La prescrizione di farmaci e l’appropriatezza in medicina specialistica Catanzaro 9 marzo 2011...

La prescrizione di farmaci e l’appropriatezza in medicina

specialistica

Catanzaro 9 marzo 2011

Cattedra di Nefrologia U.O. di Nefrologia–Dialisi-Trapianto

A.O. Policlinico Mater Domini - Catanzaro

Alfredo Caglioti

Medico di base

DiabetologoCardiologo

Internista

Chirurgo vascolareUrologo

Geriatra

NEFROLOGO

PERCORSI DEL PAZIENTE NEFROPATICO

MMG

PRONTO SOCCORSO

RICOVERONEFROLOGIA

AMBULATORIO PREDIALISI

AMB CALCOLOSI

AMB NEFROLOGIA GENERALE

AMB IPERTENSIONE

EMODIALISIDIALISI PERITONEALE

TRAPIANTO

RICOVERO EXTRA NEFRO

FOLlOW UP BIOPSIATI

L’appropriatezza

L’appropriatezza è:

“ la cosa giusta, al soggetto

giusto, nel momento giusto, da

parte dell’operatore giusto,

nella struttura giusta ”

L’appropriatezza in Medicina

(Accordo Collettivo Nazionale)

…. d. “ Operare secondo i principi di efficacia ed appropriatezza degli

interventi in base ai quali le risorse devono essere indirizzate verso le

prestazioni la cui efficacia è riconosciuta secondo le evidenze scientifiche e verso

i soggetti che maggiormente ne possono trarre beneficio”.

L’appropriatezza nella prescrizione

Correttezza della diagnosi Indicazione terapeutica Dose Via di somministrazione Durata del trattamento Revisione periodica del

trattamento Controindicazioni Interazioni

Fattori da tenere in considerazione nella prescrizione nel paziente con

IRC

Assorbimento e biodisponibilità

Volume di distribuzione Legame farmaco-proteico Biotrasformazione Eliminazione

Inquadramento iniziale dettagliato:- Farmaci precedentemente/attualmente assunti

- allergie

- esame obiettivo

- parametri di funzionalità renale

- altri parametri di laboratorio

Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:1095-103

Valutare il grado di funzionalità renale:- determinare lo stadio dell’IRC attraverso la

formula MDRD

- calcolare la cl. creatinina per adeguare al filtrato

la dose di farmaco

N.B. – la maggior parte dei farmaci non richiede

adattamento della posologia se GFR > 50 mL/min

(tranne vancomicina, aminoglicosidi, digossina,

procainamide)


CreatininaCreatinina……ma …basta solo usare la Creatininemia?ma …basta solo usare la Creatininemia?

1 mg/dl1 mg/dl

30 anni30 anni

formula MDRD : Creatinina, età, sesso formula MDRD : Creatinina, età, sesso ed etnia (bianca o negra)ed etnia (bianca o negra)

(140-30 (140-30 annianni) x ) x 90 Kg90 Kg

7272

137 137 ml/minml/min

40 Kg 40 Kg 52 52 ml/minml/min

Formula di Cocroft = Formula di Cocroft = (140- Età) x Peso corporeo(140- Età) x Peso corporeo 72 x Creatininemia72 x Creatininemia

nelle donne moltiplicare x 0.85nelle donne moltiplicare x 0.85

!!!!

Abboud H et al, N Engl J Med 2010;362:56-65.

Filtrato GlomerulareFiltrato Glomerulare (ml/min) (ml/min)150150

120120

9090

6060

3030151500

stadio 1stadio 1: : FG FG nor. o nor. o ↑↑danno renale (danno renale (alb.-sedimento-imaging)alb.-sedimento-imaging)

stadio 2stadio 2: : IRIR lieve ( lieve (FG FG 90-60 ml/min) +90-60 ml/min) +μμAlb e/ Alb e/ o sedimento imaginigo sedimento imaginig

stadio 3stadio 3: : IR IR moderata (moderata (FG FG 60-30 ml/min)60-30 ml/min)

stadio 4stadio 4: : IR IR severa severa ( (FG FG 30-30-

15 ml/min)15 ml/min)stadio 5stadio 5: fase : fase

terminaleterminale (FG <15 (FG <15 ml/min)ml/min)

Stadiazione della malattia renale Stadiazione della malattia renale cronicacronica

tempotempo

Filtrato GlomerulareFiltrato Glomerulare (ml/min) (ml/min)150150

120120

9090

6060

3030151500

tempotempo

stadio 1stadio 1:diagnosi della malattia renale, :diagnosi della malattia renale, trattamento delle comorbidità, terapia per trattamento delle comorbidità, terapia per ↓ ↓

progressioneprogressione

stadio 2 : stadio 2 : terapiaterapia- - stima velocità di progressionestima velocità di progressione

stadio 3stadio 3: valutazione e trattamento delle : valutazione e trattamento delle complicazioni (anemia-iperparatiroid. etc)complicazioni (anemia-iperparatiroid. etc)

stadio 4stadio 4:: preparazione alla dialisi/trapiantopreparazione alla dialisi/trapiantostadio 5stadio 5:sostituzione :sostituzione funzione renalefunzione renale

Piano d’azione per rallentare la progressione Piano d’azione per rallentare la progressione dell’IRCdell’IRC

Abboud H et al, N Engl J Med 2010;362:56-65.

Principali cause di insufficienza renale Principali cause di insufficienza renale cronicacronica

Ricontrollare la lista di farmaci in terapia:- assicurarsi che tutti abbiano specifiche

indicazioni

- valutare le possibili interazioni/effetti avversi

- rivalutare la frazione di farmaco eliminata dal

rene come immodificata/metaboliti attivi escreti

dal rene

N.B. – le terapie andrebbero rivisitate per assicurarsi che

i dosaggi siano sempre adeguati alla funzione renale del

momento.


Faull R et al, Prescribing in renal disease - Aust Prescr 2007;30:17–20

Olyaei, Steffl: A Quantitative Approach to Drug Dosing in Chronic Kidney Disease - Blood Purif 2011;31:138–145

Scegliere il farmaco con la minore

nefrotossicità:

Se non si può evitare l’uso di un farmaco

nefrotossico, lo stretto monitoraggio della

funzione renale e degli effetti del farmaco

diventa indispensabile.


Hassan Y et al, - Ann Acad Med Singapore 2009;38:1095-103

Dose di carico:

Solitamente la stessa del paziente avente

normale funzione renale;

Regime di mantenimento:

Se necessario, in funzione della clearance

della creatinina

-ridurre il dosaggio;

- prolungare l’intervallo fra le dosi;


Monitorare i livelli del farmaco:

Indispensabile per determinati farmaci (es.

aminoglicosidi, digossina)

La dose somministrata di determinati

farmaci dovrebbe essere adeguata in base

alla risposta farmacodinamica.Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:1095-103

Olyaei, Steffl: Blood Purif 2011;31:138–145

VALUTAZIONE E RALLENTAMENTO DELLA PROGRESSIONE

TRATTAMENTO DEI FATTORI DI RISCHIO

A) CONTROLLO IPERTENSIONE

B) CONTROLLO GLICEMICO (diabetico)

C) PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI

D) EVITARE SOSTANZE NEFROTOSSICHE

E) CONSULENZA DIETETICA E OBESITA’

Conventional treatment for SHPT

• Dietary phosphate restriction

• Oral phosphate-binding agents

• Calcium supplementation

• Active Vitamin D sterols

• Calcimimetics

• Parathyroidectomy

Iperfosforemia in corso di uremia:le possibili opzioni dei chelantiIperfosforemia in corso di uremia:le possibili opzioni dei chelanti

A base di METALLI- Alluminio- Magnesio- Lantano - Ferro 3+

A base di CALCIO- Calcio carbonato- Calcio acetato

Privi di Calcioe Alluminio- Sevelamer- Lantano- Ferro 3+

DB 2006

Aluminium HydroxideAluminium Hydroxide

Efficacia +++ Ipercalcemia 0-10% Assorbimento 0,02% Osteomalacia Anemia Encefalopatia

Calcium carbonateCalcium carbonate

Efficacia + Ipercalcemia 23%-92%

Sevelamer/LantanoSevelamer/Lantano

Efficacia ~CaCO3 Ipercalcemia 2%-5%

Calcium AcetateCalcium Acetate

Efficacia ++ Ipercalcemia 15%-25%

RenagelRenagel

FoznolFoznol

28

Livelli plasmatici di iPTH e sopravvivenza ad eventi CV

So

pra

vviv

enza

CV

cu

mu

lati

va iPTH 114–476 pg/ml

[iPTH 12–50 pmoli/l]

iPTH < 114 pg/ml[iPTH < 12 pmoli/l]

iPTH > 476 pg/ml [iPTH > 50 pmoli/l]

Tempo (anni)

0 1 2 3 4 5 60,0

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

n = 143P = 0,02(> 476 verso 114–476 pg/ml)[> 50 verso 12–50 pmoli/l]

Riprodotto per concessione da Marco MP et al. Kidney Int 2003;63(Suppl 85):S111–4Studio prospettico della durata di 6 anni

Minimum dose of Vit. D

Calcitriolo e.v. 0.5 g TIW Alfacalcidolo e.v. 1 g TIW Paracalcitolo e.v. 2 g

TIW Calcitriolo os 0.25 g

TIW Alfacalcidolo os 0.25 g TIW

0

10

20

-10

- 20

- 30

- 40

- 60

- 50

Conventional Care n = 184

Cinacalcet n = 368

Mea

n

(SE

) C

han

ge

fr

om

B

asel

ine

(%

)

iPTH Ca P Ca x P

2%

46%

1%

7%

4%

5%

5%

12%

Mean (SE) iPTH over time

0

200

300

400

600

500

Me

an

(

SE

)

iPT

H

( p

g /

ml

)

B 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23

Conventional Care Cinacalcet


Cinacalcet n = 368

n = 146

n = 285

----

- =

KD

OQ

UI

ta

rge

t

Mean Ca x P over time

0

45

50

55

Me

an

(

SE

) C

a

x

P

(mg

2/

dl 2

)

B 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23

Conventional Care Cinacalcet


Cinacalcet n = 360

n = 148

n = 282

----

- =

KD

OQ

UI

ta

rge

t


mantenere PA <130/80 mmHg

ACE inibitori e/o inibitori AT1

B) CONTROLLO GLICEMICO

• HbA1c, microalbuminuria

C) PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI

D) EVITARE SOSTANZE NEFROTOSSICHE


TRATTAMENTO dei FATTORI di

RISCHIO

Iperglicemia

Ipertensione Produzione

Collagene(tipo IV,V)

GLOMERULO- SCLEROSI

Normoglicemia

Restrizione ProteicaAntipertensivi

Anticorpi anti-TGF-Restrizione Proteica

Antipertensivi

TGF- mRNA

Cellule mesangiali

EFFETTI dell’IPERGLICEMIA sulla

PROGRESSIONE dell’INSUFFICIENZA RENALE

Ricerca MicroalbuminuriaRicerca Microalbuminuria

POSITIVA?

Presenti fattori

confondenti?

Ripetere entro 1 anno

NO

SI

FATTORI CONFONDENTI:

- sforzo fisico intenso

- ortostasi prolungata

- stati febbrili

- ipertensione arteriosa pronunciata

- scompenso cardiaco

- infezioni delle vie urinarie

FATTORI CONFONDENTI:

- sforzo fisico intenso

- ortostasi prolungata

- stati febbrili

- ipertensione arteriosa pronunciata

- scompenso cardiaco

- infezioni delle vie urinarie

Ricerca MicroalbuminuriaRicerca Microalbuminuria

POSITIVA?

Presenti fattori

confondenti?

Ripetere entro 1 anno

NO

SI

Trattare e/o attendere finchè non risolti.

Ripetere il test.

POSITIVO?

SI

NO

Ripetere il test altre due volte nell’arco

di 3-6 mesi

2 tests su 3 positivi?

AVVIARE TRATTAMENTO

NO

SI

NO

SI

Diabetes Care (2004)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Week

H. H. Parving et Al. N .Engl J Med 358; 23. 2008

Aliskiren Combined with Losartan

in Type 2 Diabetes and Nephropaty

+ Aliskiren 150 mg /die

-12

Losartan 300 mg/dieArruolati 599 pz

Run - in+ Placebo

Losartan 300 mg/die

+ Aliskiren 300 mg /die301 pz

298 pz

Losartan 300 mg/die

10

0

-10

-20

-30

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Geo

met

ric M

ean

Cha

nge

in U

rinar

y

Alb

umin

-to-

Cre

atin

ine

Rat

io (

%)

Week

Placebo

Aliskiren




10

0

-10

-20

-30

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Geo

met

ric M

ean

Cha

nge

in U

rinar

y

Alb

umin

E

xcre

tion

Rat

e (

%)

Week

Placebo

Aliskiren





mantenere PA <130/80 mmHg

ACE inibitori e/o inibitori AT1

B) CONTROLLO GLICEMICO

• HbA1c, microalbuminuria

C) PATOLOGIE CARDIOVASCOLARID) EVITARE SOSTANZE NEFROTOSSICHE


TRATTAMENTO dei FATTORI di

RISCHIO

Sarnak MJ & Levey AS, Am J Kidney Dis, 2000

STADI MALATTIA RENALE e CARDIOVASCOLARE

“A rischio”

Inizio

Progressione

Stadiofinale

Insuff. Renalecronica terminale

Insuff. RenaleCronica (FG)

AlbuminuriaProteinuria

Anziano, obesitàDiabete Mellito,Press. Arter.

Malattia Renale Cronica Malattia Cardiovascolare

Anziano, obesitàDiabete Mellito,Press. Arter.

MCInsuff. Ventricolare sx

Eventi malattia cardiovascolare (MCV)

Scompenso cardiaco

No No lieve/moderata moderata/severa severa insufficienza renalelieve/moderata moderata/severa severa insufficienza renale avanzataavanzata

Rischio RelativoRischio Relativo

44

33

22

11

00

1.4 1.4

2.82.8

3.43.4

22

Il rischio della malattia renale cronica va ben al di là del reneIl rischio della malattia renale cronica va ben al di là del rene

5555

Why Do CKD Patients Need Special Care?Why Do CKD Patients Need Special Care?CKD “CKD “Death Before Dialysis”Death Before Dialysis” is is ProminentProminent Early recognition of CKD risk and early intervention for CKD can prevent early Early recognition of CKD risk and early intervention for CKD can prevent early

death before dialysisdeath before dialysis

CKD patients in a large HMO were more likely to die than reach Renal CKD patients in a large HMO were more likely to die than reach Renal Replacement TherapyReplacement Therapy

11.2%

24.3%

45.7%

73.5%

64.2%

27.8%

17.6%

Stage 2 Stage 3 Stage 4

DeathDeath

DeathDeath

Stable Stable CKDCKD DialysisDialysis

Stable Stable CKDCKD

0 %

100 %

CK

D P

ati

en

ts I

n L

arg

e H

ealt

h P

lan

Lost to Lost to Follow UpFollow Up

Emoglobina e GFREmoglobina e GFR

Astor BC et al, Arch Intern Med 162:1401-1408, 2002Astor BC et al, Arch Intern Med 162:1401-1408, 2002

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=Abstract&list_uids=12076240&query_hl=718&itool=pubmed_docsum

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=Abstract&list_uids=12076240&query_hl=718&itool=pubmed_docsum

Differentiation and morphologic maturation of erythroid cells

Pluripotent

Stem cell

Neutrophils

Monocytes

Megakaryocytes

Lymphocytes

Erytroid Burst

Forming Unit (BFUe)

Erytroid Colony

Forming Unit (CFUe)

Proerythroblast

Normoblasts

Reticulocyte

Red Cell

Globin mRNA

Accumulation

Hemoglobin mRNA

AccumulationErythropoietin

Responsivenes

21 giorni21 giorni 3-4 giorni3-4 giorni 1-2 giorni1-2 giorni

Palmer SC et al, Ann Intern Med. 2010;153:23-33.

ConclusioniConclusioni

“… le prescrizioni e i trattamenti devono essere ispirati ad

aggiornate e sperimentate acquisizioni scientifiche, tenuto conto dell’uso appropriato delle

risorse, sempre perseguendo il beneficio

del paziente secondo criteri di equità …”

Codice di Deontologia Medica, Cap. IV, Art. 13

GRAZIE

PER

L’ATTE

NZIONE

Cos‘è un Biosimilare o Follow-on Biologic?

Un farmaco biosimilare è il successore di un farmaco biologico che non ha più una copertura brevettuale

È prodotto secondo la tecnologia del DNA ricombinante (inclusione di un gene in una cellula ospite al fine di produrre una determinata proteina)

È confrontabile con il farmaco biologico di riferimento o farmaco generatore in termini di qualità, sicurezza ed efficaciaNon un semplice generico per la sua complessità: dimensione,

struttura molecolare e produzione

Il termine Biosimilare è un termine regolatorio deciso da EMA che descrive un farmaco biologico approvato attraverso un processo predeterminato in grado

di dimostrare la confrontabilità.

Biosimilari e generici: quale è la differenza?

Produzione

MassaMolecolare

Non-clinica

Clinica

Generici Biosimilari

Approx. fino a 5 kDa

Sintesi Chimica Fermentazione

microbiologica semplice Standard analitici

n/a

Studi di Bioequivalenza relativi all’assorbimento

Tra 5kDa e 500 kDa Linee cellulari geneticamente

modificate Processo di fermentazione

complesso, purificazione, procedure analitiche complesse

Studi di Bioequivalenza per assorbimento ed eliminazione

Studi di Fase III Studi di Fase IIIb / IV Studi di sorveglianza post-marketing

a lungo termine nei registri Piano di Gestione del Richio (Risk

management plan)

Studi in vitro e in vivo Studi di tossicità Studi di tollerabilità locale

Lo sviluppo di un Biosimilare è più simile a quello di un originatore che

non a quello di un genericoGenerics* Biosimilars* Originators*

Development Investment

Time to market

# of patients for approval

US$ 2 – 3m US$ 100 - 150m US$ 800m

2 – 3 yrs 7 – 8 yrs 8 – 10 yrs

20 – 50 pts ~ 500 pts 800 – 1000 pts

*Industry average

http://images.google.ch/imgres?imgurl=http://www.theclipartdirectory.com/clipart/Health/Hospital/beds_doctor_194035_tnb.png&imgrefurl=http://www.theclipartdirectory.com/clipart/Health/Hospital/beds_doctor_194035_tnb.html&usg=__3S6BVP9FW-kUE7FZTtyEDpb752k=&h=350&w=267&sz=112&hl=en&start=161&sig2=7uuLfjtlGxh69Xkf-4Kc8g&um=1&itbs=1&tbnid=XJkCeu3RMGiCWM:&tbnh=120&tbnw=92&prev=/images%3Fq%3Dpatient%2Bclip%2Bart%26start%3D144%26um%3D1%26hl%3Den%26sa%3DN%26ndsp%3D18%26tbs%3Disch:1&ei=wiKaS8-sFNjNjAe068GCDA

L’EMA ha sviluppato un attento processo regolatorio per la registrazione dei farmaci

Biosimilari

2001 2002 2003 2004 2005 2006

Legalprogress

PharmaReview2001

Directive 2003/63/EC “Annex I” published:

recognition of ‘biosimilars’

Directive 2004/27/EC as amended published

Directive2004/27/ECtakes effect

2001 2002 2003 2004 2005 2006

Regulatoryprogress

EMEA workshop

First biosimilar approved

EMEA’s revised

‘comparability’guidelines published

EMEA’s biosimilar ‘quality issues’and ‘non-clinical and clinical

issues’ draft guidelines published

EMEA releases biosimilar ‘concept papers’

EMEA’s product-specific draft

guidelines released for hGH, insulin,

EPO and G- CSF.

L’Europa possiede una solida struttura regolatoria e dettagliate Linee Guidaper quanto concerne i farmaci Biosimilari

INJ-9: equivalenza terapeutica di Binocrit® ed Eprex® dimostrata

Haag-Weber M et al. Clin Nephrol 2009; 72: 380–90

14

12

10

8

6

4

2

0

Hb

(g

/dL

)

Time course of Hb levels (mean ± SD) (PP population)

Main study period – duration (weeks)Baseline

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28

Binocrit® (n=207)Eprex® (n=118)

I livelli medi di Hb erano stabili durante il periodo di trattamento in entrambi i gruppi. Il range del valore di Hb era 11.6–11.9 g/dl nel gruppo Binocrit e 11.7–12.1 g/dl nel gruppo Eprex

BIOSIMILARI IN COMMERCIO IN ITALIA AL 31-05-2009

PRONTUARIO TERAPEUTICO REGIONALEINDICAZIONE AI BIOSIMILARI

“Considerato che il potenziale immunogenico dei prodotti biosimilari di tutti i farmaci biotecnologici di nuova immissione in commercio,

non è identico tra prodotto originatore e il prodotto biosimilare, si raccomanda che:

1. Sia esclusiva responsabilità del medico la scelta del farmaco biologico da utilizzare (originatore e biosimilare), così come lo switching per i pazienti già in trattamento con uno specifico

biologico verso un biosimilare;

2. Sia garantita la tracciabilità post-marketing evitando la sostituibilità automatica della prescrizione ai fini della farmaco-vigilanza;

3. Sia sotto la diretta responsabilità del medico prescrittore, il monitoraggio intensivo sia per quanto riguarda l’efficacia clinica che la sicurezza per pazienti di nuova diagnosi che siano drug-

naive, trattati con i biosimilari.”

PRONTUARIO OSPEDALE–TERRITORIO (PHT)

Principio attivo

Denominazione

Confezione

Prezzo attuale

Prezzo dal 3/11

Epoetina alfa EPREX6.000 UI/0.6

mL 52,80 € 42,96 €

Epoetina beta

NEORECORMON

4.000 UI/0.3 mL 32,10 € 26,80 €

Darboepoetina alfa

ARANESP40 mcg/0.4

mL 78,80 € 67,20 €

MPEG-epoetina

betaMIRCERA

200 mcg/0.3 mL 372,00 € 338,00 €

Epoetina alfa ABSEAMED6.000 UI/0.6

mL 21,60 €

Epoetina alfa BINOCRIT6.000 UI/0.6

mL 22,80 €

Un accordo quadro tra Regione Calabria ed Aziende Farmaceutiche prevede dal 3 novembre la distribuzione direttamente nelle Farmacie private convenzionate ai prezzi

sopra indicati.

Un accordo quadro tra Regione Calabria ed Aziende Farmaceutiche prevede dal 3 novembre la distribuzione direttamente nelle Farmacie private convenzionate ai prezzi

sopra indicati.

La prescrizione di farmaci e l’appropriatezza in medicina specialistica Catanzaro 9 marzo 2011...

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