LA BASSA STATURA IDIOPATICA: TRATTARE O NON … baja estatura... · Università del Piemonte...

LA BASSA STATURA IDIOPATICA: TRATTARE O NON TRATTARE?

Gianni Bona, Sara Zanetta

Università del Piemonte OrientaleClinica Pediatrica di Novara

[email protected]

BASSA STATURA IDIOPATICA

Inquadramento della Bassa Statura Idiopatica

• Definizione e Criteri

• La “zona grigia”

• Classificazione

• Evoluzione della nota 39 AIFA

• Utilità del PDTA della Bassa Statura

Trattamento della Bassa Statura Idiopatica

• Evidenze in letteratura

• Decisione di avvio al trattamento

Studio retrospettivo-osservazionale

• Soggetti e Metodi

• Risultati

• Conclusioni

Take-home messages

INQUADRAMENTO DELLE BASSE STATURE

La bassa statura è definita come una statura inferiore al 3°percentile oppure al di sotto di 2 o più SDS rispetto alla media per

età, sesso e popolazione

Nella valutazione della bassa statura identificare quali bambini sono veramente bassi è il primo step

Misurazione accurata

Uso di carte di crescita adeguate alla popolazione

P. Cohen et al. JCEM 2008D. Wyatt. Int J Pediatr Endocrinol 2010

L.E. Cohen. JAMA 2014

E’ un “problema” frequente

Circa il 40% delle visite presso un centro

specialistico

W. Oostdijk et al. Horm Res 2009

CLASSIFICAZIONE ESPE

Eziologiamolto varia

Il 90% delle cause di bassa statura è idiopatico

BASSA STATURA IDIOPATICA (ISS)

CRITERI:- normale peso e/o lunghezza alla nascita- normali proporzioni corporee- normale secrezione di GH agli stimoli farmacologici - non evidenza di altri deficit endocrini, malattie sistemiche

croniche, patologiche psichiatriche, né deficit nutrizionali- velocità di crescita ridotta o normale

Il 60-80% dei bambini con statura uguale o inferiore a – 2 SDS rientra nella definizione

Condizione di statura inferiore a - 2 SDS rispetto alla statura media per una data età, sesso e popolazione

DIAGNOSI DI ESCLUSIONE

P. Cohen et al. JCEM 2008

ISS: LA “ZONA GRIGIA”

M.O. Savage et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2010

La gamma di difetti dell’asse GH-IGFrappresenta un continuum dal GHD a GHI

GHD e GHI severi sonoagli estremi e presentanofenotipi sostanzialmenteuguali

Continuum anche delle variazionistaturali, con gli estremi piùgravemente colpitiISS a metà strada: verosimile overlapcon forme lievi di GHD e GHI

ISS: LA “ZONA GRIGIA”ISS: LA “ZONA GRIGIA”

Il problema della ISS: inostri test diagnosticinon sono in grado diidentificare una diagnosieziologica

Test Diagnostici

Falsi +GHD parziali

Falsi -

ISS

I pazienti con ISS mostrano una severità dellabassa statura confrontabile con quella di altrigruppi

CLASSIFICAZIONE della ISS

QUALI PAZIENTI PRESENTANO UNA CRESCITA PATOLOGICA E POTREBBERO BENEFICIARE DI UN TRATTAMENTO CON

rhGH?

EVOLUZIONE DELLA NOTA 39…

La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universitari o delleASO, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguentiindicazioni:

Età evolutiva

- bassa statura da deficit di GH

- sindrome di Turner

- deficit staturale nell’IRC

- sindrome di Prader-Willi in soggetti prepuberi

- bambini nati piccoli per l’età gestazionale (SGA - Small for Gestational Age)con età uguale o superiore a 4 anni

- soggetti con alterata funzione del gene SHOX, geneticamente dimostrata

Ad oggi, nel nostro paese, la ISS non rientra nelle indicazioni della nota AIFA 39 alla somministrazione di rhGH, il cui uso rimane, perciò, off-label in

questi soggetti e condizionato all’approvazione da parte dellesingole Commissioni Regionali preposte

PDTA DELLA BASSA STATURA

Paziente inviato

per

bassa statura

SGAPDTA

SGA

SiNoValutazione

Auxologica e Esame Obiettivo

Soddisfa

criteri della

nota 39

NoSi

Bassa statura

familiare nel

target

Raccolta anamnesi

Si

Soddisfa criteri auxologici

della nota 39

Si

Follow-Up semestrale

No

No

RX età ossea

ritardo costituzionale di

crescita e pubertà

No

Laboratorio

1° step di bassa

statura

Diagnosi di

Patologia

contemplata dalla

Nota 39

Si

FU PDF

End

No

IGF basse

Si

Da portare

Commissione

GH

Si

Richiesta supervisione

NoNo

Test Gh

patologici

PDTA

GHD

PDTA

BSI

Si

Terapia

rhGH

Autorizzato

Si

No

Sospetta

sindrome

Genetica

molecolare

No

Sindrome

confermata

NoSi

PDTA

Turner

IRC

Si

Si

PDTA Noonan

Silver Russel

Displasie Scheletriche

altre sindromi

Registro

GH

Registro

GH

Registro

GH

Soddisfa criteri auxologici

della nota 39

SiNo

No

ComorbiditàSiNo

PDTA

PWS

PWSSi No

Il PDTA consente di arrivare all’individuazione di quei casi “difficili” che non rispondono a tutti i criteri della nota 39, come nel caso della ISS e

che pertanto vengono proposti e discussi in Commissione Regionale, rendendo così la scelta

condivisa





• Classificazione








• Risultati

• Conclusioni

Take-home messages

INDICAZIONI ALLA TERAPIA CON rhGHNELLA ISS

CRITERI USA (FDA 2003)-statura ≤ -2,25 DS-velocità di crescita insufficiente a raggiungere una statura adultanel range di normalità-pazienti pediatrici le cui epifisi non siano saldate e per i quali lavalutazione diagnostica abbia escluso altre cause associate a bassastatura che debbano essere osservate o sottoposte a terapiedifferenti

EVIDENZE POSITIVE IN LETTERATURA

Gli effetti della terapia con rhGH si evidenziano sulla velocità di crescita, età ossea ed età di comparsa della pubertà, statura definitiva, composizione corporea e status psicosociale

Nella quasi la totalità dei casi, aumento della velocità di crescita durante il primo anno di terapia di circa 8-9 cm/anno

Studio placebo-controllo a dosi relativamente basse (22 ug/kg/sett): guadagno staturalesulla statura adulta di circa 3 cm

SOGGETTI E METODI51 ragazzine in età prepuberale con diagnosidi ISS (27 gruppo trattamento, 24 gruppocontrollo)

RISULTATI Velocità di crescita, statura (cm), SDS statura e PAH significativamente maggiori nelgruppo trattamento rispetto al gruppo controllo a 1 e a 2 anni dall’inizio della terapia Nessuna differenza statisticamente significativa per quanto riguarda l’età ossea neidue gruppi

EVIDENZE POSITIVE IN LETTERATURA

rhGH: 0.35-0.42 ug/kg/settimana

S.Tao et al. Indian J Pediatr. 2015

256 bambini con ISS trattati con rhGH per più di 4 anni

La risposta alla crescita nel primo anno di trattamento correla positivamente con la dose di rhGH ed il peso all’inizio del trattamento, negativamente con l’età e statura SDS

La maggiore risposta al trattamento nel primo anno si ha nei bambini più piccoli e a dosi maggiori

Pazienti con un’appropriata risposta nel primo anno avranno maggiori effetti benefici a lungo termine, anche a dosi minori

AMPIA VARIABILITA’ DELLA RISPOSTA

MB. Ranke et al. Horm Res. 2007

“BETTER NOT BIGGER: ISS NON MERITEREBBE TRATTAMENTO”

Non chiare evidenze che la terapia migliori il benessere fisico e psicologico del bambino

Il guadagno staturale sulla statura in età adulta è risultato inferiore a quello visto nei pazienti Turner o SGA in diversi studi

L’uso del GH nella ISS non è un trattamento per una malattia, ma è un miglioramento di una condizione normale

Modesto guadagno staturale sull’altezza finale e possibili rischi per il bambino

DECISIONE ALL’AVVIO DEL TRATTAMENTO

1. IMPORTANZA DEL CONSIDERARE QUANDO LA CONDIZIONE DI BASSA STATURA CREA UN FORTE DISAGIO PSICOLOGICO

In diversi studi è riportato come bambini con bassa statura abbiano maggiori problematiche emotive, di autostima e psicosociali rispetto a bambini con statura normale

2. PROBLEMA DEL COSTO DEL TRATTAMENTO

DECISIONE ALL’AVVIO DEL TRATTAMENTO

Lee JM et al. Arch Pediatr Adolesc Med. 2006

Trattamento costoso

6 iniezioni a settimana

Frequenti visite mediche ed esami di laboratorio

3. SICUREZZA DELLA TERAPIA CON rhGH

effetti collaterali a breve termine minimi e rariincidenza di ipertensione endocranica ed epifisiolisi testa del femore inferiore rispetto ad altre categorie necessaria sorveglianza a lungo termine per effetti di GH sul metabolismo dei carboidrati e su possibile associazione con neoplasie

D.Wyatt et al. Eur.J.Endocrinol.2004; S.F.Kemp et al. JCEM. 2005





• Classificazione








• Risultati

• Conclusioni

Take-home messages

SCOPO DELLO STUDIO

Valutazione dell’efficacia a breve termine della terapia con rhGH in pazienti con bassa statura non

deficitari di ormone della crescita nati SGA, con ISS e con aploinsufficienza di

SHOX

SOGGETTI E METODI

104 bambini in terapia con rhGH

52 SGA

44 ISS

8 SHOXCRITERI DI ESCLUSIONE: deficit di GH, displasie scheletriche SHOX negative, malattie croniche e autoimmuni, malformazioni congenite, malattie cromosomiche

Pazienti valutati nei primi 4 anni di terapia

VALUTAZIONE AUXOLOGICA-Anamnesi personale e familiare-Misurazione statura e peso (curve di crescita)-Valutazione della velocità di crescita-Calcolo del bersaglio genetico-Calcolo Body Mass Index (BMI), percentile BMI e DS BMI-Valutazione stadio di sviluppo puberale secondo Tanner-Valutazione proporzioni corporee ed eventuali dismorfismi

SOGGETTI E METODI

VALUTAZIONE ORMONALE ASSE GH/IGF-1 tramite TEST DA STIMOLO (arginina, clonidina, GHRH+arg, glucagone, levodopa, ipoglicemia insulinica)RX MANO-POLSO SINISTROANALISI DEL CARIOTIPO RICERCA MUTAZIONE SHOX

Sono state inoltre eseguite…

VALUTAZIONE AUXOLOGICA-Anamnesi personale e familiare-Misurazione statura e peso (curve di crescita)-Valutazione della velocità di crescita-Calcolo del bersaglio genetico-Calcolo Body Mass Index (BMI), percentile BMI e DS BMI-Valutazione stadio di sviluppo puberale secondo Tanner-Valutazione proporzioni corporee ed eventuali dismorfismi

SOGGETTI E METODI

VALUTAZIONE ORMONALE ASSE GH/IGF-1 tramite TEST DA STIMOLO (arginina, clonidina, GHRH+arg, glucagone, levodopa, ipoglicemia insulinica)RX MANO-POLSO SINISTROANALISI DEL CARIOTIPO RICERCA MUTAZIONE SHOX

Sono state inoltre eseguite…

L’efficacia terapeutica è stata valutata in termini di:

• Velocità di crescita SDSsignificativa se > 0,66 a 12 e 24 mesi di terapia e > -0,66 a 36 e 48 mesi

• Guadagno staturale SDS

RISPOSTA ALLA TERAPIA NEI SOGGETTI CON ISS

T12 T24 T36 T480

20

40

60

80

100

% s

ogge

tti

ISS

T0 T12 T24 T36 T48-6

-4

-2

0

2

4

6

velo

cità

di c

resc

ita

SDS

ISS

% di soggetti con velocità di crescita > 0,66 SDS a 12 e 24 mesi e > -0,66 SDS a 36 e 48 mesi

Media ± DS della velocità di crescita SDS ai vari tempi nei pazienti con ISS

Nei pazienti con ISS, la velocità di crescita SDS è risultata significativamente superiore a tutti i tempi, rispetto al basale

La velocità di crescita SDS ha soddisfatto i criteri definiti dalla Commissione Regionale del Piemonte nel 77,3% dei soggetti al termine del primo anno di trattamento, nel 53,5% alla fine del secondo anno, nel 71,4% al terzo anno, e nel 52,9% al quarto anno di follow-up

* * * *

RISPOSTA ALLA TERAPIA NEI SOGGETTI CON ISS

T12 T24 T36 T480.0

0.5

1.0

1.5

2.0

guad

agn

o st

atu

rale

SD

S

ISS

Guadagno staturale SDS (media ± DS) ai vari tempi

Il risultato atteso del trattamento con rhGH è quello di aumentare la statura SDS e la velocità di crescita, al fine di incrementare la statura definitiva.

CRITERI PER SCARSA RISPOSTA TERAPEUTICA NEL PRIMO ANNO

DI TRATTAMENTOvelocità di crescita SDS < 1

oppureguadagno staturale < 0,3-0,5

P. Cohen et al. JCEM 2008

Nei pazienti ISS, la terapia con rhGH è risultata efficace sia in base ai criteri proposti dalla Commissione Regionale del Piemonte sia in base ai criteri internazionali

CONCLUSIONI EMERSE DALLO STUDIO

La risposta alla terapia è risultata soddisfacente, secondo i criteri di efficacia prestabiliti, in ciascun anno di follow-up, in tutte e tre le categorie di pazienti

Non abbiamo osservato nessuna differenza nella risposta alla terapia nelle tre categorie analizzate

Questo studio ha valutato l’efficacia a breve termine della terapia con rhGH nelle tre categorie di pazienti inseriti nel Registro GH della Regione Piemonte, confermando i risultati di studi precedenti in termini di velocità di crescita e guadagno staturale

Studi caso-controllo su un largo numero di pazienti e con un’osservazione più prolungata, consentiranno in futuro di trarre conclusioni definitive relativamente all’efficacia del trattamento




• Classificazione






• Risultati

• Conclusioni

Take-home messages

TAKE HOME MESSAGES

I bambini con ISS presentano una condizione di bassa statura paragonabile a quella di altre patologie (ad esempio deficit di GH)

Alcuni bambini con ISS possono presentare lievi alterazioni della secrezione o della sensibilità al GH o difetti di sintesi o sensibilità di IGF-I (concetto di “zona grigia”)

In molti studi è riportato come la terapia con rhGH sia efficace in termini di velocità di crescita e guadagno sulla statura definitiva, paragonabilmente ad altre condizioni (SGA, sdr di Turner)

Nell’ambito della scelta di quali soggetti trattare, rimane importante lavalutazione da parte dell’endocrinologo e delle Commissioni Regionali,considerando e lavorando all’implementazione degli strumenti di previsionedella risposta terapeutica, prolungando il follow-up e incrementando gli studiin merito alla sicurezza e all’efficacia a lungo termine del trattamento

TAKE HOME MESSAGES

Ci sono diverse evidenze in letteratura che un’importante condizione di bassa statura possa incidere negativamente sulla sfera psico-socialedel bambino

La terapia con GH neibambini con ISS ha unprofilo di sicurezzasimile a quello delle altreindicazioni

Grazie per l’attenzione

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