LA NUTRACEUTICA PER LA PREVENZIONE DEL DEFICIT COGNITIVO E INVECCHIAMENTO PRECOCE

IN SINDROME DI DOWN

Dr Rosa Anna Vacca Ricercatore - Istituto di Biomembrane e Bioenergetica- CNR, Bari

Dr Alessandro Ghezzo Neuropsichiatra Infantile- Dipartimento di Medicina Specialistica,

Diagnostica e Sperimentale, Università di Bologna

Palacongressi di Rimini 02-03 Dicembre 2016

Principale supporter economico:

Fondation Jerome Lejeune, Parigi

Grazie!

Organizzatori del Convegno

Internazionale ANFFAS Onlus

Un grazie particolare…...

Mio figlio Enrico

La sindrome di Down: causa genetica

DOWN JL Observations on an ethnic classification of idiots Lond Hosp Rep (1866); 3: 259-262

John Langdon Down (1828-1896)

Jerôme Lejeune (1926-1994)

1959

1866

Trisomia del cromosoma 21

SINDROME DI DOWN

ENDOCRINOPATIE

INVECCHIAMENTO PRECOCE/MALATTIA DI ALZHEIMER

COMPLICANZE CARDIOPATIE

PROBLEMI VISIVI

OBESITA' E COMORBIDITA'

RELATIVE

PROBLEMI MOTORI

DISTURBO DEL LINGUAGGIO

PROBLEMI INTESTINALI

CELIACHIA PROBLEMATICHE PSICHIATRICHE

PROBLEMI UDITIVI

ASPETTI CLINICI

TRATTI TIPICI DEL VISO

IPOTONIA MUSCOLARE

DEFICIT COGNITIVO

AD AD

HD

PD

Nella patogenesi di malattie neurodegenerative:

ruolo chiave delle disfunzioni mitocondriali

DS

Mitocondri I mitocondri sono organuli cellulari,

centrali energetiche e regolatori del

metabolismo cellulare

Normalmente la cellula contiene 300-400

mitocondri, ma il loro numero dipende

dalle esigenze energetiche dei tessuti; in

numero elevato nel cervello, cuore, muscoli

Il 10 % del peso del nostro corpo è fatto di

mitocondri

Spine sinaptiche i punti di attracco lungo i dendriti a cui si connettono altre cellule nervose

Neurogenesi Walton NM et al., (2012) PLoS One. 12;7(4):e35264.

Neuroplasticità Cheng A, Hou Y and Mattson MP, (2010) ASN NEURO 2(5) Trasmissione dell’informazione Szatmari EM et al., (2013) J Neurosci. 20;33(12):5367-74.

Nel sistema nervoso, un corretto funzionamento mitocondriale è cruciale nella regolazione:

Alterazioni mitocondriali sono causa di disabilità intellettiva

Disfunzioni della fosforilazione ossidativa mitocondriale è comune

a diverse MALATTIE DEL

NEUROSVILUPPO

Valenti et al., 2014 Neuroscience &

Biobehavioral Review, 46, 202-217

cAMP/PKA SIRT1

AMPK

PGC1a

ATP ROS

Energia Biogenesi mitocondriale Stress ossidativo

miR-155

Alterazione di vie che regolano le funzioni mitocondriali : • Deficit energetico mitocondriale • Riduzione della produzione di nuovi mitocondri • Aumento dello stress ossidativo

Velenti at al Biochem J. (2010) 431, 299.310; Velenti at al Biochem J. (2011) 435679-688; Valenti et al., BBA-Disease (2013) 1832, 542-552

IN SINDROME DI DOWN

E’ possibile prevenire il deficit di energia e contrastare lo stress

ossidativo in sindrome di Down con un

APPROCCIO NUTRIZIONALE

NUTRACEUTICA

Nasce dalla fusione delle

parole“nutrizione” e “farmaceutica”

Si applica ad un ampio spettro di

prodotti quali:

singoli principi attivi

supplementi dietetici

alimenti funzionali

estratti da piante

• E’ nota la dose e i benefici sull’uomo

• Hanno pochissimi effetti collaterali

• Possono essere utilizzati a lungo

• Hanno un costo ridotto

POLIFENOLI

RESVERATROLO dalla buccia dell’uva e dei

frutti rossi

EPIGALLOCATECHINA 3-GALLATO

dalle foglie di tè verde IDROSSITIROSOLO

dall’olio d’oliva

POLIFENOLI INTERESSANTI PER LA SINDROME DI DOWN

SULFORAFANE

da broccoli, cavolfiore

cavolo

NARINGENINA

dal pompelmo QUERCITINA

da verdure, frutti e semi

POLIFENOLI DELLE PIANTE

AZIONE MULTI-MODALE SU “PATHWAY” ALTERATI IN SINDROME DI DOWN

MODULAZIONE DEI RECETTORI GABA(A)

Vignes et al., Brain Res. 2006 1110:102-15

MODULAZIONEDEL METABOLISMO DELL’OMOCISTEINA

(Currò et al., J Neurosci Res. 2015 93:149-56 )

PROTEZIONE CONTRO IL DANNO OSSIDATIVO AL DNA E LA PEROSSIDAZIONE LIPIDICA (Wang et al., PLoS One. 2015 10:e0134110)

ATTIVAZIONE DI Sirt1, AMPK and PGC1a REGOLAZIONE DELLA BIOGENESI E DELLE FUNZIONI MITOCONDRIALI

REGOLAZIONE DELL’OMEOSTASI OSSIDATIVA CELLULARE E RIDUZIONE DELLO STRESS

OSSIDATIVO

IPOTESI I polifenoli per la loro azione multi-target in vie metaboliche alterate nella sindrome di Down, potrebbero MIGLIORARE LA DISABILITÀ COGNITIVA nei bambini e potrebbero PREVENIRE IL DECLINO COGNITIVO in adulti con sindrome di Down

Un singolo polifenolo agisce contemporaneamente su

molti pathway metabolici cellulari

Come prendere tanti farmaci in uno!

Epigallo catechina 3-gallato EGCG, è un polifenolo

estratto dalle foglie di tè verde

Ha effetti antiossidanti, antiinfiammatori e antitumorali

(Kanwar et al., 2012)

Agisce sui mitocondri contrastando induttori di stress

ossidativo in cellule neuronali (Schroeder et al, 2009)

Contrasta il deficit funzionale dei mitocondri

in cervelli di ratti invecchiati (Srividhya et al, 2011)

Riduce i livelli di ß-amiloide stimolando la via proteolitica

non-amiloidogenica delle α-secretasi in modello murino

di Alzheimer (Brain Res, 2008)

Corregge la disfunzione mitocondriale amiloide-indotta

in modello murino di Alzheimer (Dragicevic et al, 2011)

TRANS-RESVERATROL un flavonoide sintetizzato dalle piante in

risposta a stress ambientali

E’ presente nella buccia dell’una rossa ma

anche in altri frutti rossi

Nelle malattie cardiovascolari: ipertensione, arteriosclerosi, infarto

Malatttie metaboliche: diabete, obesità

Infiammazione: endometriosi, patologie renali

Cancro: effetto adiuvante la chemioterapia e preventivo

Invecchiamento: promuove la longevità e previene malattie

correlate all’invecchiamento

Neurodegenerazione: effetto neuroprotettivo nella malattia

di Alzheimer e nel Parkinson

HA EFFETTI BENEFICI

NUCLEUS

MITOCHONDRION

CYTOSOL

RSV

EGCG

SIRT1

AMPK

SIRT1

AMPK

PKA

DYRK1A

miR-155

ATP

I

V

II

III Q

I

V

II

III IV c

ADP

+Pi

ATP

ROS

c

IV

Q

ROS ATP

cAMP

PGC1-α

Ac P

P

OXIDATIVE

PHOSPHORYLATION

NADH NAD+ ADP

+Pi ATP

P NADH

NAD+

PGC1-α

MITOCHONDRIAL

BIOGENESIS

AMPK

P P

ROS

+ expression

Target genes

DS

DS

NM

MOM

IMS

MIM

Target genes

Vacca et al., 2016

Neuroscience &

Biobehavioral

Review, 7, 1-13

POLIFENOLI

ATTIVAZIONE

EFFECTS

NEUROPROTEZIONE

RIDUZIONE DELLO STRESS OSSIDATIVO RIDUZIONE DELL’ACCUMULO DELLE PLACCHE DI BETA-AMILOIDE

CONTRASTO DEL DECLINO COGNITIVO

STIMOLO DELLE FUNZIONI COGNITIVE

Biogenesi mitocondriale

Regolazione dell’equilibrio redox

Produzione mitocondriale di ATP

Attività della catena di trasporto elettronico mitocondriale

ATTIVAZIONE DEL METABOLISMO

AMPK SIRT1 PGC1α MAO MRCs AntOxP

miR-155

Aβ

NCM

MITOCONDRIO

Vacca et al., 2016

Neuroscience &

Biobehavioral

Review, 7, 1-13

Gli omega 3 svolgono un ruolo cruciale nello

sviluppo e nelle funzioni del sistema nervoso

centrale.

Devono essere introdotti da fonti alimentari

(abbondanti nell’olio di pesce)

Il consumo di olio di pesce è associato a ridotto

rischio di neurodegenerazione

18:3ω3 acido linoleico (ALA) 20:5(ω-3) acido eicosapentaenoico (EPA) 20:6ω3 acido docosaesaenoico (DHA)

CASO CLINICO: TRATTAMENTO DI UN BAMBINO DI 10 ANNI CON SINDROME DI DOWN

ll bambino è stato monitorato prima e

durante il trattamento, mediante valutazione

biochimica e psicometrica, secondo le linee

guida indicate per la sindrome

Analizzati alcuni parametri di

funzionalità mitocondriale su cellule del

sangue.

Testato l’efficacia dell’azione sinergica

EGCG+omega 3 da olio di pesce nel contrastare

il deficit energetico in un bambino con SdD e la

sicurezza del trattamento

Trattamento:

Somministrazione orale di EGCG in olio

di pesce (dose 10 mg/kg ) per sei mesi

Già dopo un mese di trattamento la

funzionalità mitocondriale,valutata

attraverso misure dell’attività dei

complessi respiratori mitocondriali,

risultava normalizzata ed il

recupero mantenuto nel tempo.

La valutazione clinica non ha

mostrato alcuna alterazione dei

marcatori della funzionalità

epatica e del profilo lipidico

La valutazione neuropsicologica ha

evidenziato un significativo

miglioramento nella capacità di

eseguire compiti che richiedono

concentrazione

Vacca and Valenti, Clinical

Nutrition (2015) 34, 783-784

Intervento nutrizionale precoce sui deficit legati alla SdD.

Prevenzione invecchiamento precoce e

neurodegenerazione

Futuro della ricerca: due trial clinici

Studio clinico volto a testare l'efficacia della combinazione di EGCG ed

omega-3 nei bambini con sindrome di Down

Studio clinico volto a testare l'efficacia del resveratrolo e della

combinazione dell’EGCG e resveratrolo in giovani adulti con sindrome

di Down

SCOPO

Precocità delle alterazioni biologiche

complessità clinica

Necessità di iniziare precocemente

un intervento nutraceutico di supporto…

…come parte integrante di un approccio multidisciplinare (persona, famiglia, scuola, lavoro, educatori, ASL, ricercatori, comunità…)

IPOTESI DI PARTENZA

Futuro della ricerca: due trial clinici

I 4 OBIETTIVI PRINCIPALI DEI DUE TRIAL CLINICI

1. Valutare la safety dell’intervento nutraceutico

2. Valutare l’efficacia dell’intervento sul funzionamento

mitocondriale, sullo stress ossidativo e sull’infiammazione

3. Valutare l’efficacia su alcuni aspetti neuropsicologici (in

particolare attenzione e memoria)

4. Valutare l’efficacia sul comportamento (in particolare

partecipazione alle attività, relazione, tratti ossessivi)

Futuro della ricerca: due trial clinici

Futuro della ricerca

Studio policentrico

Università Napoli

CNR Bari

Università Bologna

CNR Roma

Genova

Trattamento

- EGCG: SUNPHENON, 90% EGCG

- omega 3 (DHA ed EPA) + Vitamina E

Timing

valutazione clinica, cognitiva, neuropsicologica, comportamentale,

prelievo ematico e raccolta urine

T0: inizio trattamento

T1: dopo 1 mese dal T0

T2: dopo 6 mesi dal T0

Futuro della ricerca: due trial clinici

1) età evolutiva

Trattamento

Gruppo 1: 30 soggetti in trattamento con EGCG

Gruppo 2: 30 soggetti in trattamento con POLIDATINA

Gruppo 3: 30 soggetti in trattamento combinato EGCG e POLIDATINA

Timing

valutazione clinica, cognitiva, neuropsicologica, comportamentale,

prelievo ematico e raccolta urine

T0: inizio trattamento

T1: dopo 1 mese dal T0

T2: dopo 6 mesi dal T0

Futuro della ricerca: due trial clinici

2) giovani adulti

.

Assenza di effetti collaterali

Miglioramento della funzionalità mitocondriale

Riduzione dello stress ossidativo

Miglioramento dei parametri infiammatori

Miglioramento neuropsicologico e comportamentale

MIGLIORMENTO DELLA QUALITA’ DELLA VITA

PREVENZIONE DEL DECADIMENTO NEUROCOGNITIVO

Futuro della ricerca: due trial clinici

Risultati attesi

GRAZIE!!!