La coagulacion sanguínea y su farmacología
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LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA Y SU
FARMACOLOGÍAJuan Camilo Rodríguez Vélez
10º semestreFac. Medicina – U de A
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Introducción: Apuntes históricos…
Pequeño repaso de la coagulación sanguínea
¿Cómo evaluar la coagulación? Algunos trastornos de la coagulación
FÁRMACOS QUE ALTERAN LA COAGULACIÓN y ¿Qué hay en el POS?
CONTENIDO
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APUNTES HISTÓRICOS S. XVII: Malpighi describe fibras del coágulo 1771: W. Hewson observa que provienen de
la parte líquida de la sangre 1830: Se descubre la fibrina y su precursor
y la trombina Ya para el siglo XX se sabia como frenar la
coagulación (quelando el calcio) y como iniciarla (en heridas y con tejido macerado)
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1916: Jay McLean descubre la Heparina, al mezclar extractos de hígado con éter y alcohol
1938: Primer uso medico heparina: TEP
1921: Se reportan muertes por hemorragia en el ganado en Canadá relacionadas a la siembra de 1910 de trébol dulce en Alberta
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1940’s: Paul Link aisla el Dicumarol del trébol dulce tras ser colonizado por hongos, ya que la cumarina, aunque olía dulce, sabia amargo. Luego fue cristalizado y producido y en 1941 comienza su utilizacion en la Clinica Mayo y Hospital General de Winsconsin
1945: Se le ocurre utilizar la dicumarina como un mata ratas y sintetiza la Warfarina, llamada así por que se encontraba trabajando para
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1922: Henrik Dam analiza enfermedades hemorrágicas en pollos que habían sido sometidos a dietas bajas en grasas y que no corregía con las vitaminas conocidas.
Utilizó alfalfa y espinacas y llamó a esta vitamina “K” de “Koagulation”
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Mecanismo de defensa que protege al organismo de pérdidas sanguíneas que se producen tras una lesión vascular
Clásicamente: hemostasia primaria vs secundaria
Plaquetas: adhesión, reclutamiento, activación y agregación= Tapón Hemostático
HEMOSTASIA
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Tres etapas interrelacionadas:
… VISIÓN ACTUAL DE LA HEMOSTASIA
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FACTORES DE LA COAGULACIÓN
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CASCADA DE LA COAGULACIÓN
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Extendido de sangre periférica
Tiempo de sangría Duke (1-9min): prolongado en: trombocitopenia, tromboastenia, Enf de vW, síndrome Bernard-Soulier
Tiempo de sangría de Ivy (2-8 min): 40mmHg. Def vit K, ictericia obstructiva, sobredosis anticoagulantes orales
¿Cómo evaluar la coagulación?
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Deficiencia de VII – V – X - II Niveles altos de heparina y anticoagulantes
patológicos Estudio de coagulopatías y monitoreo
anticoagulantes Recalcificación del plasma con adición de
tromboplastina tisular INR= ( TPpaciente / TPcontrol ) ISI
Donde ISI es el valor de la tromboplastina de referencia mundial y el de mayor sensibilidad es 1.
Tiempo de protrombina (TP)
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Factores del sistema intrínseco y PK y K-APM
Plasma sin Calcio y libre de plaquetas
Plasma+calcio+material electricamente negativo (caolín)= Activación
Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa)
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TIEMPO DE TROMBINAEvalúa la cantidad y la calidad del fibrinógeno y detecta presencia de heparina
SOLUBILIDAD DEL COÁGULO EN SOLUCIÓN DE ÚREA 5MEvalúa deficiencia del factor XIII (inestabilidad del coágulo)
DETECCION DE INHIBIDORES ADQUIRIDOS DE LA COAGULACIÓN
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SINTESIS DISMINUIDA DE LOS FACTORES VIT K DEPENDIENTES
- Ingesta inadecuada, Enf hemorrágica del recién nacido
- Terapias con agentes bacteriostáticos o bactericidas, especialmente por vía oral
- Síndrome de malabsorción- Obstrucción biliar- Anticoagulantes orales (uso terapéutico,
pesticidas)
ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA
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ENFERMEDADES HEPÁTICAS
- Aguda- Crónica
CONSUMO DE FACTORES- CID- Fibrinólisis primaria
(hiperplasminemia)- Púrpura
Trombocitopénica Trombótica
PÉRDIDA DE FACTORES- Síndrome nefrótico
INHIBIDORES PATOLÓGICOS
- Acs contra factores- Anticoagulante del Lupus- Anticoagulante
parenteral (Heparina)
DEFICIENCIA DE FACTORES
- Hemofilias- Deficiencia del FvW
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FISIOLOGÍA DEL TROMBO
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El ADP controla la agregación plaquetaria
Es regulado por TXa2 y prostaciclinas
El TXa2 producido en las plaquetas, incrementa la liberación y por tanto la agregación
Las PGI2 sintetizadas en las células endoteliales disminuyen la agregación
Agregación plaquetaria
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ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
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Ácido acetilsalicílico: inhibidor de la síntesis del TXA2
Acetilación irreversible e inhibición de la ciclooxigenasa plaquetaria (7-10 días)
A dosis elevada (1gr/dia) también inhibe la COX2 que incita la síntesis de prostaciclina (vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria)
Reduce un 25% riesgo de morir por complicaciones cardiovasculares
Indicacion para la prevención secundaria de complicaciones cardiovasculares
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DOSIS: 75-325mg diarios DU
EFECTOS ADVERSOS: - Gastrointestinales: dispepsia, gastritis, úlcera- Riesgo hemorrágico aumenta con warfarina- Sobredosis es hepato y nefrotóxica
POS:- 100 mg tabletas- 500 mg tabletas, grageas, cápsulas
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Tienopiridinas: antagonistas de los receptores de ADP
Clopidogrel y ticlopidina Son profármacos por lo tanto comienzan a
actuar 8-11 días después Bloqueo irreversible a P2Y12
Clopidogrel mas efectivo que ASA en reducción del riesgo cardiovascular pero mas costoso
Combinar clopidogrel con ASA aumenta el riesgo de hemorragia a 2% al año.
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DOSIS: 75mg día de clopidogrel, que es más potente
Dosis carga de 300mg (600-900 actúa mas rápido)
Efectos adversos:- Digestivos- Más importante: Neutropenia por
ticlopidina, el clopidogrel no
NO POS
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Antagonistas de los receptores GPIIB/IIIA Abciximab, tirofiban, eptifibatide Abciximab: anticuerpo monoclonal, une el
receptor de gp IIb/IIIa y vitronectina. Tirofiban: inhibidor no peptídico. Eptifibatide: péptido cíclico inhibidor del
sitio de unión al fibrinógeno
Dosis: Bolos intravenosos, excresión renal Efectos adversos: Hemorragias y
trombocitopenia
NO POS
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Inhibidores de la PDE-3 y la recaptación de adenosina
Dipiridamol y Cilostazol Vasodilatadores Aumentan cAMP plaquetario, lo que reduce el
calcio intracelular e inhibie la activación plaquetaria.
Su accion es debil, por eso hay una presentacion con ASA: Aggrenox®
Dosis: Cap. 200mg de dipiridamol+25mg ASA, 2 por día
Efectos adversos: Cefalea, mareos, hipotension.
NO POS
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ANTICOAGULANTES Anticoagulantes parenterales:- Heparina no fraccionada- Heparina de bajo peso molecular- Fondaparinux- Inhibidores parenterales de la trombina
directa
Anticoagulantes orales:- Warfarina
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Heparina no fraccionada Mezcla heterogénea de polisacáridos
sulfatados, se aísla de tejidos de mamíferos ricos en mastocitos
Activa a la antitrombina (ATIII), aumenta su actividad 2000 veces, inhibiendo el factor IIa (trombina) y al Xa
Peso molecular de 15000 – 30000 Administración parenteral (SC o IV) Eliminación extrarrenal, supeditada a la dosis Se une al endotelio y a otras proteínas fijadoras
de heparina
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Requiere vigilancia con el TTPa y posee propensión de unirse a proteínas y células plamáticas
No atraviesan placenta Dosis: 5000 U SC 2-3/día
Efectos adversos:- Hemorragia: Tratada con sulfato de protamina que
se une a la heparina con gran afinidad- Trombocitopenia: mediada por Acs contra
neoantígenos en PF4 cuando la heparina se une a esta. 5-14 días despues. Qx.
- Osteoporosis: osteólisis- Elevación transaminasas
POS:- Heparina sódica, 5000 UI/ml
sln inyectable
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Heparina de bajo peso molecular
Enoxaparina, Dalteparina, Tinzaparina, Nadroparina, Andreparina
Despolimerización química o enzimática controlada de la heparina no fraccionada
Peso molecular de 5000 Activa la antitrombina (ATIII) y al Xa, pero NO la
trombina Mejor biodisponibilidad y mayor duración de la
acción
![Page 37: La coagulacion sanguínea y su farmacología](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062405/556298dbd8b42aa17d8b57e4/html5/thumbnails/37.jpg)
Heparina de bajo peso molecular
Enoxaparina, Dalteparina, Tinzaparina, Nadroparina, Andreparina
Despolimerización química o enzimática controlada de la heparina no fraccionada
Peso molecular de 5000 Activa la antitrombina (ATIII) y al Xa, pero NO la
trombina Mejor biodisponibilidad y mayor duración de la
acción
![Page 38: La coagulacion sanguínea y su farmacología](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062405/556298dbd8b42aa17d8b57e4/html5/thumbnails/38.jpg)
No requiere vigilancia con pruebas in vitro y que no las afecta.
Dosis: según preparado de la HBPM
Efectos adversos:- Hemorragia: No le sirve el sulfato de protamina
por eso se recomienda la HNF en pacientes con riesgo de hemorragia
- Trombocitopenia: 5 veces menor. No utilizarla en trombocitopenia por HNF
- Osteoporosis: riesgo a largo plazo menor
POS:- Heparina de bajo peso molecular,
UI o mg, sln inyectable
![Page 39: La coagulacion sanguínea y su farmacología](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062405/556298dbd8b42aa17d8b57e4/html5/thumbnails/39.jpg)
Fondaparinux Pentasacárido clave de las heparinas Se une únicamente a la antirombina (ATIII) Biodisponibilidad completa tras inyección
SC y t1/2 de 17h Contraindicado en insuficiencia renal Dosis: 2.55mg DU diaria para profilaxis
trombombolismo venoso Rapidez de la hemorragia menor No produce trombocitopenia NO POS
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Inhibidores parenterales de la trombina directa Lepirudina, Argatrobán, Bivalirudina
Se unen a la trombina directamente inhibiendola
Se prefieren en reemplazo de las heparinas en pacientes con trombocitopenia
Uso parenteral Se monitorizan con el TTPa
NO POS
Hirudo medicinalis
![Page 41: La coagulacion sanguínea y su farmacología](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062405/556298dbd8b42aa17d8b57e4/html5/thumbnails/41.jpg)
Anticoagulantes orales: Warfarina Hidroxicumarina, derivado del heno en mal
estado, efecto similar a deficiencia de Vit K Interviene en la síntesis de los factores vit K
dependientes Enzima regeneradora: 2-3 epóxido reductasa
(inhibida por la warfarina) Bloquea el proceso de carboxilación gamma por
lo que los factores son parcialmente carboxilados y su actividad es deficiente o nula
El inicio de acción de la warfarina se retrasa hasta que se comiencen a sintetizar nuevos factores
![Page 42: La coagulacion sanguínea y su farmacología](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062405/556298dbd8b42aa17d8b57e4/html5/thumbnails/42.jpg)
Se absorbe por vía oral
Atraviesa la placenta
Se une > 99% a las proteínas plasmáticas
Es metabolizada por el citocromo P450
Inhiben la activación de los factores II (protrombina), VII, IX y X, las proteínas C, S y Z
Reversión del efecto: vitamina K, plasma fresco
El efecto se monitoriza con el TP (INR) 2-3, en valvulas cardiacas mecánicas 2.5-3.5. <1.7 accidente vascular cerebral cardioembólico
Dosis: se debe iniciar con una dosis de 5-10mg y aumentar según controles
![Page 43: La coagulacion sanguínea y su farmacología](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062405/556298dbd8b42aa17d8b57e4/html5/thumbnails/43.jpg)
Efectos adversos: -Hemorragias: mas o menos la mitad de las
complicaciones. INR > 4.9 Vit K sublingual. 1 mg entre 4.9 y 9 y 2 a 3 mg en > 9. En hemorragia letal, factor VIIa recombinante o concentrados de complejos de protrombina
- Necrosis cutánea: Rara, 2 a 5 días del inicio. Lesiones eritematosas bien delimitadas en muslos, nalgas, mamas o dedos de los pies. Biopsia: trombos en microvasculatura. Def congénita o adquiridas de la proteina C o S
POS:- Warfarina sódica 5mg tab.
![Page 44: La coagulacion sanguínea y su farmacología](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062405/556298dbd8b42aa17d8b57e4/html5/thumbnails/44.jpg)
![Page 45: La coagulacion sanguínea y su farmacología](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062405/556298dbd8b42aa17d8b57e4/html5/thumbnails/45.jpg)
FRIBRINOLÍTICOS
CONVIERTEN PLASMINÓGENO EN PLASMINA
ESTREPTOQUINASA ANISTREPLASA UROCINASA ALTEPLASA
![Page 46: La coagulacion sanguínea y su farmacología](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062405/556298dbd8b42aa17d8b57e4/html5/thumbnails/46.jpg)
Muchas Gracias!!!