La fibrosi e la cirrosi epatica

Dr. Daniela Amoruso

La cirrosi epatica è stata descritta per la prima volta da Giovanni Battista Morgagni

De sedibus, et causis morborum per anatomenindagatis (Libro III, Delle malattie del ventre, Lettera XXXVIII, Dell’Idropisia ascite, della Timpanite, dell’Idropisia del peritoneo e di altre idropisie dette saccate).

Il termine cirrosi fu coniato invece da RenéThéophile Hyacinthe Laënnec,

utilizzando i termini greci Skirròs che significa duro, fibroso e Kirrhós', che significa giallo, dal colore che il fegato assume nella cirrosi

1761

1819

Dr. Daniela Amoruso

Anatomia e rapporti

Dr. Daniela Amoruso

Anatomia e rapporti

Dr. Daniela Amoruso

Struttura del fegato : Istologia

Dr. Daniela Amoruso

Istologia del fegato normale

Che cos'è la cirrosi ?

La cirrosi epatica è una malattia cronica evolutiva, caratterizzata da alterazioni della struttura e delle funzioni del fegato.

Le normali strutture funzionali del fegato sono danneggiate e progressivamente sostituite da tessuto cicatriziale (fibrosi) .

Compaiono noduli di rigenerazione formati da cellule epatiche malfunzionanti.

La distorsione della normale struttura epatica che ne consegue, interferisce con il flusso sanguigno all'interno del fegato.

Definizione

Dr. Daniela Amoruso

Healthy Liver

Liver damage

Rappresenta la tappa terminale e comune di danni epatici di diversa origine.

Dr. Daniela Amoruso

Fegato sano

Fegato Fibrotico

Cirrosi epatica

•• Virus: HBV, HCV, HDVVirus: HBV, HCV, HDV

•• Tossica: Alcool Tossica: Alcool Farmaci Farmaci

•• AutoimmunitAutoimmunitàà: Epatiti autoimmuni: Epatiti autoimmuniCirrosi biliare primitivaCirrosi biliare primitivaColangite sclerosanteColangite sclerosante

•• Dismetabolismo: Dismetabolismo: GlicidicoGlicidico--lipidicolipidico (NASH)(NASH)Marziale (Marziale (EmocromatosiEmocromatosi))CupreicoCupreico (morbo di Wilson)(morbo di Wilson)Deficit di Deficit di αα11--antitripsinaantitripsina

•• CriptogeneticaCriptogenetica

Cause di cirrosi

Dr. Daniela Amoruso

Epatiti croniche virali : HBV; HCV; HDV

Dr. Daniela Amoruso

Prevalenza del virus HBV

Dr. Daniela Amoruso

Prevalenza del virus HCV

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Vie di trasmissione del virus B e C dell’epatite

Parenterale e parenterale inapparente

Emotrasfusioni

Chirurgia

Cure odontoiatriche

Materno-fetale durante il parto.

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Alcol

Dr. Daniela Amoruso

Rischio di sviluppare una patologia epatica:

Assumere ≥ 20 gr/die di alcol DONNE

≥ 30 gr /die di alcol UOMINI

Dr. Daniela Amoruso

Dr. Daniela Amoruso

Oxidative Stress

Mechanisms of Liver Damage

Dr. Daniela Amoruso

Continuing alcohol consumption is a major predictor of poor prognosis

Storia naturaleStoria naturaleNormal liver

(0–30%)

Fatty liver

(60–100%)

Steatohepatitis

(20–30%)Fibrosis or cirrhosis

(< 10%)

Primary factors

Alcohol

Genetics

Secondary factors

Co-morbid conditions

environment

Aliment Pharmacol Ther 2006Dr. Daniela Amoruso

Durata del consumo alcolico e rischio di Durata del consumo alcolico e rischio di cirrosicirrosi

DrinksDrinks//diedie < 20 anni >20 anni< 20 anni >20 anni

0 1 10 1 1

<4 1.3<4 1.3 3.23.2

> 4 27.4 14.2> 4 27.4 14.2

Dr. Daniela Amoruso

Effetto del genere sulEffetto del genere sulrischio di cirrosi alcolicarischio di cirrosi alcolica

DrinksDrinks//diedie Uomini DonneUomini Donne

0 1 10 1 1

<4 1.1<4 1.1 3.33.3

> 4 11.4 23.6> 4 11.4 23.6Dr. Daniela Amoruso

Fegato sano

Fegato Fibrotico

Cirrosi epatica

•• Virus: HBV, HCV, HDVVirus: HBV, HCV, HDV

•• Tossica: Alcool Tossica: Alcool Farmaci Farmaci

•• AutoimmunitAutoimmunitàà: Epatiti autoimmuni: Epatiti autoimmuniCirrosi biliare primitivaCirrosi biliare primitivaColangite sclerosanteColangite sclerosante

•• Dismetabolismo: Dismetabolismo: GlicidicoGlicidico--lipidicolipidico (NASH)(NASH)Marziale (Marziale (EmocromatosiEmocromatosi))CupreicoCupreico (morbo di Wilson)(morbo di Wilson)Deficit di Deficit di αα11--antitripsinaantitripsina

•• CriptogeneticaCriptogenetica

Cause di cirrosi

Dr. Daniela Amoruso

Epatiti croniche autoimmuni : Cirrosi Biliare primitiva;Colangite sclerosante; Epatite autoimmune di tipo I-II

Patologia colestatica cronica del fegato

Eziologia ignota

Alterazione dei processi immunitari

Associata ad altre malattie autoimmuni

Piu frequente nelle donne (90% età 40-50)

Presenza nel siero dell’autoanticorpo AMA

Le lesioni istologiche riguardano essenzialmente i dotti biliari

Decorso rapido verso la cirrosi

Dr. Daniela Amoruso

Colangite sclerosante

Patologia colestatica cronica del fegato

Eziologia sconosciuta

Alterazione dei processi immunitari

Associata ad altre malattie come la Rettocolite ulcerosa

Piu frequente nei maschi (50-70% età 30-45)

Le lesioni istologiche riguardano essenzialmente i dotti biliari

5% associazione col Colangiocarcinoma

Decorso rapido verso la cirrosi

Dr. Daniela Amoruso

Epatite autoimmune

Malattie epatiche da accumulo:

Cirrosi epatica

Cardiomiopatia

Disordini ipofisari

Ipogonadismo

Malattia di Wilson

Emocromatosi

Dr. Daniela Amoruso

Metaboliche: Steatosi e Steatoepatite

STEATOSI EPATICA

Accumulo di lipidi all’interno dell’epatocita (> 5%). Più comunemente di si tratta di accumulo di trigliceridi

Definizione

STEATOEPATITE

Complicanza necro-infiammatoria di una persistente steatosi epatica (?).

Definizione

Dr. Daniela Amoruso

Con il termine di NAFLD (Non Alcoholic FattyLiver Diseases) sono indicate uno spettro di tipologie clinico-istologiche, tutte accomunate dalla presenza di grasso negli epatociti che vanno dalla sola steatosi, semplice accumulo di lipidi, alla steatoepatite (NASH), steatosi associata ad attività necroinfiammatoria, a forme che presentano una componente fibrosa più o meno importante fino alla cirrosi con insufficienza epatica.

Dr. Daniela Amoruso

Alterazioni di tipo nutrizionale

Malnutrizione proteico-caloricaNutrizione parenterale totaleRapida perdita del pesoChirurgia gastrointestinale per l’obesitàDisordini metabolici congeniti

AbatalipoproteinemiaGlicogenosiGalattosemiaDisordini metabolici acquisiti

ObesitàDiabete mellitoDislipidemieSindrome metabolicaFarmaci (elenco non completo)

CorticosteroidiEstrogeniFansAmiodaroneTamoxifeneMetotrexateAntivirali, ecc.

Cause di steatosi

Dr. Daniela Amoruso

Dietary factorsFFA ↑Saturated FA↑

Insulinresistence

Fat

accumulationROS ↑Lipid Peroxidation↑

Bacterialovergrowth

Genetic

predisposition

(PPAR-y, TNF-α, ecc.)

Progression to NASH: Two - hits hypothesis

Cell injury

Inflammatio

n

FibrosisLow fiberIntestinal

dysmobility

Endotoxin

Inflammatory

mediators

↓ β-oxidationAlterations in mitochondria

Other factor ofliver damage

ANTIOXIDANT DEFENSES↓ ↓ ↓ ↓ ↓

1

2

3

STEATOSI

STEATOEPATITE

FFA

Insulino resistenza:- resistenza alla Leptina- obesità- ipertrigliceridemia- ↓ funzione VLDL

STRESS OSSIDATIVO / PEROSSIDAZIONE LIPIDICA

Glutatione, Colina

- ATP sintesi- UCP-2- β-ossidazione

DISFUNZIONE MITOCONDRIALE DISFUNZIONE KUPFFER CELLS

ADATTAMENTO EPATOCOTIADATTAMENTO EPATOCOTI

PREDISPOSIZIONE GENETICAPREDISPOSIZIONE GENETICACYP 2E1/CYP 3A4

Polimorfismo del recettore PPAR α

- effetto endotossine- Attività patogenetica- Alterato profilo citochine

FlogosiApoptosi Necrosi Cellule stellateCellule stellate FibrosiFibrosi

TGF β - PDGF - CTGF

Dr. Daniela Amoruso

Criteri per la diagnosi di sindrome metabolica

Obesità centrale (circonferenza addominale ≥ 94 cm (M); ≥ 80 cm (F);

più almeno 2 dei seguenti elementi:

Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dl (1.7 mmol/l), oppure terapia in corso

per tale dislipidemia.

Riduzione del colesterolo HDL (< 40 mg/dl (1.03 mmol/l) M, e < 50

mg/dl (1.29 mmol/l) F), oppure terapia in corso per tale dislipidemia.

Ipertensione arteriosa ( ≥ 130 mmHg / ≥ 85 mmHg), oppure terapia

in corso per tale patologia.

Iperglicemia (≥ 100 mg/dl ( 5.6 mmol/l), oppure precedente diagnosi di

Diabete tipo II.

Dr. Daniela Amoruso

Danno epatico ed ObesitDanno epatico ed Obesitàà

obesità: prevalenza NAFLD 50-90%NASH 9-26%

diabete mellito tipo II: prevalenza NAFLD fino al 70

dislipidemia: prevalenza NAFLD 50%

obesità di III grado + diabete mellito: NAFLD 100%NASH 50%

Dr. Daniela Amoruso

Fisiopatologia della fibrosi e della cirrosi epatica

Dr. Daniela Amoruso

• Quadro clinico

Diagnosi di cirrosi

Segni e sintomi

Dr. Daniela Amoruso

Sintomi dell’epatite cronica con o senza fibrosi o con cirrosi iniziale ‘compensata’

Sintomi dell’epatite cronica con o senza fibrosi o con cirrosi iniziale ‘compensata’

Sintomi di cirrosi

• Ittero• Stanchezza• Astenia• Inappetenza e calo ponderale• Alterazione del tono dell’umore

Dr. Daniela Amoruso

SCOMPENSATA

Diagnosi di cirrosi

Esami di laboratorio e strumentali

Dr. Daniela Amoruso

Presentazione clinica

ANAMNESI/ESAME FISICO

Ecografia

TEST FUNZIONALI

TEST EZIOLOGICI DI PRIMA LINEA

TEST EZIOLOGICI DI SECONDA LINEA

nell’80% dei casi diagnosi della natura dell’epatopatia

Nel 20% dei casi la natura dell’epatopatia rimane incerta o sconosciuta

ESAMI COMPLEMENTARI

Dr. Daniela Amoruso

Esami di base

Emocromo: neuropenia; piastrinopenia; anemiaAzotemia e CreatininemiaColesterolo; AlbuminaPseudocolinesterasiTempo di protrombina ed INR

α-Fetoproteina (HCC)

Dr. Daniela Amoruso

Presentazione clinica

ANAMNESI/ESAME FISICO

Ecografia

TEST FUNZIONALI

TEST EZIOLOGICI DI PRIMA LINEA

TEST EZIOLOGICI DI SECONDA LINEA

nell’80% dei casi diagnosi della natura dell’epatopatia

Nel 20% dei casi la natura dell’epatopatia rimane incerta o sconosciuta

BIOPSIA

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Test eziologici

Ricerca marcatori virali di epatite (HBV; HCV)Abuso alcolico (anamnesi)Sindrome metabolicaMalattie autoimmuni

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BIOPSIA EPATICA

Permette la diagnosi di natura dell’epatopatia di baseIn presenza di segni e sintomi di cirrosi epatica l’ utilità della suaesecuzione è in dubbioPuò essere utile per la stadiazione della malattia di un paziente che dovrà beneficiare di una particolare terapiaViene effettuata per la diagnosi differenzialedelle lesioni epatiche

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• Diagnosi di cirrosi epatica

Dr. Daniela Amoruso

Storia naturale della cirrosi epatica

Dr. Daniela Amoruso

Healthy Liver

Liver damage

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100%

80%

60%

40%

20%

0

Anni dalla diagnosi

Dopo la comparsadella 1a complicazione

Probabilità disopravvivenza

Fattovich G, et al, Gastroenterology. 1997;112:466.

Compensata

Storia Naturale della Cirrosi

1 2 3 4 5 6 7 8 9 100

DecessiEpato-correlati (70%)Altre cause (30%)

Dr. Daniela Amoruso

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12

ANNI

SO

PA

VV

IVE

NZA

Ascite

Ittero

Encefalopatia Epatica

Emorragie del Tratto G. I.

INCIDENZA DELLE COMPLICAZIONI NELLA CIRROSI

Dr. Daniela Amoruso

0 5 10 15 20 25 30anni

% s

into

mi,

mor

talit

à

0

50

100

EPATITE CRONICA

CIRROSI COMPENSATA

CIRROSI SCOMPENSATA

EPATOCARCINOMA

profilassi vaccino

diagnosi/terapia antiviraleterapia medica sostitutiva

trapianto

HBV

HDV

HCV

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Complicanze della cirrosi

• Ipertensione portale• Scompenso ascitico• Encefalopatia portosistemica• Sindrome epatorenale• Emorragie digestive• Sindrome epatopolmonare• Epatocarcinoma

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Ipertensione Portale

• Elevati regimi pressori nel sistema venoso portalesecondari all’aumento delle resistenze nella vena porta– VMS, VMI, Vena Splenica

• Collateralizzazione del sistema venosoportosistemico ed arterializzazione della microcircolazione epatica

Dr. Daniela Amoruso

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CIRROSI

Ipertensioneportale

Insufficienzaepatica

ShuntPorto-sistemici

Mediatori vasoattivicircolanti

Vasodilatazionesplancnica

IpervolemiaAumentoPortata cardiaca

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Varici esofagee

Varici gastriche

Gastropatia congestizia

Complicanze dell’ipertensione portale

Dr. Daniela Amoruso

EGDS permette di:a. Confermare il sospetto di ipertensione portale (la presenza di

varici esofagee o gastriche è sufficiente visto che le varici essenziali sono rare; l’assenza di varici non esclude ipertensione portale per la possibile esistenza di altri circoli collaterali)

b. Valutare rischio di emorragie digestivec. Definire la sorgente di eventuale emorragia digestiva

Prevalenza di varici nella popolazione di cirrotici non selezionata: 20%-80%. Pascal 1989

Diagnosi di Ipertensione Portale

Alto numero di EGDS non necessarieDr. Daniela Amoruso

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Terapia endoscopica

• Non appena diagnosticato un sanguinamento da varici, si procederàalla scleroterapia endoscopica o alla legatura elastica.

• Con tali tecniche si può controllare il 90-95% dei sanguinamenti in atto.

• La scleroterapia si rivela poco efficace nella profilassi del sanguinamento, dove morbilità e mortalità legate alla metodica superano i vantaggi ottenibili.

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Legatura varici esofagee

- Due cilindretti concentrici

- Filo di nylon

- Anellino di lattice

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L’Ascite

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Accumulo di liquido extracellulare libero all’interno della cavità addominale

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Ritenzione renale di Na+/H2OIpertensione portale

ASCITE

PATOGENESI DELLA RITENTIONE DEI FLUIDI

Dr. Daniela Amoruso

Dr. Daniela Amoruso

Dr. Daniela Amoruso

Storia naturale cirrosi con ascite

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5ANNI

SOPR

AVVI

VEN

ZA

Cirrosi senza asciteCirrosi con ascite

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Sindrome epatorenale

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Ritenzione renale di Na+/H2OIpertensione portale

ASCITE

PATOGENESI DELLA RITENTIONE DEI FLUIDI

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Epatocarcinoma

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Prevalenza della cirrosi in pazienti con HCC

0102030405060708090

100

%

Francia Spagna Italia Germania Grecia Inghilterra

Bréchot et al J Hepatol 29: 173 - 183, 1998Dr. Daniela Amoruso

Rischio Relativo (RR) di HCC in pazienti con infezioni croniche da HBV ed HCV: meta-analisi di studi epidemiologici

HBsHBs AgAg positivipositiviRR (95 % CI)RR (95 % CI)

HCV HCV AbAb positivipositiviRR (95 % CI)RR (95 % CI)

HBsHBs AgAg + HCV + HCV AbAbRR (95 % CI)RR (95 % CI)

20.420.4(18.0 (18.0 –– 23.223.2

23.623.6(20.0 (20.0 –– 28.128.1

135135(79.7 (79.7 –– 242)242)

Donato F et al Int J Cancer 75: 347 - 354, 1998Dr. Daniela Amoruso

Epatocarcinoma: Test di screening

SensibilitSensibilitàà SpecificitSpecificitàà PredittivitPredittivitààpositivapositiva

Alfa 1 fetoproteina(AFP)

3939--64%64% 7676--91%91% 99--32%32%

Ultrasonografia (US) 71%71% 93%93% 14%14%

Dr. Daniela Amoruso

Screening = AFP ed ecografia ogni 6 mesi

Da quando insorge un HCC affinchDa quando insorge un HCC affinchéé diventi diventi della dimensione di 2cm di diametro occorrono della dimensione di 2cm di diametro occorrono circa 4circa 4--12mesi12mesiLo screening si pratica a pazienti con Lo screening si pratica a pazienti con ChildChild--PughPugh’’s A e Bs A e BNon Non èè stato dimostrato che trattare pazienti con stato dimostrato che trattare pazienti con HCC e HCC e ChildChild--PughPugh’’s C migliori la s C migliori la sopravvivenzasopravvivenza

Bruix J et al Journal of Hepatology 2001; 35: 421 - 430Dr. Daniela Amoruso

BiochimicaBiochimicaalfa1fetoproteina alfa1fetoproteina

StrumentaleStrumentaleecografiaecografiaAngioTCAngioTC SpiraleSpiraleRisonanza MagneticaRisonanza MagneticaArteriografiaArteriografia

IstologicaIstologicaPrelievo eco o TAC guidatoPrelievo eco o TAC guidato

Carcinoma Epatocellulare: Diagnosi

Fegato

Dr. Daniela Amoruso

Terapia dell’HCC

Terapie locoregionali

Percutaneeecoguidate

Intra-arteriose

Chirurgia Resettiva

Trapianto

Dr. Daniela Amoruso