Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of

Genetic and Pediatric Immunology

L'aerosolterapia

INTRODUZIONE

La terapia inalatoria ha origini antiche, quando all’acqua in ebollizione erano aggiunti principi

attivi o presunti tali e successivamente inalati. 1

Il primo sistema per aerosol dell’era moderna fu ideato dal Dr. John Mudge nel 1778 (Figura 1).

Da allora la terapia aerosolica ha subito una notevole diffusione non solo nell’età adulta ma anche

in quella pediatrica e assunto validità scientifica e terapeutica innegabili per il trattamento di

numerose patologie. 2, 3

Oggi sono disponibili una vasta gamma di apparecchi (devices) che amplificano notevolmente le

possibilità di scelta, ma creano allo stesso tempo dubbi e incertezze sia tra i pazienti che tra i

medici. 4

Diversi studi hanno, infatti, messo in luce l’inadeguata conoscenza da parte del personale medico

riguardo l’utilizzo dei devices .5-9

Risulta quindi necessaria una rivoluzione culturale che partendo dai medici porti ad una maggiore

consapevolezza e competenza dei pazienti.

Figura 1 - Strumento per aerosol ideato dal Dr. John Mudge nel 1778

DEFINIZIONE

Per aerosol si intende la dispersione fine in un gas, idoneo ad essere respirato, (fase disperdente) di

particelle liquide o solide (fase dispersa).10, 11

VANTAGGI

Nel trattamento delle patologie respiratorie, la via inalatoria rappresenta la modalità più razionale

per la somministrazione dei medicamenti, presentando indubbi vantaggi:

-consente un’azione diretta e selettiva del farmaco nell’organo bersaglio, senza dover effettuare il

passaggio nel torrente ematico, raggiungendo lo stesso effetto con un dosaggio più basso di quello

richiesto da una terapia orale o parenterale, con una conseguente ridotta possibilità di effetti

collaterali;

-ha una maggiore rapidità di azione e nessuna invasività;

-alcuni farmaci sono attivi solo se somministrati tramite aerosol (per esempio Dornase α utilizzato

nei pazienti con Fibrosi Cistica).12-14

CONSIDERAZIONI

Ai fini terapeutici, affinché il farmaco inalato possa raggiungere tutti i distretti dell’albero

respiratorio, è necessario che le particelle inalate abbiano un diametro mediano di massa (MMAD)

compreso tra 0, 5 e 5 µm.

Particelle più grandi possono depositarsi a livello del tratto rino-orofaringeo ed essere ingoiate.

D’altro canto, particelle troppo piccole possono non stabilirsi a livello delle vie aree inferiori ed

essere espirate o possono trasportare una modesta quantità di farmaco, motivo per il quale anche in

questo caso l’efficacia terapeutica sarà ridotta. 2, 3, 15-17

INDICAZIONI

La terapia inalatoria è indicata in tutte quelle patologie caratterizzate da ostruzione delle vie aeree e

respiro sibilante.

I quadri clinici più rappresentativi in età pediatrica sono:

1.Broncodisplasia o malattia cronica polmonare del prematuro

2.Bronchiolite

3.Laringite acuta

4.Fibrosi cistica

5.Broncospasmo ricorrente in corso di infezioni soprattutto virali: bronchite asmatica o

asmatiforme

6.Asma.3

L’aerosol terapia rappresenta una valida metodica terapeutica anche nel trattamento delle affezioni

delle vie aeree superiori (riniti, rinofaringiti, rinotubo-timpaniti, rino-sinusiti, laringotracheiti) pur

essendone talvolta trascurata l’importanza e necessitando di apparecchiature e criteri di impiego

diversi rispetto a quelli delle vie aeree inferiori.15, 18, 19

FARMACI

Mediante aerosol è possibile somministrare numerosi farmaci quali β2 agonisti, steroidi,

anticolinergici, cromoni, antibiotici, ribavirina, rhDNASE e vaccini.20

Tra le patologie respiratorie sopra citate, l’asma riveste un ruolo di primaria importanza essendo

una delle maggiori cause di morbilità e mortalità nel mondo. Inoltre, c’è evidenza che la sua

prevalenza sia sensibilmente aumentata negli ultimi 20 anni, specialmente nei bambini.21 Per

queste ragioni la terapia aerosolica trova il suo principale campo d’azione proprio in tale

condizione. 3

DEVICES

Esistono tre dispositivi principali per l’esecuzione dell’aerosol terapia: i nebulizzatori, gli inalatori

pressurizzati (MDIs) e gli inalatori di polveri secche (PDIs) ; di ciascun tipo sono disponibili molti

modelli, tutti comunque presentano vantaggi e svantaggi. 22

NEBULIZZATORI

Distinguiamo due tipi di nebulizzatori: pneumatici e ad ultrasuoni. I nebulizzatori pneumatici

sfruttano l’effetto Venturi, in quanto il liquido da nebulizzare è spinto da un gas compresso verso un

orifizio ristretto (Venturi).

L’aria espandendosi determina una pressione negativa e la frammentazione del liquido in

goccioline di diametro di 15-500 µm (atomizzazione).

Solo particelle ancora più piccole riusciranno a passare e verranno inalate grazie alla presenza di un

deflettore posto sull’orifizio (Figura 2).

Il più recente Bimboneb® è un apparecchio con un doppio effetto Venturi che consente alle

particelle di essere aerosolizzate molto più velocemente, riducendo il tempo di erogazione e

migliorando la compliance, che, specie nel bambino, influenza in maniera critica l’efficacia della

terapia.

Figura 1 - Meccanismo di formazione di un aerosol pneumatico

I nebulizzatori ad ultrasuoni producono l’aerosolizzato mediante la vibrazione di un cristallo

piezoelettrico.

Le vibrazioni del cristallo si trasmettono al farmaco in soluzione dove si formano le onde.

Le goccioline si partono libere dalla cresta delle onde e sono liberate come aerosol.

Come nei nebulizzatori pneumatici, un “baffo” frena le goccioline troppo grosse che ricadono nel

reservoir e sono successivamente rinebulizzate.

I nebulizzatori possono essere utilizzati con la mascherina o con il boccaglio, che quando possibile

è da preferire perché permette ad una quantità doppia di farmaco di raggiungere le vie aeree.

Ciò è sicuramente possibile nella maggior parte dei casi quando il bambino ha più di 3 anni. 2, 20,

23

INDICAZIONI

L’ utilizzazione dei nebulizzatori è indicata nei bambini di età inferiore ad un anno, in tutte le età in

cui vi è scarsa collaborazione e, infine, in tutti quei pazienti che per incapacità loro o perché

presentano una patologia acuta in atto (crisi asmatica) non sono in grado di utilizzare altri

dispositivi. 3

Sono utili anche nel caso in cui è necessario somministrare elevate dosi del farmaco. 20

CONSIDERAZIONI

Gli apparecchi per aerosol sono macchine con resa scarsa. Basti considerare che solo il 10% del

nebulizzato si trova disponibile per il paziente (output) e che solo una parte di questo output sarà

farmacologicamente disponibile in relazione al tipo di macchina adoperata, al tipo di paziente da

trattare ed al tipo di farmaco adoperato.

Diversi sono gli elementi da considerare per la scelta di un buon nebulizzatore e tra questi

particolarmente importanti sono il volume delle particelle da nebulizzare (granulometria), l’età del

paziente e la sua compliance, la patologia e naturalmente il costo.

Per quanto concerne la granulometria, il diametro mediano di massa (MMAD) è un

importantissimo criterio di scelta dell’apparecchio.

I nebulizzatori possono essere classificati in tre categorie, a seconda della parte dell’apparato

respiratorio che si vuole andare a medicare. Apparecchi che permettano la deposizione del farmaco

nelle alte vie devono produrre grosse particelle di MMAD superiore a 5 µm, per la deposizione

tracheo-bronchiale particelle di 2-6 µm di MMAD e per la deposizione intrapolmonare particelle di

diametro compreso fra 0, 5-3 µm di MMAD.

Per quanto riguarda l’età del paziente, mentre la prescrizione delle forcelle nasali o della maschera

naso-facciale non richiede particolari spiegazioni, la prescrizione del boccaglio richiede, invece, una

maggiore istruzione del paziente che deve essere allenato a non usare il naso, a non mettere la

lingua davanti al boccaglio, alla respirazione a volume corrente e se possibile a trattenere il fiato per

qualche secondo ad ogni inspirazione. 20, 24

Anche la malattia condiziona la scelta del nebulizzatore. I pazienti con fibrosi cistica necessitano di

apparecchi che nebulizzino particelle di 0, 5-3 µm di MMAD per meglio raggiungere gli alveoli,

poco rumorosi e robusti in vista del loro lungo uso.

Gli apparecchi ad ultrasuoni, più costosi, non sono generalmente consigliati e non sono in grado di

aerosolizzare sospensioni.

I pazienti con asma acuto necessitano, invece, di trattamenti con apparecchi che medichino i

bronchi, che eroghino quindi particelle di 2-6 µm di MMAD.

Gli apparecchi possono essere meno robusti in vista del limitato uso come quelli pneumatici. 20

VANTAGGI

I nebulizzatori possono essere utilizzati ad ogni età senza alcuna difficoltà perché non richiedono

una procedura respiratoria diversa da quella fisiologica e anche il bimbo malato può facilmente

utilizzarli.

Possono essere utilizzati per somministrare alte dosi e non contengono propellenti. 2

I primi nebulizzatori svolgevano il loro compito con un notevole spreco del farmaco nebulizzato

che durante l’espirazione veniva erogato ugualmente.

Oggi sono stati sviluppati dei nebulizzatori provvisti di valvole unidirezionali che lasciano passare

il farmaco solo durante l’inalazione, ma non in fase espiratoria incrementando l’efficacia della

terapia a fronte di un costo che viene notevolmente ammortizzato quando si utilizzano farmaci

costosi che devono essere somministrati con continuità. 22

SVANTAGGI

Sono poco maneggevoli in quanto provvisti di un peso e volume non indifferenti. 2, 22

Rispetto a quelli pneumatici, i nebulizzatori ad ultrasuoni sono più compatti, meno rumorosi e

producono una quantità maggiore di aerosol, ma non sono raccomandati per nebulizzare i

corticosteroidi. 22

Tutti i nebulizzatori richiedono tempi più lunghi per la preparazione e somministrazione del

farmaco rispetto ai pMDIs o DPIs, necessitano di maggiore manutenzione oltre che di una fonte di

energia elettrica. 2, 22

Il residuo acquoso che rimane nell’ampolla al termine della nebulizzazione può determinare la

contaminazione dell’apparecchio spesso da parte di germi particolarmente insidiosi come

Pseudomonas aeruginosa o Staphylococcus aureus meticillino resistente.

Per questo motivo la pulizia di questi strumenti deve essere effettuata meticolosamente e con

regolarità. 25

Paradossalmente ciò accade raramente sia a casa che in ospedale e i dati emersi dal GENebu

Project mostrano che ben il 60% degli adulti non ha mai ricevuto istruzioni in tal senso dal proprio

medico. 26

Un altro limite è lo spreco di farmaco dovuto alla produzione di un aerosol polidisperso con una

GSD (deviazione geometrica standard) superiore rispetto ai pMDIs o DPIs. 27

Inoltre, la quantità di farmaco che effettivamente raggiunge i polmoni è irrisoria, con notevoli

variazioni di performance a seconda dei diversi nebulizzatori utilizzati. 22, 27

CONSIDERAZIONI

I nebulizzatori rappresentano una scelta terapeutica costosa e spesso caratterizzata da una scarsa

aderenza e nonostante siano disponibili in commercio diversi modelli, nessuno di essi si avvicina al

dispositivo ideale. 22, 27, 28

Le Linee Guida ERS sottolineano come i nebulizzatori continuino ad essere utilizzati in ospedale

per la facilità della somministrazione e per la scarsa collaborazione di cui necessitano da parte del

paziente, nonostante il fatto che dovrebbero essere sostituiti dai pMDIs con distanziatore quando

necessario, non essendoci vantaggi nell’utilizzo dei nebulizzatori tali da giustificare la spesa che in

termini di costo e di tempo essi comportano. 29

PROGRESSI

I nebulizzatori tradizionali sono poco efficienti perché erogano il farmaco sia in fase inspiratoria

che espiratoria e durante la pausa respiratoria.

Per ridurre lo spreco di farmaco durante l’espirazione sono stati ideati nuovi nebulizzatori alcuni

provvisti di un sacchetto di plastica con funzione di serbatoio, altri “migliorati” (enhanced) o

“attivati” (actuated) dal respiro.

I nebulizzatori breath-enhanced, attraverso il sistema open vent, consentono un incremento

dell’output durante l’inspirazione rispetto a quello generato durante l’espirazione, con conseguente

riduzione di spreco di farmaco e tempo necessario per effettuare la nebulizzazione.

Lo spreco di farmaco durante la fase espiratoria può essere completamente eliminato se il

nebulizzatore si attiva solo durante la fase inspiratoria come accade con i nebulizzatori breayh-

actuated. 30, 31, 32

La figura 3 mette i diversi dispositivi a confronto.

Confrontando i nebulizzatori classici, quelli “migliorati” e quelli “attivati” dal respiro, questi ultimi

due sono risultati superiori.

In particolare, i nebulizzatori breath-enhanced hanno ridotto il tempo di trattamento, i breath-

actuated hanno ridotto lo spreco di farmaco e incrementato la quota di farmaco inalata. 30, 33

Più recenti sono i “mesh nebulizers” (Figura 4) aventi come elemento più importante e innovativo

una membrana metallica micro perforata attraverso una tecnologia laser.

Figura 4 - esempi di "mesh nebulizers" commercializzati in Italia

Un attuatore piezoelettrico, controllato da un circuito elettronico, mette in vibrazione la membrana,

creando una differenza di pressione fra la camera contenente il farmaco e il nebulizzatore vero e

proprio.

Il farmaco allo stato liquido tende a spostarsi verso l’ambiente a pressione minore attraversando i

micro fori della membrana e trasformandosi in aerosol, le cui particelle hanno dimensioni

determinate dalla sezione dei micro fori stessi (Figura 5). 31

Figura 5 - Principio di funzionamento dei "mesh nebulizers"

La tecnologia mesh ha dimostrato in diverse condizioni, sia in adulti che in bambini, di produrre

una quantità di aerosol maggiore rispetto ai nebulizzatori tradizionali, in conseguenza della

particolare modalità di produzione delle particelle respirabili, della percentuale di dose emessa e del

residuo di farmaco rimanente nell’apparecchio. 34

I vantaggi offerti sono molteplici sia in termini di efficacia (basti pensare che le dimensioni delle

particelle da inalare sono perfettamente predeterminate, una maggiore quota di farmaco raggiunge

le basse vie aeree, con riduzione della deposizione orofaringea e degli effetti collaterali), sia in

termini di compliance (portabilità, assenza di rumore, facilità d’uso).

I limiti di questi apparecchi sono il costo non indifferente e il fatto che non possono nebulizzare

farmaci viscosi. 31, 35

La tabella 1 mette a confronto alcuni dei nebulizzatori attualmente in commercio in Italia.

UNO SGUARDO AL FUTURO: I-neb AAD System

Nuovi nebulizzatori, definiti “intelligenti” stanno per arrivare (Figura 6). 36

Essi combinano la tecnologia della membrana forata vibrante con quella AAD (Adaptive Aerosol

Delivery).

Figura 6 - Il nuovo Respironics I-neb con tecnologia AAD eroga l'aerosol all'inizio

dell'inspirazione

Presentano numerosi vantaggi: minore volume residuo del farmaco, maggiore precisione della dose

erogata in quanto si adattano al respiro del paziente senza spreco di farmaco durante l’espirazione,

maggiore aderenza alla terapia grazie alla presenza di un segnale visivo, sonoro o vibratorio che

informa il paziente della corretta e completa esecuzione della manovra.

Si tratta di apparecchi silenziosi, portatili e ricaricabili, che consentono, tramite una singola

piattaforma, la somministrazione di più farmaci.

La novità più sorprendente e rivoluzionaria è la presenza di un chip di memoria che registra e

trasmette i dati tramite internet ad un computer consentendo al medico di poter esaminare e

monitorare in tempo reale la performance del paziente.

Tramite questo sistema sono possibili anche la prescrizione e l’ordinazione elettronica del farmaco

che verrà spedito a casa dalla farmacia.

I primi studi hanno evidenziato il possibile utilizzo di I- neb AAD System per la somministrazione

di α1-antitripsina in pazienti con Fibrosi Cistica (FC).36-39 Un altro studio ha testato questo

apparecchio proprio su di un gruppo di pazienti con FC, con un evidente risparmio di tempo ed

elevati livelli di compliance. 40

Recentemente, questo dispositivo è stato introdotto negli Stati Uniti per la somministrazione di

iloprost nel trattamento dell’ipertensione polmonare, ma se risulterà realmente efficace la sua

applicazione potrebbe estendersi al trattamento di tutte le patologie respiratorie. 36, 37

Tabella 1 - Confronto tra diversi nebulizzatori venduti in Italia

EROGATORI DI POLVERE (DPIs Dry-Powder Inhalers)

Gli erogatori di polvere contengono il farmaco sotto forma di finissima polvere all’interno di

serbatoi, blisters o capsule gelatinose. 14

Nelle istruzioni all’uso di ogni erogatore è prevista una manovra per preparare la singola dose da

inalare; il paziente deve poi compiere un’inspirazione rapida e profonda: il flusso interagisce con la

resistenza presente all’interno del DPI generando una turbolenza in grado di scindere gli aggregati

di polvere in particelle respirabili (<5 μm).

In questo modo è il flusso inspiratorio forzato generato dal paziente che “attiva” il dispositivo. 2,

14, 41, 42

Se il paziente non è in grado di effettuare un’inspirazione adeguata le particelle non si

frantumeranno e si depositeranno nel cavo orale senza raggiungere i polmoni. 43

Molti pazienti, che non sanno che la rapida inalazione dovrebbe cominciare immediatamente,

incrementano gradualmente il flusso inspiratorio. Questi pazienti dovrebbero essere correttamente

rieducati. 4

Tutti i DPIs hanno una differente resistenza interna ed in generale quelli con una più alta resistenza

(Easyhaler) determinano una maggiore deposizione polmonare rispetto a quelli con una resistenza

più bassa (Accuhaler e Novolizer). 4, 42, 44

Esistono due tipi principali di DPIs. Quelli con dose singola contengono un apposito spazio dove

prima di ogni inalazione va inserita la capsula contenente il farmaco.

I dispositivi multi dose, invece, contengono abbastanza farmaco per molte somministrazioni;

ciascuna dose può essere pronta per l’uso (il prototipo è il Diskus) o da preparare opportunamente

(il prototipo è il Turbohaler). 45-48

VANTAGGI

Gli erogatori di polvere sono dispositivi sicuri per la terapia inalatoria, efficaci, portatili, non

richiedono una fonte di energia o manutenzione particolare se non una regolare pulizia e sono facili

da usare, tanto che oltre agli adulti molti bambini tra quelli più grandi li preferiscono ai pMDIs o ai

nebulizzatori.

Sono eco-compatibili non contenendo propellenti. Accessorio utile presente nella maggior parte dei

DPIs è il contatore delle dosi che consente di conoscere la dose somministrata e quelle rimanenti.

Tra i vantaggi, quello più importante nella pratica clinica è di non richiedere coordinazione tra

erogazione ed inalazione. 2, 3, 22, 49

SVANTAGGI E CONSIDERAZIONI

Per un adeguato utilizzo degli erogatori di polvere, si deve ricordare che:

1. non sono adatti ai bambini in età prescolare, poiché è indispensabile generare flussi inspiratori

sufficientemente elevati (un’elevata deposizione polmonare del farmaco è garantita solo da

un’inspirazione rapida e profonda attraverso il dispositivo); per la stessa ragione non è possibile

utilizzarli in pazienti non collaboranti o nei pazienti con ridotta funzionalità respiratoria e in caso di

accesso asmatico medio-grave, soprattutto in età inferiore ai 10 anni e ancor di più se si utilizzano

erogatori di polvere con un’elevata resistenza 41, 42, 49-57;

2. a causa dell’elevato deposito orofaringeo è raccomandabile un gargarismo dopo l’inalazione

della dose;

3. contenendo il principio attivo in forma di polvere sono sensibili all’umidità (se il paziente espira

all’interno rischia di eliminare il farmaco e di umidificare il foro di uscita al quale così aderiranno le

particelle di polvere riducendo l’efficacia dell’inalazione) 2, 14, 47, 49, 58, 59;

4. l’accuratezza di tutta la manovra va verificata periodicamente.

Se si rispettano questi accorgimenti, gli erogatori di polvere rappresentano un ottimo strumento per

la somministrazione dei farmaci al bambino asmatico in età scolare, che necessita di una terapia

farmacologica regolare. 49

INALATORI PREDOSATI PRESSURIZZATI (pMDIs Pressurized Metered-Dose Inhalers)

Introdotti nel 1956, gli erogatori di aerosol pressurizzato predosato per uso bronchiale, noti anche

come spray predosati, rappresentano gli strumenti maggiormente impiegati nella terapia inalatoria.

2, 3, 60

I pMDIs sono costituiti da una bomboletta pressurizzata all’interno della quale il principio attivo si

trova in soluzione o, più spesso, in sospensione con surfattanti, che facilitano la dispersione del

principio attivo e consentono la lubrificazione della valvola dosatrice.

Sono presenti, inoltre, propellenti gassosi che danno luogo ad un finissimo spruzzo quando viene

aperta la valvola dosatrice e qualche volta migliorano la palatabilità se aromatizzanti.

A sua volta la bomboletta, rivolta verso il basso, è alloggiata in un guscio di plastica; esercitando

una pressione sul fondo della bomboletta viene rilasciata nell’ambiente esterno, grazie al

propellente, una quantità predeterminata di farmaco sotto forma di aerosol eterodisperso. 60

Tramite pMDI la deposizione del farmaco a livello delle vie aeree periferiche raggiunge circa il 10-

15% della dose erogata, mentre l’80% si deposita a livello dell’orofaringe e il restante 10% è

trattenuto nell’inalatore.

La deposizione intrapolmonare del farmaco è condizionata anche dal flusso inspiratorio del

soggetto; infatti, a parità di corretta tecnica inalatoria, bassi flussi inspiratori (<30 l/m) favoriscono

maggiormente la deposizione delle particelle nelle vie aeree periferiche. 60, 61

VANTAGGI

Rispetto agli altri sistemi di erogazione, i pMDIs sono caratterizzati dal miglior equilibrio tra costo-

tecnica di esecuzione e beneficio terapeutico. 10, 62, 63

I principali vantaggi di tali devices consistono in:

- impiego rapido e abbastanza semplice;

- maneggevolezza e portatilità;

- ottima qualità in termini di diametro delle particelle aerosolizzate;

- quantità esattamente predeterminata di farmaco spruzzato con ogni erogazione, con

un’accuratezza superiore agli altri dispositivi per aerosol;

- spesso costi contenuti.2, 60, 64

SVANTAGGI

Nonostante gli innegabili vantaggi, restavano alcuni problemi che rendevano difficile un loro uso

ottimale:

- la mancanza di un indicatore della dose residua;

- l’effetto balistico dovuto all’alta velocità di erogazione (≈120 km/ora), responsabile della

deposizione della maggior parte della dose, a causa dell’impatto inerziale, sulla cavità orale e sulla

mucosa delle prime vie respiratorie;

- la necessità di una perfetta coordinazione fra erogazione ed inalazione, per cui la quota di farmaco

effettivamente inalata risultava notevolmente influenzata dalla competenza del paziente, con

conseguente difficoltà soprattutto nelle prime età pediatriche. 3, 60, 65

SOLUZIONI

Per garantire una maggiore efficacia dei pMDIs e superare gli svantaggi elencati sopra sono stati

introdotti gli spaziatori o distanziatori (spacers). 3, 64

Gli spaziatori sono dei serbatoi temporanei di aerosol interposti fra l’erogatore predosato e la bocca

del paziente.

Il farmaco viene dapprima spruzzato all’interno del dispositivo e, successivamente, inalato dal

paziente: in questo modo non è necessaria una fine coordinazione e il tempo utile per l’inalazione

aumenta, facilitando notevolmente la manovra nei soggetti poco collaboranti. È stato calcolato che,

all’uscita della valvola dosatrice dei pMDIs, il diametro aeromediano di massa (AMMD) delle

particelle aerosoliche è di circa 40 µm, mentre a 10 cm di distanza dalla valvola esso si riduce fino a

2-3 µm, poiché le particelle di volume maggiore lungo il percorso dello spacer finiscono con il

depositarsi sulle pareti dello stesso.

La velocità delle particelle appena erogate è di 30-50 m/s e decresce rapidamente fino a 10 m/s a 10

cm di distanza dal foro di erogazione. L’importante rallentamento della velocità delle particelle e la

riduzione delle loro dimensioni si traducono in rilevanti vantaggi pratici poiché aumenta la quota di

farmaco che raggiunge i polmoni con riduzione della deposizione orofaringea, minore rischio di

assorbimento sistemico e conseguente riduzione di effetti collaterali.

Alcuni distanziatori contengono oltre alla valvola di inspirazione, una valvola di espirazione. In

questo caso il bambino potrà sia inspirare che espirare all’interno dello spacer senza che ciò crei

problemi.

Tutti questi vantaggi sono particolarmente utili in campo pediatrico.

È comunque molto importante, all’atto della prescrizione del distanziatore, spiegare

dettagliatamente il suo uso integrandolo con una dimostrazione pratica e fornendo inoltre tutte le

necessarie informazioni per una corretta conservazione e manutenzione dello strumento in

particolare per quello che riguarda lavaggio, funzionamento delle valvole, e numero di erogazioni.2,

3, 10, 22, 64, 66-71

La tabella 2 mostra le caratteristiche dei principali distanziatori.

Tabella 2 - Principali distanziatori in commercio in Italia

INNOVAZIONI

Una caratteristica degli spray è quella di utilizzare dei propellenti. I vecchi ed inquinanti

clorofluorocarburi (CFC) sono stati più recentemente sostituiti dagli idrofluoroalcani (HFA), che

oltre ad avere un minor impatto ambientale hanno dimostrato di migliorare alcune caratteristiche dei

pMDIs, poiché riducono la necessità di una perfetta coordinazione e determinano una più bassa

granulometria, aumentando la quota di farmaco che raggiunge i polmoni. 72-75

La riduzione della granulometria poteva comportare un maggiore assorbimento sistemico che nel

caso dei corticosteroidi avrebbe potuto interferire con l’asse ipotalamo-ipofisi. In realtà mettendo a

confronto i vecchi e i nuovi propellenti non si è verificata con questi ultimi una maggiore

soppressione dell’asse neuro endocrino. 2

Altro vantaggio offerto dai nuovi propellenti è quello di ridurre l’effetto freon, cioè quella

sensazione di freddo provocata dai CFC a livello laringeo, che era responsabile dell’arresto del

respiro. 4

Un’altra utile innovazione è stata quella di un contatore di dosi inserito nel pMDI contenente in

combinazione fluticasone proprionato/salmeterolo. 76

Il contatore di dosi permette di conoscere con certezza le dosi rimanenti e ciò rappresenta un

indubbio vantaggio perché evita che il paziente possa inalare una quantità di farmaco insufficiente o

addirittura assente quando quest’ultimo all’interno del device si è esaurito.

Tale sistema porta al superamento dei più o meno validi metodi attuati dal paziente per fare un

conteggio grossolano delle dosi rimaste. 22, 77

Ai tradizionali spray predosati si sono aggiunti pMDIs (come Qvar, ciclesonide e Fostair) che

emettono particelle ultrafini.

È stato dimostrato che questi, pur non necessitando dello spacer, non solo migliorano la

deposizione del farmaco a livello polmonare, ma consentono una deposizione simile quando

l’inalazione non risulta profonda e prolungata, elemento invece fondamentale per garantire

l’efficacia dei tradizionali pMDIs.

Inoltre, la deposizione orofaringea del farmaco è più bassa e la coordinazione non è così

importante; infatti, in uno studio, la deposizione polmonare conseguente ad un’attuazione prima e

dopo l’inizio dell’inalazione era del 37% e del 50% rispettivamente, in confronto al 60% che si

otteneva con una buona coordinazione.

Considerando che la deposizione polmonare con gli altri pMDIs è inferiore al 15%, il vantaggio

offerto dagli pMDIs che emettono particelle ultrafini sembra davvero notevole. 4, 73, 78, 79

Infine, i più recenti breath-actuated pMDIs (Authohaler), hanno risolto il problema della

coordinazione poichè si attivano con l’inalazione, con una compliance e una deposizione a livello

polmonare superiori rispetto ai convenzionali pMDIs. 31

RESPIMAT: Soft Mist Inhaler

Si tratta di un nuovo dispositivo prodotto dalla Boehringer Ingelheim, in grado di produrre un

aerosol sotto forma di finissima nebbia.

Non usa alcun propellente perché sfrutta l’energia meccanica sprigionata da una molla che con

l’azionamento viene compressa.

L’aerosol viene rilasciato più lentamente con un prolungamento della durata rispetto a quanto

accade con un pMDI.

Respimat contenente l’associazione fenoterolo/ipatropio bromide, ha prodotto lo stesso effetto

broncodilatatore, ma con una dose cumulativa dimezzata, rispetto al pMDI convenzionale in

pazienti asmatici,

Inoltre, studi scintigrafici hanno dimostrato una deposizione polmonare doppia e una deposizione

orofaringea ridotta rispetto ai pMDIs.

Il giudizio positivo riscontrato nei soggetti testati fa ben sperare in una maggiore aderenza al

trattamento. 31, 80-82

COME SCEGLIERE IL DISPOSITIVO PIÙ ADATTO

Prescrivere il dispositivo più appropriato può migliorare notevolmente il management e la prognosi

dell’asma, per questo rappresenta una scelta importante da fare con attenzione.4, 83 Tutti i tipi di

apparecchi per aerosol possiedono vantaggi e svantaggi e districarsi in questo labirinto è

chiaramente difficile.4, 22

Il quadro diventa ancor più vario se si considera che esistono più di 100 combinazioni farmaco-

device differenti.

Sebbene tale varietà aumenta le possibilità di trovare il dispositivo più adatto per ciascun paziente,

la scelta diventa più complessa e può anche limitare l’esperienza del medico per ogni dispositivo.

Perciò può essere più utile per ciascun medico focalizzare l’attenzione su di un numero limitato di

devices e migliorare la propria competenza con questi. 14

Uno schema riassuntivo dei punti chiave da valutare per fare una scelta ragionata è raffigurato in

tabella 3.

Tabella 3

Primo parametro da prendere in considerazione è l’età del paziente. Le Linee Guida SIP, facendo

riferimento alle GINA 2006 (recentemente aggiornate), indicano chiaramente che fino ai 6 anni il

dispositivo di prima scelta è il pMDI con distanziatore, mentre per i bambini che hanno più di 6

anni gli spray predosati sono equivalenti agli erogatori di polvere. In tutte le età il nebulizzatore

viene indicato come dispositivo di seconda scelta (tabella 4). 21, 84

Tabella 4

Anche la British Guideline on the Management of Asthma dà delle indicazioni sui devices da

utilizzare in base all’età. Nei bambini di età compresa tra i 5 e i 12 anni in caso di esacerbazioni

lievi-moderate andrebbero somministrati i β2 agonisti tramite pMDI con spaziatore. Nella stessa

fascia di età in caso di asma stabile lo stesso approccio è efficace come il DPI. Nei bambini più

piccoli per l’asma acuta moderata l’approccio ritenuto ottimale è il β2 agonista somministrato

tramite pMDI con spaziatore, anche se meno studi sono disponibili per dare maggiore forza a tale

raccomandazione.85

Altro parametro da valutare al fine di una buona scelta del device è costituito dalla situazione

clinica del paziente.86 Il più importante requisito è che il dispenser scelto sia utilizzato in modo

appropriato.13, 22 Molti bambini non usano i loro devices correttamente e conseguentemente

ricavano pochi o nulli benefici dal trattamento. Pertanto bisognerebbe focalizzare l’attenzione su

quei dispositivi più facili da utilizzare da vari gruppi di bambini, valutando il carico di istruzione

richiesto per ottenere una valida competenza tecnica.14 Recenti studi di meta-analisi hanno

dimostrato la sostanziale equivalenza clinica tra differenti dispositivi per aerosolterapia, se usati

correttamente. Ciò non vuol dire che tutti gli apparecchi siano uguali, sicuramente, però, l’attitudine

all’utilizzo corretto del device, alla quale è fortemente legata la compliance, è un fattore

indispensabile per la scelta dello strumento più adatto al singolo paziente. In tal senso molti esperti

sono convinti che gli inalatori siano più facili da usare rispetto ai nebulizzatori, ma in realtà errori

nell’uso e nella manutenzione sono frequenti con tutte le tipologie di devices disponibili. Tale

evidenza richiede a tutto lo staff medico di spendere più attenzione negli aspetti educativi

dell’aerosolterapia.4, 13, 22

Quando tra dispositivi diversi non vi sono sostanziali differenze inerenti l’efficacia, la compliance e

la sicurezza allora andrebbe scelto il prodotto più economico tenendo conto anche delle preferenze

del paziente, poiché ciò ha dimostrato migliorare l’aderenza alla terapia.4

La disponibilità di combinazioni precostituite di farmaci può incrementare l’efficacia clinica del

trattamento come pure la compliance.86 Uno studio basato su un’analisi spettroscopica condotta

con la tecnica laser “Raman”, ha infatti dimostrato che il corticosteroide fluticasone propinato e il

broncodilatatore salmeterolo somministrati con lo stesso spray tendono ad aderire l’uno all’altro in

misura maggiore rispetto a quanto accade con la somministrazione individuale. Questo fenomeno

fisico sembra facilitare la loro deposizione nelle vie aeree, incrementando a questo livello

l’opportunità di un’interazione sinergica tra i due farmaci, che sarebbe in grado di spiegare la

maggiore efficacia dei parametri respiratori ottenuta con i due farmaci somministrati in

combinazione piuttosto che separatamente.22 Nell’impossibilità di somministrare più farmaci in

combinazione, ma dovendoli somministrare singolarmente, è importante valutare la possibilità che

il paziente possa utilizzare lo stesso tipo di device. Ciò rafforzerà le competenze del paziente e

ridurrà il rischio di confusione possibile qualora debba destreggiarsi tra differenti tecniche

inalatorie.86

COSA DICONO LE LINEE GUIDA/COSA ACCADE NELLA PRATICA

Le principali Linee Guida Internazionali sull’asma bronchiale consigliano di iniziare un trattamento

farmacologico adeguato, quando la malattia non è ben controllata, per ridurre e prevenire la flogosi

cronica delle vie respiratorie e risolvere gli episodi di riacutizzazione.21, 85 La terapia elettiva è

quella inalatoria per i vantaggi evidenziati sopra. Le stesse Linee Guida e quelle della SIP

considerano lo spray con il distanziatore il metodo elettivo per somministrare i broncodilatatori

nelle crisi asmatiche lievi moderate sulla base dei risultati raggiunti da una Revisione Sistematica

della Cochrane, che ha riportato come rispetto al nebulizzatore, l’uso degli pMDIs con il

distanziatore determina una minore permanenza in Pronto Soccorso, un minor aumento della

frequenza cardiaca e una minore ipossia, mentre i test di funzionalità polmonare risultano

equivalenti.21, 84, 85, 87Anche nell’episodio grave di asma il pMDI con il distanziatore è da

preferire al nebulizzatore per il minor rischio di tachicardia.88 Nonostante tutte le evidenze della

letteratura l’abbiano indicata come metodica da preferire, rispetto al nebulizzatore, nel trattamento

degli episodi acuti lievi e moderati, la terapia inalatoria con lo spray continua ad essere così poco

utilizzata da essere stata ironicamente definita l’orfano del Pronto Soccorso e dei reparti

pediatrici.89 La preferenza data ai nebulizzatori sembra ancora più illogica se si considera che la

deposizione a livello polmonare dei farmaci somministrati utilizzando un DPI o pMDI è superiore a

quella assicurata dai nebulizzatori.2, 89, 90

Questo problema interessa anche l’Italia dove prevale nettamente la cultura del nebulizzatore: da

un’indagine conoscitiva effettuata nel Veneto e Trentino Alto Adige, risulta come il nebulizzatore

venga preferito al distanziatore per trattare l’attacco acuto d’asma da ben il 95% dei reparti

pediatrici; un po’ meglio sembra andare sul territorio, dove circa 1/3 dei pediatri di famiglia la

raccomanda ai propri pazienti.91

Per colmare il gap tra indicazioni della letteratura ed esperienza di ogni giorno, la Commissione

Asma della SIAIP ha preparato delle raccomandazioni, basate sulle migliori evidenze disponibili

sull’uso dello spray con il distanziatore nel trattamento dell’asma bronchiale dei bambini. Tali linee

guida offrono un utile supporto pratico per la scelta e l’utilizzo del device con spacer più adatto al

singolo caso. A proposito della scelta del distanziatore la premessa è la seguente: “Non è possibile

indicare un modello ideale di distanziatore, perché sono molte le proprietà che possono influenzare

la deposizione polmonare dell’aerosol”.

I parametri da valutare, infatti, sono molteplici: il volume e la forma dell’apparecchio, la presenza

delle cariche elettrostatiche alle pareti (legata al materiale di costruzione), l’entità dello spazio

morto, l’uso della mascherina, il tipo di valvole inserite, le preferenze del paziente e i costi. Giocano

un ruolo importante anche le competenze tecniche di chi lo usa, il tipo di respirazione impiegata, il

farmaco utilizzato e perfino le caratteristiche dello spray.92

LE VALVOLE

Le valvole oltre ad evitare la reimmissione d’aria nell’apparecchio, trattengono le particelle più

grandi, riducendo il rischio di effetti collaterali locali (candidosi orale) e sistemici. Pertanto, le linee

guida raccomandano di prescrivere spaziatori muniti di almeno una valvola unidirezionale.92

LO SPAZIO MORTO

Lo spazio morto è quella parte del distanziatore comune alla linea inspiratoria ed espiratoria, che

rende non disponibile al paziente una parte del medicinale erogato. Di conseguenza, tanto maggiore

è lo spazio morto tanto più grande sarà la perdita del medicinale per ogni atto respiratorio.

Tra gli spaziatori disponibili in Italia, il Babyhaler possiede uno spazio morto notevole, di 40 ml,

mentre l’Aerochamber e il Fluspacer praticamente ne sono privi.92

USO DELLA MASCHERINA

Le LG della SIP (con riferimento alle GINA 2006) indicano che la mascherina possa essere ancora

utilizzata tra i 4 e i 6 anni, ma le più recenti GINA del 2009 suggeriscono di utilizzare distanziatori

muniti di maschera esclusivamente nei bambini di età ≤ 4 anni.21, 84 Ciò è determinato dal fatto

che il bambino piccolo non è in grado di utilizzare correttamente il boccaglio, ma quando tale

competenza venga acquisita (solitamente dopo i 3 anni) è bene utilizzare quest’ultimo.2, 14, 85

Diversi studi, infatti, hanno dimostrato la maggiore efficacia del boccaglio, il cui unico

accorgimento deve essere quello di sigillare le labbra durante il suo utilizzo. Nel caso in cui si

utilizzi la maschera, fondamentale è che essa aderisca completamente e in modo confortevole al

viso del bambino, poiché anche impercettibili fessure possono ridurre la quantità di farmaco che

raggiungerà le vie aeree e pertanto è bene preferirne un tipo morbido, come quella del Babyhaler o

dell’Aerochamber giallo, che si sono dimostrate meglio tollerate dai piccoli.2, 92-94

LA TECNICA INALATORIA

Le Linee Guida GINA (Global Initiative for Asthma) indicano come, nei bambini che possono

utilizzare il distanziatore con il boccaglio, la tecnica inalatoria ottimale sia rappresentata da una

lenta espirazione seguita da un profondo lento atto inspiratorio e infine da una pausa respiratoria di

circa 10 secondi.21, 92

Queste semplici operazioni vanno eseguite correttamente e non sono fine a se stesse in quanto alla

base c’è un razionale. La profonda e lenta inspirazione serve, infatti, a prevenire l’impatto inerziale

nelle vie aeree superiori, a ridurre le turbolenze del flusso e ottenere una profonda penetrazione

nelle vie aeree inferiori. Dopo l’inspirazione, trattenere il fiato consente al farmaco di stabilizzarsi

nelle vie aeree.2, 4

In caso il bambino non sia in grado di eseguire questi step si raccomanda di effettuare 5 atti

respiratori tranquilli (di più sarebbe inutile, perché il tempo in cui il farmaco rimane a disposizione

nel distanziatore dopo l’erogazione per un’inalazione è di 5-10 secondi; dopo 10 secondi la dose

inalata, depositandosi sulle pareti del distanziatore, si riduce di circa il 50% e dopo 20 secondi del

70-80%).21, 85, 92, 95 Le istruzioni da seguire sono elencate nella tabella 5.

La tecnica inalatoria più adatta al paziente dovrà essere individuata tenendo conto della sua età

(tanto più piccolo è il bambino tanto minore il suo volume corrente tanti più atti respiratori saranno

necessari per svuotare la camera) e alla sua effettiva capacità di collaborazione.92 Mentre non sono

state riscontrate differenze di efficacia fra le due diverse tecniche di inalazione con i

broncodilatatori, nel caso si debbano somministrare gli steroidi la situazione sembra invece

differente, poiché la tecnica dell’inspirazione profonda consente una maggiore deposizione del

farmaco a livello polmonare (con differenze più accentuate nei pazienti più piccoli), una minore

deposizione oro-faringea e gastro-intestinale e una minore variabilità della dose di farmaco che

giunge ai polmoni.92, 96

Tabella 5 - Le tecniche inalatorie consigliate92

LE CARICHE ELETTROSTATICHE

Quando si usa un distanziatore costruito con un materiale non conduttore, come la plastica, la

presenza di cariche elettrostatiche può ridurre la quantità di farmaco inalata e rendere di volta in

volta variabile la dose somministrata. Infatti, parte del medicinale spruzzato nello spacer aderisce

alle pareti e diventa indisponibile per l’inalazione.

Alcuni dei nuovi distanziatori hanno limitato questo problema, per esempio NebuChamber, Vortex,

Fluspacer, OptiChamber e AeroChamber Plus.2, 97

In alternativa è possibile ridurre le cariche elettrostatiche con un’appropriata pulizia immergendo lo

spacer in acqua con poche gocce di un detergente ionico (il comune detersivo per lavare i piatti),

lasciandolo asciugare da solo, senza strofinarlo con il panno, per 12-24 ore e ripetendo tale

procedura una volta a settimana (tabella 6).71, 92, 97

Tabella 6

Il problema delle cariche elettrostatiche non sussiste utilizzando gli apparecchi costruiti in

metallo.98 Questi ultimi in bambini di età compresa tra 6 mesi e 6 anni hanno consentito di inalare

una maggiore dose di steroide (39%) rispetto ai distanziatori in plastica non trattati (Babyhaler 28%,

Nebuhaler 21%, Aerochamber 19%).99 Inoltre, con gli spaziatori di metallo, l’emivita dell’aerosol

all’interno si allunga fino a 30 secondi, intervallo superiore ai 9 secondi che è possibile ottenere con

dispositivi di plastica non trattati: per questo motivo con questi ultimi è opportuno iniziare

l’inalazione del medicinale subito dopo averlo spruzzato nella camera.100 Il fenomeno delle cariche

elettrostatiche non sembra rappresentare un problema nel caso della terapia con broncodilatatori, ma

sicuramente lo è nel caso in cui si debbano somministrare corticosteroidi. In questo caso

l’immersione del distanziatore in un detergente liquido è utile.101, 102

PROBLEMI PRATICI

Nonostante la disponibilità e lo sviluppo di farmaci e devices sempre più utili a rendere

l’aerosolterapia un’arma vincente nella cura delle patologie respiratorie, la scarsa aderenza vanifica

tanti sforzi essendo una delle cause più frequenti di mancata o parziale risposta al trattamento in

bambini di qualsiasi età affetti da asma bronchiale: la compliance, per quanto riguarda i farmaci

inalatori, varia dal 30% al 70%.2, 103-105

Nei bambini più piccoli l’uso dello spray con il distanziatore può risultare particolarmente sgradito

e il pianto costituire motivo di ulteriore riduzione della quota di farmaco inalata; verificandosi in

circa il 38-48% dei pazienti più piccoli, viene spesso accettato, perché ritenuto in grado di

aumentare l’efficacia della terapia inalatoria.92, 106, 107 Niente di più sbagliato! Infatti, il pianto si

caratterizza per una prolungata espirazione e una ispirazione estremamente rapida e violenta, che

favorisce l’effetto balistico, tanto da aumentare del 50% la frazione di farmaco che impatta contro

l’orofaringe, con una conseguente drammatica riduzione della quota che si deposita a livello

polmonare. Per questo è raccomandabile che il bambino sia tranquillo durante l’aerosolterapia. È

stato giustamente notato come la presenza e l’atteggiamento sereni e rassicuranti dei genitori

possano migliorare la compliance del piccolo.2, 92 La necessità che il paziente sia tranquillo non

vuol dire però somministrare l’aerosol durante il sonno perché, specie nella fase REM, il respiro è

più irregolare e più frequenti sono le apnee.108

POSSIBILI SOLUZIONI

Per cercare di incrementare la compliance sono stati proposti nuovi spacers, con un disegno

piacevole e con dispositivi (incentivatori), introdotti per stimolare la curiosità del bambino e

“allenarlo” a una

tecnica inalatoria corretta. Tuttavia, troppo esigui e persino contraddittori sono ancora gli studi che

documentano l’efficacia di questi devices per trarre conclusioni definitive.109-111

DOSAGGIO DEI FARMACI

La tradizione suggeriva fino a pochi anni fa di erogare i farmaci inalatori facendo riferimento alle

dosi dell’adulto, riducendole proporzionatamente ai chilogrammi di peso corporeo del bambino. In

realtà è corretto utilizzare dosi di broncodilatatore in spray superiori a quelle cui eravamo abituati in

passato. Il numero di spruzzi di salbutamolo da inalare deve essere modulato in base alla gravità e

alla risposta del paziente, variando da 2-4 nelle forme lievi (ripetendo gli spruzzi ogni 20-30’), a 10

spruzzi nelle forme moderate e gravi. Quando non è possibile erogare i β2 agonisti con i

distanziatori, si utilizzano i nebulizzatori. Se si usa questa metodica, alte dosi di salbutamolo (0.15

mg/kg/dose) sono efficaci e sicure e possono essere ripetute ogni 20-30 minuti.84, 92

LA COMPETENZA TECNICA DI PAZIENTI E MEDICI

A fronte degli importanti vantaggi che la terapia aerosolica offre è doveroso considerare un aspetto

critico che emerge nella pratica di tutti i giorni e cioè che elemento indispensabile perché tale

modalità di somministrazione dei farmaci sia realmente efficace è che il paziente la realizzi con una

specifica e corretta tecnica inalatoria.13 Tuttavia, questo spesso non accade.112 Gli errori tecnici

compiuti dal paziente sono molteplici e frequenti (tabella 7), per cui è necessaria una corretta ed

adeguata istruzione, non trascurando di controllare ripetutamente e personalmente l’esecuzione

della tecnica inalatoria e correggendo gli errori durante le visite di controllo poiché una buona

competenza tecnica si apprende solo con ripetute sessioni di insegnamento.4, 16, 22, 83, 92, 113,

114

Tabella 7

Istruire il paziente non è facile ma è meglio che cambiare semplicemente il device alla prima

difficoltà.4, 22 Tutti i devices richiedono una qualche spiegazione e prescrivere un device al

paziente non assicura un suo corretto uso.2 È necessario un nostro cambiamento per essere sicuri

che i pazienti effettuino l’aerosol terapia con appropriatezza ed efficacia ed è fondamentale far

capire l’importanza di una terapia fatta correttamente in primis ai genitori dei nostri piccoli.22, 113

Diversi studi hanno dimostrato le scarse conoscenze teoriche e pratiche di medici, infermieri e

specializzandi inerenti l’uso dello spray con il distanziatore. È importante colmare queste gravi

lacune perchè solo un medico con corrette abilità teorico-pratiche può impartire un efficace

insegnamento ai propri pazienti.5-9, 92, 115

Bibliografia

1. Milanesi E, Romei I, Piacentini G. Aerosolterapia delle basse vie aeree: i presupposti

fisiopatologici. PneumologiaPediatrica2003; 12: 23-7.

2. Rubin BK. Air and Soul: The Science and Application of Aerosol Therapy. RESPIRATORY

CARE. July 2010; 55 (7) : 911-21.

3. Carboni G, Carta G, Corona GB et al. Aerosolterapia: le indicazioni cliniche. Pneumologia

Pediatrica. 2003; 12: 57-62.

4.Chrystyn H, Price D. Not all asthma inhalers are the same: factors to consider when prescribing

an inhaler. Primary Care Respiratory Journal (2009) ; 18 (4) : 243-9.

5. Guidry CG, Brown WD, Stogner SW, et al. Incorrect use of metered dose inhalers by medical

personnel. Chest 1992; 101:31-3.

6. Hanania NA, Wittman R, Kesten S, et al. Medical personnel’s knowledge of and ability to use

inhaling devices: metered-dose inhalers, spacing chambers, and breath- actuated dry powder

inhalers. Chest 1994; 105:111-6.

7. Kesten S, Zive K, Chapman KR. Pharmacist knowledge and ability to use inhaled medication

delivery systems. Chest 1993; 104:1737-42.

8. Lindgren S, Bake B, Larsson S. Clinical consequences of inadequate inhalation technique in

asthma therapy. Eur J Respir Dis 1987; 70:93-8.

9. McFadden ER Jr. Improper patient techniques with metered dose inhalers: clinical consequences

and solutions to misuse. J Allergy Clin Immunol 1995; 96:278-82.

10. Terzano C, Mannino F. Aerosol. Caratteristiche, analisi, applicazioni terapeutiche. McGraw

Hill Ed 1997.

11. Corsico R. Tecniche di aerosol terapia. In: “trattato Italiano di Allergologia”. Volume 2. Pavia:

Selecta Medica ED. 2002; 1115-25.

12. Tiddens HA. Facts and fiction in inhalation therapy. Ital J Pediatr. 2003; 29: 39-43.

13. Dolovich MB, Ahrens RC, Hess DR et al. Device Selection and Outcomes of Aerosol Therapy:

Evidence-Based Guidelines. Chest 2005;127;335-71.

14. Pedersen S, Dubus JC, Crompton G, on behalf of the ADMIT Working Group. The ADMIT

series – Issues in Inhalation Therapy. 5) Inhaler selection in children with asthma. Primary Care

Respiratory Journal (2010) ; 19 (3) : 209-16.

15. Gelardi M, Mappa L, Fiorella ML, Cassano M. Gli strumenti. Pneumologia Pediatrica 2003; 12:

8-14.

16. Rau JL. The inhalation of drugs: advantages and problems. Respir Care 2005;200:50 (8) :367-

382.

17. Rubin BK, Kelly HW. The impact of drug delivery devices in asthma management. J Respir

Dis 2002;4 (Suppl) :S36-S43.

18. Indinnimeo L, de Castro G, Tancredi G et al. Aerosolterapia delle alte vie aeree: le indicazioni

cliniche. Pneumologia Pediatrica. 2003; 12: 15-22.

19. Varricchio A, De Lucia A, Tricarico D. Tecniche di terapia inalatoria nelle patologie delle vie

aeree superiori (V.A.S.). Pneumorama 36/X/3-2004.23-7.

20. La Rosa Mario, Miraglia Del Giudice M. La terapia inalatoria in pediatria. Pneumologia

Pediatrica. 2003; 12: 28-35.

21. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention 2009.

www.ginasthma.com

22. Melani AS. Inhalatory therapy training: a priority challenge for the Physician. ACTA BIOMED

2007; 78: 233-45.

23. Lowenthal D, Kattan M. Facemasks versus mouthpieces for aerosol treatment of asthmatic

children. Pediatr Pulmonol 1992;14 (3) :192-6.

24. Neuman SP, Clark AR, Talee N, Clarke SW. Lung deposition of 5 mg Intal from a

pressurizated metered

dose inhaler assessed by radiotracer technique. Int J Pharm 1991; 74: 203-208.

25. BerlinskiA, WaldrepJC. Nebulized drug admixtures: effect on aerosol characteristics and

albuterol output. J Aerosol Med 2006; 19: 484-90.

26. Melani AS, Sestini P, Aiolfi S, Barbato N, Canessa P, De Angelis G, Zanchetta D, De Tullio R,

Cinti C, Neri M, on be half of the Associazione Italiana Pneumologi Ospedalieri (AIPO)

Educational Group. Home nebulizer use and maintenance in Italy. Eur Respir J 2001; 18: 758-63.

27. Hess D, Fisher D, Williams P et al. Medication Nebulizer Performance: Effects Of Diluent

Volume, Nebulizer Flow, and Nebulizer Brand. Chest 1996;110;498-505.

28. Rubin BK. Nebulizer therapy for children: the device-patient interface. Respir Care 2002;47

(11) :1314-9.

29. ERS Task Force: European Respiratory Society Guidelines on the use of nebulizers. ERJ 2001;

18: 228-42.

30. Leung K, LoucaE, Coates AL. Comparison of Breath-Enhanced to Breath-Actuated Nebulizers

for Rate, Consistency, and Efficiency. Chest 2004;126;1619-27.

31. Hess DR. Aerosol Delivery Devices in the Treatment of Asthma. RESPIRATORY CARE

2008;53 (6) :699 -723.

32. Hess DR, Myers TR, Rau JL with a Foreword by

Sam Giordano, Executive DirectorAmerican Association for Respiratory Care. A Guide to Aerosol

Delivery Devices For Respiratory Therapists. 2007.

33. Rau JL, Ari A and Restrepo RD. Performance Comparison of Nebulizer Designs: Constant-

Output, Breath-Enhanced, and Dosimetric. Respir Care 2004;49 (2) :174-9.

34. Ari A, Atalay OT, Harwood R et al. Influence of Nebulizer Type, Position, and Bias Flow

onAerosol Drug Delivery in Simulated Pediatric and Adult Lung ModelsDuring Mechanical

Ventilation. Respir Care 2010;55 (7) :845-51.

35.Lass JS, Sant A, Knoch M. New advances in aerosolised drug delivery: vibrating membrane

nebuliser technology. Expert opin Drug Deliv 2006 Sep;3 (5) :693-702.

36. Dhand R. Intelligent Nebulizers in the Age of the Internet:The I-neb Adaptive Aerosol Delivery

(AAD) System. JOURNAL OF AEROSOL MEDICINE AND PULMONARY DRUG

DELIVERY.2010; 23 (1) : iii-v.

37. Denyer J, Dyche T. The Adaptive Aerosol Delivery (AAD) Technology:Past, Present, and

Future. JOURNAL OF AEROSOL MEDICINE AND PULMONARY DRUG DELIVERY. 2010;

23 (1) :S1-S10.

38. Denyer J, Prince I, Dixon E et al. Evaluation of the Target Inhalation Mode (TIM) Breathing

Maneuver in Simulated Nebulizer Therapyin Patients with Cystic Fibrosis. JOURNAL OF

AEROSOL MEDICINE AND PULMONARY DRUG DELIVERY. 2010; 23 (1) : S29-S36.

39. Geller DE, Kesser KC. The I-neb Adaptive Aerosol Delivery System EnhancesDelivery of a1-

Antitrypsin with Controlled Inhalation. JOURNAL OF AEROSOL MEDICINE AND

PULMONARY DRUG DELIVERY. 2010; 23 (1) : S55-S59.

40. Denyer J, Black A, Nikander K et al. Domiciliary Experience of the Target Inhalation Mode

(TIM) Breathing Maneuver in Patients with Cystic Fibrosis. JOURNAL OF AEROSOL

MEDICINE AND PULMONARY DRUG DELIVERY. 2010; 23 (1) : S45-54.

41. Pedersen S, Hansen R, Fuglsang G. Influence of inspiratory flow rate upon the effect of a

Turbuhaler. Archives of Disease in Childhood 1990; 65: 308-19.

42. Chrystyn H. Is inhalation rate important for dry powder inhalers? Using the In-Check Dial to

identify these rates. Resp Med 2003;97:181-7.

43. Everard ML, Devadason SG, Le Souef PN. Flow early in the inspiratory manoeuvre affects the

aerosol particle size distribution from a Turbuhaler. Respir Med 1997;91 (10) :624-8.

44. Svartengren K, Lindestad P, Svartengren M, Philipson, Bylin G and Camner P. Added external

resistance reduces oropharyngeal deposition and increases lung deposition of aerosol particles in

asthmatics. Am J RespirCrit Care Med 1995;152:32-7.

45. Brindley A, Sumby BS, Smith IJ, Prime D, Haywood PA, Grant AC. Design, manufacture and

dose consistency of the Serevent Diskus inhaler. Pharm Technol Eur 1995; 7: 14-22.

46. WetterlinK. Turbuhaler: a new powder inhaler for administration of drugs to the airways.

Pharm Res 1988; 5: 506-8.

47. Fuller R. The Diskus: a new multi-dose powder device. Efficacy and comparison with

Turbuhaler. J Aerosol Med 1995; 8: S11-S17.

48. Chrystyn H. The DiskusTM: a review of its position among dry powder inhaler devices. Int J

ClinPract. June 2007, 61, 6, 1022-36.

49. Battistini E. Erogatori di polvere. Pneumologia Pediatrica 2003; 12: 49-56.

50. Broeders ME, Molema J, Vermue NA, Folgering HTM. Peak inspiratory flow rate and slope of

the inhalation profiles in dry powder inhalers. Eur Respir J 2001; 18:780-3.

51. Pedersen S. Inhaler use in children with asthma. Dan Med Bull 1987;34:234-49.

52. Brown PH, Ning AC, Greening AP, et al. Peak inspiratory flow through Turbuhaler in acute

asthma. EurRespir J 1995;8:1940-1.

53. Clark AR, Hollingworth AM. The relationship between powder inhaler resistance and peak

inspiratory conditions in healthy volunteers: implications for in vitro testing. J Aerosol Med 1993;

6: 99-110.

54. Srichana T, Martin GP, Marriott C. Dry powder inhalers: the influence of device resistance and

powder formulation on drug and lactose deposition in vitro. Eur J Pharm Sci 1998; 7: 73-80.

55. Tarsin WY, Pearson SB, Assi KH, Chrystyn H. Emitted dose estimates from Seretide Diskusans

Symbicort Turbuhaler following inhalation by severe asthmatics. Int J Phar 2006; 316: 131-7.

56. Pedersen S, Steffensen G. Fenoterol powder inhaler technique in children: influence of

respiratory flow rate and breath-holding. Eur J Respir Dis 1986;68:207-14.

57. Pedersen S, Frost L, Arnfred T. Errors in inhalation techniques and efficiency in inhaler use in

asthmatic children. Allergy 1986;41:118-24.

58. Borgstrom L, Asking L, Lipniunas P. An in vivo and in vitro comparison of two powder

inhalers following storage at hot/humid conditions. J Aerosol Med 2005; 18: 304-10.

59. Robbins RA, Thomas AR, Proctor LM, Hoyt JC, Hayden JM. Heat decreases formoterol

delivery. Chest 2005; 128: 4036-40.

60. Miraglia Del Giudice M, Decimo F, Capristo C. La terapia inalatoria in pediatria: pMDI.

Pneumologia Pediatrica 2003; 12: 36-42.

61. Pauwels R, Newman S, Borgstrom L. Airway deposition and airway effects of antiasthma drugs

delivered from metered-dose inhalers. Eur Respir J 1997; 109: 2127-38.

62. Ram FS, Wright J, Brocklebank D, White JE. Systematic review of clinical effectiveness of

pressurised

metered dose inhalers versus other hand held inhaler devices for delivering beta (2) agonists

bronchodilators in asthma. BMJ 2001; 323: 901-5.

63. Brocklebank D, Wright J, Cates C. Systematic review of clinical effectiveness of pressurised

metered dose inhalers versus other hand held inhaler devices for delivering corticosteroids in

asthma. BMJ 2001; 323: 896-900.

64. Newman SP. Principles of metered-dose inhaler design. Respir Care 2005;50:1177-90.

65. Hess DR. Metered dose inhalers and dry powder inhalers in aerosol therapy. Respir Care

2005;50:1376-82.

66. O’Callaghan C, Barry P. Spacer devices in the treatment of asthma. BMJ 1997; 314: 1061-

1062.

67. Prahl P, Jensen T. Decreased adreno-cortical suppression utilizing the Nebuhaler for inhalation

of steroid aerosols. Clin Allergy 1987;17:393-8.

68.Salzman GA, Pyszczynsky DR. Oropharingeal candidiasis in patient treated with

beclomethasone dipropionate delivered by metered-dose inhaler alone and with Aerochamber. J

Allergy Clin Immunol 1988;81:424-8.

69. Newman SP, Clark AR, Talaee N, Clarke SW. Pressurized aerosol deposition in the human

lung with and without an open spacer device. Thorax 1989; 44: 706-710.

70. O’Callaghan C. Delivery systems: the science. Pediatr Pulmonol 1997;15:51-4.

71. Novembre E, Monaco MG, Mori F, Calogero C. Gli spaziatori nel trattamento dell’asma

bronchiale del bambino. Pneumologia Pediatrica 2003; 12: 43-8.

72. Leach CL, Davidson PJ, Boudreau RJ. Improved air way targeting with the CFC-free HFA-

beclomethasone metered-dose inhaler compared with CFC-beclomethasone. Eur Respir J 1998; 12:

1346-53.

73. Leach CL, Davidson PJ, Hasselquist BE, Boudreau RJ. Lung deposition of hydrofuoroalkane-

134a beclomethasone is greater than the of chlorofluorocarbon fluticasone and chlorofluorocarbon

beclomethasone: a cross-over study in healthy volunteers. Chest 2002; 122: 510-6.

74. Menzies D, Nair A, Hopkinson P, McFarlane L, Lipworth BJ. Differential anti-inflammatory

effects of large and small particle size inhaled corticosteroids in asthma. Allergy 2007; 62: 661-7.

75. Janssens HM, de Jongste JC, Hop WC, Tiddens HA. Extra- fine particles improve lung delivery

of inhaled steroids in infants: a study in an upper airway model. Chest 2003; 123: 2083-8.

76. Sheth K, Wasserman RL, Lincourt WR, Locantore NW, Carranza-Rosenzweig J, Crim C.

Fluticasone propionate/ salmeterol hydrofluoroalkane via metered-dose inhaler with integrated dose

counter: performance and patient satisfaction. Int J Clin Pract 2006; 60: 1218-24.

77. Rubin BK, Durotoye L. How do patients determine that their metered-dose is empty? Chest

2004; 126: 1134-7.

78. Usmani OS, Biddiscombe MF, Barnes PJ. Regional lung deposition and bronchodilator

response as a function of beta-2 agonist particle size. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1497-

504.

79. Vanden Burgt JA, Busse WW, Martin RJ et al. Efficacy and safety overview of a new inhaled

corticosteroid, QVAR (hydrofluoroalkane-beclomethasoneextrafine inhalation aerosol), in asthma. J

Allergy Clin Immunol 2000;106:1209-26.

80. Geller DE. New liquid aerosol generation devices: systems that force pressurized liquids

through nozzles. Respir Care 2002 Dec;47 (12) :1392-404; discussion 1404-5.

81. Hodder R, Price D. Patient preferences for inhaler devices in chronicobstructive pulmonary

disease: experience with Respimat® Soft Mist™ Inhaler. International Journal of COPD

2009.4:381-90.

82.Brand P, Hederer B, Austen G et al. Higher lung deposition with Respimat®Soft Mist™ Inhaler

than HFA-MDIin COPD patients with poor technique. International Journal of COPD 2008:3 (4)

763-70.

83. Child F, Davies S, Clayton S, Fryer AA, Lenney W. Inhaler devices for asthma: do we follow

the guidelines? Arch Dis Child 2002;86:176-9.

84. Linea Guida SIP. GESTIONE DELL’ATTACCO ACUTO DI ASMA IN ETA’ PEDIATRICA.

Indinnimeo L, Barbato A, Cutrera R et al. AP Maggio 2008

85. British thoracic Society. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. British Guideline on the

Management of Asthma. May 2008 Revised June 2009 n.101. www.sign.ac.uk

86. Dolovich MB, Ahrens RC, Hess DR et al. Device Selection and Outcomes of Aerosol Therapy:

Evidence-BasedGuidelines.Chest2005;127;335-71.

87. Cates CJ, Crilly JA, Rowe BH. Holding chambers (spacers) versus nebulisers for beta-agonist

treatment of acute asthma (Review). The Cochrane Library. Issue 2, 2006.

88. Sannier N, Timsit S, Cojocaru B, Leis A. Metered-dose inhaler with spacer vs nebulization for

severe and potentially severe acute asthma treatment in the Pediatric Emergency Department. Arch

Pediatr 2006; 13 (3) :238-44.

89. Tien I, Dorfman D, Kastner B, Bauchn r H. Metered-Dose Inhaler. The Emergency Department

Orphan. Arch Pediatr Adolesc Med. 2001;155:1335-39.

90. Devadason SG, Everard ML, MacEarlan C et al. Lung deposition from the Turbuhaler® in

children with cystic fibrosis. Eur Respir J 1997; 10: 2023-8.

91. Radzik D, Peroni DG, Pescollderung L, Piacentini GL, Chatzmichail A, Boner AL. Nebulizers

or pressurized metered- dose inhalers in the treatment of asthma exacerbations. Allergy Asthma

Proc 2005;26:207-9.

92. Linee Guida pratiche basate sull’evidenza sull’uso dei distanziatori nel trattamento dell’asma

bronchiale infantile edizione 2008. Commissione Asma della Società Italiana di Allergologia ed

Immunologia Pediatrica. Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica. 01/2008. 22-40.

93. Inhalation devices. CMAJ 2005;13:S39-S45.

94. Hayden JT, Smith N. Woolf DA, Barry PW, O’Callaghan C. A randomized crossover trial of

face mask efficacy. Arch Dis Child 2004;89:72.

95. Barry PW, Robertson CF, O’Callaghan C. Optimum use of a spacer device. Arch Dis Child

1993;69:693-4.

96. Roller CM, Zhang G, Troedson RG, Leach CL, Le Souef PN. Spacer inhalation technique and

deposition of extrafine aerosol in asthmatic children. Eur Resp J 2007;29:299-306.

97. Chuffart AA, Sennhauser FH, Wildhaber JH. Factors affecting the efficiency of aerosol therapy

with pressurised metered-dose inhalers through plastic spacers. Swiss Med Wkly 2001;131:14-8.

98. Kenyon CJ, Thorsson L, Borgstrom L, Newman SP. The effects of static charge in spacer

devices on glucocorticosteroid aerosol deposition in asthmatic patients. Eur Respir J 1998;11:606-

10.

99. Bisgaard H, Anhoi J, Klug B, Berg E. A non-electrostatic spacer for aerosol delivery. Arch Dis

Child 1995;73:226-30.

100. Bisgaard H. A metal aerosol holding chamber devised for young children with asthma. Eur

Respir J 1995;8:856-60.

101. Dompeling E, Oudesluys-Murphy, Janssens HM, Hop W, Brinkman JG, Sukhai RN, et al.

Randomised controlled study of clinical efficacy of spacer therapy in asthma with regard to

electrostatic charge. Arch Dis Child 2001;84:178-82.

102. Janssens HM, Heijnen EMEW, de Jong VM, Hop WCJ, Holland WPJ, de Jongste JC, et al.

Aerosol delivery from spacers in wheezy infants: a daily life study. Eur Respir J 2000;16:850-6.

103. Dekker FW, Dieleman FE, Kaptei AA, Mulder JD. Compliance with pulmonary medication in

general practice. Eur Respir J 1993;6:886-90.

104. Gibson NA, Ferguson AE, Aitchison TC, Paton JY. Compliance with inhaled asthma

medication in preschool children. Thorax 1995;50:1274-9.

105. Celano M, Geller RJ, Phillips KM, Ziman R. Treatment adherence among low-income

children with asthma. J Pediatr Psychol 1998; 23:345-9.

106. Iles R, Lister P, Edmunds AT. Crying significantly reduces absorption of aerosolized drug in

infants. Arch Dis Child 1999;81:163-5.

107. Marguet C, Couderc L, Le Roux P. Inhalation treatment: errors in application and difficulties

in acceptance of the devices are frequent in wheezy infants and young children. Pediatr Allergy

Immunol 2001;12:224-30.

108. Esposito Festen J, Ijssejstijn H, Hop W. Aerosol therapy by pressured metered-dose inhaler

spacer in sleeping young children: to do or not to do? Chest 2006;130:487-92.

109. Watt PM, Clements B, Devadason SG, Chaney GM. Funhaler spacer: improving adherence

without compromising delivery. Arch Dis Child 2003;88:579-81.

110. Chaney G, Clements B, Landau L, Bulsara M, Watt P. A new asthma spacer device to improve

compliance in children: a pilot study. Respirology 2004;9:499-506

111. Burgess SW, Sly P, Cooper DM, Devadason SG. Novel spacer device does not improve

adherence in childhood asthma. Pediatr Pulmonol 2007;42: 736-9.

112. Kamps AW, van Ewijk B, Roorda RJ, et al. Poor inhalation technique, even after inhalation

instructions, in children with asthma. Pediatr Pulmonol 2000; 29:39-42.

113. Giraud V and Roche N. Misuse of corticosteroid metered-dose inhaler is associated with

decreased asthma stability. Eur Resp J 2002;19:246-51.

114. Al-Showair RAM, Pearson SB, Chrystyn H. The potential of a 2tone trainer to help patients

use their metered-dose inhalers. Chest 2007;131:1776-82.

115. Fink JB, Rubin BK. Problems with inhaler use: a call for improved clinician and patient

education. Respir Care 2005; 50: 1360-74.