LA ANTIBIOTERAPIA Y LOS

NUEVOS ANTIBIÓTICOS

MANUEL LÓPEZ-BREA.

TERESA ALARCÓN.

21 DE FEBRERO DE 2011

Antonie van Leeuwenhoek

1632–1723

LOUIS PASTEUR.1885

(Albert Edelfelt, 1854 – 1905)

A. FLEMING.

(ETHEL LEONTINE GABAIN, 1944).

PENICILLIUM Y STAPHYLOCOCCUS.

ARTICULO PRELIMINAR DEL DR.

ALEXANDER FLEMING

Aparición de los antibióticos

0

20

40

60

80

100

120

140

1930 1935 1940 1945 1950 1955

muertes/100000

I.Puerperal/100000

PenicilinaSulfamidas

EL DESCUBRIMIENTO DE LOS

ANTIBIOTICOS.

En 1945, la Academia Sueca galardonó

con el Premio Nobel de Medicina a sus

tres importantes descubridores (Fleming,

Chain y Florey)

STAPHYLOCOCCUS spp.

BACTERIA MULTIRRESISTENTE

BACTERIAS MULTIRRESISTENTES.

(Datos Hosp. Univ. La Princesa).

Bacteria Característica 2010 2011

E. coli Productor de BLEE 10,3% 8,6%

K. pneumoniae Productor de BLEE 6,7% 12,0%

P. aeruginosa R-imipenem 25,8% 24,0%

S. maltophilia R-cotrimoxazol 14,28% 21,0%

S. aureus R- meticilina 29,05% 24,0%

DESCENSO EN NUEVOS ANTIBIOTICOS

“EN LOS ULTIMOS 20 AÑOS HEMOS

PASADO DE DISPONER DE 16 NUEVAS

MOLECULAS DE 1983 A 1987 A TAN

SOLO 5 DE 2003 A 2007”.

(Boucher HW. Bad drugs, no drugs: No

ESKAPE! An Update from the Infectious

Diseases Society of America. CID 2009).

Nuevos antimicrobianos aprobados por

la FDA en cada periodo

Bad Bugs, No Drugs1

Enterococcus faecium

Staphylococcus aureus

Klebsiella pneumoniae

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Enterobacter spp.

¿Por qué se hacen resistentes?

Mutaciones:

Disminución de

permeabilidad Sistema

expulsión activa

chromosome

plasmid

integron

resistance gene cassette

integrase Resistance

gene

expressed

transposon

“jumping genes”

chromosome plasmid

transposon

¿NUEVOS ANTIBACTERIANOS?

LINEZOLID

TIGECICLINA

DAPTOMICINA

DORIPENEM

TELITROMICINA

QUINUPRISTINA-DALFOPRISTINA

ERTAPENEM

Nuevos ATB en desarrollo:

ATB NO -Lactámicos

DALBAVANCINA

ORITAVANCINA

TELAVANCINA

Fluorquinolonas

Aminometil tetraciclin

Derivados de ATB

-Lactámicos

Derivados de ATB

-Lactámicos

Desarrollo en -Lactámicos

Antibióticos

- Lactámicos

Penicilina

Ácido 6-aminopenicilánicoCefalosporinas

Ácido 7-

Aminocefalosporánico

Carbapenemas

Anillo carbapenemo

Monobactamas

Anillo 3-amino-monobactámico

Penicilina +

inhibidor de

betalactamasas

Cefalosporinas activas frente a MRSA:

cefalosporinas de 5ª generación

Nuevos carbapenémicos

Compuesto Fase Via Enterob P.aer Acin MRSA

Biapenem II IV + + + -

Tomopenem II IV + + + +

Razupenem II IV + + ? +

Tebipenem II Oral + - ? -

Mecanismos de R: -lactamasas

Datos sobre -LACTAMASAS

1940 : Introducción de penicillnas

1940 : Primera publicación de -lactamasa

1944 : Cepas de S. aureus productor de -lactamasa

1960s : Uso clínico de penicilinas de amplio espectro

(ampicilina y carbenicilina)

1970s : -lactamasas codificadas en plásmidos en

Enterobacteriaceae y otros Gram-negativos

1980-90 : Desarrollo de cefalosporinas cefamicinas,

monobactamas y carbapenémicos

1990 : Aumento de R entre bacterias Gram-negativas

Clasificación de β-lactamasas

Clase molecular: A:

TEMSHVother

B: Metaloenzimas

(carbapenemasas) C:

Prototipo: ampC D:

OXA (hidrolizan oxacilina)

Tipo de enzima (perfil

sustrato):

Penicilinasas

Amplio espectro

Espectro extendido

Carbapenemasas

http://www.lahey.org/studies/webt.asp

Grupo Clase Sustrato Cla Tipo

1 C Cefalosporinas - AmpC de Gram -

2a A Penicilinas + Penicilinasas Gram +

2b A Penicil./cefalosp. + TEM1, TEM2, SHV1

2be A Penic/cefalosp 3º + BLEAS: TEM y SHV

2br A Penicilinas +/- IRT

2c A Penic/carbenicilina + PSE-1, 3, 4

2d D Penic/cloxacilina +/- OXA-1 a OXA-11

2e A Cefalosporinas + Cefalosp.. P. vulgaris

2f A Pen./cefa3º/carb. + NmcA de E. cloacae

3 B Betalact./carbap - L1 S. maltophilia

4 Penicilinas - B. cepacia

Clasificación de -lactamasas

Bush, Jacoby & Medeiros 1995

-lactamasas: Principales problemas

-lactamasas espectro extendido (clase A)

TEM, SHV & CTX-M

AmpC (clase C)

Cromosómicas desreprimidas (Enterobacter)

Plasmídicas en E. coli & Klebsiella

Carbapenemasas

Metalo--lactamasas (clase B)

Oxacilinasas (clase D)

Carbapenemasas Clase A

Inhibidores de -Lactamasas

Ac. Clavulánico

+

Amoxicilina

Sulbactam

+

Ampicilina

Tazobactam

+

Piperacilina

Inhibidores de BL “de 2ª generación”

Derivados Monobactámicos

Monobactámicos con puente C3=C4. Impide

hidrólisis por AmpC: Ro 48-1256

Monobactámicos no hidrolizados por BL clase A

Monobactámicos con cadena siderófora aumenta

la entrada en G- (BAL 19764 y 30072). Activas

frente a Bacilos G- R a carbapenémicos.

BAL19764 activo en P. aeruginosa MBL+

Derivados Monobactámicos

Combinación de compuestos BAL30376:

Monobactámico Dihidroxipiridona (BAL19764)

(estable a MBL)

Monobactámico con puente BAL29880:

protección frente a AmpC

Ac. Clavulánico: protección frente a BLEE

Acción Dual:

antibacteriano + inhibidor de BL

Inhibidores de -lactamasas

BRL 42715: penémicos como potentes

inhibidores de BL clase A, C y D

Oxapenémicos: derivados ac. Clavulánico

Derivados sulfonas de penicilinas y

cefalosporinas (derivados SULB y TAZO)

Inhibidores de -lactamasas no

-lactámicos

Análogos de ac. Borónico

NXL104 (=AVE1330A).

Inhibidor no - lactámico

Diazabiciclo (3.2.1) octanona

Inhibe a BL clase A, C y D.

Estudios Fase II comb. con ceftazidima para

TTO de ITU complicada e inf intrabdominal

Inhibidores de Metalo--lactamasas

Inhibidores BL clase B (subclas. B1,B2,B3)

Inhibidores de -Lactamasas

Clase -lactamasaFDA

A B C D

BLBLI-489 + ? + + Fase I

BAL 30376 ? + ? ? Fase I

No

BL

NXL104 + - + + Fase I y II

ME1071 ? + ? ?Fase I

(Japón)

Nuevos ATB en desarrollo:

ATB NO -Lactámicos

DALBAVANCINA

ORITAVANCINA

TELAVANCINA

Fluorquinolonas

Aminometil tetraciclin

Derivados de ATB

-Lactámicos

Glicopéptidos

y ATM relacionados

Glicopéptidos clásicos:

Vancomicina

Teicoplanina

Glicopéptidos de segunda generación:

Dalbavancina (der. teico)

Oritavancina (der. vanco)

Telavancina (derivado vanco)

Glicopéptidos ciclicos: manopeptimicinas

Glicolipodepsipéptido: ramoplanina

Nuevos ensayos fase III

Nuevos ensayos fase III

TELAVANCINA (TD 6424)

Vibativ de Theravance y Astellas

Aprobado FDA (Sep 2009) Inf. Piel y Tej Blandos

Dosis:

1 x día IV

(v. media 7-9 h)

Telavancina: mec. acción multifuncional

Telavancina actúa sobre la pared celular y

sobre la membrana citoplasmática

Nuevas Fluorquinolonas

Besifloxacino: presentación tópica

oftálmica Aprobado FDA

Prulifloxacino, prodroga de ulifloxacino:

Administración oral

Aprobada en Japón para ITU y

gastroenteritis

Activo frente a P. aeruginosa

Aminometil tetraciclina

Amadaciclina PTK-0796 (Paratek

Pharmaceuticasl, Novartis)

Estudios en fase III

Administración IV y oral una vez al dia

Activo frente a G+ y G- (incluido MRSA, VRE y

E. coli BLEE+)

Lisostafina

Endopeptidasa de Staphylococcus simulans

Rompe los enlaces de pentaglicina de la

pared celular de S. aureus.

Reduce vegetaciones en endocadiis en

modelos animales.

Efecto sinérgico con B-lactámicos.

Se produce R si cambia el muropéptido.

ATB en desarrollo para G -

Fase Grupo E

coli

K.

pneu

P.

aerAci

ACHN -

90II Aminoglic. + + + +

KB001 II Anticuerpos - - + -

CB-

182804I Polimixinas + + + +

AN3665 I

Inhibidor

síntesis

proteínas

+ + + +

TP-434 I Tetraciclinas + + + +

KB001: Anticuerpo anti-PcrV de P.

aeruginosa (KaloBios)

KB001: Anticuerpo anti-PcrV de P.

aeruginosa (KaloBios)

KB001: Anticuerpo anti-PcrV de P.

aeruginosa (KaloBios)

KB001: Anticuerpo anti-PcrV de P.

aeruginosa (KaloBios)

KB001:

Fragment Fab´ de anticuerpo PEGilado anti-

PrcV de alta afinidad Humaneered™

Se ha desarrollado para minimizar su

inmunogenizidad con el uso crónico

La proteína PcrV no tiene homólogo en

células humanas-> baja toxicidad

Vida media de 6-8 días

Enterococcus faecium

Staphylococcus aureus

Klebsiella pneumoniae

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Enterobacter spp.

Iniciativa 10 x 20

Muchas gracias