1

KORTIKOSTEROIDI

Radica Stepanović-Petrović

KORTIKOSTEROIDI(KORTIZOL I ALDOSTERON)

Fiziološke uloge kortikosteroida u organizmu:- Metabolizam ugljenih hidrata, proteina i lipida

- Održavanje ravnoteže vode i elektrolita

- Održavanje normalne funkcije kardiovaskularnog, imunog, endokrinog, centralnog nervnog sistema, bubrega, skeletnih mišića i dr.

2

KORTIZOL- Poseduje pretežno glikokortikoidno

dejstvo

- Sekretuje se pod kontrolom osovinehipotalamus – hipofiza - nadbubrežnažlezda

- cirkadijalni ritam lučenja

- negativna povratna regulacije sinteze

- povećano lučenje u stanjima stresa

REGULACIJA SINTEZE KORTIZOLA

HipotalamusCRH neuroni

Prednji režanjhipofize

Kortikotropini

Kortizol

Kora nadbubrežne žlezdeĆelije zone fasciculate

Imuni sistem

LimfocitiMakrofagi/Monociti

Neutrofili

3

KORTIZOL

Dnevno se luči oko 10 mg u zdravih osoba, a povećava se 10 puta u stanjima stresa.

Smatralo se da kortizol ispoljava antiinflamatorno i imunosupresivno dejstvo samo u farmakološkim dozama, meñutim od nedavno se zna da kortizol ima važnu protektivnu ulogu i u fiziološkim dozama.

U slučaju infekcije kortizol štiti organizam odprekomerne zapaljenske reakcije.

CIRKADIJALNI RITAM LUČENJA ACTH I KORTIZOLA

4

MEHANIZAM DEJSTVA

GLIKOKORTIKOIDI

Egzogeni hormoni koji se daju u terapijske svrhe. Mogu da deluju inhibitorno na hipotalamus i hipofizu i dovedu do supresije funkcije i atrofije nadbubrežne žlezde. Za oporavak je nekad potrebno nekoliko meseci.

5

Glikokortikoidi za sistemsku primenu registrovani kod nas:

- Betametazon- Budesonid- Deksametazon- Metilprednizolon- Prednizon- Triamcinolon- Hidrokortizon

Glikokortikoidi u dermatološkim preparatima registrovani kod nas:

- Hidrokortizon- Aklometazon- Betametazon- Dezoksimetazon- Fluocinolon- Diflukortolon- Mometazon

6

Glikokortikoidi u preparatima za oko/uhoregistrovani kod nas:

Prednizon – uho

Deksametazon - oko, uho

Glikokortikoidi – inhalacioni za opstruktivne bolesti pluća registrovani kod nas:

- Beklometazon

- Budesonid

- Flutikazon

- Ciklesonid

Kod izvesnih glikokortikoida, delimično je razdvojenoglikokortikoidno od mineralokortikoidnog dejstva, ali nijerazdvojeno željeno glikokortikoidno dejstvo (antinflamatorno/imunosupresivno) od svih drugih dejstavaovih lekova, koja su neželjena.

Antiinflamatorno i imunosupresivno dejstvo su takoñe nerazdvojni.

7

DEJSTVA GLIKOKORTIKOIDA

ŽELJENA DEJSTVA : • antiinflamatorno i imunosupresivno

NEŽELJENA DEJSTVA : • Supresija fizioloških mehanizama odbrane od

infekcije, kao i procesa zarastanja rana.

• Dejstva na metabolizam ugljenih hidrata, proteina, lipida, vode i elektrolita, kao i razne sisteme organa(jatrogen Kušingov sindrom)

• Putem negativne povratne sprege inhibitorno delujuna prednju hipofizu, hipotalamus i nadbubrežnužlezdu.

8

Inhalacioni kortikosteroidi imaju manje neželjenih dejstava od sistemskih. Veće doze inhalacionih kortikosteroida tokom dužeg perioda mogu da izazovu supresiju nadbubrežne žlezde, kao i predispoziciju ka osteoporozi.U dece je moguće usporenje rastaMoguća pojava glaukoma, katarakteRetko anksioznost, depresija, poremećaj spavanja, promene kao što su hiperaktivnost i iritabilnost.

Sistemska neželjena dejstva inhalacionih kortikosteroida

Lokalna neželjena dejstva inhalacionih kortikosteroida

� Promuklost

� Oralna kandidijaza, smanjuje se korišćenjem spejsera-komora, ispiranjem usta i primenom antigljivičnih lekova.

� Refleksni kašalj ili bronhospazam

9

MINERALOKORTIKOIDNA NEŽELJENA DEJSTVA GLIKOKORTIKOIDA

Mineralokortikoidna neželjena dejstva: hipertenzija, retencija natrijuma i vode, gubitak kalijuma i kalcijuma. Najviše su izraženi sa fludrokortizonom, ali se javljaju i kod kortizona, hidrokortizona, kortikotropina. Mineralokortikoidna dejstva su zanemarljiva kod visoko potentnih glikokortikoida kao što su betametazon i deksametazon, a javljaju se slabo kod metilprednizolona, prednizolona i triamcinolona.

DA BI SE SMANJILI/IZBEGLI NEŽELJENI EFEKTI GLIKOKORTIKOIDA PREPORUČUJE SE:

• primeniti ih lokalno kad god je to moguće• primeniti najmanju efikasanu dozu• uzimanje leka ujutro i to samo jedanput dnevno• po mogućstvu svaki drugi dan (intermitentno) • dodavanje drugih lekova (imunosupresivi, NSAIL) • primena KCl, Ca++, vitamin D, bifosfonati (prevencija

osteoporoze) • dijeta sa ograničenim unosom ugljenih hidrata, NaCl i

dr.

10

ANTIINFLAMATORNO I IMUNOSUPRESIVNO DEJSTVO

NA NIVOU MEDIJATORA INFLAMACIJE I IMUNOG ODGOVORA

� Smanjeno stvaranje i dejstvo citokina: IL1-6, IL8, TNF-γ, TNF-α, interferon gama, adhezioni molekuli (ELAM-1, ICAM-1) ...

• Smanjeno stvaranje prostanoida (inhibicija COX-2)• Smanjeno stvaranje IgG• Smanjena koncentracija komponenti komplementa• Smanjeno stvaranje NO• Smanjeno oslobadjanje histamina iz bazofila

ANTIINFLAMATORNO I IMUNOSUPRESIVNO DEJSTVO

NA CELULARNOM NIVOU

• Akutno zapaljenje: smanjena migracija, nagomilavanje i aktivnost neutrofila i makrofaga

• Hronično zapaljenje: smanjena aktivnost mononuklearnihćelija i fibroblasta

• Limfno tkivo: smanjena klonalna ekspanzija T i B limfocita i smanjena sekrecija citokina od strane T limfocita

• Kost: smanjena aktivnost osteoblasta i povećana aktivnostosteoklasta

11

ANTIINFLAMATORNO/IMUNOSUPRESIVNO DEJSTVO GLIKOKORTIKOIDA

Sprečavaju i smanjuju inflamaciju koja nastaje usledrazličitih stimulusa; infektivni, mehani čki, hemijski, zračenje, imunološki i dr. Otklanjaju sve fenomene zapaljenske reakcije: RANE (crvenilo, otok, bol, deponovanje fibrina, dilatacija kapilara, migracija leukocita, fagocitnaaktivnost)

KASNE (proliferacija kapilara i fibroblasta, deponovanje kolagena, cikatrizacija) Ne samo da smanjuju broj limfocita već smanjuju i aktivnost limfocita u imunom odgovoru.

Iako ne utiču na uzrok oboljenja, zbog mogućeg antiinflamatornogi imunosupresivnog dejstva glikokortikoidi imaju ogroman

klini čki značaj u stanjima kada postoji

prekomeran/pogrešan (autoimuni) imuni odgovori/ili

inflamacija (palijativna, simptomatska terapija).

12

RELATIVNA JAČINA, DUŽINA TRAJANJA DEJSTVA I EKVIVALENTNE DOZE

GLIKOKORTIKOIDA

Lek Antiinflamatornodejstvo

RetencijaNa+

Dužinatrajanja

Ekvivalentnedoze (mg)

Hidrokortizon*(Kortizol)

1 1 K 20

Kortizon 0,8 0,8 K 25Prednizolon 4 0.8 S 5Prednizon* 4 0,8 S 5Metilprednizolon* 5 0,5 S 4Triamcinolon* 5 0 S 4Deksametazon* 25 0 D 0,75Betametazon* 25 0 D 0,75

K=8-12 h, S= 12-36 h, D=36-72 h

Maksimalni efekat se ne podudara sa maksimalnom koncentracijom u plazmi.

Poluvreme eliminacije iz plazme glikokortikoida je značajno kraće (1,5 h za hidrokortizon i 6 h za betametazon) od nihovog biološkog poluvremena eliminacije (8-12 h za hidrokortizon i 36-72 h betametazon i deksametazon), a što je posledica njihovog mehanizma dejstva, tj. dejstva na regulaciju transkripcije gena.

13

Hidrokortizon (kortizol) je lek izbora u urgentnim stanjima, kao i u supstitucionoj terapiji.

Zahvaljujući srednje dugom dejstvu i malom efektu na retenciju natrijuma, metilprednizolon, prednizolon i prednizon su lekovi izbora za hroničnu sistemskuterapiju radi postizanja antiinflamatornog/imunosupresinog efekta.

Deksametazon i betametazon su veoma potentni i imaju suviše dugo dejstvo da bi se primenjivali u hroničnoj sistemskoj terapiji, ali su pogodni u slučajevima kada je efekat retencije natrijuma nepoželjen (npr. edem mozga u kanceru), ili u dijagnostici (npr. deksametazonski test).

INTERAKCIJE SA DRUGIM LEKOVIMA

− lekovi koji utiču na enzime jetre: barbiturati, rifampicin, fenitoin, eritromicin, azoli…

− estrogeni− oralni antidijabetici− oralni antikoagulansi− antihipertenzivi− metotreksat− lekovi koji izazivaju hipokalijemiju (duretici,

beta-2-adrenergički-agonisti, teofilin)...

14

Indikacije za sistemsku primenu glikokortikoida:

- Antiinflamatorna/imunosupresivna terapija kod oboljenja kod kojihpostoji prekomeran/pogrešan (autoimuni) imuni odgovor i/ili izraženazapaljenska reakcija- Izvesna maligna oboljenja- Supstituciona terapija- Dijagnostička primena

- U dermatologiji kod: - ekcema, - kontaktnog dermatitisa, - ujeda insekta, - ekcema kod skabijesa,

- alopecia areata.

Kontraindikovani su kod acne rozacee.Ne preporučuju se kod acne vulgaris, raznih infekcija.Kod psorijaze često izazivaju ¨rebound¨ efekat.

Neke indikacije za primenu glikokortikoida

15

Kontraindikacije:

- infekcije (posebno ukoliko se istovremeno ne primenjuju antimikrobni lekovi)

- vakcinacija primenom ¨živih¨ vakcina- peptički ulkus, srčana insuficijencija sa hipertenzijom,

dijabetes melitus, psihoze, osteoporoza, glaukom...

Budući da su glikokortikoidi lekovi koji moguda spasu i/ili produže život, većinakontraindikacija je relativna!

Osim u supstitucionoj terapiji, doziranje glikokortikoida je uglavnomEMPIRIJSKOi zasniva se na principu pokušaj/greška.

Smatra se da je jedna doza glikokortikoida, čak i velika, u odsustvu kontraindikacija, bez neželjenih efekata. Ovo se odnosi i na kratkotrajnu terapiju do jedne nedelje.

Ako je u pitanju oboljenje koje ugrožava život, inicijalne doze su velike, i ako ne daju povoljan efekt, treba ih udvostručiti, utrostručiti ...

Doze treba postepeno smanjivati i zadržati se na najmanjoj terapijskojdozi.

Povećanje doze u stanjima stresa (npr. pre hirurške intervencije) zbog supresije nadbubrega.

16

Postepeno smanjivanje doze steroida kada je:

-Primljeno više od 40 mg/dan prednizolona-Terapija je trajala duže od 3 nedelje-Davano je više doza u večernjim satima.

Brzina obustavljanja zavisi od dužine terapije i doza.

Nagli prekid je moguć ako ne preti opasnost od pogoršanja bolesti i terapija je trajala do 3 nedelje.

Glikokortikoidi i trudnoća.

Preporučuje se nošenje steroidne kartice za pacijente koji su na hroničnoj terapiji glikokortikoidima.