années suivant l’infection, puis il diminue. Ce risque
est accru chez les enfants de moins de deux ans, à la phase de transition entre l’adolescence et
l’âge adulte (cf. section « enfants »), et dans toute situation entraînant une diminution de
l’immunité cellulaire, telle que la prise de traitements immunosuppresseurs et certaines maladies
immunosuppressives (notamment l’infection par le VIH).
La tuberculose maladie dans sa forme respiratoire, qui est de loin la plus fréquente, se manifeste
cliniquement par une altération de l'état général : fièvre surtout vespérale, sueurs nocturnes, amai-
grissement, fatigue, et des signes respiratoires persistants : toux non ou peu productive, expecto-
ration hémoptoïque, douleur thoracique. Elle est diagnostiquée sur la base de l’histoire médicale
de l’individu, de ses symptômes cliniques, radiographies, ainsi que de l’identification microbiolo-
gique et moléculaire de M. tuberculosis (mise en évidence de bacilles acido-alcoolo-résistants
(BAAR) dans les crachats, culture du bacille, amplification génique). Ce diagnostic est souvent
difficile avec des résultats peu ou non concluants (par exemple, frottis de crachats BAAR négatifs),
en particulier dans certains groupes à risque tels que les enfants et les sujets immunodéprimés
(13).
2.1.5 Prévention vaccinale et traitement
► Prévention : le vaccin BCG (Bacille de Calmette et Guérin)
Dans le monde
Le vaccin BCG, pour Bacille de Calmette et Guérin, issu d’un type de souche de Mycobacterium
bovis nommé « Mycobacterium bovis BCG », a été introduit en 1921 et reste pour le moment le
seul vaccin commercialisé pour prévenir la tuberculose. Après presque un siècle d’utilisation, c’est
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 11
un vaccin qui reste controversé, avec des variations connues des souches de BCG, de l’efficacité
vaccinale, et des politiques et pratiques vaccinales dans le monde.
Ainsi, alors que la plupart des experts s’accordent pour reconnaître l’efficacité du BCG envers les
formes sévères de TB maladie chez l’enfant, l’efficacité du vaccin contre la TB de l’adulte est
beaucoup plus variable. Pour cette raison, des politiques vaccinales très différentes ont été déve-
loppées d’un pays à l’autre. En outre, les pratiques de vaccination ont ensuite souvent évolué au
sein d’un même pays. Les politiques vaccinales de 180 pays, et leurs évolutions, sont disponibles
sur une base de données en ligne nommée « BCG World Atlas : A Database of Global BCG Vac-
cination Policies and Practices »3.
Parmi les 180 pays inclus dans cette base de données, 157 recommandent à l’heure actuelle la
vaccination par le BCG de toute la population. Les 23 autres ont soit stoppé ce type de recom-
mandation, c’est le cas de la France, soit ont toujours recommandé une vaccination limitée à des
populations à risque.
En France
En France, cette vaccination a été obligatoire chez tous les enfants et adolescents avant leur en-
trée en collectivité jusqu’à la parution de la circulaire N°DGS/RI1/2007/318 du 14 août 2007 qui a
suspendu cette obligation au profit d’une recommandation forte de vaccination des enfants et ado-
lescents les plus exposés au risque de TB. Cette suspension a été décidée sur la base d’une ex-
pertise française qui estimait que la vaccination des seuls enfants à risque (< 15 % des enfants)
pouvait éviter les trois quarts des cas de tuberculose jusque-là évités par le BCG.
Sont considérés comme enfants « les plus exposés » :
enfant né dans un pays de forte endémie tuberculeuse ;
enfant dont au moins l'un des parents est originaire de l’un de ces pays ;
enfant devant séjourner au moins un mois d’affilée dans l’un de ces pays ;
enfant ayant des antécédents familiaux de tuberculose (collatéraux ou ascendants directs) ;
enfant résidant en Île-de-France ou en Guyane ;
enfant dans toute situation jugée par le médecin à risque d'exposition au bacille tuberculeux notamment enfant vivant dans des conditions de logement défavorables (habitat précaire ou surpeuplé) ou socio-économiques défavorables ou précaires, ou en contact régulier avec des adultes originaires d’un pays de forte endémie.
La vaccination reste obligatoire pour les professionnels et étudiants des carrières sanitaires et
sociales, qui restent soumis à l’obligation inscrite dans le Code de la santé publique (articles
R 3112-1 et R 3112-2), bien que le HCSP dans son avis du 5 mars 2010 ait recommandé une
levée de cette obligation.
► Traitement de la tuberculose infection latente
Trois protocoles sont validés (14) :
monothérapie par isoniazide pendant neuf mois ;
association d’isoniazide et rifampicine pendant trois mois (protocole le plus souvent utilisé en France) ;
rifampicine seule pendant quatre mois (recommandation du Centers for Disease Control and prevention (CDC) si souche résistante à l’isoniazide).
Un traitement de l’ITL permettra de réduire de 60 à 90 % le risque d’évolution vers une TB maladie
(5).
Les effets secondaires sont principalement hépatiques.
3 Disponible en suivant le lien suivant : http://www.bcgatlas.org/
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 12
► Traitement standard de la tuberculose maladie (TB maladie)
Après vérification de l’absence de résistance de la souche à l’un ou plusieurs des quatre médica-
ments de première ligne suivants, le traitement standard d’une TB maladie consiste en une asso-
ciation d’isoniazide et rifampicine pendant six mois associés au pyrazinamide et l’éthambutol les
deux premiers mois (9).
2.2 Tests diagnostiques de l’infection tuberculeuse latente (ITL)
2.2.1 Aspect immunologique de l’infection tuberculeuse
La réponse immunitaire contre le bacille de la tuberculose met en jeu une collaboration complexe,
qui n’est pas entièrement comprise, entre différents types cellulaires au sein d’un granulome con-
tenant les macrophages infectés. Des signaux antigène-spécifiques et non spécifiques issus des
macrophages infectés stimulent l’immunité cellulaire T. Le rôle de la réponse T-helper (Th1), en
particulier des lymphocytes T CD4+ et CD8+ producteurs d’interféron (IFN) gamma est considéré
comme essentiel. La boucle interleukine 12 – IFN gamma, entre le macrophage et le lymphocyte T
CD4+ semble en particulier jouer un rôle effecteur central (11, 15).
2.2.2 Principe des tests diagnostiques de l’ITL
Les tests IGRA, comme l’IDR, visent à identifier les sujets qui présentent une infection tu-
berculeuse latente - donc un risque accru d’évoluer vers une TB maladie - chez qui l’on pourra
alors diminuer le risque de déclaration de la maladie grâce à un traitement de l’ITL.
Ces tests diagnostiques permettent de mettre en évidence la présence d’une empreinte immu-
nologique laissée par la rencontre antérieure avec des antigènes mycobactériens ou l’infection
antérieure par une mycobactérie (16). Cependant, ils ne permettent pas d’identifier directement
une ITL associée à un bacille quiescent. Les tests IGRA, comme l’IDR, sont donc des tests « sur-
rogate » de détection de l’ITL, c’est-à-dire qu’ils ne permettent pas de savoir :
si le bacille a été éradiqué ou s’il persiste des bacilles vivants. Aucun des tests actuelle-ment disponibles ne permet de déterminer si des bacilles vivants sont encore présents chez une personne en bonne santé suspectée de présenter une infection latente par M. tuberculo-sis. Or, le risque de progression vers une TB maladie requiert la présence de bacilles vi-vants ;
si l’ITL évoluera un jour vers une TB maladie et si oui, quand. Lorsque les bacilles sont latents, ils peuvent rester contrôlés toute la vie. De plus, s’il y a évolution vers une TB maladie, la période d’incubation peut aller de quelques mois à des décennies, même si la probabilité diminue fortement deux ans après le contage. In fine, seulement 10 % des ITL environ évo-luent vers une TB maladie.
Ainsi, les statuts clinico-biologiques « réels » associés au diagnostic d’une ITL sont variables. Il
peut s’agir d’individus préalablement exposés et infectés par le bacille tuberculeux alors resté en
état latent, comme d’individus précédemment exposés, infectés, mais dont les lésions primaires
sont ensuite devenues stériles au cours du temps (13).
2.2.3 Intradermoréaction à la tuberculine
L’IDR, ou test de Mantoux, est un test cutané explorant l’hypersensibilité de type retardée induite
in vivo par l’injection de tuberculine dans le derme à la face antérieure de l’avant-bras. La tubercu-
line contient un mélange de nombreux peptides mycobactériens différents (« purified protein deri-
vatives », PPD) dont la plupart sont partagés entre M. tuberculosis et le vaccin BCG d’origine bo-
vine et, dans une moindre mesure, avec plusieurs espèces de mycobactéries atypiques environ-
nementales. Un sujet vacciné par le BCG peut donc présenter une réaction positive à l’IDR en
l’absence de rencontre avec M. tuberculosis.
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 13
L’injection de tuberculine provoque l'afflux local de cellules de l'immunité innée. Ces cellules, si le
sujet a déjà été en contact avec des antigènes contenus dans la tuberculine, recrutent sur le site
même de l'injection des lymphocytes T CD4+ mémoires qui se différencient vers un profil Th1
sécrétant majoritairement de l'IFN gamma, lequel recrute à son tour localement des macrophages
activés. L'induration cutanée reflète directement l'infiltrat cellulaire au site de l'injection. Le dia-
mètre de l’induration est mesuré (en millimètres) 48 à 72 heures après l’injection. La positivité du
test dépend de valeurs seuils de 5, 10 ou 15 mm, définies comme optimales pour équilibrer au
mieux les limites de sensibilité et spécificité du test en fonction du contexte de son utilisation. En
général, la préférence est donnée à la sensibilité aux dépens de la spécificité si le risque encouru
est particulièrement élevé, comme chez les patients immunodéprimés (9, 11, 15, 17).
En France, les recommandations générales pour l’interprétation du test ont été définies par l’arrêté
du 13 juillet 2004, relatif à la pratique de la vaccination par le vaccin antituberculeux BCG et aux
tests tuberculiniques, et la circulaire DGS/SD5C/2004/373 du 11 octobre 2004 (Tableau 2).
L’article 3 de l’arrêté du 13 juillet 2004 définit les points suivants : « L'intradermoréaction (IDR) à la
tuberculine consiste en l'injection intradermique d'un volume de 0,1 ml de tuberculine PPD (dérivé
protéinique purifié), soit cinq unités de tuberculine liquide. La lecture se fait 48 à 72 heures plus
tard, par la mesure du diamètre de l'induration en millimètres. Le seuil de positivité est de 5 milli-
mètres ; en dessous de 5 millimètres, l'intradermoréaction est considérée comme négative. Toute
positivation de l'IDR ou toute augmentation d'au moins 10 millimètres du diamètre de l'induration
par rapport à une IDR antérieure impose des investigations complémentaires à la recherche d'une
tuberculose infection ou d'une tuberculose maladie. »
Tableau 2. Interprétation d'un résultat d'intradermoréaction à la tuberculine
D’après l’Institut national de prévention et d'éducation pour la santé, 2009 (18)
2.2.4 Tests IGRA
► Généralités
Les tests IGRA sont des tests réalisés sur prélèvements sanguins qui permettent d’identifier in
vitro la présence d’une réponse immune adaptative dirigée contre des antigènes peptidiques spé-cifiques de M. tuberculosis : ESAT-6 (early secreted antigenic target 6), CFP-10 (culture filtrate
protein 10) et TB7.7. Ces tests mesurent la libération d’interféron gamma par les lympho-
cytes T après stimulation par ces antigènes. Ils sont basés sur le principe suivant lequel les lym-
Chez une personne de plus de 15 ans
0-4 mm IDR négative. Infection tuberculeuse peu probable.
5-9 mm IDR positive. Réaction due à une vaccination BCG ancienne ou à une infection tuberculeuse latente, mais non en faveur d’une infection récente.
10-14 mm IDR positive. Infection tuberculeuse latente probable, le contexte aide à définir l’ancienneté.
≥ 15 mm IDR positive. Infection tuberculeuse latente probablement récente.
Chez un enfant de moins de 15 ans
Si aucune vaccination BCG : une IDR ≥ 5 mm évoque une infection tuberculeuse latente.
Si BCG datant de dix ans ou plus : une IDR ≥ 10 mm évoque une infection tuberculeuse latente (entre 5
et 9 mm, il peut s’agir d’une réaction due au BCG ou d’une infection tuberculeuse latente).
Si BCG datant de moins de dix ans : une IDR ≥ 15 mm évoque une infection tuberculeuse latente.
Entre 10 et 14 mm, il peut s’agir d’une réaction due au BCG ou d’une infection tuberculeuse latente.
Entre 5 et 9 mm, il s’agit plutôt d’une réaction due au vaccin.
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 14
phocytes T, préalablement sensibilisés à des antigènes du bacille tuberculeux, produisent des
concentrations élevées d’interféron gamma lorsqu’ils sont réexposés aux mêmes antigènes (19).
Les antigènes peptidiques utilisés peuvent être présents chez M. leprae, mais ils sont absents des
souches vaccinales du BCG et de la plupart des mycobactéries non tuberculeuses, à l’exception de M. marinum, M. kansasii, M. szulgai et M. flavescens. Ces tests sanguins ne sont donc pas
influencés par la vaccination préalable par le BCG (contrairement à l’IDR), ni par les myco-
bactéries environnementales les plus courantes, incluant les espèces du complexe M. avium
(13, 20).
► Tests diagnostiques disponibles - Deux types de techniques
Deux types de tests, correspondant à des techniques différentes, sont disponibles pour mesurer la
production d’interféron gamma dans le cadre du dépistage de l’ITL.
Mesure de la production d’interféron gamma par technique ELISA
Le premier type de test repose sur une technique immunoenzymatique de type ELISA (en-
zymelinked immunospot assay), réalisée sur sang total, et où la quantité d’IFN gamma produite
par les lymphocytes T mis en contact avec les substrats antigéniques est mesurée, après incuba-
tion, dans les surnageants. Actuellement, un seul test de ce type est commercialisé sur le mar-
ché, le test Quantiferon®-TB Gold in-tube (QFT-GIT ; Qiagen GmBH, Hilden, Allemagne4). Il a
été précédé par deux autres générations de tests, le QuantiFERON®-TB Gold (QFT-G) et le
QuantiFERON®-TB PDD, les substrats antigéniques utilisés pour stimuler les lymphocytes T ayant
évolué. Le QFT-GIT utilise des peptides des antigènes ESAT-6, CFP-10 et TB7.7. En pratique, ce
test utilise trois tubes distincts dans chacun desquels est prélevé 1 ml de sang total par ponction
veineuse : un tube « contrôle négatif » (réalisé sans aucun stimulus et équivalent à la mesure de
bruit de fond), un tube « contrôle positif » (réalisé avec une substance mitogène, la phytohémag-
glutinine, qui stimule les lymphocytes T et montre ainsi que le système immunitaire fonctionne) et
un tube « antigène TB » dont les parois internes sont recouvertes de substrats antigéniques. La
valeur obtenue pour le témoin négatif est déduite de celle des tubes « contrôle positif » et « anti-
gène TB » pour obtenir le résultat final, rendu en UI/mL. Un sujet est considéré comme étant infec-
té par M. tuberculosis si la quantité d’IFN gamma produite en réponse aux antigènes de M. tuber-
culosis se situe au-delà de la valeur seuil de positivité (après soustraction de la quantité d’IFN
gamma mesurée dans le témoin négatif). Il existe une zone grise d’incertitude autour de la valeur
seuil requérant de contrôler le résultat en réitérant le test. In fine, le résultat obtenu est soit positif
(infection tuberculeuse probable), soit négatif (infection tuberculeuse improbable), soit, plus rare-
ment, indéterminé en fonction des valeurs données par les échantillons contrôles (11, 17, 19, 20).
Mesure de la production d’interféron gamma par technique ELISPOT
Le second type de test utilise une technique immunoenzymatique de type ELISPOT (enzyme-
linked immunospot) réalisée sur les cellules mononucléées du sang périphérique, comprenant
majoritairement des lymphocytes, séparées et comptées afin de standardiser le nombre de cellules mises en présence des stimuli. Le seul test actuellement commercialisé est le test T-SPOT.TB®5
(Oxford Immunotec, Abingdon, Royaume-Uni). Il utilise des peptides des antigènes ESAT-6 et
CFP-10. Les lymphocytes sont mis dans quatre puits différents en présence d'antigène ESAT-6
(puits panel A) d'antigène CFP-10 (puits panel B), d'un mitogène (puits témoin positif) ou d'aucun
stimulus (puits témoin négatif). Après culture, la production d'IFN gamma par chaque cellule T est
repérée sous forme d'un spot et les spots présents dans les différents puits sont alors comptés. Le
nombre de spots obtenus dans le puits contrôle négatif est déduit de celui de chacun des panels A
et B. Le résultat est exprimé en nombre de lymphocytes sensibles (cellules formant des « spots »)
pour 250 000 cellules. Un sujet est considéré comme infecté par M. tuberculosis si le nombre de
4 Technologie initialement détenue par Cellestis Limited (Royaume-Uni), société rachetée par Qiagen en 2011.
5 Dans la suite du document, les tests seront nommés plus simplement sans symbole de marque déposé (R entouré).
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 15
spots dans les puits contenant les antigènes du bacille dépasse un seuil établi par rapport aux
puits contenant les témoins. Comme pour le test ELISA, il existe une zone grise d’incertitude au-
tour de la valeur seuil, requérant de contrôler le résultat en réitérant le test. Le résultat obtenu est
soit positif (infection tuberculeuse probable), soit négatif (infection tuberculeuse improbable), soit,
plus rarement, invalide en fonction des résultats donnés par les échantillons contrôles (17, 20).
► Points complémentaires relatifs aux conditions de réalisation et à l’interprétation des résultats
Parmi les instructions techniques fournies par le fabricant, deux méritent d’être rappelées ici :
ne réaliser ces tests que trois mois après le début du contact connu ;
ne pas interpréter les résultats sans savoir si une IDR a été réalisée dans le mois précédent (9, 11, 17).
Les tests IGRA peuvent produire des résultats ininterprétables, les termes plus exacts étant
indéterminés ou, préférentiellement, invalides pour le T-SPOT.TB, liés à une réponse en produc-
tion d’IFN gamma trop ou insuffisamment élevée au niveau du contrôle négatif ou positif respecti-
vement. Le plus souvent, il s’agit de situations où l’échantillon testé est négatif avec un contrôle
positif où l’activité est insuffisante (patients immunodéprimés). Les résultats indéterminés/invalides
peuvent également être liés à des facteurs techniques tel que, le plus souvent, un secouement
insuffisant des tubes après que l’échantillon du patient a été ajouté pour le test QFT-GIT (21).
2.2.5 Tests IGRA et IDR : caractéristiques communes, limites respectives et avantages relatifs des tests IGRA
► Caractéristiques communes des tests IGRA et de l’IDR (HCSP 2011)
Un test immunologique négatif que ce soit une IDR ou un test IGRA, ne peut exclure ni une ITL, ni une tuberculose maladie.
Aucun de ces tests ne permet de différencier une infection ancienne d’une infection récente.
Aucun de ces tests lorsqu’il est positif ne peut donner d’indication quant au risque d’évoluer vers une tuberculose maladie.
Ces tests sont dépendants du statut immunitaire du sujet.
Les performances diagnostiques de ces tests sont déterminées de façon indirecte et donc connues de façon peu précise (cf. section 2.2.6).
► Inconvénients de l’IDR
L’IDR est actuellement le test « de référence » pour le diagnostic de l’ITL ; il n’est néanmoins pas
un gold standard car il présente des limites importantes (17) :
manque de standardisation de réalisation, de lecture et d’interprétation ; l’IDR doit être réalisée par une personne entraînée ;
difficultés possibles lors de la réalisation du test : injection trop profonde, erreur de dose injectée, difficulté de lecture, subjectivité du résultat ;
nécessité de deux visites pour une lecture à 48-72h induisant de nombreux perdus de vue ;
manque de spécificité (fausse positivité en cas d’infection à mycobactéries atypiques, en parti-culier du complexe M. avium, et de vaccination antérieure par le BCG) ;
manque de sensibilité avec des résultats faussement négatifs dans de nombreuses situations : immunodépression (infection VIH, traitements immunosuppresseurs, âges extrêmes de la vie), tuberculose évoluée, maladies virales (rubéole, mononucléose..), infections bactériennes sé-vères, vaccination récente avec un vaccin vivant (fièvre jaune, poliomyélite..), corticothérapie, sarcoïdose, malnutrition, néoplasies, insuffisance rénale chronique ;
absence de possibilité d’éliminer un faux négatif lié à une immunodépression ;
possibilité d’une augmentation du diamètre d’induration liée à la répétition des IDR chez des sujets (soignants le plus souvent) vaccinés par le BCG ;
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 16
effet booster : possible réactivation après réalisation du test par stimulation d’une réponse anamnestique faisant croire à un virage de l’IDR.
► Inconvénients des tests IGRA
Tests de réalisation technique plus difficile que l’IDR : les deux tests nécessitent un laboratoire équipé avec un matériel défini et du personnel formé. De plus, du fait d’une réalisation sur des échantillons de sang frais, les étapes pré-analytiques et délais de transport sont critiques (con-ditions précisées par les fabricants dans les notices d’utilisation des dispositifs).
Risque théorique de résultats faussement positifs, les gènes codant pour ESAT-6 et CFP-10 existant dans le génome de M. kansasii, M. szulgai et M. marinum (peut concerner les per-sonnes possédant un aquarium, les vétérinaires ou les cultivateurs de fleurs) (10).
Risque possible de réaction croisée avec M. leprae.
Phénomènes de « conversions » et de « réversions » liés à des intensités de production fluc-tuantes d’interféron gamma, non associés à une infection par M. tuberculosis, observables lors de suivis longitudinaux.
► Avantages relatifs des tests IGRA en comparaison de l’IDR
Tests plus spécifiques, permettant de faire la différence entre une infection par M. tuberculosis et :
une vaccination par le BCG, une infection par M. avium.
Pas de deuxième consultation nécessaire pour la lecture du résultat du test i.e. peut limiter les perdus de vue à la lecture.
Réalisation standardisée, objectivité de la lecture et de l’interprétation.
Absence d’effet booster si les tests IGRA doivent être répétés.
Présence d’un contrôle positif évaluant la réponse cellulaire T globale qui permet de discrimi-ner les réponses faussement négatives liées à une anergie ou une immunodépression décla-rée.
2.2.6 Performances des tests diagnostiques de l’ITL : absence de technique « gold standard » et méthodes indirectes utilisées
1. La détermination rigoureuse des performances diagnostiques d’un test requiert la comparai-son des résultats de ce test à ceux d’un test de référence dit « gold standard ». Or, pour la dé-termination des performances des tests diagnostiques de l’ITL, il existe un problème majeur puisqu’il n’existe pas de méthode à ce jour permettant de déterminer si un individu est réel-lement porteur d’une infection tuberculeuse latente (présence de bacilles vivants) susceptible d’évoluer vers une TB maladie, i.e. pas de méthode « gold standard ».
2. Des méthodes indirectes, qui pourraient être qualifiées de méthodes « surrogates », ont donc été proposées dans la littérature pour l’étude des performances diagnostiques de ces tests. L’alternative usuelle consiste à comparer directement les résultats des tests IGRA avec ceux de l’IDR, bien que ce ne soit pas pleinement satisfaisant, au vu des propres limites de l’IDR. Une approche consiste alors à évaluer la sensibilité des tests IGRA dans une popu-lation de patients atteints de TB maladie (idéalement microbiologiquement) confirmée, en évi-tant d’inclure uniquement des patients immunodéprimés. Les études d’évaluation de spécifici-té sont conduites également indirectement, dans des populations de patients en bonne santé, à faible risque d’infection tuberculeuse, sans exposition connue à l’infection tuberculeuse et originaires de pays à faible incidence. Un autre paramètre couramment étudié est la corréla-tion entre les différentes techniques (un ou plusieurs tests IGRA et test IDR) dans une même population (tests réalisés en parallèle, ou parfois successivement, chez les mêmes patients).
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 17
2.3 Populations à risque augmenté d’infection tuberculeuse et/ou de progression vers une TB maladie - ciblage du dépistage de l’ITL
2.3.1 Les populations à risque augmenté d’infection tuberculeuse et/ou de progression vers une TB maladie
Les populations à risque augmenté d’infection tuberculeuse
Les personnes ayant ces caractéristiques ont un risque augmenté d’être infectées par M. tubercu-
losis en comparaison des personnes non porteuses de ces caractéristiques.
Ce sont en particulier :
entourage étroit d’un cas de tuberculose contagieuse ;
population précaire, personnes sans domicile fixe ;
personnes migrantes nées dans de zones de forte endémie et personnes se déplaçant dans des zones de forte endémie, en particulier si leurs visites sont fréquentes ou prolongées ;
personnes vivant en établissement pénitentiaire ou dans un foyer d’hébergement collectif (ré-sidents et personnel) (22).
Les populations à risque augmenté de progression vers la TB maladie
Certains facteurs favorisent la progression de l’infection tuberculeuse latente vers la tuberculose
maladie, dont :
atteinte de l’intégrité du système immunitaire cellulaire :
pathologies délétères pour le système immunitaire : l’infection par le VIH, la silicose, le diabète, l’insuffisance rénale chronique sévère (hémodialyse), les leucémies et lymphomes, etc.,
traitements tels que les médicaments immunosuppresseurs, les anti-TNF alpha, la corticothérapie au long cours, etc. ;
âge : enfants, en particulier de moins de cinq ans et personnes âgées de plus de 75 ans ;
temps écoulé depuis que l’infection a été contractée : infection contractée dans les deux pré-cédentes années (22).
► Migrants en provenance d’une zone de forte endémie tuberculeuse
Les migrants originaires de zones à forte incidence de TB active (notamment Afrique, Asie, Eu-
rope de l’Est, Amérique Latine, Russie) et personnes effectuant des séjours fréquents et/ou pro-longés dans ces zones géographiques ont un risque supérieur d’avoir contracté l’infection et
donc d’être porteurs d’une infection tuberculeuse (22). Ainsi, la TB maladie des sujets mi-
grants est le plus souvent liée à la réactivation de l’infection importée acquise dans le pays à forte
endémie tuberculeuse, et très peu à l’infection contractée dans le pays d’accueil (2).
Le National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) considère un pays comme à haute
incidence d’infection tuberculeuse à partir d’un taux d’incidence de 40/105 par an.
En 2012, les taux de déclaration de tuberculose enregistrés par l’InVS ont été de 3,5/105 parmi les
personnes nées en France versus 35,3/105 chez les personnes nées à l’étranger. Plus précisé-
ment, les taux de déclaration ont été de 103,4/105 chez les personnes nées en Afrique subsaha-
rienne, 59,3/105 parmi celles nées en Asie, 23,8/105 parmi celles nées en Afrique du Nord,
18,1/105 parmi celles nées en Europe (sans la France) et 37,2/105 parmi celles nées dans les
autres régions (Amériques et Océanie) (8).
Il faut souligner que, dans une population d’adultes originaires de pays à forte incidence de tuber-
culose, le contage est en forte majorité antérieur à deux ans d’ancienneté, donc le risque de pro-gression vers une TB maladie faible. Pour cette raison, il est commun de considérer que le risque
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 18
augmenté de progression vers une TB maladie chez les migrants concerne très essentiel-
lement les enfants.
► Enfants
Les enfants sont une population particulière, hétérogène et complexe du fait de leur processus de
développement en cours. Ainsi, concernant l’infection tuberculeuse, le risque d’évolution vers une
TB maladie et/ou le risque de sévérité de cette maladie varie en fonction de l’âge de l’enfant, les
moins de cinq ans, adolescents et jeunes adultes ayant les risques les plus importants de progres-
sion tuberculeuse et/ou de formes graves.
Alors que 5 à 10 % des adultes infectés par M. tuberculosis développeront une TB maladie au
cours de leur vie, ce risque s’élève à 30 - 40 % pour les enfants âgés de moins d’un an. Ce risque
diminue à 10 - 20 % chez les enfants de 1 - 2 ans, risque similaire à celui des enfants de plus de
10 ans. A contrario, la période 4 - 9 ans est une période à moindre risque chez les enfants immu-
nocompétents (Tableau 3). Néanmoins, ils peuvent contribuer significativement au nombre global
de cas en fonction de l’âge moyen auquel est contractée l’infection dans les conditions épidémio-
logiques considérées. En effet, les facteurs épidémiologiques interviennent également dans le
risque de l’enfant : les enfants nés et vivant ou ayant voyagé dans une zone du monde à forte
prévalence de tuberculose, comme ceux ayant eu un membre de sa famille (entourage de vie)
atteint de TB maladie, ont un risque supérieur d’ITL que la population générale (21).
De plus, les enfants, en particulier les plus jeunes, qui développent une TB maladie, sont plus
susceptibles que les adultes de la présenter sous une forme extra-pulmonaire, difficile à diagnosti-
quer, ou disséminée. Les méningites tuberculeuses et tuberculoses miliaires sont redoutées chez
les enfants en bas âge (1, 2, 23).
Toutes ces caractéristiques justifient de traiter toute tuberculose de l’enfant, qu’il s’agisse d’une
tuberculose-infection latente ou d’une tuberculose-maladie.
Tableau 3. Risque de développer une tuberculose-maladie après infection par le BK chez des enfants immunocompétents
D’après Erkens et al. (23)
Diversité des manifestations cliniques et difficulté d’établissement du diagnostic de TB maladie chez l’enfant
Chez l’enfant, 20 à 60 % des TB maladie sont asymptomatiques. Pour les formes symptomatiques,
le diagnostic est particulièrement difficile parce que les symptômes peuvent être confondus avec
ceux d’autres maladies pédiatriques. De plus, les échantillons de crachats sont plus difficiles à
obtenir chez les enfants, et seulement 10 à 15 % des TB maladies sont diagnostiquées par la
détection de BAAR sur frottis (13).
Les manifestations cliniques de l’infection tuberculeuse évoluent beaucoup en fonction de l’âge de
l’enfant (24) :
Age de la primo-infection
Risque de maladie pulmonaire ou de maladie lymphatique
médiastinale %
Risque de tuberculose méningée ou disséminée
%
< 12 mois 30-40 10-20
12-24 mois 10-20 2-5
2-4 ans 5 0,5
5-10 ans 2 < 0,5
> 10 ans 10-20 < 0,5
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 19
âge < 1 an : risque le plus élevé de progression vers une TB maladie, mais également de manifestations sévères telles que forme disséminée (TB miliaire), méningite tuberculeuse ou infiltration pulmonaire extensive ;
âge 1-4 ans : risque de progression vers une TB maladie et de formes disséminées de la ma-ladie toujours substantiel, mais inférieur à celui des enfants de moins d’un an. Les enfants de moins de cinq ans sont à risque plus élevé de complications résultant d’une compression des voies respiratoires, du fait de leurs voies petites et souples et de leurs réponses ganglionnaires exubérantes. Les manifestations extra-thoraciques sont peu fréquentes ;
âge 5-9 ans : période à moindre risque chez les enfants immunocompétents (risque estimé < 5 %). Dans ce groupe d’âge, le panel de manifestations de la maladie est large, incluant des formes de la pathologie observables chez l’adulte et chez les jeunes enfants. La maladie pul-monaire type de l’adulte, avec infiltration lobaire supérieure, cavitation et émission de crachats apparaît plus communément à partir de l’âge de huit ans, en particulier dans les pays à forte incidence d’infection tuberculeuse, et elle est plus fréquemment observée chez les adoles-centes filles que chez les garçons.
âge > 10 ans : la TB pulmonaire type de l’adulte est plus courante. Les enfants sont plus sus-ceptibles de présenter des résultats positifs de présence de BAAR sur frottis de crachats, et ils doivent être considérés comme des sources potentielles contagieuses. Environ 25 % des en-fants présentent des manifestations extra-thoraciques, les formes disséminées étant plus fré-quentes chez les enfants infectés par le VIH.
► Patients infectés par le VIH
En 2013, le Ministère de la santé français a estimé le nombre de personnes infectées par le VIH
en 2010 à environ 150 000 (25). L’incidence de la tuberculose chez ces patients est particulière-
ment élevée (> 400/105 par an) même chez les patients sans facteur de risque autre que leur VIH
(2). Le risque relatif de progression vers une TB active à partir d’une ITL a été estimé entre 50 et
110 pour un patient infecté par le VIH avec une IDR positive, et entre 110-170 pour un patient au
stade SIDA (3). Le dépistage de l’infection tuberculeuse latente et son traitement par isoniazide (la
TB maladie chez les patients infectés par le VIH étant une infection opportuniste) sont fortement
recommandés par les organisations internationales car le traitement de l’infection latente est l’une
des actions prouvées pour contrôler la tuberculose associée au VIH. Un traitement de six mois par
isoniazide diminuerait le risque de survenue de TB maladie de 64 % pendant les 6-24 mois suivant
l’arrêt de l’isoniazide chez les patients infectés par le VIH et positifs pour l’IDR (26).
2.3.2 Intérêt du ciblage du dépistage de l’ITL
Un dépistage de l’ITL n’a lieu d’être réalisé que si, en cas d’obtention d’un résultat positif au test,
IDR ou IGRA, un traitement est proposé au patient afin de réduire le risque de développement de
TB maladie : « intention to test is intention to treat » (citation de Christoph Lange et Hans L.
Rieder, 2011) (11, 27). Un traitement permettra de réduire de 60 à 90 % le risque d’évolution vers
une TB maladie (5).
Cependant, comme évoqué précédemment, les tests diagnostiques ne permettent pas d’identifier
les porteurs de bacilles vivants, donc a fortiori ceux qui ont réellement un potentiel d’évolution vers
une TB maladie, ni globalement de prédire si l’ITL diagnostiquée évoluera un jour. Il existe donc un
risque important de traiter préventivement des patients en réalité guéris et/ou qui n’évolueront
jamais, qui plus est en leur administrant des traitements antituberculeux relativement toxiques, en particulier hépatotoxiques. Cibler les populations affectées d’un (ou plusieurs) facteur(s)
augmentant leur risque de progression vers une TB maladie permet de limiter les traite-
ments préventifs administrés inutilement. C’est le cas du ciblage des patients immunodépri-
més.
Par ailleurs, la prévalence de l’infection tuberculeuse en France est faible en population générale.
Or, lorsque la prévalence de l’infection tuberculeuse est ≤ 1 %, même en considérant une spécifici-
té de test approchant les 99 %, la majorité des résultats positifs seront des faux positifs. Dans ces
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 20
conditions, cibler les populations à risque augmenté d’être porteuses d’infection tubercu-
leuse permet également de limiter des traitements inutiles. Ainsi, dans les groupes de patients
où la prévalence est plus forte, ce qui est le cas des sujets migrants en provenance de zone à forte
endémie tuberculeuse, le risque de résultats faussement positifs générant des décisions de traite-
ments inutiles diminue également.
2.4 Conditions actuelles de prise en charge des tests diagnostiques de l’ITL en France (dans les indications concernées par la demande)
L’acte de réalisation d’un test de détection de l’interféron gamma (technique ELISA et tech-nique ELISPOT) dans le cadre du diagnostic de la tuberculose n’est pas actuellement inscrit à la NABM. Les DM-DIV Test QuantiFERON®-TB et Test T-Spot.TB® ont obtenu un mar-quage CE par automarquage.
Un seul test tuberculinique est actuellement commercialisé sur le marché en France, et est pris en charge par l’Assurance maladie (Tubertest®) ; il a reçu un avis favorable de la Commission de la transparence.
Pour les établissements de santé éligibles aux financements MERRI6, les tests IGRA peuvent être réalisés en tant qu’acte hors nomenclature (AHN). Leur mise en œuvre au moyen des DM-DIV suscités est en effet inscrite à la Nomenclature de Montpellier :
code G098 / Test QuantiFERON-TB : test ELISA pour le diagnostic de tuberculose mesurant la production spécifique d’interféron gamma (stimulation en sang total),
code G099 / Test T-Spot.TB : test ELISPOT pour le diagnostic de la tuberculose par numération des spots d’interféron gamma après stimulation spécifique.
L’accès à ces tests peut également être pris en charge par la collectivité pour les patients hos-pitalisés via les groupes homogènes de séjour.
Les Centres de lutte antituberculeuse (CLAT ; un CLAT par département a minima), en relation avec les Agences régionales de santé, assurent la mise en œuvre opérationnelle de la lutte antituberculeuse au niveau local. En lien avec l‘Office français de l’immigration et de l’intégration, les CLAT ont notamment pour mission le dépistage de l’infection tuberculeuse des primo-arrivants pour lesquels ils assurent donc la prise en charge de l’accès aux tests IGRA. Les CLAT ont des financements dédiés au dépistage des ITL et peuvent donc financer sur leur budget, la réalisation des tests IGRA dans le cadre de leurs missions.
2.5 Identification des tests IGRA dans les nomenclatures étrangères
Le test de détection de l’interféron gamma a été identifié dans deux des quatre nomenclatures
consultées (Tableau 4).
6 Le référentiel des AHN est ouvert à tous les établissements qui ont accès aux MERRI (Missions d’enseignement, de
recherche, de référence et d’innovation), i.e., les CHU [29], les CHR [3] et les établissements ayant passé convention avec l'université (20 centres de lutte contre le cancer, 13 centres hospitaliers, 12 établissements privés à but non lucratif et l'Institut Catholique de Lille), soit 78 établissements.
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 21
Tableau 4. Comparaisons avec les nomenclatures étrangères (en cours en mai 2015)
Nomenclature Code Libellé
Américaine (CPT 2011)
86480 Tuberculosis test, cell mediated immunity measurement of gamma interferon antigen response.
86481 Tuberculosis test, cell mediated immunity antigen response measurement; enumeration of gamma interferon-producing T-cells in cell suspension.
Australienne (MBS 2011) 69471 Test of cell-mediated immunity in blood for the detection of latent tuberculosis in an immunosuppressed or immunocompromised patient.
Belge (2014) Non identifié
Québécoise (2014) Non identifié
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 22
3. Méthode d’évaluation
3.1 Questions d’évaluation & critères d’évaluation
3.1.1 Champ d’évaluation
L’objectif de l’évaluation est d’établir si les données issues de l’analyse critique des recommanda-
tions de bonne pratique sont cohérentes avec le contenu de la demande de la CNAMTS, et donc
soutiennent cette demande en vue d’une inscription à la Liste des actes et prestations (LAP) des
tests IGRA.
La question principale sous-jacente de l’évaluation est de déterminer si les tests IGRA apporte-
raient une valeur ajoutée au regard de l’intradermoréaction à la tuberculine (IDR) pour le diagnos-
tic de l’infection tuberculeuse dans les indications proposées par la CNAMTS ou, en d’autres
termes, si ces tests apporteraient un bénéfice pour les patients en remplacement ou complément
de l’IDR dans ces indications.
Les indications à évaluer correspondent donc à celles proposées par la CNAMTS :
enfants migrants de moins de 15 ans ;
patients infectés par le VIH ;
aide au diagnostic de la tuberculose extra-pulmonaire ;
aide au diagnostic difficile de tuberculose chez l’enfant.
Sont exclues du champ de l’évaluation les indications :
personnel professionnellement exposé et enquête autour d’un cas index (indications qui pour-raient être médicalement justifiées mais qui ne relèvent pas de l’Assurance maladie) ;
mise en route des anti-TNF alpha (avis favorables HAS 2006 (1) et HCSP 2011 (2)) (cf. feuille de route de mars 2015 (4)).
Les tests évalués sont les tests IGRA actuellement commercialisés et utilisés en France : Quanti-
FERON-TB Gold In-Tube (QFT-GIT) et T-SPOT.TB. Le comparateur est l’IDR.
3.1.2 Méthodologie d’évaluation
Conformément à la feuille de route, la méthode proposée pour répondre à la demande consiste en une analyse de cohérence, pour chaque indication proposée par la CNAMTS et incluse dans le
champ d’évaluation, avec les données de la littérature synthétique (recommandations de bonne
pratique) parues depuis le rapport de la HAS de décembre 2006 et identifiées par une recherche
exhaustive.
3.1.3 Critères de sélection de la littérature
Remarque préalable
Les indications proposées d’« aide au diagnostic difficile de tuberculose chez l’enfant » et
d’« enfants migrants de moins de 15 ans » rappellent que les enfants ont des caractéristiques
propres, distinctes des adultes. Ceci est particulièrement marqué pour les enfants très jeunes que
la CNAMTS propose pour la première fois d’intégrer (les moins de cinq ans) à l’indication des
sujets migrants, en élargissant l’indication des « enfants migrants de 5 à 15 ans », recommandée par le HCSP en 2011, aux « enfants migrants de moins de 15 ans ». En effet, pour les enfants de
moins de cinq ans, le facteur limitant pour l’utilisation des tests diagnostiques biologiques
est souvent en premier lieu leur jeune âge, leur développement étant encore très immature. Par
conséquent, les recommandations pédiatriques générales (tous contextes) portant sur les tests
IGRA ont également été sélectionnées.
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 23
Critères de sélection
Recommandations de bonne pratique.
Utilisation des tests IGRA dans le cadre de, a minima, une des indications du champ d’évaluation ; pour l’indication des « enfants migrants », seront retenues les recommandations concernant les individus migrants et les recommandations pédiatriques en général (cf. ci-dessus).
Tests IGRA considérés : Quantiferon-TB Gold In-Tube (QFT-GIT) et/ou T-SPOT.TB. Les publi-cations associant Quantiferon-TB Gold et Quantiferon-TB Gold In-Tube ne seront pas exclues.
Critères de non sélection
Version(s) antérieure(s) devenue(s) obsolète(s) de recommandations lorsqu’il existe une ver-sion plus récente.
Publications portant sur des populations à incidence d’infection tuberculeuse moyenne ou élevée selon les critères de l’OMS (>10/105) dans un souci de comparabilité à la population française car la France est un pays à faible incidence tuberculeuse ; l’OMS a publié les taux d’incidence de nombreux pays dans des rapports récents sur la tuberculose dans le monde (5, 7).
Publication non disponible en français ou anglais.
3.2 Recherche bibliographique et sélection documentaire
La recherche documentaire a été conduite de la manière suivante (Tableau 5). Les équations de
recherche, les mots clés utilisés et la liste des sites Internet consultés figurent en Annexe 2. Con-
formément à la méthode d’évaluation retenue, seules les recommandations de bonne pratique ont
été recherchées.
Tableau 5. Stratégie de recherche bibliographique
Sources interrogées Medline, Cochrane Library
Recherches complémentaires
Sites Internet d’agences d’évaluation de technologies de santé, de structures gouvernementales et de sociétés savantes compétentes dans le domaine étudié (français et étrangers) ; références des publications identifiées
Période de recherche Recherche initiale du 01/01/2007 au 01/01/15, puis veille jusqu’au 19/05/15
La recherche (recherche initiale et veille) a permis d’identifier 73 publications.
Une première sélection sur titre et résumé a permis d’écarter les recommandations sans lien avec
le sujet, ainsi que des versions de recommandations devenues obsolètes du fait de la publication
de versions actualisées. Ont ainsi été conservés 32 documents pour lecture in extenso.
Pour s’appuyer sur les recommandations les mieux élaborées, une seconde sélection (détaillée en
Annexe 3) a été effectuée comme suit :
les recommandations sans description de méthode, les documents descriptifs, les commen-taires de recommandations ont été exclus ;
pour qu’une recommandation soit sélectionnée, une recherche exhaustive de la littérature devait avoir été réalisée lors de son élaboration ; néanmoins, compte-tenu de la qualité métho-dologique globalement modeste des recommandations dans le domaine et de la méthode adoptée pour ce travail (analyse de cohérence), si certains éléments suggéraient fortement la conduite d’une revue systématique sans description explicite, telle que la présence d’une gra-dation des niveaux de preuve et/ou des recommandations, le document a été retenu en consi-dérant qu’il s’agissait d’une revue systématique « probable », avec les réserves qu’il convient d’y associer.
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 24
Cette seconde sélection a finalement abouti à retenir dix publications.
Ces dix publications sont, par indications concernées et ordre chronologique :
recommandations portant sur plusieurs indications évaluées :
Organisation mondiale de la santé, 2015 : « Directives pour la prise en charge de l’infection tu-berculeuse latente » (5),
Canada, 2014 - Public Health Agency of Canada, Canadian Lung Association et Canadian Tho-racic Society : « Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse. 7
ème édition » (20),
Australie, 2012 - Australian Government Department of Health, National Tuberculosis Advisory Committee : « Position statement on interferon-gamma release assays in the detection of latent tuberculosis infection » (12),
Europe, 2011 - European Center for Disease prevention and Control (ECDC) : « Use of interfer-on-gamma release assays in support of TB diagnosis » (13),
Royaume-Uni, 2011 - National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) : « Tuberculo-sis. Clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and con-trol » (28),
Etats-Unis, 2010 - Centers for Disease Control and Prevention (CDC) : « Updates guidelines for using Interferon gamma release assays to detect Mycobacterium tuberculosis infection - United States, 2010 » (22),
Espagne, 2010 - Spanish Ministry for Health, Social Policy and Equality et de l’Agency for Infor-mation, Evaluation and Quality in Health of Catalonia (AIAQS) : « Clinical practice guideline on the diagnosis, treatment and prevention of tuberculosis » (29) ;
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 25
recommandations spécifiquement adressées aux patients infectés par le VIH :
France, 2013 - Ministère du travail, de l’emploi et de la santé : « Prise en charge médicale des personnes vivant avec le VIH. Recommandations du groupe d'experts. Rapport 2013 » (dit « Rapport Morlat ») (25),
Etats-Unis, 2013 - Department of Health and Human Services, avec endossement des recom-mandations par le National Institutes of Health, le Centers for Disease Control and Prevention, la HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America, la Pediatric Infectious Diseases Society et l’American Academy of Pediatrics : « Panel on Opportunistic Infections in HIV-Exposed and HIV-Infected Children. Guidelines for the Prevention and Treatment of Oppor-tunistic Infections in HIV-Exposed and HIV-Infected Children » (24) ;
recommandations spécifiquement pédiatriques :
Etats-Unis, 2013 - American Academy of Pediatrics (AAP), Committee on infectious disease : « IGRA for diagnosis of TB infection and disease in children » (21).
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 26
4. Evaluation
4.1 Analyse des recommandations de bonne pratique (RBP)
4.1.1 Analyse individuelle des documents : préconisations et argumentaires associés
Les Tableaux 8 à 17 en Annexe 4 présentent, pour chaque document, les principales préconisa-
tions et conclusions essentielles de l’analyse bibliographique menée par les auteurs, relatives à
l’utilisation des tests IGRA. Les données majeures de la littérature, présentées comme justifiant,
tout ou partie, certaines recommandations ont également été relevées.
► Commentaires sur les éléments d’argumentaire et synthèse des éléments essentiels
Les performances diagnostiques sont le critère de jugement principal utilisé pour les
études sur lesquelles reposent les recommandations d’utilisation des tests IGRA. Ces études
consistent en des comparaisons des performances diagnostiques des tests IGRA et de l’IDR dans
des sous-populations, de type vaccinées/non vaccinées, et/ou dans des populations à risque aug-
menté d’infection tuberculeuse et/ou de progression vers une TB active.
Il faut par conséquent rappeler qu’il n’existe pas de méthode « gold standard » pour la déter-
mination rigoureuse des performances des tests diagnostiques de l’ITL et que les méthodes utili-
sées sont des méthodes indirectes très imparfaites (voir supra section 2.2.6). De ces méthodes
résulte une variabilité observée parfois importante des résultats entre les études. Les estimations
de performances varient ainsi significativement en fonction de la population d’étude (indépendam-
ment de critères d’inclusion recherchés des patients), du taux d’erreur diagnostique pour
l’identification d’une TB maladie, de l’utilisation de méthodes différentes (techniques maison et
commerciales, différentes générations de tests commerciaux), de seuils d’interprétation des tests
variables d’une étude à l’autre ou encore de l’exclusion des résultats indéterminés (échec du con-
trôle positif) qui optimise la sensibilité. In fine, les estimations de paramètres de performances
rapportés dans la littérature sont souvent plus ou moins fluctuantes en fonction des études et diffi-
ciles à interpréter.
Les méta-analyses donnent des estimations de ces paramètres de performances. Ce sont les
documents très essentiellement utilisés comme fondement des recommandations relatives à
l’utilisation des tests IGRA et, en prenant en compte la date de publication de la RBP, on observe que les recommandations reposent sur les mêmes méta-analyses, donc sur les mêmes don-
nées. Les principales références sont citées dans les Tableaux 8 à 17. Il faut souligner que ces
méta-analyses voient leur qualité limitée par l’agrégation de données très hétérogènes. Elles con-
duisent à des résultats encore sensiblement hétérogènes entre elles, surtout pour le QFT-GIT et
l’IDR, les résultats étant plus stables pour le T-SPOT.TB (Tableau 6).
Tableau 6. Données de sensibilité des tests diagnostiques de l’ITL dans les recommandations analysées
QFT-GIT (%) T-SPOT.TB (%) IDR (%)
ECDC Europe, 2011 (Tableau 10) 67 (56-78) 87 (78-95) 71 (65-74)
CDC Etats-Unis, 2010 (Tableau 12) 83 90 89
Agence de santé publique du Canada, 2014 (Tableau 8)
80 90 80
Ministère de la santé de l’Espagne, 2010 (Tableau 13)
70 (63-78) 90 (86-93) 77 (71-82)
Bornes limites des estimations 67-83 87-90 71-89
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 27
Les estimations fournies par les méta-analyses permettent néanmoins d’établir des ordres de
grandeur pour les paramètres de performances diagnostiques, en fait suffisants pour détermi-
ner les principaux intérêts et surtout les principales limites d’utilisation de ces tests. Les points
essentiels concernant les performances diagnostiques des tests (chez les adultes) peuvent alors
être résumés ainsi :
la spécificité des tests IGRA est élevée (de l’ordre de 95 à 100 %) et elle n’est pas affectée par une vaccination antérieure par le BCG ;
la spécificité de l’IDR est comparable à celle des tests IGRA chez les adultes non vaccinés mais sensiblement inférieure (de l’ordre de 60 %) et variable chez les sujets vaccinés par le BCG ;
la sensibilité chez des sujets adultes affectés d’une TB active prouvée microbiologiquement est comparable pour les tests IGRA et l’IDR ; les ordres de grandeur sont d’environ 80 %, 90 % et 80 %, pour le QFT-GIT, le T-SPOT.TB et l’IDR respectivement ; elle est insuffisante pour exclure un diagnostic d’ITL comme de TB active ;
comme pour l’IDR, la sensibilité des tests IGRA est affectée chez les adultes immunodé-primés ;
chez l’enfant > 5 ans, les données sont peu nombreuses mais elles suggèrent une sensibilité semblable à celle de l’adulte et similaire pour les trois tests ; chez l’enfant < 5 ans, les don-nées très rares et contradictoires ne permettent pas d’estimer l’impact potentiel de leur imma-turité sur les performances des tests IGRA ;
la valeur prédictive positive de progression vers une TB active est faible pour les trois tests (< 10 %) ;
la valeur prédictive négative de progression vers une TB active est élevée mais elle ne peut permettre d’exclure un diagnostic ni d’ITL, ni de TB maladie, surtout chez les sujets im-munodéprimés et les jeunes enfants.
4.1.2 Synthèse des recommandations par indication à évaluer
► Avant-propos
Une synthèse des recommandations par indication à évaluer, issues des publications analysées, est présentée dans le Tableau 7. La numérotation utilisée pour mentionner les recommandations
est celle de ce tableau (R1 à R10).
Les indications « enfants migrants < 15 ans » et « patient VIH+ » ont été « scindées » car elles
regroupent chacune sous une même indication des sous-populations à risques différents pour
lesquels les recommandations émises peuvent donc également être différentes.
Ainsi, l’indication « enfants migrants < 15 ans » cumule en réalité deux facteurs d’augmentation de
risque différents envers la tuberculose :
un risque augmenté d’être porteur d’ITL, du fait du facteur « migrant en provenance d’une zone à forte endémie » ;
un risque augmenté de développement de TB active du fait de ce risque accru chez l’enfant, particulièrement important chez l’enfant < 5 ans.
Il semble pertinent de prendre en compte les recommandations liées aux deux facteurs lorsque
ces deux facteurs de risque sont réunis, en particulier si l’une des recommandations est plus res-
trictive que l’autre.
L’indication « patient infecté par le VIH » doit également, en toute logique, distinguer l’adulte et
l’enfant.
Par ailleurs, le « sujet migrant en provenance d’une zone de forte infection tuberculeuse ET infecté
par le VIH » a été inclus sélectivement dans l’évaluation du contexte « sujet infecté par le VIH ».
En effet, il a été considéré que, à partir du moment où l’infection VIH a été diagnostiquée, le pa-
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 28
tient est suivi dans le cadre de son infection, ce facteur déterminant alors les recommandations le
concernant. Les recommandations R7 et R8 sont concernées.
► Enfant migrant de moins de 15 ans en provenance d’une zone de forte endémie d’infection tuberculeuse
Dans la suite du texte, les « sujets migrants en provenance d’une zone de forte endémie
d’infection tuberculeuse » ont été appelés « sujets migrants ».
Sujets migrants > 5 ans
L’Australie (R2), l’Espagne (R6), l’Organisation mondiale de la santé (OMS) (R10) et le National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) au Royaume-Uni (R4) ont émis des recommandations spécifiques aux sujets migrants. Le NICE distingue les enfants âgés entre 5 et 15 ans et les adultes. L’Australie, l’Espagne et l’OMS ne font pas de distinction entre adultes et enfants > 5 ans :
pour l’Australie et l’Espagne, les tests IGRA sont recommandés chez le sujet migrant > 5 ans en complément de l’IDR si le résultat de celle-ci en test initial est positif, l’objectif étant de détecter les résultats faussement positifs dus à la vaccination par le BCG,
chez l’enfant entre 5 et 15 ans, le NICE recommande également l’utilisation des tests IGRA en complément de l’IDR pour la détection des faux positifs potentiels de l’IDR. Au-delà de 15 ans, le NICE ajoute à cette recommandation celle d’utiliser alternativement les tests IGRA seuls,
l’OMS recommande l’utilisation des tests IGRA ou de l’IDR dans les pays à revenu élevé ou qui se situent dans la tranche supérieure du revenu intermédiaire, et dans lesquels l’incidence de l’infection tuberculeuse est inférieure à 100/10
5.
Au niveau européen, l’European Center for Disease Prevention and Control (ECDC) (R3) a émis une recommandation sur les « dépistages à large échelle ». En considérant que le dé-pistage des sujets migrants entre dans ce cadre, les tests IGRA seraient alors recommandés seuls ou en complément de l’IDR pour la détection des résultats faussement positifs poten-tiels.
Le Canada (R1), le Centers for Disease Control and Prevention (CDC) américain (R5) et l’Académie américaine de pédiatrie (AAP) (R9) n’ont pas proposé de recommandations spé-cifiques pour les sujets migrants, adultes comme enfants > 5 ans, auxquels s’appliquent donc les recommandations générales des sujets immunocompétents de même classe d’âge. Les tests IGRA et l’IDR y sont recommandés indifféremment pour le dépistage de l’ITL, à l’exception de deux situations où les tests IGRA sont préférés : chez les sujets ayant des antériorités de vaccination par le BCG et/ou un faible taux de retour pour une lecture de l’IDR. Indirectement, cette recommandation tend à préférer les tests IGRA chez les sujets migrants, concernés à la fois par les antériorités de vaccination, fréquente dans les pays de forte endémie tuberculeuse (6), et le faible taux de retour en seconde consultation. En outre, l’AAP recommande chez les enfants le recours aux tests IGRA pour contrôler les résultats positifs d’IDR afin de détecter les potentiels résultats faussement positifs et de favoriser l’adhérence.
Enfants migrants < 5 ans
Chez les enfants de moins de cinq ans, quel que soit le contexte, l’IDR est le test recomman-
dé unanimement préférentiellement. Cette classe d’âge se distingue par son risque élevé de
progression vers une TB active, associé à un risque augmenté de survenue de formes graves.
Parallèlement, les données disponibles sur ces tests dans ce groupe d’âge sont encore très peu
nombreuses. Par principe de précaution, il est donc généralement considéré qu’utiliser chez ces
enfants, en tous les cas en 1ère intention, un test aux données jugées insuffisantes n’est pas rai-
sonnable. L’IDR, plus ancienne et mieux connue, est préférée.
Néanmoins, quatre recommandations (R2, R5, R6 et R9) donnent une place aux tests IGRA dans
le dépistage de l’ITL chez les enfants de moins de cinq ans :
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 29
l’Australie recommande d’envisager un test IGRA en complément de l’IDR lorsque le résultat de l’IDR est positif, pour détecter les potentiels résultats faussement positifs de l’IDR ;
l’AAP recommande, en soulignant qu’il s’agit d’un avis d’experts, l’utilisation des tests IGRA en 1ère intention chez les plus de deux ans, en particulier s’ils ont été vaccinés par le BCG ;
le CDC et l’Espagne recommandent, également en notant qu’il s’agit d’un avis d’experts pour le CDC, d’envisager un test IGRA en complément de l’IDR lorsque le résultat de l’IDR est né-gatif afin d’augmenter la sensibilité de détection de l’ITL.
► Patients infectés par le VIH (patients VIH+)
Adultes
Les tests IGRA sont unanimement recommandés pour le dépistage de l’ITL chez les sujets
adultes7 infectés par le VIH, selon des stratégies variables, ayant néanmoins pour objectif com-
mun de rechercher à optimiser la sensibilité du dépistage :
le plus souvent, recommandation d’une réalisation séquentielle des tests :
réalisation de l’IDR en test initial, puis test IGRA à envisager si le résultat de l’IDR est négatif (R2 et R6),
IDR ou test IGRA réalisé indifféremment en test initial, puis réalisation du second type de test (test IGRA ou IDR alors respectivement) si le résultat du premier type de test réalisé est négatif (R1 et R5) ;
test IGRA recommandé seul, et renouvelé si résultat indéterminé ou négatif (avec lymphocytes T CD4+ < 150/mm3) (R7) ;
tests IGRA et IDR recommandés conjointement (R3) ;
tests IGRA recommandés seuls (si lymphocytes T CD4+ > 500 voire 200/mm3) ou conjointe-ment avec l’IDR (si lymphocytes T CD4+ < 200 voire 500/mm3) (R4).
L’OMS recommande « IDR ou test IGRA », sans plus de précision quant à un éventuel contrôle du
résultat du test initial (R10). Il faut souligner que cette recommandation correspond en fait à une
recommandation générale pour le dépistage de l’ITL, reposant sur les estimations globales de
valeurs prédictives positives de l’IDR et des tests IGRA que l’OMS a évaluées comme similaires,
toutes études (donc toutes populations) confondues. L’OMS a ensuite associé cette recommanda-
tion à toutes les populations qu’elle a recommandé de dépister et traiter systématiquement pour
l’ITL. Cette recommandation générale ne tient donc pas compte de l’impact de la pathologie VIH,
en l’occurrence de l’immunodépression, sur les résultats des tests diagnostiques de l’ITL. Elle ne
sera par conséquent pas prise en compte pour l’analyse de cohérence dans le cadre de l’indication
« patients infectés par le VIH ».
Il est à noter, en soulignant qu’il s’agit d’un avis d’experts, que le groupe d’experts ayant établi
les recommandations relevant du Ministère du travail, de l’emploi et de la santé français re-
commande le remboursement des tests IGRA (R7).
Enfants
Trois recommandations concernent spécifiquement les enfants infectés par le VIH.
Le NICE recommande de « se référer à un spécialiste » pour le diagnostic de l’ITL chez l’enfant
VIH+ (R4). Cette recommandation est peu informative en termes de choix de test diagnostique
mais atteste que comme chez le sujet immunocompétent, les recommandations adaptées au sujet
adulte ne le sont pas nécessairement chez l’enfant.
Les deux autres recommandations sont issues des publications américaines pédiatriques (R8 et
R9).
7 Sont également intégrées dans les recommandations « adultes » celles qui ne précisent pas l’âge des sujets concer-
nés par les recommandations.
Tests de détection de production d’interféron gamma pour l’infection tuberculeuse - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 30
Le Department of Health and Human Services des Etats-Unis (DHHS) (R8), tout comme l’AAP
(R9), considèrent que l’IDR et les tests IGRA sont tous deux acceptables chez l’enfant VIH+. En
outre, le DHHS recommande de préférence les tests IGRA chez l’enfant vacciné et/ou à faible taux
de retour prévisible en consultation pour la lecture de l’IDR. Le DHHS recommande par ailleurs
une combinaison des deux tests lorsqu’une augmentation de sensibilité est recherchée (R8).
L’AAP recommande également une utilisation conjointe des deux tests si le patient présente a
minima un facteur de risque particulier d’être porteur d’une ITL (R9). Chez l’enfant < 5 ans, l’IDR
est recommandée de préférence, du fait des rares données disponibles pour les tests IGRA.
Néanmoins, elle peut être combinée aux tests IGRA afin d’augmenter la sensibilité de détection,
d’autant plus si un facteur de risque particulier d’être porteur d’ITL est présent.
4.1.3 Aide au diagnostic des formes extra-pulmonaires de TB maladie
Deux recommandations concernent le diagnostic des formes extra-pulmonaires de TB active. Elles sont toutes deux favorables à l’utilisation des tests IGRA comme aide au diagnostic. Cet avis
favorable est explicitement énoncé dans les recommandations de l’ECDC (R3). Il est implicite pour
le CDC qui recommande l’utilisation des tests IGRA comme aide au diagnostic dans les situations
de « suspicion clinique de TB active » (R5).
4.1.4 Aide au diagnostic de TB maladie en cas de diagnostic difficile chez l’enfant
Cette indication est mentionnée dans la quasi-totalité des RBP analysées (R1, R2, R3, R6, R8, R9, R5), et toujours associée à un avis favorable (même remarque qu’en 4.1.3 pour la recommanda-
tion R5).
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 31
Tableau 7. Synthèse des recommandations identifiées dans le cadre des indications à évaluer pour l’utilisation des tests IGRA
N°
Nom de
l'agence de
santé,
structure
gouverne-
mentale ou
société
savante
Pays Date Migrants en provenance d’une zone
de forte endémie tuberculeuse Adulte VIH+ Enfant VIH+ Enfant < 5 ans
Aide au
diagnostic de
TB extra-
pulmonaire
Aide au
diagnostic
difficile de
TB maladie
chez l'enfant
R1
Public Health
Agency of
Canada
(PHAC),
Canadian
Lung
Association et
Canadian
Thoracic
Society (20)
Canada 2014
Absence de recommandations
spécifiques donc application de celles
des sujets immunocompétents (de
même âge) :
IDR et test IGRA tous deux accep-
tables ;
néanmoins, test IGRA recomman-
dé de préférence chez les sujets
vaccinés par le BCG et/ou suscep-
tibles de ne pas se présenter en
seconde consultation pour la lec-
ture de l'IDR.
Test IGRA ou IDR en
test initial. Si résultat
négatif du premier type
de test (IDR ou test
IGRA), la réalisation du
second type de test
(test IGRA ou IDR
respectivement) doit
être considérée.
Non évoqué Non évoqué Non évoqué
Avis favorable
pour
l’utilisation
des tests
IGRA dans
cette
indication.
R2
Australian
Government
Department of
Health,
National
Tuberculosis
Advisory
Committee
(12)
Australie 2012 IDR en test initial, complétée par un
test IGRA si résultat positif.
IDR recommandée ;
test IGRA à envisager
en complément si
résultat de l’IDR
négatif.
Non évoqué
Pour les enfants en
général : IDR
recommandée ; test
IGRA à envisager
en complément si
résultat positif et
volonté d’exclure un
faux positif potentiel
lié au BCG.
Non évoqué
Avis favorable
pour
l’utilisation
des tests
IGRA dans
cette
indication.
R3
European
Center for
Disease
Prevention
and Control
(ECDC) (13)
Europe 2011 Pour les « dépistages à large
échelle » : test IGRA recommandé, seul
ou en combinaison avec une IDR.
Utilisation combinée de
l'IDR et des tests IGRA. Non évoqué
IDR recommandée
uniquement.
Avis favorable
pour l’utilisation
des tests IGRA
dans cette
indication.
Avis favorable
pour
l’utilisation
des tests
IGRA dans
cette
indication.
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 32
N°
Nom de
l'agence de
santé,
structure
gouverne-
mentale ou
société savante
Pays Date Migrants en provenance d’une zone
de forte endémie tuberculeuse
Adulte VIH+ Enfant VIH+ Enfant < 5 ans
Aide au
diagnostic
de TB extra-
pulmonaire
Aide au
diagnostic
difficile de
TB maladie
chez l'enfant
R4
National Institute
for Health and
Clinical
Excellence
(NICE) (28)
Royaume
-Uni 2011
Entre 5 et 15 ans : IDR en test
initial suivi d'un test IGRA si IDR
positive.
Entre 16 et 34 ans : test IGRA seul
ou IDR en test initial suivi d'un test
IGRA si IDR positive.
> 35 ans : considérer le rapport
bénéfice/risque d'un potentiel trai-
tement avant de faire un dépistage.
< 5 ans : IDR recommandée uni-
quement.
Si taux de lympho-
cytes T CD4+ <
200/mm3 : test
IGRA et IDR con-
jointement.
Si taux de CD4+
compris entre 200
et 500/mm3 : test
IGRA, ou test
IGRA et IDR con-
jointement.
Si taux de CD4+ >
500/mm3 : test
IGRA seul si sujet
vacciné par le
BCG, ou IDR en
test initial suivi d'un
test IGRA si IDR
positive.
Se référer à un
spécialiste
IDR recommandée
uniquement. Non évoqué Non évoqué
R5
Centers for
Disease Control
and Prevention
(CDC) (22)
Etats-
Unis 2010
Absence de recommandations
spécifiques donc application de celles
des sujets immunocompétents (de
même âge) :
IDR et test IGRA tous deux accep-
tables ;
néanmoins, test IGRA recomman-
dé de préférence chez les sujets
ayant un antécédent de vaccina-
tion par le BCG, chez les groupes
de sujets connus pour un faible
taux de retour pour une lecture de
l'IDR et/ou pour favoriser
l’adhérence au traitement.
Test IGRA ou IDR en
test initial. Si résultat
négatif du premier type
de test (IDR ou test
IGRA), la réalisation du
second type de test
(test IGRA ou IDR
respectivement) doit
être considérée.
Non évoqué
IDR recommandée
de préférence ;
néanmoins, il peut
être envisagé (avis
d’experts) de
compléter l'IDR par
un test IGRA si le
résultat de l'IDR est
négatif.
Tests IGRA
recommandés
dans les
situations de
« suspicion
clinique de
TB active ».
Tests IGRA
recommandés
dans les
situations de
« suspicion
clinique de
TB active ».
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 33
N°
Nom de
l'agence de
santé,
structure
gouverne-
mentale ou
société savante
Pays Date Migrants en provenance d’une zone
de forte endémie tuberculeuse
Adulte VIH+ Enfant VIH+ Enfant < 5 ans
Aide au
diagnostic
de TB extra-
pulmonaire
Aide au
diagnostic
difficile de
TB maladie
chez l'enfant
R6
Spanish Ministry
for Health,
Social Policy
and Equality et
Agency for
Information,
Evaluation and
Quality in Health
of Catalonia (29)
Espagne 2009
IDR recommandée ; si résultat positif
chez une personne ayant été vaccinée
par le BCG dans les 15 dernières
années, envisager un test IGRA en
complément.
IDR en test initial,
complétée par un test
IGRA si résultat négatif. Non évoqué
IDR recommandée
chez l'enfant de
moins de 5 ans, à
partir de l'âge de 6
mois ; si IDR
négative, un test
IGRA doit être
envisagé en
complément.
Non évoqué
Avis favorable
pour
l’utilisation
des tests
IGRA dans
cette
indication.
R7
Ministère du
travail, de
l'emploi et de la
santé (25)
France 2014 Cf. recommandations de l’« adulte
VIH+ ».
Test IGRA
recommandé (T-
SPOT.TB ou QFT-GIT,
avec recommandation
de combinaison de ces
deux tests lorsque le
premier test est
indéterminé, ou négatif
avec des lymphocytes
T CD4+ < 150 mm3).
Non évoqué Non évoqué Non évoqué Non évoqué
R8
Department of
Health and
Human Services
(DHHS)8 (24)
Etats-
Unis 2013
Cf. recommandations de l’« enfant
VIH+ ».
Non concernés par des
recommandations
pédiatriques.
IDR ou test IGRA
acceptables, sauf
chez l’enfant < 5
ans pour lequel
IDR recommandée
préférentiellement.
Test IGRA préféré
chez les enfants
vaccinés ou à
faible taux de re-
tour en consulta-
tion pour une lec-
ture de l'IDR.
IDR recommandée
préférentiellement. Non évoqué
Avis favorable
pour
l’utilisation
des tests
IGRA dans
cette
indication.
8 Recommandations endossées par le National Institutes of Health, le Centers for Disease Control and Prevention, la HIV Medicine Association of the Infectious Diseases
Society of America, la Pediatric Infectious Diseases Society et l’American Academy of Pediatrics.
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 34
N°
Nom de
l'agence de
santé,
structure
gouverne-
mentale ou
société savante
Pays Date Migrants en provenance d’une zone
de forte endémie tuberculeuse
Adulte VIH+ Enfant VIH+ Enfant < 5 ans
Aide au
diagnostic
de TB extra-
pulmonaire
Aide au
diagnostic
difficile de
TB maladie
chez l'enfant
IDR et test IGRA
peuvent être réali-
sés simultanément
si une augmenta-
tion de sensibilité
est recherchée.
R9
American
Academy of
Pediatrics
(AAP),
Committee on
infectious
disease (21)
Etats-
Unis 2014
Absence de recommandations
spécifiques donc application de celles
des sujets immunocompétents (de
même âge) :
IDR et test IGRA acceptables ;
néanmoins, test IGRA préféré chez
les sujets vaccinés par le BCG
et/ou susceptibles de ne pas reve-
nir en consultation pour la lecture
de l'IDR ;
contrôler un résultat positif d’IDR
par un test IGRA peut être souhai-
table pour favoriser l’adhérence au
traitement.
Non concernés par des
recommandations
pédiatriques.
IDR et test IGRA
tous deux accep-
tables.
Si l’enfant présente
en plus un facteur
de risque d’être
porteur d’une ITL,
l’utilisation con-
jointe des deux
tests est recom-
mandée.
IDR recommandée
préférentiellement ;
néanmoins, chez
les enfants entre 2
et 4 ans, il peut être
envisagé (avis
d’experts) d’utiliser
les tests IGRA, en
particulier s’ils ont
été vaccinés par le
BCG.
Non évoqué
Avis favorable
pour
l’utilisation
des tests
IGRA dans
cette
indication,
quel que soit
l’âge de
l’enfant.
R10
Organisation
mondiale de la
santé (5)
Pays
d’inci-
dence
TB <
100/105
2015
IDR ou test IGRA (correspond à la
recommandation générale, appliquée à
tous les groupes à risque sans
distinction).
IDR ou test IGRA
(correspond à la
recommandation
générale, appliquée à
tous les groupes à
risque sans distinction).
Non évoqué Non évoqué Non évoqué Non évoqué
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 35
4.2 Analyse de cohérence
4.2.1 Enfant migrant de moins de 15 ans en provenance d’une zone de forte endémie d’infection tuberculeuse
► Sujets migrants > 5 ans
L’ensemble des recommandations directement adressées ou indirectement associées aux sujets
migrants montre un intérêt consensuel donné à l’utilisation des tests IGRA pour le dépistage de
l’ITL chez les sujets migrants de plus de cinq ans, en tant que tests de 1ère intention ou tests de
détection des résultats faussement positifs de l’IDR. La place donnée aux tests IGRA dans ce con-
texte est essentiellement liée à deux avantages importants qu’ils présentent au regard de l’IDR : leur spécificité envers le vaccin BCG et l’absence de nécessité d’une seconde consultation pour la
lecture du test. Ces avantages existent aussi bien pour l’adulte que pour l’enfant de plus de cinq ans,
expliquant sans doute l’absence de distinction des individus au-dessus de cinq ans dans la plupart
des recommandations.
► Enfants migrants < 5 ans
Chez les enfants de moins de cinq ans, les recommandations concernant l’utilisation ou non des
tests IGRA et la place à leur donner dans la stratégie diagnostique de l’ITL sont hétérogènes : un
peu plus de la moitié des instances de santé et sociétés savantes ne les recommandent pas tandis que l’autre moitié recommande leur utilisation afin d’augmenter la sensibilité ou la spécificité de la
détection. En effet, l’Australie et l’AAP donnent une place aux tests IGRA pour le dépistage de l’ITL
chez les enfants de moins de cinq ans du fait de leur avantage majeur de spécificité par rapport au
vaccin BCG, reconnu chez les adultes et enfants plus âgés (R2, R9). Pour le CDC et l’Espagne, le
principal rôle donné à ces tests est d’optimiser la sensibilité insuffisante de l’IDR dans le contexte de
sujets très à risque de progression vers une infection active si porteurs d’une ITL (R5, R6). L’AAP et
le CDC notent néanmoins que leurs recommandations d’utilisation des tests IGRA chez les enfants
de moins de cinq ans reposent sur des avis d’experts, compte tenu du manque de données dans la
littérature.
► Cohérence avec la proposition d’indication de la CNAMTS
L’ensemble des recommandations étudiées attribue un intérêt aux tests IGRA dans le contexte des
sujets migrants quel que soit l’âge au-delà de cinq ans. Pour les enfants de moins de cinq ans, les
recommandations divergent.
Parmi les sujets migrants de plus de cinq ans, la CNAMTS propose de limiter l’indication
d’utilisation des tests IGRA aux enfants migrants de moins de 15 ans. Elle propose également
d’inclure les enfants de moins de cinq ans. Ces deux points apparaissent comme les éléments de
discussion essentiels pour l’indication des sujets migrants.
Concernant la limitation du dépistage par test IGRA à l’âge de 15 ans, restreignant l’utilisation du test chez les enfants
Aucune des recommandations analysées ne propose de restreindre l’utilisation des tests IGRA pour le dépistage des sujets migrants aux sujets de moins de 15 ans. Cependant, la proposition de la
CNAMTS est cohérente avec les recommandations françaises en vigueur pour le dépistage de
l’ITL chez les migrants. En effet, selon l’arrêté du 11 janvier 2006 relatif à la visite médicale des
étrangers autorisés à séjourner en France, le dépistage de l’ITL chez les sujets migrants par IDR est limité aux enfants de moins de 15 ans. Le HCSP a également recommandé en 2011 de limiter
l’utilisation des tests IGRA chez les personnes de moins de 15 ans (et plus de cinq ans). La raison
sous-jacente principale est liée au bénéfice/risque insuffisant d’un traitement de l’ITL chez les plus de 15 ans inhérent à l’incapacité des tests diagnostiques de l’infection tuberculeuse (IDR ou IGRA) à
permettre d’affirmer le caractère récent ou ancien de l’infection. En effet, le bénéfice du traite-
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 36
ment d’une ITL chez l’adulte (immunocompétent) n’est évident que si l’infection est toute récente
(< 2 ans). Si le risque qu’une infection évolue vers la TB maladie est globalement de 10 %, la plus
grande partie des TB maladies se déclarent dans les deux premières années : environ la moitié la 1ère
année, un quart la 2ème année et le quart restant durant le reste de la vie. En conséquence, si le bé-
néfice du traitement peut être au mieux, d’éviter un cas de TB maladie en traitant dix ITL récentes, ce
bénéfice devient très faible ensuite. En clair, en dehors d’un facteur de risque d’évolution vers une TB
maladie, et compte tenu de la toxicité non négligeable des antituberculeux, le bénéfice/risque de
traiter une ITL de plus d’un an voire, plus encore, de plus de deux ans est plutôt défavorable (3).
Or, l’infection par Mycobacterium tuberculosis des sujets en provenance de zone à forte endémie
tuberculeuse est majoritairement contractée pendant l’enfance, donc le plus souvent antérieure à un
ou deux ans pour un sujet de plus de 15 ans.
En outre, l’Espagne ne recommande le contrôle des résultats positifs de l’IDR par un test IGRA
que chez les personnes vaccinées dans les 15 dernières années, rappelant aussi que les réac-
tions croisées de l’IDR avec le vaccin BCG diminuent avec l’ancienneté de la vaccination (R6). Il est
considéré que cette réaction croisée disparaît environ dix ans après la vaccination (6). Ainsi, le princi-
pal avantage des tests IGRA au regard de l’IDR, leur spécificité envers le vaccin BCG, est moindre
chez les adultes vaccinés pendant leur jeune enfance que chez les enfants récemment vaccinés.
Limiter le dépistage par test IGRA aux enfants de moins de 15 ans est cohérent avec ce constat.
Concernant les enfants migrants de moins de cinq ans
La CNAMTS propose l’utilisation (possible) des tests IGRA chez les enfants migrants de moins de
cinq ans. L’intégration des enfants de moins de cinq ans dans l’indication de dépistage de l’ITL par test IGRA est divergente en fonction des pays. La CNAMTS se positionne par sa proposition en ac-
cord avec les recommandations de l’Australie, du CDC, de l’Espagne et (pour les 2-5 ans) de l’AAP
R2, R5, R6, R9). Cette position n’était pas celle du HCSP en 2011, qui recommandait de limiter le
dépistage aux enfants de 5-15 ans, et le dossier de demande n’apporte pas de justification. Néan-
moins, un certain nombre d’éléments effectivement favorables à l’intégration des enfants de moins de
cinq ans a été relevé au cours de l’analyse des recommandations.
Les organisations de santé se positionnant en faveur de l’utilisation des tests IGRA chez les enfants
de moins de cinq ans voient en ces tests un moyen d’augmenter la spécificité ou la sensibilité de la
détection dans cette catégorie d’âge. Or, une augmentation de sensibilité en combinant les tests
pourrait présenter un intérêt du fait du haut niveau de risque d’évolution vers une TB maladie poten-
tiellement grave, les enfants de moins de deux ans porteurs d’ITL et non traités ayant un risque de
l’ordre de 30 à 40 % de développer une TB maladie dans l’année qui suit l’infection. De plus, les en-
fants ont tendance à mieux tolérer le traitement de l’ITL que les adultes, donc à avoir un meilleur
bénéfice/risque du dépistage. Par ailleurs, l’objectif recherché peut aussi être en priorité d’améliorer la
spécificité chez des enfants vaccinés (ou de statut vaccinal non connu) par le BCG ou ayant
possiblement été exposés à des mycobactéries non tuberculeuses dans leur environnement,
en particulier lorsque la prévalence de l’infection est faible, ce qui est le cas en France. Eviter des
traitements inutiles à des enfants vaccinés paraît souhaitable (21). En outre, il semble intéressant de
rappeler que sur les 180 pays documentés dans le BCG World Atlas, 157, la plupart d’incidence tu-
berculeuse moyenne à élevée, recommandent à l’heure actuelle la vaccination par le BCG de toute la
population. Beaucoup de jeunes enfants migrants en provenance de pays à forte endémie tubercu-
leuse ont donc été vaccinés (6).
De plus, par son antériorité historique, l’IDR est estimée mieux connue et donc « plus rassurante »
que les tests IGRA. Néanmoins, penser avoir une meilleure connaissance de ses performances dia-
gnostiques n’est peut-être pas si certain. En effet, les études de détermination des performances de
l’IDR ont été et sont impactées par les mêmes difficultés et biais que celles des tests IGRA. Ainsi, la
plupart des enfants atteints de TB maladie n’ont pas de confirmation microbiologique, donc pas de
preuve absolue d’infection, nécessaire pour évaluer la sensibilité des tests diagnostiques de l’ITL.
Egalement, les recommandations variables d’un pays à un autre (voire d’une région à une autre)
concernant la vaccination par le BCG chez les jeunes enfants sont une source d’hétérogénéité.
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 37
In fine, l’enjeu de réaliser correctement le diagnostic d’ITL chez un enfant de moins de cinq ans est
essentiel alors que l’IDR est un test aux imperfections reconnues pour y parvenir. Les tests IGRA
sont également imparfaits mais ils présentent certains avantages au regard de l’IDR reconnus chez
l’adulte et l’enfant plus âgé. Ainsi, bien que les données spécifiques à leur classe d’âge soient encore rares, il existe des arguments tangibles pour penser qu’inclure les enfants de moins de cinq ans
de ces tests diagnostiques, est pertinent. Dans ces conditions, il pourrait alors sembler approprié de
laisser aux professionnels de santé compétents le soin de décider de l’utilisation ou non d’un
test IGRA, seul ou en complément de l’IDR, chez l’enfant migrant de moins de cinq ans, dans le
cadre d’une concertation clinico-biologique.
En résumé
La proposition de la CNAMTS d’indication d’utilisation des tests IGRA pour le dépistage de l’ITL chez
les sujets migrants en provenance de zones à forte endémie d’infection tuberculeuse est cohérente
avec toutes les recommandations étudiées. La limitation aux enfants de moins de 15 ans est cohé-
rente avec les recommandations nationales en vigueur. L’intégration des enfants de moins de cinq
ans dans l’indication est une position commune cohérente avec celle de certaines autres organi-
sations de santé favorables à l’intégration de ces enfants dans l’indication.
4.2.2 Patients infectés par le VIH
La proposition de la CNAMTS d’indication des tests IGRA chez les « sujets infectés par le VIH » est
cohérente avec les recommandations portant sur les patients adultes et enfants infectés par le VIH.
Par ailleurs, deux éléments complémentaires concernant les sujets immunodéprimés ont égale-
ment été proposés par la CNAMTS. Le premier consiste à préciser que le dépistage de l’ITL chez les
sujets infectés par le VIH doit être un dépistage systématique inclus dans le bilan initial de son infec-
tion. Le deuxième donne un avis favorable au contrôle par un second test IGRA d’un résultat indé-
terminé ou négatif obtenu par un premier test IGRA chez le sujet immunodéprimé.
Ces deux éléments sont cohérents avec les recommandations nationales pour la prise en
charge médicale des sujets infectés par le VIH publiées par le Ministère de la santé français (R7)
qui recommande de rechercher une ITL lors du bilan de prise en charge initiale du patient infec-
té. Il est pour cela recommandé de réaliser un test IGRA quel qu’il soit puis :
en cas de positivité, une tuberculose maladie doit être recherchée, quel que soit le niveau de lymphocytes T CD4+. En l’absence d’arguments pour une tuberculose maladie, le traitement de l’infection latente doit être envisagé ;
en cas de test IGRA négatif chez un sujet avec des lymphocytes T CD4+ < 150/mm3, il est con-seillé de réaliser un 2ème test (T-SPOT.TB si QFT-GIT négatif, ou inversement) ;
en cas de test indéterminé, il est conseillé de faire le test IGRA qui n’a pas été réalisé en pre-mière intention (T-SPOT.TB si QFT-GIT, ou inversement).
En outre, le CDC considère également utile de répéter un test IGRA ou réaliser une IDR lorsque le
résultat du test IGRA initial est indéterminé et qu’il persiste une raison d’obtenir le résultat de ce
test (R5) (22).
4.2.3 Aide au diagnostic des formes extra-pulmonaires de TB maladie et de TB maladie en cas de diagnostic difficile chez l’enfant
Les propositions de la CNAMTS pour l’utilisation des tests IGRA dans ces deux indications sont
cohérentes avec les recommandations identifiées.
4.2.4 Elément complémentaire concernant le rendu des résultats des tests IGRA
Dans son projet de modification de la NABM, la CNAMTS propose l’ajout de la mention « Les
comptes rendus doivent comporter les résultats quantitatifs de ces tests IGRA et leur interpré-
tation ».
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 38
Cette proposition est similaire à une recommandation formulée par le CDC : « L’interprétation
standard qualitative et les mesures quantitatives des tests doivent être rendues ensemble, asso-
ciées aux critères utilisés pour l’interprétation » (R5) (22).
Le rendu des résultats chiffrés apparaît effectivement souhaitable en plus de l’interprétation qualita-
tive du fait de l’existence pour les deux tests de phénomènes de conversions et réversions sponta-
nées amenant à considérer l’existence de « zones grises » d’interprétation à proximité du seuil de
positivité du test. Ces zones grises, comprises entre 0,35 et 0,7 UI/mL pour le QFT-GIT (valeur seuil :
0,35 UI/mL) et entre 5 et 7 spots (valeur seuil : 6 spots) pour le T-SPOT.TB, justifient un contrôle
immédiat ou à distance en fonction du contexte (17).
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 39
Conclusions
Constatant qu’il y a cohérence entre les conclusions de l’analyse critique des recommandations et le
contenu de la demande d’inscription des tests concernés par la CNAMTS, la HAS considère que les
tests IGRA constituent une modalité diagnostique dans les indications suivantes proposées
par la CNAMTS :
chez les « enfants migrants de moins de 15 ans », sous réserve de l’ajout des deux mentions suivantes :
ajouter que les enfants migrants de moins de 15 ans concernés sont ceux provenant de zone de forte endémie tuberculeuse,
indiquer que cette utilisation doit faire l’objet d’une discussion clinico-biologique préalable chez les enfants de moins de cinq ans, compte tenu des données limitées à ce jour disponibles chez ces en-fants concernant l’utilisation des tests IGRA ;
chez les patients infectés par le VIH pour le dépistage de l’ITL inclus dans le bilan initial de leur infection, le niveau d’immunodépression devant être connu pour interpréter le test ;
pour l’aide au diagnostic de tuberculose maladie en cas de forme extra-pulmonaire de tuber-culose et de diagnostic difficile chez l’enfant.
La HAS est également en accord avec les éléments complémentaires suivants :
possibilité de renouveler un test IGRA afin de contrôler un résultat indéterminé ou négatif obtenu par un premier test IGRA ;
nécessité de présenter conjointement les résultats quantitatifs et l’interprétation des tests IGRA dans les comptes-rendus.
Par ailleurs, conformément à la feuille de route de mars 2015 (4), la HAS renouvelle sans nouvelle évaluation son avis favorable (1) concernant l’indication d’utilisation des tests IGRA avant la mise en
route d’un traitement par anti-TNF alpha.
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 40
Annexe 1. Avis HAS de Décembre 2006
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 41
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 42
Annexe 2. Recherche documentaire
Stratégie de recherche dans la base de données Medline
Type d’étude / sujet
Termes utilisés Période
Détection de la tuberculose par les tests IGRA 01/2007 - 05/2015
Etape 1 (Tuberculosis! OR Mycobacterium tuberculosis)/de OR (tuberculosis OR tuberculoses OR Kochs disease OR Koch disease OR Koch’s disease OR mycobacterium tuberculosis)/ti,ab NOT ((Tuberculosis, Avian OR Tuberculosis, Bovine)/de OR (hepatitis OR vaccin*)/ti)
ET
Etape 2 (Interferon-gamma OR Interferon-gamma Release Tests)/de OR (IGRA OR interferon-gamma OR interferon ɣ)/ti,ab
ET
Etape 3
(recommendation* OR guideline* OR statement* OR consensus OR position paper)/ti OR Health Planning Guidelines/de OR (practice guideline OR guideline OR consensus development conference OR consensus development conference, NIH)/pt
de : descriptor ; ti : title ; ab : abstract ; ta : journal title ; pt : publication type ; !: explosion du terme générique
Sites Internet consultés
Bibliothèque médicale Lemanissier
Catalogue et index des sites médicaux francophones - CISMeF
Comité d’évaluation et de diffusion des innovations technologiques - CEDIT
Evaluation des technologies de santé pour l'aide à la décision (Fédération hospitalière de France) - ETSAD
Expertise collective INSERM
Fédération française d'infectiologie
Haut conseil de la santé publique - HCSP
Ministère des affaires sociales et de la santé
Société française de médecine générale - SFMG
Société française de pneumologie de langue française - SPLF
Adelaide Health Technology Assessment - AHTA
Agency for Healthcare Research and Quality - AHRQ
AIDSinfo
Alberta Heritage Foundation for Medical Research - AHFMR
Alberta Medical Association
American Academy of Pediatrics - AAP
American College of Physicians - ACP
Australia and New Zealand Horizon Scanning Network
Australasian Society for Infectious Diseases
Australian Safety and Efficacy Register of New Interventional Procedures - Surgical - ASERNIPS
Blue Cross Blue Shield Association - BCBS - Technology Evaluation Center
BMJ Clinical Evidence
British Thoracic Society
California Technology Assessment Forum - CTAF
Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health - CADTH
Canadian Task Force on Preventive Health Care
Centers for Disease Control and Prevention
Centre fédéral d'expertise des soins de santé - KCE
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 43
Centre for Clinical Effectiveness - CCE
Centre for Reviews and Dissemination databases
Clinical Practice Guidelines Portal
CMA Infobase
Cochrane Library
College of Physicians and Surgeons of Alberta - CPSA
Department of Health
Euroscan
Global Laboratory Initiative
Guideline Advisory Committee - GAC
Guidelines and Protocols Advisory Committee - GPAC
Guidelines International Network - GIN
Health and Safety Executive Horizon Scanning
Health Services Technology Assessment Text - HSTAT
Infectious Diseases Society of America - IDSA
Institut national d’excellence en santé et en services sociaux - INESSS
Institute for Clinical Evaluative Sciences - ICES
Institute for Clinical Systems Improvement - ICSI
Institute for Health Economics Alberta - IHE
International Network of Agencies for Health Assessment - INAHTA
Ligue pulmonaire suisse
Medical Services Advisory Committee - MSAC
Minnesota Department of Health
National Coordinating Centre for Health Technology Assessment - NCCHTA
National Guideline Clearinghouse - NGC
National Health and Medical Research Council - NHMRC
National Health Services - NHS
National Health Services Scotland
National Horizon Scanning Centre - NHSC
National Institutes of Health - NIH
National Institute for Health and Clinical Excellence - NICE
New Zealand Guidelines Group - NZGG
New Zealand Health Technology Assessment - NZHTA
NHS Evidence
Ontario Health Technology Advisory Committee - OHTAC
Organisation mondiale de la santé - OMS
Public Health Agency of Canada
Scottish Intercollegiate Guidelines Network - SIGN
Singapore Ministry of Health
Société canadienne de thoracologie
TBnet
Tripdatabase
U.S. Preventive Services Task Force - USPSTF
Veterans affairs, Dep. Of Defense Clinical practice guidelines
West Midlands Health Technology Assessment Collaboration - WMHTA
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 44
Annexe 3. Tableau de sélection des recommandations de bonne pratique (critères méthodologiques)
Nom de l'institution de santé, structure gouvernementale,
société savante… Date Titre du document Méthode
Inclusion dans
l'évaluation
American Academy of Pediatrics (AAP) Committee on infectious disease (21)
2014 IGRA for diagnosis of TB infection and disease in children.
Pas de description de méthode mais une revue systématique de la littérature est très probable compte tenu des actualisations fréquentes réalisées par l'AAP concernant l'utilisation des tests IGRA (2009, 2012, 2014). Le document ne présente pas de gradation formelle des niveaux de preuve, ni des recommandations mais lorsqu'il s'agit uniquement d'un avis d'experts, cela est précisé.
Oui
Amicosante et al. (30) 2010 Rational use of immunodiagnostic tools for tuberculosis infection: guidelines and cost effectiveness studies.
Commentaires de recommandations. Non
Australasian Society for Infectious Diseases (31)
2009
The Australasian Society for Infectious Diseases guidelines for the diagnosis, management and preventionof infections in recently arrived refugees: an abridged outline.
Aucune information sur la méthode de recherche bibliographique. Gradation des niveaux de preuve revendiquée mais quasi-absente. Pas de gradation des recommandations.
Non
Australian Government Department of Health, National Tuberculosis Advisory Committee (NTAC) (12)
2012 Position statement on interferon-gamma release assays in the detection of latent tuberculosis infection.
Revue systématique de la littérature (actualisation de recommandations publiées en 2009) + groupes de travail (experts) ; absence de gradation que le comité d'experts a justifié par la disparité de qualité des études et le manque d'applicabilité de certaines études à un pays de faible incidence TB comme l'Australie.
Oui
Blue Cross Blue Shield of Alabama (32)
2014 IGRA for diagnostic of ITL. Commentaires de recommandations. Non
Canadian Tuberculosis Committee (33)
2010
Recommandations sur les tests de libération d’interféron-gamma pour la détection de l’infection tuberculeuse latente – mise à jour 2010
Recommandations officiellement remplacées par celles de la Public Health Agency of Canada 2014 (20).
Non
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 45
Nom de l'institution de santé, structure gouvernementale,
société savante… Date Titre du document Méthode
Inclusion dans
l'évaluation
Centers for Disease Control and Prevention (22)
2010
Updated guidelines for using Interferon gamma release assays to detect Mycobacterium tuberculosis infection - United States, 2010.
Revue systématique de la littérature + comité d'experts, pas de gradation des niveaux de preuve, ni des recommandations ; noter que la fin de période de recherche est assez ancienne : août 2008.
Oui
Conseil supérieur d'hygiène, Section des maladies transmissibles (34)
2011 Diagnostic de l'ITL par les tests IGRA. Document sans méthode de recherche bibliographique décrite, ni références bibliographiques dans le texte.
Non
Dinnes et al. (35) 2007 A systematic review of rapid diagnostic tests for the detection of tuberculosis infection.
Rapport d'évaluation technologique dont la méthode est bien décrite mais la borne supérieure de recherche bibliographique est mars 2004, soit antérieure à celle du rapport HAS 2006.
Non
Evaluation des technologies de santé pour l'aide à la décision (ETSAD) (36)
2014 Tests de détection de la production d’interféron gamma pour le diagnostic des infections tuberculeuses.
Commentaires de recommandations. Non
European Center for Disease Prevention and Control (ECDC) (13)
2011 Use of interferon-gamma release assays in support of TB diagnosis.
Elaboration de recommandations par un panel d'experts sur la base de deux revues systématiques et méta-analyses de bonne qualité portant sur les performances diagnostiques de l'IDR et des tests IGRA, réalisées par une collaboration TBNET/ECDC, et de littérature complémentaire quand requise, en privilégiant les méta-analyses et études clés [TBNET : TB Network European Trial Group] ; pas de gradation des niveaux de preuve, ni des recommandations.
Oui
Health Protection Agency (37) 2012 HPA position statement on the use of IGRA tests for TB.
Commentaires de recommandations. Non
Health Protection Surveillance Centre (38)
2010 Guidelines on the Prevention and Control of Tuberculosis in Ireland 2010 (avril 2010).
Commentaires de recommandations. Non
Japanese Society for Tuberculosis (39)
2013 Treatment guidelines for latent TB infection.
Revue descriptive. Non
Kekkaku et al. (40) 2013 Guidelines for using QuantiFERON TB Gold In-tube.
Document descriptif. Aucune méthode identifiable. Non
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 46
Nom de l'institution de santé, structure gouvernementale,
société savante… Date Titre du document Méthode
Inclusion dans
l'évaluation
Ligue pulmonaire suisse et Office fédéral de la santé publique (9)
2014 Tuberculose en Suisse. Guide à l’usage des professionnels de la santé.
Document descriptif qui « complète et met à jour le manuel de la tuberculose 2012 ». Aucune méthodologie bibliographique décrite, aucune référence bibliographique dans le texte.
Non
Ligue pulmonaire suisse et Office fédéral de la santé publique (41)
2012 Manuel de la tuberculose. Ouvrage descriptif. Non
Medical Services Advisory Committee (42)
2012 Pathology tests for latent mycobacterial infection.
Rapport d'évaluation technologique fondé sur la réalisation de méta-analyses au sein desquelles les sous-populations concernées par cette demande (immunodéprimés, immigrants, enfants...) n'ont pas pu être distinguées du fait de trop faibles effectifs.
Non
Ministère de la santé et des services sociaux du Québec (43)
2012 Guide d’intervention pour la tuberculose. Commentaires de recommandations. Non
Ministère du travail de l'emploi et de la santé (25)
2014
Prise en charge médicale des personnes vivant avec le VIH. Recommandations du groupe d'experts. Rapport 2013. (« Rapport Morlat »).
Revue systématique de la littérature probable (pas de description précise de la méthode de recherche bibliographique) + groupes de travail (experts), avec gradation des niveaux de preuve et des recommandations ; ces recommandations sont régulièrement actualisées (versions antérieures dites "rapports Yéni" en 2006, 2008 et 2010).
Oui
Minnesota Department of Health (44)
2014
Use of Interferon Gamma Release Assays to Detect Latent Tuberculosis Infection in Foreign-Born Persons – Recommendations
Commentaires de recommandations. Non
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) (28)
2011 Tuberculosis. Clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control.
Revue systématique de la littérature avec description de la méthode de recherche relativement précise, gradation des niveaux de preuve, pas de gradation des recommandations ; noter que la fin de période de recherche est assez ancienne : décembre 2009.
Oui
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 47
Nom de l'institution de santé, structure gouvernementale,
société savante… Date Titre du document Méthode
Inclusion dans
l'évaluation
National Institutes of Health, Centers for Disease Control and Prevention, HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America, Pediatric Infectious Diseases Society and American Academy of Pediatrics (24)
2013
Panel on Opportunistic Infections in HIV-Exposed and HIV-Infected Children. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Exposed and HIV-Infected Children.
Revue systématique de la littérature + groupes de travail (experts), gradation des niveaux de preuves et des recommandations.
Oui
National Institutes of Health, Centers for Disease Control and Prevention, HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America, Pediatric Infectious Diseases Society and American Academy of Pediatrics (45)
2013
Panel on Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents. Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents.
Pas de méthode décrite. Document de type revue descriptive.
Non
Organisation mondiale de la santé (5)
2015 Directives pour la prise en charge de l’infection tuberculeuse latente.
Revue systématique de la littérature + groupes de travail (experts), gradation des niveaux de preuves et des recommandations. De plus, critère essentiel vérifié pour des recommandations de l’OMS : celles-ci concernent les pays à revenus élevés ou intermédiaires (tranche supérieure) [taux d’incidence estimatif de la TB < 100/10
5 habitants] donc la
France.
Oui
Perez-Velez et al. (46) 2012 Pediatric tuberculosis: new guidelines and recommendations.
Commentaires de recommandations. Non
Public Health Agency of Canada (PHAC), Canadian Lung Association et Canadian Thoracic Society (20)
2014 Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse. 7
ème édition.
Revue systématique de la littérature probable (examen dit « de toutes les données publiées ») et groupe de travail (experts), gradation des niveaux de preuve et recommandations.
Oui
Revue médicale de Bruxelles (47) 2013 Le dépistage de la tuberculose. Aucune méthode identifiable justifiant les recommandations présentées.
Non
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 48
Nom de l'institution de santé, structure gouvernementale,
société savante… Date Titre du document Méthode
Inclusion dans
l'évaluation
Royal Netherlands Tuberculosis Association [KNCV] / European Centre for the Epidemiological Monitoring of AIDS (EuroTB programme) (48)
2006
Use of Gamma-interferon assays in low- and medium-prevalence countries in Europe: a consensus statement of a Wolfheze Workshop organised by KNCV/EuroTB, Vilnius Sept 2006.
Commentaires de recommandations. Non
Société canadienne de pédiatrie (49)
2010 La tuberculose chez les enfants : de nouvelles analyses sanguines diagnostiques.
Commentaires de recommandations. Non
Spanish Ministry for Health, Social Policy and Equality; Agency for Information, Evaluation and Quality in Health of Catalonia (29)
2009 Clinical practice guideline on the diagnosis, treatment and prevention of tuberculosis.
Revue systématique probable (pas de description précise de la méthode de recherche bibliographique), consensus d’experts, gradation des niveaux de preuve et des recommandations.
Oui
Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology and the Spanish Society of Pneumology and Thoracic Surgery (50)
2010 Consensus document on the diagnosis, treatment and prevention of tuberculosis.
Aucune méthode bibliographique décrite et revue systématique peu probable. Présence d'une gradation des niveaux de preuve avec des exigences excessivement limitées pour le niveau le plus élevé.
Non
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 49
Annexe 4. Analyse individuelle des recommandations de bonne pratique
Les abréviations utilisées dans les Tableaux 8 à 15 sont détaillées dans la Section Abréviations en début de document. Les « éléments d’argumentaire » correspondent à des conclusions ou données présentées par les auteurs des recommandations.
Tableau 8. Recommandations de bonne pratique de la Public Health Agency of Canada (PHAC), la Canadian Lung Association et la Canadian Thoracic Society, 2014, Canada
Intitulé : « Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse. 7ème édition » (20)
Indications Recommandations et conclusions majeures Principaux éléments de l’argumentaire
Recommandations
transversales
L’IDR et les tests IGRA sont tous deux acceptables pour le
diagnostic de l’ITL. Les deux tests peuvent être utilisés dans toute
situation dans laquelle le dépistage de l’ITL est indiqué, exceptions
faites de certaines préférences et certaines situations identifiées.
Bien que l’usage systématique combiné (séquentiel) des deux tests ne
soit pas recommandé, il existe des situations dans lesquelles les
deux résultats peuvent être utiles pour augmenter la sensibilité globale
(recommandation conditionnelle, reposant sur des preuves de qualité
modérée) :
lorsque le risque d’infection, le risque d’évolution vers la maladie et
le risque d’une issue défavorable sont élevés ;
dans le cas des enfants chez lesquels on soupçonne une TB active ;
la répétition d’un test IGRA, ou l’exécution d’une IDR, peut être utile
lorsque le résultat du premier test IGRA était indéterminé, équivoque
ou non valide et lorsque la raison pour laquelle le test a été réalisé
est toujours manifeste.
Situations dans lesquelles les tests IGRA sont préférables pour le
dépistage, mais l’IDR est acceptable (recommandation conditionnelle,
reposant sur des preuves de qualité modérée) (échelle de gradation en
Annexe 5) :
personnes qui ont reçu le vaccin BCG après la première année de
vie ou l’ont reçu plus d’une fois ;
personnes appartenant à des groupes dans lesquels, dans le passé,
le pourcentage de sujets qui se présentaient pour la lecture du résul-
tat de l’IDR était faible.
Principales sources des données de performances diagnostiques (méta-
analyses) : Menzies et al., 2007, Pai et al, 2008 (diagnostic d’ITL) (51, 52) /
Sester et al., 2011, Metcalfe et al., 2011 (diagnostic de TB active) (53, 54) /
Mandalakas et al., 2011, Machingaidze et al., 2011 (enfants) (55, 56) /
Cattamanchi et al., 2011, Santin et al., 2012, Chen et al., 2011 (patient VIH+)
(57-59) / Rangaka et al., 2012 (valeur prédictive d’évolution vers TB active) (60).
Principales conclusions présentées :
les tests IGRA sont plus spécifiques que l’IDR pour le diagnostic d’ITL
dans les populations vaccinées par le BCG, en particulier si le vaccin a été
reçu après la 1ère
année de vie ou à plusieurs reprises. Avec pour critère
substitutif de référence la TB active, les tests IGRA ont une spécificité >
95 %, et la vaccination par le BCG n’a pas d’incidence sur leur spécificité.
La spécificité de l’IDR est élevée dans les populations non vaccinées par le
BCG (97 %) mais elle est beaucoup plus faible, quoique variable, dans les
populations vaccinées (environ 60 %) ;
la sensibilité pour le diagnostic d’ITL du T-SPOT.TB a été estimée par
Pai et al. légèrement supérieure à celle du QFT-GIT et de l’IDR (environ
90 %, 80 % et 80 %, respectivement) ;
la valeur prédictive positive de progression vers une TB active est
faible pour les tests IGRA et l’IDR. Rangaka et al. ont calculé, à partir de
cinq études transversales, un risque relatif de 2,1 (IC 95 % : 1,42-3,08) pour
l’association d’un résultat positif de test IGRA au développement d’une TB
active, risque faible et similaire à celui de l’IDR au seuil de 10 mm, estimé à
1,60 (IC 95 % : 0,94-2,72).
Au final, ni les tests IGRA, ni l’IDR ne peuvent prédire avec exactitude le poten-
tiel de progression vers une TB active mais l’utilisation des tests IGRA peut
dans certaines populations réduire le nombre de personnes traitées inuti-
lement du fait de leur meilleure spécificité.
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 50
Indications Recommandations et conclusions majeures Principaux éléments de l’argumentaire
Migrants en
provenance d’une
zone de forte
endémie
tuberculeuse
Il n’y a pas de recommandation spécifique pour le choix du ou des tests
diagnostiques à utiliser pour le dépistage d’un individu migrant. L’IDR et
les tests IGRA sont donc tous deux acceptables pour le diagnostic de
l’ITL (recommandation transversale « toute situation », cf. supra).
Néanmoins, deux recommandations transversales susceptibles de
concerner les sujets migrants sont plutôt favorables aux tests IGRA :
les tests IGRA sont préférables chez les sujets susceptibles d’avoir
été vaccinés ;
les tests IGRA sont préférables chez les sujets susceptibles de ne
pas revenir en consultation pour la lecture de l’IDR.
Les migrants issus de nombreux pays européens et de la plupart des pays en
développement ont souvent reçu le BCG à leur entrée sur le territoire.
Patients VIH+
La réalisation conjointe (séquentielle) des deux tests peut être utile
pour augmenter la sensibilité globale (recommandation conditionnelle,
reposant sur des preuves de qualité modérée).
Un résultat indéterminé à un test IGRA devrait être répété pour s’assurer
qu’il n’est pas dû à un problème technique ou à une erreur du laboratoire.
Sensibilité des tests chez le patient VIH+
Chez les personnes infectées par le VIH atteintes d’une TB active, les
estimations poolées de la sensibilité des tests IGRA sont plus élevées pour
le T-SPOT.TB que pour le QFT-GIT mais hétérogènes. En l’occurrence, Santin
et al. ont rapporté dans la même méta-analyse des valeurs substantiellement
différentes en fonction du niveau de revenus des pays9. De plus, aucun des
tests IGRA n’apparaît systématiquement plus sensible que l’IDR lors des
comparaisons directes. Le T-SPOT.TB était pressenti pour être moins affecté
par l’immunosuppression que le QFT-GIT et l’IDR, mais, globalement, les
différences entre les trois tests sont faibles ou ne permettent pas de tirer de
conclusions. Au final, il est conclu que les tests IGRA et l’IDR ont une
efficacité similaire pour identifier les personnes infectées par le VIH porteuses
d’une ITL.
Nombre de résultats indéterminés
La probabilité d’obtenir un résultat indéterminé augmente parallèlement à
la baisse du nombre de lymphocytes T CD4+ chez les personnes infectées
par le VIH. L’immunosuppression semble moins influer sur le T-SPOT.TB
que sur le QFT-GIT, probablement parce que la technique d’analyse exige qu’un
nombre adéquat de cellules mononuclées du sang périphérique soit placé dans
chaque puits.
Aide au diagnostic
des formes extra-
pulmonaires de TB
maladie
Il n’est recommandé d’utiliser ni l’IDR, ni les tests IGRA pour le diagnostic
de TB active (pulmonaire et extra-pulmonaire) chez les adultes
(recommandation forte, reposant sur des preuves de qualité élevée) mais
l’utilisation comme « aide au diagnostic » n’est pas évoquée.
Concernant la recommandation de ne pas utiliser les tests IGRA pour le
diagnostic de TB active chez les adultes : la sensibilité de ces tests n’est pas
assez élevée pour permettre d’exclure une TB et, ne distinguant pas une TB
active d’une ITL (spécificité à l’égard de la TB active faible), ils ne peuvent pas
servir à établir la présence de la maladie.
9 Sensibilité pour le T-SPOT.TB de 72 % (IC 95 % : 62-81 %) et pour le QFT-GIT de 61 % (IC 95 % : 47-75 %) dans les pays à bas revenus, versus 94 % (IC 95 % : 73-100 %)
et 67 % (IC 95 % : 47-83 %) respectivement dans les pays à revenus élevés.
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 51
Indications Recommandations et conclusions majeures Principaux éléments de l’argumentaire
Aide au diagnostic
difficile de TB
maladie chez
l’enfant
Dans le cas des enfants chez qui l’on soupçonne une TB active, les tests
IGRA peuvent être utilisés comme outil complémentaire d’aide au
diagnostic de TB, en association avec l’IDR, d’autres épreuves et les
données cliniques.
Néanmoins, un test IGRA (ou IDR) négatif ne permet pas d’écarter un
diagnostic de TB active chez les patients de tous âges, en particulier les
jeunes enfants.
(recommandation conditionnelle, reposant sur des preuves de qualité
modérée).
Les sensibilités et spécificités de l’IDR et des tests IGRA chez les enfants pour
la détection de la TB maladie semblent globalement similaires à celles de
l’adulte. Les deux types de tests présentent donc une capacité sous-optimale
pour établir ou exclure une TB active. Ils peuvent néanmoins être utiles comme
outils complémentaires (uniquement) pour ce diagnostic.
Enfants < 5 ans Pas de recommandations spécifiques.
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 52
Tableau 9. Recommandations de bonne pratique de l’Australian Government Department of Health, National Tuberculosis Advisory Committee (NTAC), 2012, Australie
Intitulé : « Position statement on interferon-gamma release assays in the detection of latent tuberculosis infection » (12)
Indications Recommandations et conclusions majeures Principaux éléments de l’argumentaire
Recommandations
transversales
L’IDR reste le test préféré pour le diagnostic de l’ITL dans la plupart
des groupes de patients.
Néanmoins, les tests IGRA peuvent être utilisés en tests
complémentaires pour améliorer la spécificité dans le dépistage des
sujets immunocompétents et, également, en complément de l’IDR chez
les patients immunodéprimés à risque élevé d’ITL pour améliorer la
sensibilité.
Principales sources des données de performances diagnostiques (méta-
analyses) :
Mandalakas et al., 2011, Machingaidze et al., 2011 (enfants) (55, 56) / Metcalfe
et al., 2011 (diagnostic de TB active) (53) / Cattamanchi et al., 2011 (patient
VIH+) (57) / Diel et al., 2011 (diagnostic de l’ITL) (61) / Rangaka et al., 2012
(valeur prédictive d’évolution vers TB active) (60).
Au vu de son analyse des nouvelles données publiées depuis ses précédentes
recommandations datant de 2009, le NTAC australien conclut globalement que
les études ne démontrent pas clairement de supériorité des tests IGRA en
comparaison de l’IDR.
Valeur prédictive positive (VPP) de progression vers une TB active :
l’association entre un résultat positif à un test IGRA et le développement d’une
TB active est associée par Rangaka et al. à un risque relatif de 2,1 (IC 95 % :
1,42-3,08), soit faible et similaire à celui de l’IDR, estimé à 1,60 (IC 95 % : 0,94-
2,72) pour un seuil de 10 mm.
Migrants en
provenance d’une
zone de forte
endémie
tuberculeuse
Une évaluation par IDR, complétée par un test IGRA lorsque le
résultat de l’IDR est positif, est recommandée comme stratégie
diagnostique chez les immigrants immunocompétents en provenance de
pays où la TB est hautement prévalente.
Le NTAC s’appuie sur la recommandation de dépistage en deux étapes
proposée par le NICE en 2011 pour le sujet migrant adulte entre 16 et 34 ans
(cf. Tableau 4).
Patients VIH+ (ou
immunodéprimés
en général en
fonction des
recommandations)
L’IDR reste le test de choix pour la détection de l’ITL chez les patients
infectés par le VIH. Cependant, du fait de la sensibilité diminuée de l’IDR
chez les patients immunodéprimés, un test IGRA peut être utilisé en
test complémentaire.
Un patient sera considéré diagnostiqué positivement pour une ITL si l’un
ou l’autre des tests est positif.
Le NTAC relève que, bien que certaines études aient suggéré que les tests
IGRA (en particulier le T-SPOT.TB) puissent être moins affectés que l’IDR par
des taux de lymphocytes T CD4+ faibles, Cattamanchi et al. n’ont pas retrouvé
de supériorité ou infériorité des tests IGRA en comparaison de l’IDR. Par
ailleurs, la comparaison des performances entre les tests QFT-GIT et T-
SPOT.TB n’est pas non plus claire. Enfin, chez les patients VIH+ atteints de TB
active, la même méta-analyse a déterminé une sensibilité pour le T-SPOT.TB de
72 % (IC 95 % : 62-81 %) et pour le QFT-GIT de 61 % (IC 95 % : 47-75 %) dans
les pays à bas revenus versus 94 % (IC 95 % : 73-100 %) et 67 % (IC 95 % : 47-
83 %) respectivement dans les pays à revenus élevés.
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 53
Indications Recommandations et conclusions majeures Principaux éléments de l’argumentaire
Aide au diagnostic
des formes extra-
pulmonaires de TB
maladie
Les formes extra-pulmonaires ne sont pas évoquées.
Aide au diagnostic
difficile de TB
maladie chez
l’enfant
Les tests IGRA, comme l’IDR, ne permettent pas d’exclure un diagnostic
de TB active. Ils ne distinguent pas TB active et ITL.
Néanmoins, des résultats de test IGRA (et/ou IDR) peuvent apporter
un élément additionnel pour étayer le diagnostic d’infection par M.
tuberculosis chez un enfant suspecté de TB active.
Dans des conditions de faible endémie tuberculeuse, les tests IGRA et l’IDR
auraient une sensibilité similaire entre 50 et 90 % chez les enfants présen-
tant une TB maladie.
Néanmoins, établir le diagnostic de TB active chez les enfants est particuliè-
rement difficile. L’agent infectieux n’est souvent pas isolé. Les techniques
diagnostiques indirectes peuvent alors aider au diagnostic.
Enfants < 5 ans
Non distingués des autres enfants.
Les tests IGRA ne remplacent pas l’IDR pour la détection de l’ITL chez
les enfants et (comme l’IDR) ne peuvent pas être utilisés pour exclure
une ITL : l’IDR reste le test de choix.
Néanmoins, les tests IGRA peuvent avoir un intérêt en complément de
l’IDR chez les enfants ayant été vaccinés par le BCG après la 1ère
année de vie.
Le NTAC relève que les résultats discordants entre IDR et test IGRA semblent
plus fréquents dans les études de performances chez les enfants (le plus
souvent de type IDR positive/IGRA négatif en conditions de faible endémie TB).
Il note également qu’un taux élevé de résultats indéterminés de tests IGRA a été
rapporté chez les moins de cinq ans dans plusieurs études.
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 54
Tableau 10. Recommandations de bonne pratique de l’European Center for Disease prevention and Control (ECDC), 2011, Europe
Intitulé : « Use of interferon-gamma release assays in support of TB diagnosis » (13)
Indications Recommandations et conclusions majeures Principaux éléments de l’argumentaire
Recommandations
transversales
Dans les pays à faible incidence d’infection tuberculeuse, une
approche en deux étapes est recommandée pour l’utilisation
des tests IGRA : IDR en 1er
lieu, puis test IGRA si le résultat
de l’IDR est positif.
Les tests IGRA présentent un avantage clair pour le diagnos-
tic de l’ITL en comparaison de l’IDR chez les sujets vaccinés
par le BCG.
Les tests IGRA, comme l’IDR, ne permettent d’exclure ni un
diagnostic d’ITL, ni un diagnostic de TB active.
Principales références bibliographiques : deux revues systématiques / méta-
analyses issues d’une collaboration de l’ECDC avec le TB Network European Trial group
(TBNET) portant sur les performances des tests IGRA et de l’IDR pour le diagnostic de
l’ITL (Diel et al., 2011) (61) et de la TB active (Sester et al., 2011) (54) ; les données de
sensibilité diagnostique pour l’ITL ont été extraites d’une 3ème
méta-analyse (Menzies et
al., 2007)10
(51).
Principaux résultats des méta-analyses précitées :
Sensibilité des tests IGRA pour le diagnostic d’ITL (mesurée chez des patients atteints
de TB active ou en contact avec une personne atteinte de TB active) : insuffisante pour
exclure un diagnostic.
QFT-GIT : 67 % (IC 95 % : 56-78 %)11
T-SPOT.TB : 87 % (78-95 %)
IDR : 71 % (65-74 %)
Spécificité des tests IGRA pour le diagnostic d’ITL (mesurée chez des patients à risque
minimal d’être infectés par M. tuberculosis) : élevée.
QFT-GIT : 99,4 % (97,9-99,9 %)
T-SPOT.TB : 98 % (86,8-99,9 %)
IDR : 88,7 % (84,6-92 %)
Vaccination par le BCG : réaction croisée (fausse positivité) de l’IDR, absente avec
les tests IGRA.
Odd ratio (OR) mesurant la « valeur prédictive » (risque) de la vaccination par le BCG
envers la positivité du test :
QFT-GIT et T-SPOT.TB : 0 (i.e. pas de corrélation)
IDR : 3,8 (1-13,9) à 24,7 (11,7-52,5)
10
Il faut noter que cette méta-analyse a poolé d’une part, des études conduites en pays de basse et haute incidence d’infection tuberculeuse et d’autre part , des tests « mai-son » et une version commerciale d’Elispot (le T-SPOT.TB), et différentes versions commerciales des tests QuantiFERON (QuantiFERON-TB Gold et QuantiFERON-TB Gold In-Tube). Compte tenu de l’hétérogénéité des populations et techniques poolées, les valeurs de sensibilité avancées sont à considérer avec réserves. 11
Sauf mention contraire, tous les intervalles de confiance présentés à la suite dans le Tableau 10 sont des IC 95 %.
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 55
Indications Recommandations et conclusions majeures Principaux éléments de l’argumentaire
Valeur prédictive positive de progression vers une TB active (évaluée chez des indivi-
dus testés positivement avec un test IGRA mais refusant d’être traités, ensuite suivis
pendant deux ans) : les résultats sont variables mais globalement les tests IGRA, comme
l’IDR, sont peu prédictifs de la progression vers une TB active.
QFT-GIT : 2,8 % (0,9-6,4 %) à 14,6 % (6-29 %)
T-SPOT.TB : 3,3 % (1,2-7 %) à 10 % (1,2-32 %)
IDR : 2,3 (0,7-5,2 %) à 3,1 % (1,4-5,8 %)
Valeur prédictive négative (VPN) de progression vers une TB active (évaluée chez des
individus sains en pays de faible incidence, suspectés d’être atteints d’ITL mais testés
négativement avec un test IGRA, ensuite suivis pendant deux ans) : la VPN est élevée
pour les tests IGRA comme pour l’IDR.
QFT-GIT : 99,8 % (99,4-100 %)
T-SPOT.TB : 97,8 % (94-99 %)
IDR : 97,8 % (94-99 %)
Migrants en pro-
venance d’une
zone de forte
endémie tubercu-
leuse
Pas de recommandations spécifiques aux populations
migrantes.
Néanmoins, concernant les « dépistages à large échelle », la
recommandation est l’utilisation des tests IGRA seuls ou en
combinaison avec l’IDR, en fonction des contextes identifiés
pouvant être rapprochés de recommandations existantes.
Une réflexion portant sur les « dépistages à large échelle » souligne que la population
considérée est alors généralement hétérogène en termes d’âge, de statut vaccinal pour le
BCG, d’incidence tuberculeuse du pays d’origine, de statut immunitaire… Une telle hétéro-
généité requiert l’acquisition de données spécifiques. Il existe peu de données sur l’intérêt
prédictif des tests IGRA dans des situations de dépistage à large échelle.
Cette réflexion conclut, sans explication précise, que dans les dépistages à large échelle, il
est plutôt recommandé d’utiliser des tests IGRA seuls ou en combinaison avec l’IDR. Dans
ce contexte, les raisons principales sont probablement la spécificité des tests IGRA envers
la vaccination par le BCG et l’obtention des résultats permis par ces tests après une seule
visite médicale.
Patients VIH+
L’utilisation combinée de l’IDR et des tests IGRA peut
optimiser l’identification de l’ITL en maximisant la sensibilité.
Tout résultat positif, IDR ou IGRA, doit alors être pris en
compte pour décider de la mise en place d’un traitement, dans
le cadre d’une évaluation globale des risques.
Maximiser la sensibilité chez les patients immunodéprimés doit permettre d’identifier
correctement autant de patients réellement infectés que possible.
Il est souligné la valeur ajoutée apportée par la présence d’un contrôle positif lors de
la réalisation d’un test IGRA, qui permet d’évaluer la capacité des cellules T du patient à
produire de l’interféron gamma. Cette fonction peut être altérée chez les patients immuno-
déprimés et conduire à l’obtention de résultats faussement négatifs par déficit de
l’immunité cellulaire.
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 56
Indications Recommandations et conclusions majeures Principaux éléments de l’argumentaire
Aide au diagnostic
de TB maladie
pour :
les formes
extra-
pulmonaires ;
le diagnostic
difficile chez
l’enfant.
Les tests IGRA sont de faible intérêt dans la plupart des
situations cliniques pour le diagnostic de la TB maladie :
un test IGRA négatif n’exclut pas la présence d’une TB active
et ils ne distinguent pas une TB active d’une ITL.
Cependant, dans certaines situations cliniques où le diagnostic
de TB active est particulièrement difficile, notamment les
formes extra-pulmonaires de TB et le diagnostic de TB
chez l’enfant, les tests IGRA peuvent être utilisés pour
aider au diagnostic de TB active en tant qu’outil
complémentaire.
Sensibilité de l’IDR et des tests IGRA pour le diagnostic de TB active (évaluée chez des
patients ayant une suspicion clinique de TB active pulmonaire et, idéalement, une
confirmation microbiologique de leur infection tuberculeuse12
) : faible.
QFT-GIT : 80 % (75-84 %)
T-SPOT.TB : 81 % (78-84 %)
IDR : 65 % (61-68 %)
Spécificité de l’IDR et des tests IGRA pour le diagnostic de la TB active (évaluée chez
des patients ayant une suspicion de TB active mais pour lesquels un autre diagnostic est
en fait posé) : faible.
QFT-GIT : 79 % (75-82 %)
T-SPOT.TB : 59 % (56-62 %)
IDR : 75 % (72-78 %)
Enfant < 5 ans L’utilisation des tests IGRA n’est pas recommandée chez les
enfants de moins de cinq ans.
Le constat est fait qu’il existe peu de données spécifiques à l’enfant et qu’elles ne
permettent pas d’établir des conclusions « fiables » (résultats sur une seule étude, âges
non stratifiés, effectifs faibles).
Les données sont considérées par l’ECDC comme insuffisantes pour les enfants de
moins de cinq ans alors qu’ils présentent un risque élevé de progression vers une TB
active, parfois de forme grave. Le test « mieux connu » est donc préféré.
12
Sester et al. ont exclu les études pour lesquelles moins de 50 % des patients avaient une confirmation microbiologique de TB active ; 23 études sur 27 n’incluaient que des
adultes.
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 57
Tableau 11. Recommandations de bonne pratique du National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), 2011, Royaume-Uni
Intitulé : « Tuberculosis. Clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control » (28)
Indications Recommandations et conclusions majeures Principaux éléments de l’argumentaire
Recommandations
transversales
L’utilisation des tests IGRA est recommandée chez les
individus ayant obtenu un résultat d’IDR positif, et chez les
sujets pour lesquels l’IDR est susceptible d’être moins fiable, tels
que les sujets vaccinés par le BCG.
Sources de données bibliographiques utilisées :
Seules des études comparatives ont été utilisées et certaines études ont fait l’objet de
méta-analyses produites par le NICE.
Il faut noter que la revue systématique du NICE a inclus les études de performances
diagnostiques réalisées avec le QFT-TB Gold In-Tube mais également avec le QFT-
TB Gold.
Migrants en
provenance d’une
zone de forte
endémie
tuberculeuse
Pour les nouveaux entrants en provenance de pays à forte inci-
dence tuberculeuse :
entre 5 et 15 ans : proposer une IDR suivi d’un test IGRA si
l’IDR est positive (stratégie séquentielle) ;
entre 16 et 34 ans : proposer soit un test IGRA seul, soit une
stratégie séquentielle (cf. supra) ;
ayant 35 ans ou plus : considérer les bénéfices et risques
individuels d’un potentiel traitement avant de proposer un dé-
pistage.
Agé de moins de 5 ans : proposer une IDR en test initial. Si le
résultat est positif, et en prenant en compte l’historique de
vaccination BCG, se référer à un médecin spécialiste de la TB
pour exclure une TB active et envisager un traitement de l’ITL.
Le NICE a identifié dix études portant sur des populations en provenance de pays à
forte incidence de TB. Il les a gradées de faible à très faible qualité selon la méthodo-
logie GRADE (Grading of Recommendations of Assessment Development and Eva-
luations) (Annexe 7).
Conclusions de l’analyse des études identifiées par le NICE :
la vaccination par le BCG interfère avec les résultats de l’IDR mais elle
n’affecte pas ceux des tests IGRA (niveau de preuve faible) ;
concernant la valeur prédictive positive (VPP) de progression vers une TB
active des tests IGRA, les résultats disponibles sont variables. Une étude
montre que les tests IGRA détecteraient mieux que l’IDR la progression sur deux
ans vers une TB maladie (VPP : 14,6 vs 2,3 % respectivement ; niveau de preuve
faible), alors qu’une autre rapporte des VPP similaires sur deux ans : VPP : 3,1 ;
3,8 ; 2,8 ; 3,3 % pour IDR seuil 10 mm, IDR seuil 15 mm, QFT-GIT et T-SPOT.TB
respectivement ; cette même étude rapporte les valeurs prédictives négatives
(VPN) de progression vers une TB active suivantes, élevées et similaires
entre les tests : 100 ; 99,3 ; 98 ; 98,3 % respectivement (niveau de preuve
faible).
Le NICE a conduit une étude médico-économique qui a conclu que la stratégie
diagnostique la plus coût-efficace pouvait être l’utilisation des tests IGRA seuls
ou la stratégie séquentielle, en fonction des valeurs « en vie réelle » des para-
mètres plus ou moins justement estimés pour la conduite de l’étude médico-
économique. Cette étude explique vraisemblablement la proposition de ces deux
alternatives chez les sujets adultes entre 16 et 34 ans.
La recommandation de l’IDR en test unique chez l’enfant de moins de cinq ans est
expliquée dans la section « enfant < 5 ans » du tableau.
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 58
Indications Recommandations et conclusions majeures Principaux éléments de l’argumentaire
S’agissant de la recommandation préférentielle de l’IDR en test initial chez l’enfant
entre 5 et 15 ans, elle n’est pas explicitée mais vraisemblablement justifiée par le
manque de données pédiatriques concernant les tests IGRA. La stratégie séquentielle
aurait pour objectif de repérer les faux positifs résultant de la vaccination par le BCG.
Patients VIH+
Enfants
Si une ITL est suspectée chez des enfants ou jeunes individus
immunodéprimés, se référer à un spécialiste.
Adultes
Pour les individus infectés par le VIH et dont le taux de
lymphocytes T CD4+ est inférieur à 200/mm3, réaliser un test
IGRA et une IDR conjointement. Si l’un des tests est positif,
exclure une TB active, et envisager un traitement de l’ITL.
Pour les individus infectés par le VIH et dont le taux de
lymphocytes T CD4+ est compris entre 200 et 500/mm3, réaliser
un test IGRA ou un test IGRA et une IDR conjointement. Si l’un
des tests est positif, exclure une TB active, et envisager un
traitement de l’ITL.
Les patients infectés par le VIH ayant un taux de lymphocytes T
CD4+ supérieur ou égal à 500/mm3 doivent être dépistés selon
les mêmes modalités que les sujets immunocompétents.
Cinq études ont été identifiées par le NICE et gradées de faible niveau de preuve.
Une seule incluait (pas uniquement) des enfants (effectif, n = 23).
Conclusions de l’analyse de ces études
Sur la base de cinq études (environ 1 000 patients VIH+), le niveau de discordances
entre les tests IGRA et l’IDR chez les patients VIH+ a été estimé entre 0 et 30 % pour
la combinaison « IDR négative/test IGRA positif » comme pour la combinaison « IDR
positive/test IGRA négatif » (niveau de preuve faible). Néanmoins, en général, les
tests IGRA identifiaient plus de vrais positifs que l’IDR. L’intérêt de ces tests dépend
cependant du degré d’immunodépression. Sur la base de trois études, le taux de
résultats indéterminés chez 837 patients VIH+ était compris entre 2 et 18 % (niveau
de preuve faible). Un taux de lymphocytes T CD4+ inférieur à 200 cellules/mm3 était
significativement associé à un nombre augmenté de résultats indéterminés (niveau de
preuve faible).
Aide au diagnostic
de TB maladie
pour :
les formes extra-
pulmonaires ;
le diagnostic
difficile chez
l’enfant.
Non évoqués
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 59
Indications Recommandations et conclusions majeures Principaux éléments de l’argumentaire
Enfant < 5 ans
Chez les enfants de moins de cinq ans, l’IDR est recommandée
et les tests IGRA ne le sont en général pas.
Néanmoins, bien que l’indication de dépistage des cas contact
autour d’un cas index de TB active avec expectorations bacillifères
soit hors champ d’évaluation, il est intéressant de relever que la
stratégie recommandée pour le dépistage des enfants contact
entre 2 et 5 ans est la suivante : l’IDR est recommandée en test
initial ; si l’IDR est négative, il est recommandé de réaliser un test
IGRA et une seconde IDR après six semaines pour exclure les
faux négatifs potentiels.
Les tests IGRA ne sont pas recommandés chez les enfants de moins de cinq ans
pour plusieurs raisons qui sont détaillées :
les enfants de moins de cinq ans sont plus susceptibles de développer une TB
active, avec un risque supérieur de formes sévères, s’ils sont porteurs d’une ITL ;
il y a consensus sur le fait que la plupart des pédiatres choisiraient de traiter
un enfant à risque élevé présentant une IDR positive et un test IGRA négatif
du fait du niveau de preuve limité qu’un test IGRA puisse exclure totalement une
infection (deux études japonaises ayant suivi 281 enfants de 8-16 ans ont rappor-
té une VPN de progression de 100 % mais elles sont considérées de niveau de
preuve faible) ;
la difficulté de réalisation de prélèvement sanguin et d’obtenir un volume sanguin
suffisant est un obstacle, en particulier chez les enfants de moins de deux ans ;
les données disponibles suggèrent que les résultats indéterminés de tests IGRA
seraient plus fréquents chez les jeunes enfants.
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 60
Tableau 12. Recommandations de bonne pratique du Centers for Disease Control and Prevention (CDC), 2010, Etats-Unis
Intitulé : « Updated guidelines for using Interferon gamma release assays to detect Mycobacterium tuberculosis infection - United States,
2010 » (22)
Indications Recommandations et conclusions majeures Principaux éléments de l’argumentaire
Recommandations
transversales
Contextes généraux d’utilisation :
Les tests IGRA peuvent être utilisés en remplacement de l’IDR
(non en addition) dans toutes les situations où le CDC re-
commande l’utilisation de l’IDR pour le diagnostic d’une ITL.
Lorsqu’un antécédent de vaccination par le BCG est connu ou
suspecté, un test IGRA est préféré à l’IDR afin d’optimiser la
spécificité du diagnostic et l’acceptance du traitement d’une pos-
sible ITL.
Réaliser en routine une IDR et un test IGRA conjointement
n’est pas recommandé sauf lorsque le résultat du test initial
(IDR ou IGRA) est négatif et que le risque d’infection, de pro-
gression ou d’évolution délétère est augmenté13
(cas des pa-
tients VIH et enfants de moins de cinq ans exposés à une per-
sonne infectée contagieuse) ou qu’il existe une suspicion cli-
nique de TB active.
Un test IGRA est préféré à l’IDR (en remplacement) pour tester
les personnes de groupes ayant historiquement de faibles taux
de retour pour une lecture de l’IDR.
Mise en œuvre et rendu des résultats :
Répéter un test IGRA ou réaliser une IDR peut être utile lorsque
le résultat du test IGRA initial est indéterminé et qu’il persiste une
raison d’obtenir le résultat de ce test.
L’interprétation standard qualitative et les mesures quantitatives
des tests doivent être rendues ensemble, associées aux critères
utilisés pour l’interprétation.
Le CDC a procédé à des calculs d’estimations poolées des paramètres diagnos-
tiques des tests IGRA (QFT-GIT et T-SPOT.TB) et de l’IDR, en « population géné-
rale » et dans les différents sous-groupes / contextes à partir de la revue systéma-
tique de la littérature qu’il a réalisée.
Sensibilité poolée des tests diagnostiques de l’ITL :
Les valeurs estimées de sensibilité des tests QFT-GIT et T-SPOT.TB, mesurées
chez des adultes atteints de TB active confirmée par culture, sont substantiellement
variables en fonction des études. De manière générale, les sensibilités des tests
QFT-GIT et T-SPOT.TB sont considérées comme similaires à celle de l’IDR, et les
sensibilités poolées calculées par le CDC s’accordent avec cette considération :
QFT-GIT : 83 %
T-SPOT.TB : 90 %
IDR : 89 %
Spécificité poolée des tests diagnostiques de l’ITL (évaluée chez des sujets à
très faible risque d’être infectés par M. tuberculosis) :
QFT-GIT : 99 %
IDR : 85 %
T-SPOT.TB : données insuffisantes pour une estimation interprétable
Valeur prédictive positive de progression vers une TB active :
Pour une personne ayant une IDR positive, le risque à vie de développer une TB
active est estimé à 5-10 %. Pour les tests IGRA, le CDC disposait de trois études
longitudinales pour estimer leur capacité à prédire ce risque. Ces études montraient
des valeurs du même ordre que celles de l’IDR pour le QFT-GIT, comprises entre 2
et 15 %. Il n’y avait pas de données disponibles pour le T-SPOT.TB.
13
Au regard de la population générale.
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 61
Indications Recommandations et conclusions majeures Principaux éléments de l’argumentaire
Migrants en
provenance d’une
zone de forte
endémie
tuberculeuse
Pas de recommandations spécifiques aux sujets migrants. L’IDR
et les tests IGRA sont donc tous deux acceptables pour le
diagnostic de l’ITL (recommandation transversale « toute situation »,
cf. supra).
Néanmoins, deux recommandations transversales susceptibles de
concerner les sujets migrants sont plutôt favorables aux tests
IGRA :
un test IGRA est préféré à l’IDR (en remplacement) chez les
groupes de personnes ayant historiquement de faibles taux de
retour pour une lecture de l’IDR ;
lorsqu’un antécédent de vaccination par le BCG est connu ou
suspecté, un test IGRA est préféré à l’IDR.
Patients VIH+
Test IGRA ou IDR en test initial. Si le résultat du premier type de
test (IDR ou test IGRA) est négatif, la réalisation du second type
de test (test IGRA ou IDR respectivement) doit être considérée (cf.
recommandations transversales).
Le CDC relève que peu d’études sont disponibles pour évaluer les performances
diagnostiques des tests IGRA en comparaison de l’IDR chez les patients VIH+.
Conclusions du CDC sur ces études : les performances diagnostiques des tests
IGRA chez les patients VIH+, et leur niveau relativement à celles de l’IDR, sont
incertaines. Néanmoins, globalement, les données ne suggèrent pas de
différence de sensibilité entre le test QFT-GIT et l’IDR. Concernant le T-
SPOT.TB, les comparaisons entre ce test et l’IDR aboutissent généralement soit à
des proportions similaires de résultats positifs, soit à plus de résultats
positifs avec le T-SPOT.TB. Enfin, le nombre de résultats indéterminés avec le
QFT-GIT semble augmenter quand le nombre de lymphocytes T CD4+ baisse.
Aide au diagnostic
de TB maladie
pour :
les formes extra-
pulmonaires
le diagnostic
difficile chez
l’enfant
Ces indications ne sont pas spécifiquement évoquées.
Néanmoins, si l’on considère que ces situations peuvent être
intégrées aux « situations de suspicion clinique de TB active » (cf.
recommandations transversales), alors il est recommandé de réaliser
un test IGRA ou une IDR en test initial puis, si le test initial est
négatif, d’envisager la réalisation conjointe du second type de
test (IDR ou test IGRA respectivement).
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 62
Indications Recommandations et conclusions majeures Principaux éléments de l’argumentaire
Enfant < 5 ans
L’IDR est préférée pour tester les enfants de moins de cinq ans.
La réalisation conjointe des deux tests peut néanmoins être
envisagée pour optimiser la sensibilité dans cette classe d’âge (avis
d’experts).
Les tests IGRA ne sont pas recommandés en 1ère
intention chez les enfants de
moins de cinq ans pour plusieurs raisons détaillées :
ces enfants ont un risque élevé de progression vers une TB active, et de
forme sévère. Or, les données de performances diagnostiques sont très rares
dans ce groupe d’âge. Il est jugé peu raisonnable d’utiliser chez eux un test aux
données insuffisantes alors qu’il existe une alternative plus ancienne mieux
connue ;
les rares études de performances diagnostiques qui comparent les tests IGRA
et l’IDR chez l’enfant ne permettent aucune conclusion fiable pour les enfants
de moins de cinq ans (elles ne distinguent pas les classes d’âge, les effectifs
sont faibles et les résultats variables).
Les rares données disponibles suggèrent que la sensibilité des tests IGRA pourrait
être inférieure et le nombre de résultats indéterminés supérieur chez les moins de
cinq ans en comparaison des enfants plus grands et des adultes.
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 63
Tableau 13. Recommandations de bonne pratique du Spanish Ministry for Health, Social Policy and Equality et de l’Agency for Information, Evaluation and Quality in Health of Catalonia, 2010, Espagne
Intitulé : « Clinical practice guideline on the diagnosis, treatment and prevention of tuberculosis » (29)
Indications Recommandations et conclusions majeures Principaux éléments de l’argumentaire
Recommandations
transversales
L’IDR est toujours recommandée pour diagnostiquer une ITL
(recommandation de niveau élevé).
Si l’IDR est positive chez une personne ayant été précédemment
vaccinée par le BCG (en particulier dans les 15 dernières années),
un test IGRA peut être envisagé en complément (recommandation
de niveau faible).
Principales méta-analyses sources de données : Pai et al., 2008 (52) et
Menzies et al., 2007 (51). La qualité des éléments de preuve et la force des recommandations ont été, autant que possible, évaluées par la méthodologie GRADE (Annexe 7).
Sensibilité des tests pour le diagnostic de l’ITL (mesurée chez des patients
atteints de TB active) :
QFT-GIT : 70 % (IC 95 % : 63-78 %)14
T-SPOT.TB : 90 % (86-93 %)
IDR : 77 % (71-82 %)
Spécificité des tests pour le diagnostic de l’ITL (mesurée chez des patients à
risque minimal d’être infectés par M. tuberculosis) :
QFT-G et QFT-GIT, estimations poolées : 99 % (98-100 %) et 96 % (94-98 %)
chez des individus non vaccinés et vaccinés respectivement ;
T-SPOT.TB : 93 % (86-100 %) en population vaccinée (100 % en population
non vaccinée mais sur une seule étude) ;
IDR : 97 % (95-99 %) et 59 % (46-73 %) chez des individus non vaccinés et
vaccinés respectivement.
Sur ce point, il est conclu que les tests IGRA ont une spécificité élevée en particu-
lier chez les sujets ayant été vaccinés par le BCG. Le niveau de preuve est quali-
fié de faible.
Chez l’enfant, il est relevé qu’il existe peu d’études et que les caractéristiques des
enfants y sont si hétérogènes que leur regroupement ne peut aboutir qu’à des
calculs de performances diagnostiques aux résultats ininterprétables.
Migrants en
provenance d’une
zone de forte
endémie
tuberculeuse
Le dépistage des immigrants originaires de pays à fort taux
d’incidence tuberculeuse ainsi que des individus ayant réalisé un
séjour dans une zone de forte endémie d’infection tuberculeuse
dans les cinq dernières années est considéré comme une
indication de l’IDR.
Néanmoins (recommandation transversale), si l’IDR est positive
chez une personne ayant été précédemment vaccinée par le BCG,
un test IGRA peut être envisagé en complément.
14
Sauf mention contraire, tous les intervalles de confiance présentés à la suite dans le Tableau 13 sont des IC 95 %.
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 64
Indications Recommandations et conclusions majeures Principaux éléments de l’argumentaire
Patients VIH+
Une IDR est recommandée comme test initial. Si l’IDR est
négative chez un sujet immunodéprimé, un test IGRA doit être
envisagé en complément (recommandation de niveau faible).
Des résultats faussement négatifs peuvent survenir avec l’IDR dans diverses
situations d’altération de l’immunité, en particulier chez les sujets infectés par le
VIH (niveau de preuve modéré).
Bien que les tests IGRA soient peut-être plus sensibles que l’IDR chez ces sujets
(T-SPOT.TB en particulier), les performances diagnostiques des tests IGRA
restent faibles (niveau de preuve faible).
Aide au diagnostic
des formes extra-
pulmonaires de TB
maladie
Indication non évoquée.
Aide au diagnostic
difficile de TB
maladie chez
l’enfant
Une IDR et/ou un test IGRA peut (peuvent) être utilisé(s) au sein
d’un faisceau d’arguments pour faire le diagnostic d’une TB active
chez les enfants (recommandation de niveau faible).
Il est difficile de faire un diagnostic de TB active chez l’enfant, en particulier
d’obtenir une confirmation bactériologique. Un test indirect peut aider au
diagnostic.
Enfants < 5 ans
L’IDR est recommandée à partir de l’âge de six mois (pas de
niveau de recommandation).
Si l’IDR est négative chez un enfant de moins de cinq ans, un
test IGRA doit être envisagé en complément (recommandation de
niveau faible).
Les performances diagnostiques de l’IDR et des tests IGRA chez les enfants de
moins de six mois ne sont pas fiables (niveau de preuve faible).
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 65
Tableau 14. Recommandations de bonne pratique chez les personnes infectées par le VIH du Ministère du travail, de l’emploi et de la santé, 2013, France
Intitulé : « Prise en charge médicale des personnes vivant avec le VIH. Recommandations du groupe d'experts. Rapport 2013 » (dit « Rapport
Morlat ») (25)
Indication Recommandations et conclusions majeures Principaux éléments de l’argumentaire
Patients VIH+
Lors de la prise en charge initiale d’un patient infecté par le VIH, la
recherche d’une tuberculose latente doit se faire par la réalisation d’un
test IGRA quel qu’il soit (AII)15
:
en cas de positivité, une tuberculose maladie doit être recherchée,
quel que soit le niveau de lymphocytes T CD4+, en particulier chez
les migrants provenant de zones à forte prévalence d’infection tuber-
culeuse. En l’absence d’arguments pour une tuberculose maladie, le
traitement de l’infection latente doit être envisagé (BII) ;
en cas de test IGRA négatif chez un sujet avec des lymphocytes T
CD4+ < 150/mm3, il est conseillé de réaliser un 2
ème test (T-
SPOT.TB si QFT-GIT négatif, ou inversement) ;
en cas de test indéterminé, il est conseillé de faire le test IGRA qui
n’a pas été réalisé en première intention (T-SPOT.TB si QFT-GIT, et
inversement).
Le groupe d’experts recommande le remboursement des tests
IGRA.
Il n’y a aucune mention concernant l’applicabilité ou non aux enfants de
ces recommandations. Compte tenu des références bibliographiques
incluant strictement des patients adultes, et des particularités de l’enfant,
ces recommandations ne concernent en toute logique que les patients
adultes.
Références bibliographiques : aucune revue systématique/méta-
analyse n’est mentionnée. Deux études comparatives de performances
diagnostiques (patients adultes uniquement) sont seulement citées en
référence.
La préférence donnée aux tests IGRA au regard de l’IDR s’appuie sur
deux arguments : leur spécificité supérieure à celle de l’IDR (aucun
résultat quantitatif mentionné) et l’obtention de résultats permise par
une seule consultation médicale.
15
Système de gradation en Annexe 8.
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 66
Tableau 15. Recommandations de bonne pratique chez les enfants infectés par le VIH du Department of Health and Human Services (DHSS), endossées par le National Institutes of Health, le Centers for Disease Control and Prevention, la HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America, la Pediatric Infectious Diseases Society et l’American Academy of Pediatrics, 2013, Etats-Unis
Intitulé : « Panel on Opportunistic Infections in HIV-Exposed and HIV-Infected Children. Guidelines for the Prevention and Treatment of Oppor-
tunistic Infections in HIV-Exposed and HIV-Infected Children » (24)
Indications Recommandations et conclusions majeures Principaux éléments de l’argumentaire
Patients VIH+ -
Enfants
Le dépistage d’ITL chez l’enfant infecté par le VIH peut être réalisé par IDR
ou test IGRA, à l’exception de l’enfant de moins de cinq ans chez lequel
l’IDR est recommandé préférentiellement (BII)16
.
Un test IGRA est préféré pour le dépistage des patients vaccinés par le
BCG, ou lorsque le taux de retour pour lecture de l’IDR est faible (pas de
gradation) [les enfants migrants en provenance de zones fortement
endémiques pour l’infection tuberculeuse sont très susceptibles d’être
concernés par cette recommandation].
Lorsqu’une augmentation de sensibilité est recherchée pour le diagnostic
d’infection par M. tuberculosis, IDR et test IGRA peuvent être réalisés
simultanément, tout résultat positif concluant au diagnostic d’infection (pas
de gradation).
L’IDR comme les tests IGRA ne permettent pas d’exclure ni un diagnostic
d’ITL, ni un diagnostic de TB maladie (AII).
Compte tenu de la complexité du diagnostic de TB active chez l’enfant,
infecté par le VIH ou non, les résultats positifs d’IDR ou tests IGRA font
partie des éléments supports du diagnostic de TB active (pas de
gradation).
Les études de performances diagnostiques des tests IGRA chez les
enfants infectés par le VIH sont résumées ainsi : rares, résultats
parfois contradictoires et données de sensibilité et spécificité inexistantes
chez les enfants de moins de cinq ans.
Une revue (Ling et al. 2011) est citée qui conclut que le jeune âge,
l’infection VIH et un faible taux de lymphocytes T CD4+ sont trois facteurs
qui augmentent le nombre de résultats indéterminés avec les tests IGRA
(62).
Il faut noter que l’avantage apporté par les tests IGRA en termes de
spécificité envers le vaccin BCG est un peu moins important que dans
d’autres populations du fait que la vaccination par le BCG est proscrite
chez l’enfant infecté par le VIH.
16
Système de gradation en Annexe 6.
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 67
Tableau 16. Recommandations de bonne pratique chez les enfants de l’American Academy of Pediatrics (AAP), Committee on Infectious Disease, 2013, Etats-Unis
Intitulé : « IGRA for diagnosis of TB infection and disease in children » (21)
Indications Recommandations et conclusions majeures Principaux éléments de l’argumentaire
Recommandations
transversales
L’IDR comme les tests IGRA sont des méthodes imparfaites. Par conséquent,
seuls les enfants ayant un facteur de risque d’ITL, une maladie ou des
conditions à l’origine d’un état d’immunosuppression, ou une TB active
suspectée, doivent être dépistés. Un résultat négatif (quel que soit le test)
n’exclut pas la présence d’une TB active.
Principes de base pour le choix du type de test :
lorsque la spécificité est privilégiée (enfant vacciné à faible risque), les tests
IGRA sont préférés ;
en termes de sensibilité, aucune des méthodes n’a d’avantage clair. Si la
sensibilité est le paramètre privilégié, un résultat positif avec l’IDR ou un
test IGRA doit être considéré comme indicatif d’une infection tuberculeuse. Si
la sensibilité est essentielle (forte suspicion de TB maladie ou dépistage
d’un enfant qui a un facteur de risque en plus d’un état d’immunodépression),
un test IGRA et une IDR doivent être réalisés conjointement.
Pour un dépistage d’ITL chez les enfants de cinq ans et plus :
l’IDR comme les tests IGRA peuvent être utilisés ;
un test IGRA est préféré si l’enfant a été vacciné par le BCG et/ou s’il est
peu probable que l’enfant revienne en consultation pour la lecture de
l’IDR ;
un contrôle de résultat positif d’IDR par un test IGRA peut être souhaitable
pour favoriser l’adhérence au traitement.
Pour un dépistage d’ITL chez les enfants de moins de cinq ans, la recomman-
dation générale est d’utiliser l’IDR. Néanmoins, chez les enfants entre deux et
quatre ans, certains experts recommandent l’utilisation des tests IGRA, en parti-
culier s’ils ont été vaccinés par le BCG. Par contre, la plupart des experts ne
recommandent pas l’utilisation des tests IGRA chez les enfants de moins de
deux ans du fait du manque de données chez ces enfants et de leur risque élevé
de progression vers une forme active.
Principales méta-analyses sources de l’argumentaire :
Mandalakas et al., 2011 ; Machingaidze et al., 2011 ; Sun et al., 2011 ;
Chiappini et al., 2012 (enfants) (55, 56, 63, 64) / Santin et al., 2012
(sujets infectés par le VIH) (58).
Sensibilité des tests IGRA et de l’IDR
Sun et al. ont rapporté une sensibilité diagnostique pour tout type de TB
active (microbiologiquement prouvée ou seulement cliniquement
diagnostiquée) chez les enfants de 70 % pour les tests ELISA (valeurs
comprises entre 57 et 96 %), 62 % pour les tests ELISPOT (valeurs entre
40 et 100 %), et 71 % pour l’IDR (valeurs entre 43 et 100 %)17
.
Globalement, l’ensemble des études publiées suggère que les tests
IGRA ne sont pas plus sensibles que l’IDR chez l’enfant et que ces
tests ne permettent pas d’exclure une TB active.
Spécificité des tests IGRA et de l’IDR
Bien que les résultats soient variables entre les études, le résultat le plus
solide et le plus constant est que les tests IGRA ont une spécificité
plus élevée que l’IDR pour l’ITL, en particulier dans les pays de faible
incidence tuberculeuse et chez les enfants vaccinés par le BCG.
Dans leur méta-analyse, Sun et al. ont inclus sept études qui ont évalué
la spécificité des tests IGRA dans des populations avec des taux de
vaccination entre 0 et 100 %. La spécificité poolée était de 100 % avec
les tests ELISA, 90 % avec les tests ELISPOT et 56 % avec l’IDR. La
spécificité de l’ELISPOT était de 89 % chez les enfants vaccinés par le
BCG et de 95 % chez les enfants non vaccinés, en comparaison d’une
spécificité pour l’IDR de 49 % chez les enfants vaccinés et de 93 % chez
les enfants non vaccinés.
17
La méta-analyse a poolé des tests « maison » et commerciaux (les tests QUANTIFERON sont intégrés dans les tests ELISA) ; les résultats sont donc à interpréter avec réserve.
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 68
Indications Recommandations et conclusions majeures Principaux éléments de l’argumentaire
Lorsqu’un résultat de test IGRA est indéterminé/invalide, il est recommandé
de soit répéter un test IGRA (le même test ou l’autre type de test), en s’assurant
de la bonne conduite de la réalisation technique du test, soit de réaliser une IDR.
Résultats indéterminés/invalides chez les enfants
Les taux de résultats indéterminés/invalides rapportés dans les études
chez les enfants ont varié entre 0 et 35 % mais la plupart des études ont
rapporté des taux entre 0 et 10 %.
Enfants < 5 ans
Les premières études ont suggéré que la sensibilité des tests IGRA était
diminuée chez les jeunes enfants, mais les résultats étaient
contradictoires. Puis, des études plus récentes ont démontré de
meilleures performances avec les tests commerciaux actuellement
disponibles. Il serait nécessaire néanmoins de confirmer ces résultats.
Beaucoup d’études, mais pas toutes, ont trouvé que les enfants de moins
de cinq ans étaient plus susceptibles d’obtenir des résultats
indéterminés/invalides que les enfants plus âgés.
Enfants migrants
en provenance
d’une zone de
forte endémie
tuberculeuse
Il n’y a pas de recommandations spécifiques aux « enfants migrants ». Les
recommandations à appliquer sont donc vraisemblablement les
recommandations transversales proposées pour les enfants de cinq ans et plus
et les enfants de moins de cinq ans (cf. recommandations transversales).
La vaccination par le BCG est administrée dans beaucoup de pays où
l’incidence tuberculeuse est élevée car elle diminue le risque de TB
maladie, en particulier de forme disséminée et neurologique. Parmi les
enfants migrants originaires des pays à forte incidence tuberculeuse,
beaucoup ont donc été vaccinés par le BCG et sont susceptibles
d’obtenir des résultats faussement positifs avec l’IDR.
Enfant VIH+
Pour les enfants immunodéprimés, un dépistage d’ITL est recommandé par
IDR ou test IGRA même en l’absence de facteur de risque.
Si l’enfant présente en plus un facteur de risque d’être porteur d’une ITL,
l’utilisation conjointe des deux tests est recommandée.
Des résultats faussement négatifs sont susceptibles de résulter de la
capacité limitée des enfants immunodéprimés à produire une réponse
d’hypersensibilité retardée à l’IDR.
Les taux de résultats indéterminés/invalides aux tests IGRA sont
généralement plus élevés chez les sujets infectés par le VIH.
Aide au diagnostic
difficile de TB
maladie chez
l’enfant
Pour une aide au diagnostic de TB active quel que soit l’âge de l’enfant, une
IDR en association avec l’un des deux ou les deux types de tests IGRA peut
être utilisée afin d’optimiser la sensibilité. Néanmoins, aucune de ces méthodes ne
peut être utilisée pour exclure le diagnostic de TB maladie.
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 69
Tableau 17. Recommandations de bonne pratique de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), 2015
Intitulé : « Directives pour la prise en charge de l’infection tuberculeuse latente » (5)
Indications Recommandations et conclusions majeures Principaux éléments de l’argumentaire
Recommandations
transversales
Dans les pays à revenus élevés ou dans la tranche supérieure du
revenu intermédiaire, et dans lesquels l’incidence estimative de la
TB est inférieure à 100/105 habitants, l’IDR ou les tests IGRA
peuvent être utilisés pour le dépistage de l’ITL (recommandation
forte, éléments de preuve de qualité faible).
Méthode : analyses systématiques de la littérature menées sur différents items
définis, dont certains portants sur l’ITL et ses tests diagnostiques. La qualité des
éléments de preuve et force des recommandations ont été, autant que possible,
évaluées par la méthodologie GRADE (Annexe 7)
Parmi ces analyses, trois analyses systématiques ont eu pour objectif de déterminer
quels groupes de population exposés au risque devaient être priorisés en vue du
dépistage et du traitement de l’ITL.
Une autre analyse a servi de support pour des calculs d’estimations groupées des
valeurs prédictives positives (VPP) de progression vers une TB active des tests
IGRA et de l’IDR. En se limitant aux études comparatives directes (n=8), l’analyse a
conclu à une estimation globale des VPP18
de 2,58 (IC à 95 % : 1,72-3,88) pour l’IDR
et de 4,94 (IC à 95 % : 1,79-13,65) pour les tests IGRA, soit une absence de
différence entre les tests. Il n’y avait pas suffisamment de données pour estimer la
valeur prédictive dans les sous-populations « à risque » (migrants, patients VIH…). La
recommandation générale « IDR ou test IGRA indifféremment » a été appliquée à
toutes les sous-populations (d’où la recommandation similaire pour les migrants et les
patients VIH+)19
.
Migrants en
provenance d’une
zone de forte
endémie
tuberculeuse
Il doit être envisagé de rechercher et traiter systématiquement une
ITL chez les immigrants en provenance de pays où la charge de
morbidité tuberculeuse est élevée. Le dépistage devra se faire au
moyen d’un test IGRA ou d’une IDR (recommandation
conditionnelle, éléments de preuve de qualité faible à très faible).
Patients VIH+
Il faut rechercher et traiter systématiquement une ITL chez les
sujets vivant avec le VIH. Le dépistage doit se faire soit au moyen
des tests IGRA, soit au moyen d’une IDR (recommandation
forte, éléments de preuve de qualité faible à très faible).
Aide au diagnostic
des formes extra-
pulmonaires de TB
maladie
Non évoqué
Aide au diagnostic
difficile de TB
maladie chez
l’enfant
Non évoqué
18
Calculées ainsi comme des rapports des risques : rapport des incidences de TB maladie associées à un résultat positif versus un résultat négatif de test diagnostique chez des individus non soumis à une thérapie préventive. 19
Ce point est critiqué dans l’analyse des recommandations (section 4.1.2/patients VIH+)
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 70
Annexe 5. Echelle de gradation des niveaux d’évidence et de force des recommandations utilisée dans les recommandations de bonne pratique canadiennes
Echelle utilisée dans les recommandations de bonne pratique de la Public Health Agency of Cana-
da, Canadian Lung Association et Canadian Thoracic Society, 2014 ; intitulé des recommanda-
tions : « Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse. 7ème édition » (20).
Fermeté des recommandations
Forte
La recommandation signifie que les effets désirables l’emportent manifestement sur les effets indésirables, elle repose sur des preuves de qualité élevée ou modérée, et il est peu probable qu’elle soit modifiée lorsque davantage de données seront publiées.
Conditionnelle La recommandation signifie que les effets indésirables sont à peu près équivalents, elle repose sur des preuves de qualité modérée, faible ou très faible, et il est probable qu’elle sera modifiée lorsque davantage de données seront publiées.
ECR : essai contrôle randomisé
Qualité des preuves
Élevée Données obtenues dans le cadre de multiples essais comparatifs randomisés (ECR – preuves thérapeutiques) ou d’études de cohortes (preuves étiologiques) dont les plans ont été très bien conçus et dont les résultats concordent.
Modérée
Données obtenues dans le cadre d’un seul ECR, de multiples ECR dont le nombre de participants était insuffisant ou dont les résultats ne concordent pas, ou de multiples études d’observation dont les plans ont été très bien conçus et dont les résultats concordent.
Faible
Données obtenues au moyen d’études analytiques d’observation dont le plan était déficient, dont les effets ont été mal estimés ou dont les résultats ne concordent pas, ou généralisation dans laquelle les résultats d’un essai randomisé mené sur un type de patients sont appliqués à un groupe différent de patients.
Très faible Données obtenues au moyen de séries de cas publiées et/ou opinions d’auteurs ou d’experts.
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 71
Annexe 6. Echelle de gradation des niveaux d’évidence et de force des recommandations utilisée par le Department of Health and Human Services
Echelle utilisée dans les recommandations de bonne pratique chez les enfants infectés par le VIH
du Department of Health and Human Services (Etats-Unis), endossées par le National Institutes of
Health, le Centers for Disease Control and Prevention, la HIV Medicine Association of the Infec-
tious Diseases Society of America, la Pediatric Infectious Diseases Society et l’American Academy
of Pediatrics, 2013 ; intitulé : « Panel on Opportunistic Infections in HIV-Exposed and HIV-Infected
Children. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Exposed
and HIV-Infected Children » (24)
† Studies that include children or children/adolescents, but not studies limited to post-pubertal adolescents Note: In circumstances where there is level I or level II evidence from studies in adults with accompanying data in children that come only from small, non-randomized trials or cohort studies with clinical outcomes, experts assigned a rating of I* or II*, respectively, if they judged the evidence from children sufficient to support findings from adult studies. In circumstances where there is level I or level II evidence from studies in adults with no or almost no accompanying data in children, experts assigned a rating of III.
Strength of Recommendation Quality of Evidence for Recommendation
A: Strong recommendation for the statement
B: Moderate recommendation for the statement
C: Optional recommendation for the statement
I: One or more randomized trials in children† with clinical
outcomes and/or validated laboratory endpoints
I*: One or more randomized trials in adults with clinical outcomes and/or validated laboratory endpoints with accompanying data in children
† from one or more well-designed,
non-randomized trials or observational cohort studies with long-term clinical outcomes
II: One or more well-designed, non-randomized trials or observational cohort studies in children
† with long-term clinical
outcomes
II*: One or more well-designed, non-randomized trials or observational cohort studies in adults with long-term clinical outcomes with accompanying data in children
† from one or more
smaller non-randomized trials or cohort studies with clinical outcome data
III: Expert opinion
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 72
Annexe 7. Système GRADE : échelle de gradation des niveaux d’évidence et de force de recommandations
Echelle utilisée dans les recommandations du NICE, de l’OMS et du Ministère de la santé espa-
gnol (5, 28, 29).
Niveaux de preuve selon la méthode GRADE
Niveau de qualité
Définition
Élevé Nous avons une confiance élevée dans l’estimation de l’effet : celle-ci doit être très proche du véritable effet.
Modéré Nous avons une confiance modérée dans l’estimation de l’effet : celle-ci est probablement proche du véritable effet, mais il est possible qu’elle soit nettement différente.
Faible Nous avons une confiance limitée dans l’estimation de l’effet : celle-ci peut être nettement différente du véritable effet.
Très faible Nous avons très peu confiance dans l’estimation de l’effet : il est probable que celle-ci soit nettement différente du véritable effet.
Source : Niveau de preuve et gradation des recommandations de bonne pratique, HAS, 2013 (65)
Gradation des recommandations selon la méthode GRADE
Recommandation Description
Forte Quand le groupe de travail est confiant dans le fait que les effets favorables de l’adhésion à une recommandation l’emportent sur les effets défavorables.
Faible Indique que les effets favorables de l’adhésion à une recommandation l’emportent probablement sur les effets défavorables, mais le groupe de travail est moins confiant (*).
(*) Les raisons de ce manque de confiance sont les suivantes : absence d’éléments de preuve de qualité suffisante (les données à l’appui de la recommandation sont maigres) ; les estimations relatives aux effets bénéfiques ou préjudiciables sont imprécises (de nouveaux éléments de preuve sont susceptibles de modifier le rapport risques/avantages) ; il y a des incertitudes ou des variations au sujet de la valeur que les différentes personnes attribuent aux résultats (valables uniquement pour un groupe, une population ou un contexte déterminés) ; effets bénéfiques faibles ou qui pourraient ne pas justifier le coût de la recommandation (notamment le coût de sa mise en œuvre) (5). Source : Niveau de preuve et gradation des recommandations de bonne pratique, HAS, 2013 (65)
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 73
Annexe 8. Echelle de gradation des niveaux de preuves et recommandations du rapport du Ministère du travail, de l'emploi et de la santé, 2013
Echelle utilisée dans les recommandations de bonne pratique du Ministère du travail, de l’emploi et
de la santé français, 2013 ; intitulé : « Prise en charge médicale des personnes vivant avec le VIH.
Recommandations du groupe d'experts. Rapport 2013 » (25).
Gradation des recommandations
Niveaux de preuve : type de données utilisées dans les recommandations
* Nous n’avons retenu pour les échelles que les données publiées dans un journal scientifique avec comité de lecture.
Échelle Définition
A Données disponibles justifiant une recommandation de niveau élevé
B Données disponibles justifiant une recommandation de niveau intermédiaire
C Données disponibles insuffisantes pour justifier une recommandation
Échelle* Définition
I Au moins un essai clinique randomisé ; méta-analyses d’essais randomisés
II Essais cliniques non randomisés ; cohortes ou études cas-contrôle ; méta-analyses de cohortes ou d’études cas-contrôle
III Analyse d’experts sur la base d’autres données disponibles
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 74
Annexe 9. Liste des tableaux
Tableau 1. Indications des tests IGRA selon la HAS en 2006, le HCSP en 2011 puis la CNAMTS en
2014 .................................................................................................................................................. 8
Tableau 2. Interprétation d'un résultat d'intradermoréaction à la tuberculine .................................................. 13
Tableau 3. Risque de développer une tuberculose-maladie après infection par le BK chez des enfants
immunocompétents ........................................................................................................................ 18
Tableau 4. Comparaisons avec les nomenclatures étrangères (en cours en mai 2015) ................................. 21
Tableau 5. Stratégie de recherche bibliographique .......................................................................................... 23
Tableau 6. Données de sensibilité des tests diagnostiques de l’ITL dans les recommandations
analysées. ....................................................................................................................................... 26
Tableau 7. Synthèse des recommandations identifiées dans le cadre des indications à évaluer pour
l’utilisation des tests IGRA .............................................................................................................. 31
Tableau 8. Recommandations de bonne pratique de la Public Health Agency of Canada (PHAC), la
Canadian Lung Association et la Canadian Thoracic Society, 2014, Canada ............................... 49
Tableau 9. Recommandations de bonne pratique de l’Australian Government Department of Health,
National Tuberculosis Advisory Committee (NTAC), 2012, Australie ............................................ 52
Tableau 10. Recommandations de bonne pratique de l’European Center for Disease prevention and
Control (ECDC), 2011, Europe .................................................................................................... 54
Tableau 11. Recommandations de bonne pratique du National Institute for Health and Clinical
Excellence (NICE), 2011, Royaume-Uni ...................................................................................... 57
Tableau 12. Recommandations de bonne pratique du Centers for Disease Control and Prevention
(CDC), 2010, Etats-Unis .............................................................................................................. 60
Tableau 13. Recommandations de bonne pratique du Spanish Ministry for Health, Social Policy and
Equality et de l’Agency for Information, Evaluation and Quality in Health of Catalonia,
2010, Espagne ............................................................................................................................. 63
Tableau 14. Recommandations de bonne pratique chez les personnes infectées par le VIH du
Ministère du travail, de l’emploi et de la santé, 2013, France ...................................................... 65
Tableau 15. Recommandations de bonne pratique chez les enfants infectés par le VIH du Department
of Health and Human Services (DHSS), endossées par le National Institutes of Health, le
Centers for Disease Control and Prevention, la HIV Medicine Association of the Infectious
Diseases Society of America, la Pediatric Infectious Diseases Society et l’American
Academy of Pediatrics, 2013, Etats-Unis ..................................................................................... 66
Tableau 16. Recommandations de bonne pratique chez les enfants de l’American Academy of
Pediatrics (AAP), Committee on Infectious Disease, 2013, Etats-Unis ....................................... 67
Tableau 17. Recommandations de bonne pratique de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), 2015 ..... 69
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 75
Références
1. Haute Autorité de santé. Test de détection de la
production d'interféron ɣ pour le diagnostic des
infections tuberculeuses. Saint-Denis La Plaine: HAS;
2006.
http://www.has-
sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/rapport_dete
ction_de_linterferon-gamma.pdf
2. Haut conseil de la santé publique, Ministère du travail
de l'emploi et de la santé, Commission spécialisée
maladies transmissibles. Tuberculose et tests de
détection de l'interféron gamma. Paris: HCSP; 2011.
http://www.hcsp.fr/explore.cgi/avisrapportsdomaine?clef
r=221
3. Haut conseil de la santé publique. Enquête autour
d'un cas de tuberculose. Recommandations pratiques.
25 octobre 2013. Paris: HCSP; 2013.
http://www.hcsp.fr/explore.cgi/avisrapportsdomaine?clef
r=391
4. Haute Autorité de santé. Tests de détection de la
production d’interféron gamma pour le diagnostic de
l’infection tuberculeuse. Feuille de route. Proposition de
traitement de la demande. Saint-Denis La Plaine: HAS;
2015.
http://www.has-
sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2015-
03/fdr_igra_vd.pdf
5. Organisation mondiale de la santé. Directives pour la
prise en charge de l’infection tuberculeuse latente (ITL).
Genève: OMS; 2015.
6. Zwerling A, Behr MA, Verma A, Brewer TF, Menzies
D, Pai M. The BCG World Atlas: a database of global
BCG vaccination policies and practices. PLoS Med
2011;8(3):e1001012.
7. World Health Organization. Towards tuberculosis
elimination : an action framework for low-incidence
countries. Geneva: WHO; 2014.
http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/132231/1/97892
41507707_eng.pdf?ua=1n
8. Institut de veille sanitaire, Antoine D, Belghiti F,
Guthmann JP, Campese C, Lévy-Bruhl D, et al. Les cas
de tuberculose déclarés en France en 2012. BEH
2014;20.
9. Ligue Pulmonaire Suisse, Office Fédérale de la
Santé Publique. Tuberculose en Suisse. Guide à
l’usage des professionnels de la santé. Berne: LPS;
2014.
http://www.tbinfo.ch/fileadmin/user_upload/tbinfo.ch/Die
nstleistungen/Tb-
Handbuch_short_2014/A5_Handbuch_TB_fr_V2.pdf
10. Tattevin P, Carcelain G, Fournier A, Antoun F,
Quelet S. Tuberculose et santé au travail. Références
en santé au travail 2012;132:15-31.
11. Bumbacea D, Arend SM, Eyuboglu F, Fishman JA,
Goletti D, Ison MG, et al. The risk of tuberculosis in
transplant candidates and recipients: a TBNET
consensus statement. Eur Respir J 2012;40(4):990-
1013.
12. National Tuberculosis Advisory Committee. Position
statement on interferon-gamma release assays in the
detection of latent tuberculosis infection. Commun Dis
Intell Q Rep 2012;36(1):125-31.
13. European Center for Disease Prevention and
Control (ECDC). Use of interferon-gamma release
assays in support of TB diagnosis. ECDC guidance. Ad
hoc scientific panel opinion. Stockholm: ECDC; 2011.
http://ecdc.europa.eu/en/publications/publications/1103
_gui_igra.pdf
14. Bouvet E. Traitement de l'infection tuberculeuse
latente. Rev Prat 2012;62(4):498-9.
15. Haut conseil de la santé publique. Avis relatif à
l’utilisation des tests de détection de la production
d’interféron gamma. Paris: HCSP; 2011.
http://nosobase.chu-
lyon.fr/recommandations/hcsp/2011_tuberculose_HCS
P.pdf
16. Mack U, Migliori GB, Sester M, Rieder HL, Ehlers S,
Goletti D, et al. LTBI: latent tuberculosis infection or
lasting immune responses to M. tuberculosis? A TBNET
consensus statement. Eur Respir J 2009;33(5):956-73.
17. Groupe d'étude sur le risque d'exposition des
soignants aux agents infectieux. Surveillance des
personnels de santé vis à vis du risque de tuberculose.
Place des tests IGRA et des autres examens
complémentaires. Propositions de recommandations
pour les médecins du travail. Paris: GERES; 2014.
http://www.geres.org/docpdf/GuideIgraMT.pdf
18. Institut national de prévention et d'éducation pour la
santé. La tuberculose. Dépistage et diagnostic précoce.
Saint-Denis: INPES; 2009.
http://www.inpes.sante.fr/CFESBases/catalogue/detaild
oc.asp?numfiche=1183
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 76
19. Comité québécois sur la tuberculose, Direction
générale de la santé publique du ministère de la Santé
et des Services sociaux, l’Institut national de santé
publique du Québec. La tuberculose. Guide
d'intervention. Québec: Gouvernement du Québec;
2012.
http://msssa4.msss.gouv.qc.ca/fr/document/publication.
nsf/b640b2b84246d64785256b1e00640d74/88c7fc560
81c2ae7852579f30070ba19?OpenDocument
20. Agence de la santé publique du Canada,
L'association Pulmonaire, Société canadienne de
Thoracologie. Normes canadiennes pour la lutte
antituberculeuse. Ottawa: Ministre de la Santé; 2014.
http://www.lignesdirectricesrespiratoires.ca/sites/all/files
/NCLA_FR_7_edition.pdf
21. Starke JR. Interferon-gamma release assays for
diagnosis of tuberculosis infection and disease in
children. Pediatrics 2014;134(6):e1763-73.
22. Centers for Disease Control and Prevention.
Updated guidelines for using Interferon gamma release
assays to detect Mycobacterium tuberculosis infection -
United States, 2010. Morb Mortal Weekly Report
2010;59(RR-5).
23. Erkens CG, Kamphorst M, Abubakar I, Bothamley
GH, Chemtob D, Haas W, et al. Tuberculosis contact
investigation in low prevalence countries: a European
consensus. Eur Respir J 2010;36(4):925-49.
24. National Institutes of Health, Centers for Disease
Control and Prevention, HIV Medicine Association of
the Infectious Diseases Society of America, Pediatric
Infectious Diseases Society, American Academy of
Pediatrics. Guidelines for the prevention and treatment
of opportunistic infections among HIV-exposed and
HIV-infected children. Washington: NIH; 2013.
http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/oi_guideli
nes_pediatrics.pdf
25. Ministère du travail de l'emploi et de la santé,
Conseil national du Sida, Agence nationale de
recherches sur le sida et les hépatites virales, Morlat P.
Prise en charge médicale des personnes vivant avec le
VIH. Recommandations du groupe d'experts. Rapport
2013. Paris: La documentation française; 2013.
26. Harries AD, Zachariah R, Corbett EL, Lawn SD,
Santos-Filho ET, Chimzizi R, et al. The HIV-associated
tuberculosis epidemic--when will we act? Lancet
2010;375(9729):1906-19.
27. Lange C, Rieder HL. Intention to test is intention to
treat. Am J Respir Crit Care Med 2011;183(1):3-4.
28. National Institute for Health and Care Excellence.
Tuberculosis: Clinical diagnosis and management of
tuberculosis, and measures for its prevention and
control. London: NICE; 2011.
http://www.nice.org.uk/guidance/cg117
29. Spanish National Healthcare System of the Spanish
Ministry for Health Social Policy and Equality, Centro
Cochrane Iberoamericano. Clinical practice guideline on
the diagnosis, treatment and prevention of tuberculosis.
Quality Plan for the Spanish National Healthcare
System of the Spanish Ministry for Health, Social Policy
and Equality. Madrid: Ministry of Science and
Innovation; 2010.
http://www.guiasalud.es/GPC/GPC_473_Tuberculosis_
AIAQS_compl_en.pdf
30. Amicosante M, Ciccozzi M, Markova R. Rational
use of immunodiagnostic tools for tuberculosis infection:
guidelines and cost effectiveness studies. New
Microbiol 2010;33(2):93-107.
31. Australasian Society for Infectious Diseases.
Diagnosis, management and prevention of infections in
recently arrived refugees. Sydney: Dreamweaver
Publishing Pty Ltd; 2009.
https://www.asid.net.au/documents/item/134
32. Blue Cross and Blue Shield of Alabama. Gamma
interferon blood test for diagnosis of latent tuberculosis.
Montgomery: BCBSA; 2014.
https://www.bcbsal.org/providers/policies/final/186.pdf
33. Comité canadien de lutte antituberculeuse (CCLA).
Recommandations sur les tests de libération
d'interféron-gamma pour la détection de l'infection
tuberculeuse latente - mise à jour de 2010. Relevé des
maladies transmissibles au Canada 2010;36(DCC-5).
34. Conseil supérieur d'hygiène. Le diagnostic de
l'infection tuberculeuse latente par les tests de
détection de la production d'interféron gamma
(Interferon-y release ou IGRAs). Luxembourg: CSH;
2011.
http://www.sante.public.lu/fr/recommandations/conseil-
maladies-infectieuses/tuberculose/2011-diagnostic-
infection-tuberculeuse/2011-tuberculose-tests-
detection.pdf
35. Dinnes J, Deeks J, Kunst H, Gibson A, Cummins E,
Waugh N, et al. A systematic review of rapid diagnostic
tests for the detection of tuberculosis infection. Health
Technol Assess 2007;11(3):1-196.
36. Evaluation des technologies de santé pour l'aide à
la décision. Tests de détection de la production d’IFNg
(interféron gamma) pour le diagnostic des infections
tuberculeuses. Paris: ETSAD; 2014.
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 77
37. Health Protection Agency. Health Protection Agency
position statement on the use of Interferon Gamma
Release Assay (IGRA) tests for tubercolosis (TB). Draft
interim HPA guidance. HPA tuberculosis programme
board. London: HPA; 2012.
https://www.gov.uk/government/uploads/system/upload
s/attachment_data/file/325610/HPA_IGRA_Position_St
atement_November_f_2012.pdf
38. Health Protection Surveillance Centre, National TB
Advisory Committee. Guideline on the prevention and
control of tuberculosis in Ireland 2010. Dublin: HPSC;
2010.
https://www.hpsc.ie/AboutHPSC/ScientificCommittees/
Publications/File,4349,en.pdf
39. Japanese Society for Tuberculosis. Treatment
guidelines for latent tuberculosis infection. Kekkaku
2014;89(1):21-37.
40. Japanese Society for Tuberculosis. Guidelines for
using QuantiFERON TB Gold in-tube. Kekkaku
2013;88(1):33-7.
41. Ligue Pulmonaire Suisse. Manuel de la tuberculose.
Berne: LPS; 2012.
http://www.tbinfo.ch/uploads/media/Handbuch_Tuberkul
ose_2012_fr.pdf
42. Medical Services Advisory Committee. Pathology
tests for latent mycobacterial infection. Assessment
Report. Canberra: Commonwealth of Australia; 2012.
http://www.msac.gov.au/internet/msac/publishing.nsf/C
ontent/0D65C175916CBF78CA2576AA00031416/$File/
1144%20-%20Assessment%20Report.pdf
43. Comité québécois sur la tuberculose, Rivest P,
Abdelaziz N, Déry S, Isler M, Lacroix C, et al. Guide
d'intervention pour la tuberculose. Montreal: Direction
des communications du ministère de la santé et des
services sociaux,; 2012.
http://msssa4.msss.gouv.qc.ca/fr/document/publication.
nsf/b640b2b84246d64785256b1e00640d74/88c7fc560
81c2ae7852579f30070ba19?OpenDocument
44. Minnesota Department of Health. Use of interferon
gamma release assays to detect latent
tuberculosisinfection in foreign-born persons.
Recommendations from the Minnesota Department of
Health : MDH; 2014.
http://www.health.state.mn.us/divs/idepc/diseases/tb/igr
arecs.pdf
45. Centers for Disease Control and Prevention,
National Institutes of Health, HIV Medicine Association
of the Infectious Diseases Society of America. Panel on
Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and
Adolescents. Guidelines for the prevention and
treatment of opportunistic infections in HIV-infected
adults and adolescents. Atlanta: CDC; 2015.
http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adult_oi.
pdf.
46. Perez-Velez CM. Pediatric tuberculosis: new
guidelines and recommendations. Curr Opin Pediatr
2012;24(3):319-28.
47. Van Vooren JP, Schepers K. Le dépistage de la
tuberculose. Rev Med Brux 2013;34:301-5.
48. Drobniewski F, Cobelens F, Zellweger JP. Use of
Gamma-interferon assays in low- and medium-
prevalence countries in Europe: a consensus statement
of a Wolfheze Workshop organised by KNCV/EuroTB,
Vilnius Sept 2006. Euro Surveill 2007;12(7):E070726.2.
49. Société canadienne de pédiatrie, Kakkar F, Allen
UD, Ling D, Pai M, Kitai IC. La tuberculose chez les
enfants : de nouvelles analyses sanguines
diagnostiques. Paediatr Child Health 2010;15(5):299-
302.
50. González-Martín J, García-García JM, Anibarro L,
Vidal R, Esteban J, Blanquer R, et al. [Consensus
document on the diagnosis, treatment and prevention of
tuberculosis]. Arch Bronconeumol 2010;46(5):255-74.
51. Menzies D, Pai M, Comstock G. Meta-analysis: new
tests for the diagnosis of latent tuberculosis infection:
areas of uncertainty and recommendations for
research. Ann Intern Med 2007;146(5):340-54.
52. Pai M, Zwerling A, Menzies D. Systematic review:
T-cell-based assays for the diagnosis of latent
tuberculosis infection: an update. Ann Intern Med
2008;149(3):177-84.
53. Metcalfe JZ, Everett CK, Steingart KR, Cattamanchi
A, Huang L, Hopewell PC, et al. Interferon-gamma
release assays for active pulmonary tuberculosis
diagnosis in adults in low- and middle-income countries:
systematic review and meta-analysis. J Infect Dis
2011;204 Suppl 4:S1120-9.
54. Sester M, Sotgiu G, Lange C, Giehl C, Girardi E,
Migliori GB, et al. Interferon-gamma release assays for
the diagnosis of active tuberculosis: a systematic review
and meta-analysis. Eur Respir J 2011;37(1):100-11.
55. Mandalakas AM, Detjen AK, Hesseling AC,
Benedetti A, Menzies D. Interferon-gamma release
assays and childhood tuberculosis: systematic review
and meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis
2011;15(8):1018-32.
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 78
56. Machingaidze S, Wiysonge CS, Gonzalez-Angulo
Y, Hatherill M, Moyo S, Hanekom W, et al. The utility of
an interferon gamma release assay for diagnosis of
latent tuberculosis infection and disease in children: a
systematic review and meta-analysis. Pediatr Infect Dis
J 2011;30(8):694-700.
57. Cattamanchi A, Smith R, Steingart KR, Metcalfe JZ,
Date A, Coleman C, et al. Interferon-gamma release
assays for the diagnosis of latent tuberculosis infection
in HIV-infected individuals: a systematic review and
meta-analysis. J Acquir Immune Defic Syndr
2011;56(3):230-8.
58. Santin M, Munoz L, Rigau D. Interferon-gamma
release assays for the diagnosis of tuberculosis and
tuberculosis infection in HIV-infected adults: a
systematic review and meta-analysis. PLoS One
2012;7(3):e32482.
59. Chen J, Zhang R, Wang J, Liu L, Zheng Y, Shen Y,
et al. Interferon-gamma release assays for the
diagnosis of active tuberculosis in HIV-infected patients:
a systematic review and meta-analysis. PLoS One
2011;6(11):e26827.
60. Rangaka MX, Wilkinson KA, Glynn JR, Ling D,
Menzies D, Mwansa-Kambafwile J, et al. Predictive
value of interferon-gamma release assays for incident
active tuberculosis: a systematic review and meta-
analysis. Lancet Infect Dis 2012;12(1):45-55.
61. Diel R, Goletti D, Ferrara G, Bothamley G, Cirillo D,
Kampmann B, et al. Interferon-gamma release assays
for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis
infection: a systematic review and meta-analysis. Eur
Respir J 2011;37(1):88-99.
62. Ling DI, Zwerling AA, Steingart KR, Pai M. Immune-
based diagnostics for TB in children: what is the
evidence? Paediatr Respir Rev 2011;12(1):9-15.
63. Chiappini E, Accetta G, Bonsignori F, Boddi V, Galli
L, Biggeri A, et al. Interferon-gamma release assays for
the diagnosis of Mycobacterium tuberculosis infection in
children: a systematic review and meta-analysis. Int J
Immunopathol Pharmacol 2012;25(3):557-64.
64. Sun L, Xiao J, Miao Q, Feng WX, Wu XR, Yin QQ,
et al. Interferon gamma release assay in diagnosis of
pediatric tuberculosis: a meta-analysis. FEMS Immunol
Med Microbiol 2011;63(2):165-73.
65. Haute Autorité de santé. Niveau de preuve et
gradation des recommandations. Etat des lieux. Saint-
Denis La Plaine: HAS; 2013.
http://www.has-
sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2013-
06/etat_des_lieux_niveau_preuve_gradation.pdf
Tests de détection de production d’interféron gamma - Argumentaire
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juin 2015 79
Fiche descriptive
Intitulé Descriptif
Méthode de travail Argumentaire
Date de mise en ligne Juin 2015
Date d’édition Uniquement disponible sous format électronique sur www.has-sante.fr
Objectif(s)
La CNAMTS a demandé l’inscription à la nomenclature des actes de biologie médicale des tests de dépistage de l’infection tuberculeuse latente par détection de la production d’interféron gamma dans certaines indications limitées. L’objectif de cet argumentaire est d’établir si les données issues de l’analyse des recommandations de bonne pratique sont cohérentes avec le contenu de la demande, et donc soutiennent cette demande, afin de proposer un avis pour l’inscription de ces tests dans ces indications.
Professionnel(s)
concerné(s) Biologistes médicaux, infectiologues, pneumologues, pédiatres, médecins généralistes, médecins internistes, rhumatologues
Demandeur CNAMTS
Promoteur Haute Autorité de santé (HAS), service évaluation des actes professionnels
(SEAP)
Pilotage du projet
Coordination : Carole GIRAUD, chef de projet, SEAP (chef de service :
Michèle MORIN-SURROCA, adjoint au chef de service : Denis-Jean DAVID).
Secrétariat : Suzie DALOUR, assistante, SEAP
Recherche documentaire
Réalisée par Sophie DESPEYROUX, documentaliste, avec l’aide de Maud
LEFEVRE, assistante documentaliste, sous la responsabilité de Frédérique
PAGES, chef du service documentation - veille, et Christine DEVAUD,
adjointe au chef de service
Auteurs de l’argumentaire Carole GIRAUD, chef de projet, SEAP, sous la responsabilité de Denis-Jean
DAVID, adjoint au chef de service, SEAP
Validation Collège de la HAS : juin 2015
Autres formats Pas d’autre format que le format électronique disponible sur www.has-
sante.fr
Documents
d’accompagnement
Feuille de route (mars 2015) et avis HAS (juin 2015) disponibles sur
www.has-sante.fr
~
Toutes les publications de la HAS sont téléchargeables sur
www.has-sante.fr
© H
aute
Auto
rité
de s
anté
ju
in 2
015
– N
° IS
BN
978-2
-11-1
39084-3