LA FARMACOVIGILANZA BASATA SUI DATI. RILEVARE I SEGNALI ATTRAVERSO LE DISPROPORZIONII

Riccardo Lora - Università degli studi di Verona

LICENZA D’USO ! BY-NC-SA 4.0 CPG.DI.UNIVR.IT -

CHI SONO

CHI SONO

20102013

“… to monitor the safety of authorised medicinal products and detect any change to their risk-benefit balance.

– Guideline on good pharmacovigilance practice, Module I

OBIETTIVO DELLA FARMACOVIGILANZA

MONITORAGGIO DEI PRODOTTI MEDICINALI

Studi clinici pre-commercializzazione

Studi di farmacoepidemiologia

Segnalazione spontanea (cartacea, web-app, mobile-app)

Social Media, Sistemi informativi

On the Internet, nobody knowns you’re a dog

www.web-radr.eu

LA SEGNALAZIONE SPONTANEA

0

12500

25000

37500

50000

1983 1993 2003 2013

N. di segnalazioni

“Reported information on a possible causal relationship between an adverse event and a drug, the relationship being unknown or incompletely documented previously.

– http://www.who-umc.org, What is a signal?

SEGNALE SECONDO L’OMS

CAMBIAMENTI AL PROFILO RISCHIO-BENEFICIO

Rischio non noto Nuovo gruppo di popolazione a rischio

Aumento frequenza di un rischio noto

Aumento della gravità di un rischio noto

APPROCCI POSSIBILI

"Analisi “caso per caso”

Analisi “statistica”

ANALISI CASO-PER-CASO

# # #Selezione

dei casi rilevanti

$ Valutazione

del nesso di causalità(es. gravi, non noti) (algoritmo di naranjo)

ANALISI STATISTICA

Calcolo

di indici statistici

$ Valutazione

delle disproporzioni

# # #

(una reazione avversa si verifica

più di quanto atteso?)

RAPPRESENTAZIONE DI UNA SEGNALAZIONE

ICH E2B

is a standard for electronic transmission of Individual Case Safety Reports (ICSRs)

COS’E’ UN FARMACO?

Codice AIC 006743114

Nome completo ASPIRINA C*10CPR EFF

Nome commerciale ASPIRINA C

Classe ATC N02BA51

Nome ACIDO ACETILSALICILICO/ACIDO ASCORBICO

Principi Attivi ACIDO ACETILSALICILICO, ACIDO ASCORBICO

Prodotto medicinale

Prodotto farmaceutico

ICH M5 / ISO IDMP

COS’E’ UNA REAZIONE AVVERSA?

ICH M1 / MedDRA

LLT Prurito agli occhi

PT Prurito oculare

HLT Infezioni ed infiammazioni oculari e manifestazioni correlate

HLGT Infezioni, irritazioni ed infiammazioni dell’occhio

SOC Patologie dell’occhio

SMQ Acidosi lattica

Standardised MedDRA Queries

Livelli

% &

LIVELLI DI ANALISI

“ASPIRINA C” “Prurito agli occhi”

“N02 - Analgesici” “Patologie agli occhi”

REPORTING RATE

numero di segnalazioni

numero di persone esposte al farmaco=

(al numeratore è difficile reperire tutti i casi,

c’è il problema della sottosegnalazione)

(al denominatore è difficile reperire i dati di consumo,

bisogna accontentarsi di quelli di prescrizione)

ESEMPIO: RABDOMIOLISI, STATINE

Casi di rabdomiolisi fatali a maggio 2001 e numero di prescrizioni delle statine

negli Stati Uniti dal loro lancio sul mercato (Staffa et al. NEJM 2002: 346 (7): 539).

Lovastatina Prevastatina Simvastatina Cerivastatina

Casi mortali 19 3 14 31

Prescrizioni 99197 81364 116145 9815

Reporting rate 0.19 0.04 0.12 3.16

Luna

Saturno

Sole

'

BACKGROUND RATE, PER CONTESTUALIZZARE

numero di malati

numero di persone a rischio=

(numeratore e denominatore sono derivati dal SSN, dalla letteratura scientifica, da studi ad-hoc)

Reporting rate > Background rate ?

ESEMPIO: TROGLITAZONE, INSUFF. EPATICA FULMINANTE

Rodriguez EM et al . Pharmacoepidimiology and Drug Safety 2001; 10: 407-410.

Reporting rate Background rate

107 per millione

di pazienti-anno

1 per millione

di pazienti-anno

PROPORTIONAL REPORTING RATE

NCASIf,r / NCASIf

NCASIaf, r / NCASIaf=

(frequenza della reazione r nel farmaco f rapportata alla frequenza della stessa negli altri farmaci af)

ESEMPIO: FLUVASTATINA, REAZIONI EPATICHE

Reazioni epatiche epatiche

Altre reazioni

Fluvastatina 69 125

Altri farmaci 1242 30170

69 / 194

1242 / 31412=PRR 8.99

(CI: 7.39 - 10.36)

Drug Safety 2006; 29 (12): 1163-72

=35,5%

3,9%

=

REPORTING ODD RATIO

(frequenza della malattia nei soggetti esposti

rapportata alla frequenza della malattia nei soggetti non esposti)

(NCASIf,r / NCASIf)/(1-(NCASIf,r / NCASIf))

(NCASIaf, r / NCASIaf)/(1-(NCASIf,r / NCASIf))=

P(malattia|esposti) P(¬malattia|esposti)

P(malattia|¬esposti) P(¬malattia|¬esposti)

( I “non esposti” sono comunque esposti ad altri farmaci!

ESEMPIO: FLUVASTATINA, REAZIONI EPATICHE

Reazioni epatiche epatiche

Altre reazioni

Fluvastatina 69 125

Altri farmaci 1242 30170

(69 /194)/(1-69/194)

(1242 /31412)/(1-1242 /31412)= =ROR 13.40

Drug Safety 2006; 29 (12): 1163-72

Ed Napke “pigeon holes”

Banca dati aziendale, FDA FAERS, WHO VIGIBASE

“Qualitative analyses can reveal safety signals that are not otherwise detected by data-mining methods.

– GUIDELINE ON THE USE OF STATISTICAL SIGNAL DETECTION METHODS IN THE EUDRAVIGILANCE DATA

ANALYSIS SYSTEM. Doc. Ref. EMEA/106464/2006 rev .

INCOMPLETEZZA

INTERPRETAZIONI ERRATE: “I CONTROLLI”

➤ le segnalazioni da altri farmaci

➤ le segnalazioni da altri farmaci ma non quelle da vaccini

➤ le segnalazioni da altri farmaci delle stessa classe ATC

➤ le segnalazioni dello stesso sottogruppo di popolazione

➤ le segnalazioni nello stesso periodo di tempo

Quali segnalazioni al denominatore, nel PRR?

“Removing reports related to known drug-event associations could increase the sensitivity of signal detection in spontaneous reporting databases.

– Pharmacoepidimiol Drug Saf. 2010 Nov; 19(11): 1166-71. “A potential competition bias in the detection of safety signals

from spontaneous reporting databases.”

INTERPRETAZIONI ERRATE: “NOTORIETÀ”

ESEMPIO: “CASO LIPOBAY”

PRR CI95- CI95+

Con statine 1.04 0.27 3.27

Senza statine 3.88 1.0 13.0

PRR della coppia “Levofloxacina - Rabdomiolisi” ?

(nel 2001 il reporting rate delle statine, a causa del caso Lipobay, è aumentato di più di dieci volte)

INTERPRETAZIONI ERRATE: ALTRI ESEMPI

➤ Effetto di Weber

➤ Qualità delle segnalazioni

➤ Influenza delle terminologie per le condizioni mediche

GESTIONE DEL SEGNALE

Rilevamento del segnale

Verifica del segnale

Decisione regolatoria

➤ Le basi di dati della segnalazione spontanea sono fondamentali per la farmacovigilanza, anche con i loro limiti

➤ Il numero di segnalazioni da analizzare è destinato a crescere

➤ L’analisi statistica delle segnalazioni è di notevole aiuto nella ricerca dei segnali, e va affiancata all’analisi caso-per-caso

➤ È necessario fare attenzione ai “falsi positivi”: si può dimostrare di tutto!

CONCLUSIONI