2

TC

Sağlık Bakanlığı

Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve

Araştırma Hastanesi 2. Göz Kliniği

Klinik Şefi:Prof.Dr. Yusuf Özertürk

YÜKSEK RİSKLİ KERATOPLASTİ HASTALARINDA %2’lik

SİKLOSPORİN A ‘nin ETKİSİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Adem ÖZTEKİN

İSTANBUL-2004

1

ÖNSÖZ

Uzmanlık eğitimim sırasında yetişmemde bilgi ve tecrübelerinden

faydalandığım, eğitimimde büyük katkıları olan, eğitimim süresince iyi bir göz

hekimi olarak yetişmem için gayret gösteren değerli hocam ve klinik şefim Prof. Dr.

Yusuf Özertürk’e sonsuz saygı ve şükranlarımı sunarım.

Uzmanlık eğitimimizde ve göz cerrahisini öğrenmemizde büyük katkıları

olan, göz cerrahisini en ince ayrıntılarına kadar öğreten ve tezimin hazırlanmasında

yardımlarını esirgemeyen şef yardımcımız Op.Dr.Anıl Kubaloğlu’na teşekkürlerimi

sunarım. Eğitimim sırasında yardımlarını esirgemeyen, göz cerrahisini öğrenmemde

büyük katkıları olan başasistanımız Op. Dr. Ekrem Kurnaz’a teşekkürlerimi sunarım.

Eğitimim boyunca bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım, her zaman

desteklerini yanımda hissettiğim Op.Dr.Titap Yazıcıoğlu, Op.Dr.Zeynep Eren ve

Burak Özdemir’e teşekkürlerimi sunarım.

Eğitimim boyunca beraber pek çok şey paylaştığımız, beraberce uzmanlık

eğitimi yapmaktan mutluluk duyduğum sevgili asistan arkadaşlarıma, kliniğimizde

çalışan hemşire ve personelimize teşekkürlerimi sunarım.

Tüm eğitim ve öğrenim hayatımda desteklerini yanımda hissettiğim aileme

sonsuz minnet ve sevgilerimi sunarım

Dr. Adem ÖZTEKİN

2

İÇİNDEKİLER

3

Sayfa No

GİRİŞ............................................................................................

..................1

GENEL BİLGİLER.......................................................................................2

GEREÇ ve YÖNTEM..................................................................................25

BULGULAR.................................................................................................28

TARTIŞMA..................................................................................................33

SONUÇLAR.................................................................................................37

KAYNAKLAR ............................................................................................38

4

GİRİŞ

Kornea avasküler, saydam, optik özelliği olan ve ışığın retinaya yönlenmesini

sağlayan koruyucu membranöz bir penceredir. Retina üzerinde keskin bir hayalin

oluşmasının ilk şartı saydam ve kırıcılık gücü uygun kornea varlığıdır. Korneal

ülserler, skarlar, dejenerasyonlar ve distrofiler görmeyi engellediği zaman bu

bölgenin sağlıklı bir kornea ile değiştirilmesi gerekir. Tam kalınlıkta kornea

dokusunun çıkartılarak yerine tam kalınlıktaki sağlıklı kornea dokusunun

nakledildiği cerrahi işleme Penetran Keratoplasti (PK) denir.

İlk defa insandan insana yapılan organ ve doku nakillerinde en başarılı

sonuçlar keratoplastilerde elde edilmiştir. Bu başarıyı sağlayan en önemli durumun

korneanın damarlı bir doku olmaması olarak kabul edilmektedir. Bunun yanında

5

keratoplastinin başarılı olmasında; donör materyalin doğru seçimi, alma ve saklama

koşullarına dikkat edilmesi, cerrahi sütür tekniklerinin ilerlemesi, ameliyat öncesi

inceleme, ameliyat yönteminin iyi seçilmesi, ameliyat sonrası takip ve

komplikasyolara karşı önlemler sayılabilir.

Bir doku transplantasyonu olan PK, ülkemizin bir çok kliniğinde başarılı bir

şekilde uygulanmaktadır. Buna rağmen yapılan çalışmalarda, greft yetmezliğine %

8.3 ile % 27.6 arası değişen oranlarda rastlanmaktadır. Greft yetmezliğinin

patofizyolojisinde kornea endotelinin immun red reaksiyonu ve immünolojik

olmayan nedenlerle hasarlanması vardır. İmmun nedenli olan greft reddi

reaksiyonunu en aza indirecek ve sistemik yan ekileri en az olacak ilaç tedavi

protokollerini bulma çalışmalarına gidilmiştir. İlk olarak kortikosteroidlerle başlayan

immun supresyon tedavisi, günümüzde siklosporin A kullanımıyla ayrı bir boyut

kazanmıştır.Tedavinin amacı, ameliyat sonrası gelişecek greft reddini engellemek ve

aynı zamanda yan etki oluşturmamaktadır.

Bu çalışmada yüksek riskli keratoplasti hastalarında greft reddini önlemek

amacıyla topikal damla olarak hazırlanan Siklosporin A’nın etkinliği

değerlendirildi.

GENEL BİLGİLER

KORNEA ANATOMİSİ

Kornea embriyolojik olarak incelendiğinde nöroektoderm ve mezenşim

olmak üzere iki dokudan köken almıştır. İlk olarak intrauterin hayatın 8. haftasında

yüzeyel ektodermden kornea epiteli ve desme zarı gelişmektedir. Ve hemen

devamında nöroektodermden endotel oluşmaktadır. 5. ayda mezenşim dokunun

göçüyle kornea stroması ve yüzey tabakada bu hücrelerin yoğunlaşmasıyla da

Bowman katı gelişmektedir(1,2).

Kornea, makroskopik olarak baktığımızda skleranın devamı ve 1/3 ön

kısımda yeralan saydam ve optik özelliği olan bölümdür(3,4) .

6

Kornea skleraya adeta saat camı gibi yerleşmiş ve 40-45 Dioptri(D) kırma gücü olan

konveks bir yüzeye sahiptir. Optik görevinden başka dış ortama karşı koruyuculuk

görevini de üstlenmiştir.

Normal kalınlığı merkezde 520 µm, periferde 650 µm’dir. Erişkinde

horizontal çapı 12.6 mm, vertical çapı 11.7 mm, ön eğrilik yarıçapı 7.8 mm ve arka

eğrilik yarıçapı 6.8 mm’ dir (4,5). Yeni doğan döneminde vertikal kornea çapı 10mm’dir.Kırıcılık gücü yaklaşık

51 D’dir. Bir yaşında erişkin seviyeye ulaşır(6,7,8).

Ön yüzey kırma gücü +48.8, arka yüzeyinin kırma gücü –5.8 D olmak üzere

toplam kırıcılık gücü +43 D’dir. Kornea gözün toplam kırma gücünün %70’ini

oluşturur(4,5,9). Refraktif indeksi 1.376’dır. Kornea gelişimi 6 yaşa kadar devam

etmektedir.

Gözyaşı film tabakasıSağlıklı bir epitel için önemli bir tabakadır. Düz bir optik yüzey

sağlar.Yaklaşık 7 µm kalınlığındadır. Göz kırpıldığında kalınlaşırve ikinci kırpma

hareketine kadar giderek incelir(3,7,10,11).

Üç tabakadan oluşur :

1-Lipit tabaka :

En dış tabakadır.

0.5 µm kalınlığındadır, kolesterol esterleri ve yağ içerir.

Meibomian, Zeiss ve Moll bezlerinden salgılanır.

Göz yaşının buharlaşmasını geciktirir.

2-Aköz tabaka :

6.5 µm kalınlıktadır.

NaCl, glukoz, üre, değişik enzim ve proteinler, Ig, kompleman ve albumin

içerir.

Lakrimal gland, Krause ve Wolfring bezlerinden salgılanır.

7

3-Musin tabaka :

0.2 – 0.5 µm kalınlıktadır.

Goblet hücrelerinden salgılanır

Epitel ile göz yaşı film tabakası arasında yüzey gerilimini ayarlar.

Kornea klasik olarak 5 anatomik tabakadan oluşur.

1- Epitel tabakası

2- Bowman tabakası

3- Stroma

4- Descement membranı

5- Endotel tabakası

Epitel tabaka :Kornea epiteli 40-50 mikron kalınlığındadır ve korneanın 1/10’unu yapar. 5-7

tabaka hücreden ibarettir. Üç tip hücre içerir:

1-Yüzeyel hücre

2-Poligonal kanatsı hücre

3-Kolumnar bazal hücre

Yüzeyel hücreler elektron mikroskopik incelemede çok sayıda mikrovillus ve

plika içerir. Ayrıca mikrokaliks ile yüzeyi örtülmüştür. Bu yapıları ile epitelin göz

yaşı filmine yapışmasını sağlar.hüsreler arası sıkı bağlantılar ile hücreler arasında

anatomik bariyer oluşturulur(6).

Kolumnar hücreler, tek sıra halinde bazal membran üzerinde dizilir. Bu

hücrelerin mitotik aktivitesi vardır. Çoğalıp öne doğru ilerleyerek kanatsı hücreleri

oluştururlar. Kolumnar hücrelerde aktin filamanlar ve tonofilamanlar bulunur.

Tonofilamanlar ile hücrenin iskeleti korunur. Aktin filamanlar ise yara iyileşmesi

sırasında hücre göçünde rol alır(6).

Hemidesmozomlar, epitel hücrelerini birbirlerine ve bazal laminaya bağlarlar.

Gap junction denilen sıkı bağlantı noktaları ise sadece hücreler arasındaki küçük

moleküllerin alışverişine izin verir.

8

Epitel hücreleri, korneada çevreden merkeze doğru ilerler. Bazal ve kanatsı

hücreler, arkadan öne doğru ilerler ve dökülürler. Bu, X-Y-Z hipotezi olarak

bilinmektedir(6).

Kök hücreler limbusta yüzeyel olarak bulunurlar ve epitel yenilenmesinde

yardımcı olurlar.

Kornea epiteli gözyaşı, aköz hümör ve limbal kapillerden beslenir. Yenilenme

kabiliyeti çok yüksektir. Oksijen ihtiyacı, atmosfer konjonktiva ve kapak damarları

ve aközden temin edilir. Glukoz ihtiyacı yine aközden temin edilir. Laktik asit

birikimi epitel hücre membranını harap ederek bazal hücreyi bazal membrana

yapıştırır ve kornea ödemine sebep olur ve kistik değişiklikler, erozyon ve

neovaskülarizasyon oluşur. Ödem görmeyi bozar, ışık yansıması ve düzensiz

astigmatizmaya yol açar. Epitel tabakası olmadığında stromal iyileşme çok gecikir.

Bowman tabakası :

8 –14 µm kalınlıktadır(12). Kısa kollojen fibrillerden oluşur. Travmaya karşı

dirençlidir. Mikroorganizma ve tumor hücrelerinin korneaya invazyonuna karşı

bariyer oluşturur. Yenilenme yeteneği yoktur.Travma sonucu ince tabaka olarak

iyileşir ama eski haline geri dönmez.

Stroma : Kornea kalınlığının %90’ını oluşturur. %78’i sudur. 500 µm kalınlığındadır

(12,13).

Kollajen lif demetleri mukopolisakkaritlerle lameller tarzda ayrılmıştır. Bu da

lameller greftte alt tabakaların kolayca ayrılmasını sağlar. Kollojen fibriller

birbirlerine parallel olarak uzanır. Fibril dizilişlerindeki anormallik şeffaflığı etkiler.

Travma, enfeksiyon ve distrofiler stromada ödem ve skar dokusuna neden olur.

Stroma içerisinde seyrek olarak dağılmış keratosit adı verilen fibroblast

kökenli hücreler bulunmaktadır. Sayıları 200 milyon ile 1.5 milyar arasında

değişmektedir. Keratositler glikozaminoglikan yapımına aktif olarak katılırlar.

Glikozaminoglikanlar; fibriller arası mesafeleri doldurmakta ve anyonik bir ortam

oluşturarak katyon ve su bağlamaktadır. Stromada 3 tip glikozaminoglikan

9

bulunmaktadır; keratan sülfat ( %50), kondroitin sülfat ( % 25 ) ve kondroitin sülfat

A ( %25 ).

Desme membranı :Stromanın arka sınırı descement tabakasıdır. Kalınlığı yaşla artar ve elastik

özelliğe sahiptir. 10 µm kalınlığındadır(12). İç kısımdaki endotelin ise bazal

membranıdır. Bu yüzden korneanın endotelial hastalıkları onun yapısında

karakteristik değişikliklere yol açar. Açıya 2 mm uzaklıkta son bularak Schwalbe

çizgisini yapar.

Endotel tabakası :Endotel hücreleri yaklaşık doğumda 3500 – 4000 hücre / mm 2, erişkinlerde

2500-3000 hücre / mm 2 düzeyindedir. Yaklaşık 350 – 400 bin hücre bulunmaktadır(4). Poligonal hücrelerdir 4-5 mm kalınlığında ve 18-20 mm genişliğindedir. Aközle

direkt temastadır. Korneanın beslenmesini üstlenmiştir. Keratoplastiden sonra

endotelyal geçirgenlik yükselir ve zamanla normale döner. Endotelde aktif pompa

mekanizması vardır. Bu pompa ısıyla değişir. Endotelyal hücre bölünmesi çocuklarda

mevcut iken yetişkinlerde nadirdir. Yaşla, hücre sayısında azalma ve büyüklüğünde

artma olur. Bu yüzden genç donörlerin kullanılması tavsiye edilmektedir. Hücre

sayısı 300-400 mm² nin altında düşerse ödem gelişir. Aşırı stres ve travma sonucu

endotel hücreleri fibroblast benzeri hücrelere değişebilmektedir.

Kornea endotel kaybı olduğunda çoğalamayan endotel hücreleri kendilerini

genişleterek kayıp olan yerleri doldururlar(14,15).

Kornea İnervasyonu:

Kornea sinir yönünden çok zengindir. Bunların hepsi duyu sinirleridir ve

N. Trigeminus’un oftalmik dalından ( V1 ) gelen uzun arka siliyer sinirler, ön ve

arka dala ayrılarak korneaya girmektedirler. Lifler korneaya ulaştıkları nok tadan

itibaren miyelin kılıflarını kaybederler. Ön kısıma giden sinirler epitel bazal

membranı ve bazal hücreler seviyesinde sonlanır. Buna karşılık endotel seviyesinde

sinir lifi yoktur(4).

10

Korneada fonksiyonu tam bilinmemekle beraber sempatik sinir lifleri de

gösterilmiştir(16).

Kornea metabolizması :Korneanın saydamlığı ve dehidratasyonunun devamlılığı için enerji

gereksinimi vardır. Kornea glikozu aköz hümörden almaktadır(17). Gözyaşı ve limbal

kapillerler yolu ile glikoz kazancı daha düşük düzeydedir. Korneada glikoz ‘‘Krebs

siklusu ’’ ile enerjiye çevrilmektedir. Krebs siklusu da oksijene gereksinim gösterir.

Kornea endoteli gerekli. Oksijeni aköz hümörden, epitel ve stroma ise limbal

damarlardan ve gözyaşında çözünmüş oksijenden karşılar. Epitel düzeyinde glikoz,

glikojen olarak depolanır. Epitel stromaya gore çok daha yüksek oranlarda ATP ,

glikojen ve oksidatif enzimler içerir.

Kornea endotelinin Kreps siklusu yanında, pentoz fosfat şantı ile

çalışabilecek özellikleri bulunmaktadır. Bu yol ile kornea epiteli lipit sentezi

yapabilir.

Elektrolit düzeyleri karşılaştırıldığında; kornea stroması Na+, epitel ise K+

iyonu bakımından zengindir.

İodoasetat gibi metabolik zehirlerle korneanın Krebs siklusu ( glikoz ) bloke

edilirse korneada su tutlumu ve ödem tablosu gelişecektir. Epitel ve endotel

metabolizması ATP yokluğundan bozulacak ve Na+-K+ ATP az pompası

çalışmadığından korneada elektrolit ve su tutulumu görülecektir.

Korneanın işlevleri : Kornea üzerinde çok önemli özellikleri barındırmaktadır. İlk akla gelenler ise

kırıcılığı, saydamlığı, dehidratasyonu ve ilaç geçirgenliğidir.

Kornea saydamlığının ilk şartı kollojen demetlerinin birbirlerine paralel ve

düzgün dizilimidir. Fibrillerin birbirleri ile olan uzaklıkları hep aynıdır. Eğer

aralarındaki mesafe farklılaşırsa bu ışık dağılmasına ve korneada bulanıklığa sebep

olur. Ancak şüphesiz kornea saydamlığı sadece kollojen liflerin düzgün ve simetrik

dizilimine bağlı değildir. Kollojen demetlerin uzaklığı ışık dalga boyundan kısa

olduğu sürece saydamlık devam eder. Korneada kan damarının olmaması, korneadaki

11

hücreler arası vasatın aynı kırıcılığa sahip olması ve korneanın su içeriği de saydam

bir kornea için vazgeçilmez unsurlardır.

Ani göz içi basıncı artışı kornea saydamlığını azaltır. Bunun muhtemel

sebebi; ani basınç artışının glikozaminoglikan yapı içinde düzgün dizilmiş kollojen

demetlerinin dağılımını değiştirmesi ve bu duruma bağlı olarak bölgesel kırıcılık

indeksinin 2000 A çapının değişikliğe uğramasıdır.

Kornea liyofilik kolloidal bir sistemdir. İçerdiği su miktarını ayarlayan başlıca

faktör kollojen ve glikozaminoglikanlardan oluşan su emici bağ dokusu yapısıdır.

Ayrıca korneanın saydam kalabilmesi için, onu çevreleyen sıvıların ozmotik

basınçlarının en az intersitisyel sıvı basıncı kadar olması gerekir.

Korneal dehidratasyon ; Korneanın toplam ağırlığının %75 – 80’i sudur.

İzotonik ortamda bekletildiği halde kornea su tutabilir ve daha önce belirtildiği gibi

buradaki en önemli faktör stromal glikozaminoglikan yapının ozmotik gücüdür.

Korneanın su içeriği 5 faktöre bağlıdır:

1- Endotel ve epitel tabakalarının anatomik bütünlüğü gerek mekanik

gerekse kimyasal kimyasal faktörlerle bozulduğunda korneada su

tutulumu kaçınılmazdır. Epitel hücreleri gözyaşına karşı, endotel

hücreleri aköz hümöre karşı bariyer görevi görürken, aynı zamanda

endotel hücreleri aktif bir pompa gibi çalışarak dehidratasyona

yardımcı olur.

2- Kornea stroması glikozaminoglikan yapı nedeniyle hidrofilik

özelliktedir. Bu yüzden stromaya doğru su akımı vardır. Endotel

hücreleri stromada tutulan su ve elektrolitleri aköz hümöre

pompalamaktadır. Göz yaşı ve aköz hümörün osmotik yükü kornea

dehidratasyonuna doğrudan etki eder.

3- Kornea metabolizmasının bozulması aktif pompa fonksiyonunu

bozacak ve korneada su tutulumuna yol açacaktır.

12

4- Göz yüzeyinden buharlaşma göz yaşının osmolaritesini artırarak

korneal dehidratasyona yardımcı olur. Hipertonik göz yaşı

kornedan su çekecektir.

5- Göz içi basıncının çok yükselmesi kornea ödemine yol açar.

Buradaki mekanizma hem endotel fonksiyonlarının bozulmuş

olması hem de stromaya karşı aköz hidrostatik basıncının

artmasıdır.

Kornea geçirgenliği, işlevleri arasındaki en önemlilerinden birisidir. Hem

oksijen ve glikoz geçişi hem de ilaç geçirgenliği korneanın katlarına bağlıdır.

Kornea epiteli lipit yapıda olup özellikle ilaç için önemli bir bariyer oluşturur.

Epitelin kaldırıldığı durumlarda suda eriyen maddelerin penetrasyonu logaritmik

olarak artacaktır.

Hidrofilik yapıdaki stromadan penetrasyon, suda eriyen maddeler için daha

kolay, lipofilik maddeler için daha güçtür. Endotel düzeyinde lipofilik yapı

belirginleşir ve stromadan aköz hümöre diffüzyon, hidrofilik maddeler için daha

güçleşir.

Kornea geçirgenliğinde etkili diğer mekanizmalar ;

1- Maddenin kimyasal yapısı ( hidrofilik – lipofilik ve diğer )

2- Maddenin molekül ağırlığı ve konsantrasyonu

3- PH düzeyi ve osmolaritesi

4- Yüzey gerilimi ve ıslanma açısı

Kornea üzerine tüm bu özellikleri almış ve bu özelliklerden dolayıda çok

önemli görevler üstlenmiş benzersiz bir dokudur. Üzerinde oluşan herhangi bir hasar

görevlerinde aksamaya neden olur ki bu durumda ona aynı görevleri tekrar

yüklemeye ihtiyaç doğar. İlaç tedavisi ile düzelemeyen sorunlar sonunda dokunun

ameliyatla daha sağlıklı başka bir doku ile değiştirilmesine kadar gider. Bu doku

nakline keratoplasti denilmektedir.

13

KERATOPLASTİNİN TARİHÇESİ

Kornea lekeleri, ülserleri, dejenerasyon ve distrofileri göstermeyi engellediği

zaman veya gözün kaybına kadar gidecek olan tehlikeleri içerdiği için, bu bölgenin

sağlıklı bir kornea parçası ile değiştirilmesi fikri ilk olarak 1789’da Pellier De

Quengsi tarafından ortaya atılmıştır(18).

Keratoplasti, ilk olarak 1813’te Himly tarafından tariff edilmiştir(7,11).

1824’te Franz Reisinger tarafından ortaya atılmıştır. Araştırıcı tavşan ve

civcivlerle denemeler yapmıştır. Fakat tüm kornealar bulanıklaşmıştır(3,19). İnsan

üzerinde ilk denemeleri 1844 yılında Richard Kissan uygulamış, domuz korneasını

greft olarak insanda kullanmış ve grefon hemen bulanmıştır(20). 1853’te Von Hippel

keratoplasti ameliyatlarında korneanın alınması için trepan adı verilen aleti

geliştirmiştir. 1886’da lameller keratoplastide başarılı sonuçlar almıştır(21, 22). 1878’de

Sellenberek insan korneası kullanmış fakat başarısız olmuştur.

İlk başarılı keratoplasti 1905’te Eduard Konrad Zirm tarafından

gerçekleştirilmiştir. Zirm kireç yanığına bağlı kornea kesafeti olan 45 yaşındaki bir

hastaya insan korneası kullanarak penetran keratoplasti yapmış ve başarı sağlamıştır(23). 1913’te Magitot ve Moraks lameller otokeratoplasti yapmışlardır. 1920’lerde

İngiltere’de Tudor Thomas pek çok araştırmalar yaparak kendi değerlendirmelerini

bildirmiştir. Bazıları halen kullanılmaktadır.

Gelişen teknikler ve aşamalar sonucu keratoplasti en başarılı düzeye 1930’lardan

sonra ulaşmıştır. O tarihlerden itibaren teknik, sütürler, donör materyali ve muhafaza

yöntemleri ile büyük aşamalar elde edilmiştir.

1935 yılında kadavra gözlerininde kullanılabileceğini düşünülmüş. Bunun ile

birlikte keratoplastideki gelişmeler hızlanmıştır(24).

İkinci Dünya Savaşı’ndan sonra kornea cerrahisinde antibiyotiklerin kullanılışı ve

kısa bir süre sonra da steroidlerin uygulamaya girmesi bu yöntemin seyrini

değiştirmiştir. İnce sütürler 1950’lerde kullanılmaya başlanmıştır. 1960’larda ise

korneal greftin çok başarısız olduğu hastalarda keratoprotez kullanılmıştır. Roma’da

Strampelli Osteo-Odonto-Keratoprotez yöntemini oftalmoloji alanında kullanarak

büyük bir aşama yapmıştır(3).

14

Kornea transplantasyonunda en büyük gelişmeler son 25 yıl içinde olmuştur.

Greftin rejeksiyonu diğer organ nakillerinde olduğu gibi burada da en önemli

sorundur. Bunun tanınması ve ayrımı Edward Maumanee tarafından yapılmıştır.

Klasik tıbbi ve deneysel yöntemler Khoda –Doust’un çalışmalarıyla gösterilmiş ve

red çizgisi diye bilinen en önemli belirtiye de bu araştırıcının adı verilmiştir.

(Khoda-Doust line)(25).

Transplantasyon tekniğe en önemli etkiyi kullanılan aletlerin gelişmesi yapmıştır.

Ramon Castroviejo bu alanda büyük çalışmalar yapmıştır. Araştırıcı önce kare

greftler (1930) kullanmış ve 1982’de İspanya’da göz bankasını kurmuştur. Daha

sonra küçük ince hassas aletleri ve direkt sütürleri bu alanda kullanmıştır. Tudor

Thomas ise greften geçmeyen direct sütürleri uygulamıştır. Paton 1945’te New

York’ta ilk göz bankası ve daha sonra 1961’de “Eye Bank Association of America’yı

kurmuştur. Bu suretle elde edilmesi, saklanması ve Amerika’dan bütün dünyaya

gönderilmesi imkanı sağlanmıştır.

Richard Troutman ise mikroskobu ve mikrocerrahi aletlerini ilk defa

kullanmıştır.

David Maurice speküler mikroskobu geliştirerek endotel fonksiyonunun

değerlendirilmesini; Mc Cerey ve Kaufman ise kornea saklama yöntemleri, refraktif

keratoplasti, epikeratofakia yöntemlerini bu alana sokarak önemli bir adım daha

atılmış olmuştur. Son çalışmalar ise transplantasyon immünolojisi alanında

yapılmaktadır.

Türkiye’de ilk keratoplasti 1937’de İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp

Fakültesi’nde Prof. Dr. Igersheimer tarafından yapılmıştır(26). Ameliyat tekniği, sütür

ve verici korneanın saklanması konusunda araştırmalar ve ilerlemeler hala devam

etmektedir. Ülkemizde de 1979 yılında ‘‘Organ ve doku alınması, saklanması,

aşılanması ve nakli hakkında kanunu çıkarılması ve 1982’de yapılan değişikliklerden

sonra keratoplasti uygulanması yaygınlaşmıştır(27) .

Keratoplasti’de amaçlar :

15

Keratoplasti endikasyonu, keratoplasti yapma sebeplerine yönelmiştir.

Öncelikle hastanın mesleği ve ihtiyaçları gözönüne alınmalıdır. Aylarca ilaç kullama

zorunluluğuna uyma eğitimi, hastanın genel sağlığı, ortalama yaşayacağı ömür ve

cerrahi yöntemden neler beklediği değerlendirilmelidir.

1- OPTİK AMAÇ :

Amaç opak ve hasta kornea bölümünün çıkarılması ile görme keskinliğinin

arttırılmasıdır. En yaygın sebep budur.

2- TERAPÖTİK AMAÇ:

Medikal tedaviye cevap vermeyen bakteriyel, fungal veya viral keratit

hastalarında aktif olarak hastalıklı dokunun çıkarılması esasını içerir. Enfeksiyonun

yayılması ve muhtemelen globun perforasyonu ile intraoküler dokuların prolapsusu,

tam kalınlıklı greft konmasını gerekli kılar.

3- TEKTONİK AMAÇ :

Normal kornea kalınlığının ve yüzeyinin düzeltilmesi amaçtır. Görmenin

düzeltilmesi, ikinci bir durum iken, oküler anatominin en azından muhafazası ve

düzeltilmesi fizyolojiyi sağlamak başlıca endikasyonlardır(28).

4- KOZMETİK AMAÇ :

Nispeten çok nadir bir amaç olmakla beraber gözün dışardan görünümünü

normal göz görünümüne benzetmek için yapılır.

Keratoplasti endikasyonları :

Keratoplasti endikasyonları son yıllarda oldukça değişmiştir. 1950’lerde

kornea skarları, keratokonus ve travmalar başlıca keratoplasti endikasyonlarıydı. Son

10-15 yıl öncesinde ise regreft ve keratokonus ön sıraları aldı. Daha sonraları ise

16

özellikle katarakt ameliyatlarının yapılma sıklığındaki artış ile büllöz keratopatiler ilk

sıralarda izlenmektedirler.

Afakik ve psödofakik büllöz keratopati

Keratokonus

Daha önce greft konmuş opak greftler

Çeşitli endotelyal distrofiler

Viral keratitler veya skarlar

Akut veya kronik ülserler

İntersitisyel keratit

Travma

Kimyasal yanıklar

Dejenerasyonlar

Konjenital opasiteler (29,30)

Endikasyon Belirlendikten Sonra :

Hastanın ameliyat öncesi genel değerlendirilmesi çok iyi yapılmalıdır. Kapak

fonksiyonları, göz yaşı filminin normal olması gerekmektedir. Gerekiyorsa once

bunlar tedavi edilmelidir. Glokom mutlaka keratoplasti öncesi kontrol altına

alınmalıdır. Desmatoselin varlığı acil keratoplastiyi gerektirir.

Donöre Ait Özellikler; Ameliyata başlamadan önce vericinin gözünün iyi

değerlendirilmesi gereklidir. Bu uygun gözlerin temini ve saklanması çok önemlidir.

Onun için bazı kriterler vardır.

Yaş: Endotelial hücre sayısının yaşla azaldığına dair pekçok çalışmalar

yapılmasına rağmen çeşitli yaş gruplarında çok geniş değişiklikler bulunmaktadır. 65

yaş ve daha ileri yaşlardaki donörlerden alınan kornea ile yapılan pekçok başarılı

greft hastası vardır(31,32,33,34).

17

Üç aydan daha küçük infantların korneaları frajildir. Bu durum keratoplasti

cerrahisi yönünden zorluk çıkarmaktadır. Çocukların gözleri, kornea kurvatürlerinin

dik olması ve doku sertliğinin azlığı nedeniyle uygun değildir.

Ölümden Sonraki Süre: Enükleasyon yapılmış insan gözünde kornea endoteli

ölümü takiben invitro 37º C de 6 saat yaşar. Gözün ısısı düşürülerek endotel yaşama

süresi uzatılabilir. Bu amaçla kullanılan özel saklama solüsyonlarında +4 º C de

donör kornealar 2 hafta endotel fonksiyonunu koruyarak sağlıklılığını devam

ettirebilir(35,36).

Ölüm Sebebi: Çeşitli merkezlerde yapılan araştırmalarda, bazı hastalıklarda

donör dokusu kullanılmaması konusunda göz bankaları ve göz cerrahları hem

fikirdir. Genel olarak aşağıdaki durumlar donör materyelinin kullanılmaması için

sebep olabilir.

1. Sebebi belli olmayan ölümler

2. Creutzfeld-Jakob hastalığı

3. Konjenital rubella

4. Çeşitli ensafalitler

5. Reye’s sendromu

6. Septisemi

7. Hepatit

8. Kuduz

9. Sifiliz

10. Blast form lösemi

11. Lenfosarkom

12. AIDS

13. Hodgkin hastalığı

14. Okülerhastalıklar: (Retioblastom, Uveit, Glokom, Keratokonus, İleri

pterjiumlar, Ön segment malign tümörleri, Göz içi cerrahisi geçirenler v.s.).

15. Bilinen veya şüpheli ilaç bağımlılığı

Alınan dokunun değerlendirilmesi:

18

Slit-Lamp Muayenesi: Eğer endoteliyal kornea ödemi, desme membranı

kıvrımları, keratik prespitatlar, kornea skarları veya kornea guttaya bağlı olarak

aydınlatılamıyorsa bu gözler saklanmamalı veya kullanılmamalıdır.

Speküler Mikroskobi ile endotel hücre sayılması sonucu milimetre karede en az

1800-2000 hücre olması tercih edilir(37).

Ölümden sonra saklama solüsyonuna kadar geçen süre, yapılan çeşitli

çalışmalar da 12-18 saat olarak bulunmuştur. Anderson ve arkadaşları karşılaştırmalı

yaptıkları çalışmada 17 saat içinde alınabileceğini bildirmişlerdir(38).

Saklama solüsyonunda kalma süresi : Çeşitli kornea saklama solüsyonları

bulunmaktadır. Özellikleri itibariyle de alınan donör doku bu solüsyonlarada 7 ile 10

gün arasında kalabilmektedir. 10 güne kadar kalmasının red reaksiyonu gelişimine

etkisi olmadığı tespit edilmiştir(39).

On günden sonra ise kornea epitelinde ve endotelinde hasar olduğu ve bunun

da ciddi risk taşıdığı bildirilmiştir(40).

Keratoplastide prognoz: Mevcut komplikasyonlar ve kornea şeffalığının ortadan kalkmasından

sorumlu temel hastalıklar greft başarısını tayin eden faktörlerdir. Bununla beraber

yeni sütür teknikleri, kortikosteroidlerin kullanılması ve bandaj kontakt lensler

prognozu olumlu etkilemektedir. Daha önce ameliyat için kontraendike olan bazı

durumlar bugün artık önemini kaybetmiştir. Hastanın kişisel temizliği, ameliyat

sonrası tedavi prensiplerini anlama kabiliyetleri ve kooperasyonu, başarılı bir

keratoplasti için önemli prognostik faktörlerdir.

Prognozu olumlu yönde etkileyen faktörler

Korneada damarlanmanın olmaması

Uniform ve normal kornea kalınlığı

Korneada ve göz içinde inflamasyon olmaması

19

Göz içi basıncın normal olması

Prognozu olumsuz yönde etkileyen faktörler

Kapak anomalileri (ektropion, entropion, lagoftalmus) bu gibi durumların

mutlaka ameliyattan önce düzeltilmesi gereklidir.

Göz yaşı fonksiyon bozukluğu ve konjunktival skatrizasyon; Skatrisiyel

Pemfigoid, şiddetli keratitis Sikka v.s.

Tekrarlayıcı formda konjonktival inflamasyon; Rozasea, Vernal

Konjonktivit.

Trigeminal disfonksiyon ve nörotrofik keratopati

Yoğun stromal damarlanma

Ön segmentin ciddi yapısal değişikliği; Ön-arka sineşi, Rubeozis.

Aktif keratit ve üveit

Kontrol altına alınmayan glokom

Çocuk hastalar

İMMÜN REAKSİYONU ( GREFT REDDİ )Khoda-Doust ve Silverien gibi yazarların çalışmaları sonucu, korneada damar

sisteminin olamayışı nedeniyle immun cevabın afferent ve efferent kolunun

engellenmesinin koruyucu olduğu ortaya konmuştur(41).

Korneada allogreft reaksiyonundan sorumlu olan histokompatabilite

antijenleri de HLA-A, HLA-B, HLA-D ile belirlenir ve 6. kromozomun kısa kolu

üzerinde yer alır. Enflamasyon ve sonuçta ortaya çıkan değişiklikler korneanın

immunolojik yapısını değiştirir(42). Nedbe dokusu ve damarlanma gelişmiş

kornealarda kemik iliği kökenli hücrelerde artış oluşur. Bu hücrelerde lökositlere

özgü antijenler ve klas II MHC antijenleri vardır. Klas II antijenler allogreft

rejeksiyonunun en kuvvetli uyaranlarıdır. Ayrıca intersitisyel hücreler T-hücre

antijenlerine de sahip olduklarından immun cevabın başlamasına sebep olabilirler.

Korneadaki kronik enflamatuar hastalıklar, özellikle de ödem varlığında yeni

damarlanmalar oluşur. Böylece immun cevapta yer alan bir çok hücre ve mediyatör

korneaya taşınma imkanı bulur.

20

Keratoplasti sonrasındaki dönemde ise, grefondaki hücreler alıcıdakinden

farklı olan Klas I ve II antijenlere sahip olduğunda alıcıda hassasiyet gelişir. Gelişen

hassasiyet sonucu T hücrelerde hücresel immun cevap ve buna bağlı olarak da

düzenleyici ( yardımcı ve baskılayıcı T hücreleri) ve sitotoksik T hücreler ortaya

çıkar. Sitotoksik T hücreler grefon rejeksiyonundan sorumludurlar. Antikorlar ve

hücresel immunite ise grefon dokusu yıkımına neden olur. Enflamasyon ile birlikte

red reaksiyonu gelişirse antijenlerin ortaya çıkışı artmakta yani immunolojik ve

enflamatuar uyaranlarla grefonun yabancılığı vurgulanmaktadır(43).

Keratoplasti sonrası baskılayıcı T hücreleri oranının arttığı yardımcı T

hücreleri oranının azaldığı ancak toplam T hücre profilinin ve T4/T8 oranının

değişmediği , bütün bu değişikliklerin de başarılı keratoplastilerde meydana geldiği

bildirilmiştir. Ayrıca ameliyat öncesi donör antijenlerine karşı olan periferik

sitotoksik T hücrelerinin fazla olmasının ameliyat sonucuna etkisi olmadığı

bildirilmiştir(44).

Allogreft red reaksiyonunda başlatan başlıca 4 mekanizma:

1- Yara iyileşmesi ve enflamasyon :

Genellikle ikisi birliktedir ve ne kadar aktif ise red reaksiyonu o kadar

fazladır.

2- Sensitizasyon :

Alloantijenin immunokompetan antijenlerle karşılaşması sonucu ortaya çıkar

ve lenfosit proliferasyonu ve sitokin üretimi ile sonuçlanır.

3- Alloreaktif immunositlerin klonal yayılımı:

Lenfositlerin çoğalması ve sitokinlerin salınımı sonucu doku yıkımına neden

olan enzimler ortaya çıkar. Kullanılan immunosüpresif ilaçlarla çoğunlukla bu

aşamaya müdahale amaçlanmaktadır.

4- Grefon harabiyeti :

Grefondaki yabancı antijen taşıyan hücrelere karşı duyarlılık sonucu ortaya

çıkan lenfosit, lökosit ve diğer antikorlar ile bunlara bağlı olarak active olan

mekanizmalar grefon harabiyetinde rol oynarlar. Ancak grefon yıkımında sadece bir

21

mekanizmanın tek başına etkili olmadığı ve etken olan reaksiyonların da diğer

allogreft red reaksiyonlarına benzemediği bilinmektedir(45).

Greft Red Reaksiyonlarının Klinik Tipleri

Epitel Reddi: Tek başına veya diğer red tipleriyle beraber görülebilir.

Genellikle alıcı ile donör birleşim yeri arasında başlar, merkeze doğru ilerler. Donör

kornea ile sınırlıdır. Sağlam kısımları lenfositlerce infiltre olan kısımlardan ayırır.

Keratoplasti sonrası ortalama 3 ay içinde ortaya çıkar.

Subepitelyal Red: 0,2-0,5 mm’lik beyaz birikimler şeklinde Bowman

tabakasının altında yer alır. Epitelyal reaksiyonlara göre daha geç dönemde, ortalama

12 ay sonra ( 6 hafta – 21 ay ) görülür. Genellikle tam iyileşme sağlanır. Endotelyal

immun reaksiyona dönme riski taşıdığı için de özellikle çok önemlidir. Farklı

çalışmalarda görülme sıklığı % 2,4 - % 15 olarak bildirilmektedir(46,47,48).

Endotel Reddi: Klinik olarak iki tipe ayrılır.

1- Fokal progresif tip : Yara iyileşmesinin geciktiği ya da tamamlanmadığı

dönem içinde endotelde ince presipitatlar şeklinde izlenir. Genellikle ameliyat

sonrası ilk 6 ay için görülür. Khoda-Doust hattı izlenmektedir.

2- Yaygın endotelyal tip : İmmunolojik yol perilimbal damar ağı değil

uveadır. Tipik olarak geç dönemde izlenir. Greft alanında, endotelde az ya da çok

sayıda keratit presipitatlar mevcuttur.

Greft Reddinde Risk Faktörleri

1- Glokom, üveit, ön yapışıklık varlığı

Ameliyat öncesinde glokom varlığı endotel kaybına neden olarak

rejeksiyona zemin hazırlar(49).

2- Geçirilmiş keratoplasti hikayesi

3- Korneal damarlanma

Stromal damarlanması olanlarda grefon reddi %35-65 iken damarsız

kornealarda grefon reddi %0-10 bulunmuştur(50).

22

4- Keratoplasti sonrası vitreus cerrahisi

5- HLA A-B uygunsuzluğu

Yüksek risk grubundaki hastalarda, HLA-A ve B karşılaştırmasının grefon

reddi oranını azalttığı bildirilmiştir; ancak HLA-D ve DR karşılaştırmalarının değeri

ortaya konmamıştır(51).

Düşük risk grubundaki keratoplastilerde HLA-A ve B uyumunun daha

kuvvetli olduğu da ileri sürülmüştür(52).

Başka çalışmalardaki sonuçlar ise alıcı ile donör arasındaki HLA-A, B ve

DR antijen uyumunun grefon ömrü, geri dönüşümsüz red reaksiyonu insidansı ve

sıklığı ile ilişkili olmadığını göstermiştir(50,51).

6- 8 mm’nin üzerinde grefon çapı

7- Keratoplasti sonrası lens cerrahisi

8- Donör yaşının fazla olması

Donör yaşının grefon reddi ile olan ilişkisi çok tartışılmış ve bazı

çalışmalarda 65 yaş sınır olarak kabul edilmiştir(53,54). Son yıllarda yapılan

çalışmalarda ise speküler mikroskopla endotel sayısı yeterli olduğu takdirde yaşın

önemli bir parametre olmadığını savunmuştur(38,55). Donör Kornea Çalışma grubu’nun

Ocak 2000’de başlattığı ve 5 yıl sürecek olan çalışması ile; donör yaşı 65 yaş

altındakiler ve 65 yaş üstündekiler olarak sınıflandıralan keratoplasti hasta sonuçları

bu tartışmaya son noktayı koyacaktır(33,56).

9- Alıcı yaşının küçük olması

10- Vericinin ölümü ile cerrahi arasında geçen süre(57).

Korneal allogreft cevabı baskılamak için, antijenik farkın, donörün antijenik

yükünün ve alıcıdaki reaksiyonun azaltılması, klonal dağılım ve grefon yıkımının

engellenmesi ve sonuçtaki başarının arttırılması planlanlanabilir. Bu amaçla klinikte

doku uyumu tayini, antijen değişimi, ultraviole ve hiperbarik oksijen uygulaması ve

immunsüpresif ilaç tedavisi yapılır.

23

Antijenik yükün en fazla kornea epitelinde olduğu bilindiğinden kornea

epitelinin kazınması ile donörün antijen yükünün azaltılabileceği ve allagreft

reaksiyon insidansının düşürülebileceği ileri sürülmüştür. Grefondaki epitelin

kazınması, klas I epitel ve klas II Langerhans hücrelerinin uzaklaştırılmasıyla antijen

yükünün azaltılmasında etkin bir yol olduğu düşünülmüştür. Ancak epitel kazınması

ile, grefon başarısızlığı ve allogreft reaksiyonlarının azaltılamadığı gösterilmiştir(58).

Ayrıca bu işlemle stromal keratositler veya endotelin taşıdığı antijenlerin

azaltılamadığı da bilinmektedir. Bunun yanı sıra kornea epitelinin kazınması sonucu,

grefonun yeniden epitelizasyonu gecikeceğinden kalıcı epitel defekti ve enfeksiyöz

keratit riski artmaktadır(41).

Hayvan modellerinde donör korneaya ameliyat öncesi dönemde düşük doz

ultraviyole ve hiperbarik oksijen uygulamasının da donördeki oksijen yükünü ve

dolayısıyla da greft rejeksiyonu insidansını azaltacağı bildirilmiştir. Tam olarak etki

mekanizması bilinmemekle beraber, yüzeyindeki langerhans hücrelerinin azaltılarak,

kornea antijenlerinin ortadan kaldırıldığı tahmin edilmektedir. Ancak epitel

kazınmasının greft ömrüne etkisi olmaması bu tahmini desteklememektedir(41).

Grefondaki klas II MHC antijeni taşıyan hücreler, oksijen ile yapılan organ

kültürlerinde özel olarak elde edilen antikorlarla temizlenebilmektedir. Ancak bu

yöntemin de grefonun ömrünü uzattığını gösteren başarılı hayvan modeli çalışması

yoktur. Ayrıca oksijenin kornea endotelindeki toksik etkisi de önemli bir problem

teşkil etmektedir(42).

Alıcı hücrelerin allogreft red cevabını azaltmak için korneada olan ve daha

sonra yara iyileşmesi ve enflamasyon sırasında da göç eden kemik iliği kökenli

hücrelerin yok edilmesi ve süpresyonu gereklidir. Bunun için de ameliyat öncesi

alıcıdaki ana korneaya ultraviyole B ile radyasyon uygulanması yapılabilmektedir.

Tavşanlar üzerinde yapılan deneylerde bu yöntemle grefon ömrünün uzatılabileceği

gösterilmiştir(42).

İmmun süpresyonu sağlamada en sık başvurulan ve geçerliliği ispat olmuş

diğer bir yöntem de ilaç tedavisidir. Halen kullanılmakta olan kortikosteroidler,

azotioprin, FK 506 ve siklosporin gibi farmokolojik immunüpresif ajanlar, hücre

bölünmesi ve sitokin salınımını etkilerler ve böylece klonal yayılım baskılanarak red

reaksiyonu gelişimni önlenir.

24

Kortikosteroidler :

Günümüzde en çok kullanılan immunsupresif alaçlardır. Steroidlerin klinik

kullanıma girmeleri ile 1950’li yıllardan beri grefon reddi insidansı oldukça

azalmıştır. Hem profilaktik olarak rejeksiyonu engellemek için, hem de rejeksiyon

atağının tedavisinde terapötik olarak kullanılmaktadır. Kortikosteroidler; T

hücrelerinin çoğalması, kemotaksis ve neovaskülarizasyonu engellerler. Hayvan

modellerinde, grefonda vaskülarizasyon riskinin fazla olması durumunda, topikal

steroid kullanımı damarların grefon kenarından geçmesini geciktirmekte ve bunun

sonucunda grefonun ömrü uuzamaktadır. Benzer şekide akut enflamatuar atakların

engellenmesi ve tedavi edilmesi de red reaksiyonu gelişme insidansını azaltmaktadır(42).

Keratoplasti sonrası kullanılan steroidlerin çeşidi ve dozu değişiklik

göstermesine karşın tüm cerrahlar tarafından yaygın olarak kullanılmaktadır. En

yaygın tercih edilen yöntem; % 1’lik prednisolone asetat preparatının başlangıçta

günde 4 kez ve üç ay sonra günde 1 kez olarak 12 ay süre ile uygulanmasıdır. Red

reaksiyonu ortaya çıktığında uygulama sıklığı saat başı olarak değiştirilmelidir.

Ancak yüksek risk faktörleri olan hastalarda topikal steroidler tek başına yeterli

olmamakta ve daha etkili immunsüpresifler gerekmektedir. Kortikosteroidler tek

başlarına ve ya siklosporin ve/ veya azotiprine ile kombine edilerek sistemik olarak

da kullanılabilirler. Değişik ilaçların kombinasyonu daha etkili olmakta ve düşük

kullanılabildiğinden daha az yan etki görülmektedir. Bu şekilde 30 mg/gün olan

sistemik tedavi (prednisolone ) dozu üç ay içinde 20 mg / gün olarak azaltılabilir(42).

Glokom ve arka subkapsüler katarakt gelişmesi ve yara yerinin iyileşmesinde

gecikme steroid komplikasyonları olarak kabul edilir(42).

Azotioprine :

Diğer organ nakillerinde sistemik immunsüpresyon gerektiğinde yaygın

olarak kullanılmasına karşın kornea naklindeki yeri sınırlıdır. Hızlı çoğalan

hücrelerde DNA ve RNA yapısını değiştirerek proliferasyonu engeller. Kemik iliği

süpresyonu komplikasyonunun engellenmesi amacı ile kan tablosu takibi yapılarak 2

mg / kg / gün olarak kullanılır. Çoğunlukla steroidlerle kombine edilirler(42).

25

SİKLOSPORİN A :

Siklosporin A hidrofobik, Tolypocladium infantum mantarının siklik

endokapeptid metabolitidir(59). İlk kez 1970’ de kültüre edilmiştir(60). Çok güçlü immunmodülatör etkiye sahip olup erken safhalarda antijenik duyarlılığa

neden olur. Özellikle antijen active eden T lenfositleri baskılamaktadır.

Biyoyararlanımı değisken, terapötik aralığı dar, kompleks farmokokinetik ve

farmokodinamik etkiye sahip önemli intrensek toksisitesi olan bir ilaçtır.

Siklosporin Etki Mekanizması :

Siklosprorinin etkisinin hücrede moleküler düzeyde oldugunu destekleyen

yayınlar artmıştır. Bazı çalışmalarda; siklosporinin antijen sunumunda down

regülasyona neden oldugu yayınlanmıştır. Ayrıca yabancı major histocompatibilite

kompleks (MHC) antijenlerinin tanınmasını baskılamaktadır.Siklosporinin mRNA ya da peptid düzeyinde makrofajlardan salgılanan

interlökin-1 (IL-1) gibi sitokinlerin üretimini azalttığı ya da makrofajların uyarıcı

etkisini azalttığına dair kanıt yoktur.Mikst lenfosit reaksyonunun insanlar dahil olmak üzere çeşitli türlerde

siklosporinle tam olarak inhibe edildiği gösterilmiştir. Siklosproinin en önemli

etkisi özellikle T lenfositlere ve predominant olarak CD-4 hücreleri üzerinedir.

Yardımcı T hücreleri üzerine olan bu etkisi özellikle interlökin-2 (IL-2) içeren

lenfokin üretimini önler. Siklosporin bir prodrogdur. Etkisini sitozolde siklofilin adı verilen sitozolik

reseptör proteine bağlanarak gösterir. Siklofilin immunofilinler adıyla anılan

izomeraz aktivitesi olan intercellüler bir proteindir. Siklosporin- Siklofilin komleksi

aktif bir ilaçtır. Bu komlpeks kalsiyuma bağlı serin fosfatazı (kalsinörin) inhibe eder.

Kalsinörin inhibisyonu ile kalsinörine bağlı aktif T hücresindeki nükleer faktörü de

içeren transkripsiyon faktörlerini azaltır. Bu faktörler; TNF-alfa, IL-2, IL-4,

interferon-gama ve CD-40 bağı gibi transkripsiyon genlerinin aktivasyonu ile oluşanT-hücre sitokinleridir. Kalsinörinin, siklosporinin ana hedefi olması siklosporinle

tedavi edilen hastalarda, lökositlerde kalsinörin aktivitesinin ölçülmesini

düşündürmüştür. En yüksek siklosporin düzeylerinde bile kalsinörin aktivitesinin

26

tamamen inhibe edilemediği gösterilmiştir. Kalsinörin aktivitesindeki parsiyel

inhibisyon siklosporinle tedavi edilen hastalardaki immunosüpresif etkiyi

açıklamaktadır. Baskılayıcı- T hücreleri siklosporine dirençlidir. Siklosporinin B

lenfositlerinin fonksiyonlarını etkilemediği düşünülmektedir. Grefte lenfosit göçünü

önler, rejeksiyonu önlemede oldukça etkilidir.

Siklosporin Klinik Farmokoloji :

Siklosporin, nötral, suda çözünmeyen, siklik-11 aminoasit polipeptidtir.

İntravenöz infüzyon veya oral olarak kullanılır. Çocuklarda ve siklosporin düzeyini

etkileyecek ilaç kullananlarda doz ayarlaması gereklidir. Emilimi ince barsaklardaki

hücresel tight junctionlarda difüzyonla veya peyer plaklarından olmaktadır. Emilimi

gıda alımı, safra akımı, gastrointestinal motilite, absorbsiyon yüzeyindeki defektler

gibi pek çok faktörden etkilenir. Diyare sonucu kısalan transit zaman nedeniyle

siklosporin absorbsiyonu değişir.Transplantasyon sonrası ilk üç ayda siklosporin biyoyararlılığında %50 ye

varan artışlar izlenir. Kanda eritrositler içinde ve plazma proteinlerine bağlı olarak

transport edilir. Siklosporinin sadece %5'i serbest olarak kanda dolaşır. Plazma ve

eritrositlerdeki dağılımı hematokrit düzeyi ile ilişkilidir. Direkt olarak biyolojik

membranları geçebilmesine rağmen kan-beyin bariyerini aşamaz. Beyin-omurilik

sıvıdaki ilaç konsantrasyonları oldukça düşüktür. İnsalarda plasental transferi

oldukça düsükken anne sütüne geçişi oldukça iyidir. Transplant hastalarında;

gelişmekte olan neonatal immun sistemi korumak için postpartum emzirme

kontraendikedir.Siklosporinin metabolizması sitokrom P450 gen ailesi aracılığıyla

karaciğer ve bağırsakta olur. İnsanda kan, safra ve idrarda 25'ten fazla metaboliti

tespit edilmiştir. Biyoyararlılığı oldukça değişkendir (%1-%67, ortalama %30 'dur).

İlaçklirensi 2-32 ml/dak./kg ' a kadar değişebilir. Oral alım sonrası en yüksek

konsantrasyona 1-8 saat, ortalama 3,8 saatte ulaşılır. Yarı ömrü 4-34 saat arasında

değişir. Kadınlar erkeklere göre siklosporini daha yavaş metabolize ederler. En fazla

safrayla atılmaktadır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz azaltılması yapılarak

ya da doz aralıkları uzatılarak tedaviye devam edilebilir.

27

Siklosporinin Gözdeki Yeri :

Sistemik immun hastalıklarda ortaya çıkan göz bulgularının tedavisinde

başarı ile kullanılmaktadır. Graves oftalmopati, korneada periferik erime sendromu,

Behçet hastalığı, Sjögren sendromu, steroide ve sitotoksik tedaviye yanıt vermeyen

intermediate ve arka üveitlerde uygulanmaktadır(63). Sistemik olarak kullanımı daha

yaygındır. Keratoplasti sonrası sistemik kullanımın, grefon ömrünü uzattığı ve

hastanede kalma süresini kısalttığı gösterilmiştir. Ancak sistemik siklosporin

kullanımının yan etkileri de oldukça fazladır. En önemlileri ; böbrek ve karaciğer

toksisitesi, hipertansiyon, lenfoma, gingival hiperplazi, bayılma, parastezi ve ısıya

karşı hipersensitivitedir(63-68). Keratoplasti hastalarında başlangıçta 8 mg/kg/gün

olarak günde iki doz olarak başlanan sistemik tedavi üç ay içersinde 2-4 mg /kg/gün

olarak azaltılmalıdır(42). Kullanım süresi olarak 3 ay kullanımın kontrol grubuna göre başarı

arttırdığı ancak 1 yıl gibi daha uzun süreli kullanımın daha etkili olduğu ve yan

etkilerin bazı araştırmalara göre önemli derece de çıkmadığı bildirilmiştir(69,70). Topikal uygulanan siklosporin A antijenik uyarıları, alıcının immun

hassasiyet seviyesini etkilemeyecek derecede düşük seviyede tutarak hücresel cevabı

engellemektedir. Genel immunsüpresyon yapmadan seçici etkiye imkan sağlaması

nedeniyle gözdeki immun hastalıkların tedavisinde önemli bir gelişmedir. Mısırözü

yağı içinde hazırlanmış % 2’lik topikal siklosporin preparatının ameliyattan 24 – 48

saat once başlanarak ilk 4 gün 3 saatte bir , daha sonra 3 ay sure ile günde 4 kez

takiben 3 ay sure ile günde 3 kez , daha sonrada 2 kez kullanımının yüksek risk

grubundaki kişilerde başarı oranını %91’e yükselttiği bildirilmiştir(63).Topikal siklosporin A’nın yan etkileri kortikosteroidlere göre daha azdır.

Göz içi basıncını yükseltmez. Katarakta neden olmaz. Yara yeri iyileşmesini

etkilemez. Steroidler gibi fagositozu engellemediğinden immun sistemin

antibakteriyal fonksiyonunu etkilemez. Steroidlerle etkisi sisnerjist değildir. Lokal

kullanımı sırasında geçici punktat epitelyal keratopati dışında yan etkisi

belirtilmemiştir. Topikal kullanımı daha düşük serum konsantrasyonu ( 14- 64

ng/ml ) sağlar ancak bu konsantrasyonun da uzun süreli kullanumda sistemik yan

etkileri bilinmektedir(63,69,70).

28

GEREÇ ve YÖNTEM

Sağlık Bakanlığı Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2.

Göz Kliniğinde Nisan 2002 ile Mayıs 2004 tarihleri arasında penetran keratoplasti

ameliyatı olan 16 ’sı kadın 24 ’ü erkek toplam 40 hastanın 40 gözü çalışmaya alındı.

Çalışma prospektif olarak yapıldı.

Çalışmaya alınan hastaların ameliyat öncesi rutin göz muayeneleri yapıldı.

Değerlendirmeler sonucunda 13 gözün düşük riskli 27 gözün yüksek riskli olduğu

sonucuna varılarak penetran keratoplasti ameliyatı uygulandı. Ameliyat sonrası

dönemde hastalarımıza kortikosteroidli göz damlalarıyla birlikte, %2’ lik

konsantrasyonda olacak şekilde mısırözü yağında hazırlanmış topical siklosporin A

damlası kullanıldı. Hastalar en az 12 ay en fazla 25 ay olmak üzere ortalama 16 ay

izlendi.

Takiplerde hastalarımız, yüksek riskli ve düşük riskli olmak üzere iki grup

olarak değerlendirildi. Risk grupları ise şu kritelerle oluşturuldu.

Yüksek risk kriterleri ;

1-Ameliyat öncesi 3 veya daha fazla kadranda korneal damarlanma olması

2-Daha önce grefon yetmezliği geçirmiş olmak

olarak alındı. Bunun dışındaki muayene bulguları düşük riskli grupta değerlendirildi.

29

Ameliyat öncesi hasta muayenelerinde arka segment görüntülenemeyen hastalar, B

scan ultrasonografik yöntemle değerlendirildiler.

40 hastanın 40 gözüne penetran keratoplasti, lokal anestezi altında yapıldı.

Anestezi yöntemi olarak retrobulber anestezi uygulandı. Yaşları 15’in altında olan 3

hasta ise genel anestezi altında ameliyat edildi.

Donör korneaların tamamı hastanemiz morgundan temin edildi. Donör kornea

temin sırasında kapaklar kapak ekartörü ile açıldı. Konjonktiva ve korne sırası ile

önce % 10 Povidoniodine (Betadine) ve daha sonra izotonik solüsyon ile irrige

edilerek antisepsi sağlandı. Konjonktiva limbustan itibaren 360 derece disseke

edildi. Limbus kenarından itibaren 2 mm sklera dokusunu içine alacak şekilde

kornea makası ile kesilerek donör kornea alındı. Bu işlemler esnasında steril

enstrüman kullanıldı.

Donör kornealar 2 ile 70 yaş arasındaki herhengi bir kontrendikasyonu

bulunmayan vericilerden ölüm sonrası 15 dakika ile 6 saat araındaki sürelerde alınıp,

Optisol GS solüsyonu içerisinde 2-8 C 0 de muafaza edildi. Donör kornea

alınımından sonraki 30 dakika ile 120 saat arasında değişen süreler içinde PK

operasyonu yapıldı.

Ameliyatta, preoperatif olarak hastaların gözleri önce %2 povidon iyot ile

yıkandı. Donör kornealar punch trepan ile alıcı kornealar ise vakum trepan ile kesildi.

Tüm hastarlarda donör kornealar 0,50 mm daha büyük olacak şekilde trepan seçimi

yapıldı. Trepanizasyon yapılmadan önce alıcı kornea merkezi işaretlendi. Bazı

hastalarda 8’li işaretleyici kullanıldı. Stromal kırışıklığın izlendiği veya ön kamaraya

girildiği anda trepan ile kesme işleme sona erdirilip, makasla kesme işlemine devam

edildi. Donör kornea, alıcı yatağa yerleştirildi. 10/0 monoflaman ( MFN ) sütür ile 4

adet tespit sütür konuldu.16 tek ve devamlı olmak üzere sütürasyon tamamlandı.

Dengelenmiş tuzlu su solüsyonu ( BSS ) kullanılarak ön kamara oluşturuldu. Tüm

hastalara ameliyat bitiminde gentamisin + deksametazon karışımı subkonjonktival

olarak enjekte edildi. Ameliyat esnasında gerek görülen hastalara katarakt

ekstraksiyonu ve göz içi lensi yerleştirilmesi, skleral fiksasyonlu göz içi lensi

yerleştirilmesi, ön vitrektomi, sineşiyoliz ilave edildi.

30

Ameliyat sonrası hastalara prednizolon asetat, % 2’lik topikal siklosporin A,

tobramisin damla günde 5 defa birer damla olmak üzere başlandı. Bazı olgularımıza

sistemik steroid 30 veya 60 mg /gün başalanıp 1 ile 2 hafta içinde azaltılarak kesildi.

Hastalar ameliyat sonrası ortalama 5 gün hastanede kaldı. Herhangi bir

komplikasyon olmadığı sürece ilk ay haftada bir, sonraki 2 ay 15 günde bir, sonraki

3 ay ayda bir ve daha sonraki 6 ay ise 3 ay ara ile kontrollere çağrıldı.

Topikal %2’ lik siklosporin hazırlamak için ; 50 mg /ml sandimmun ampul ,

mısırözü yağı, yeni boşaltılmış sunni göz yaşı damla kutusu kullanıldı. Sandimmun

ampullerden 2 ampul alındı. Msırözü yağı, işlemden önce patojen organizmalar

açısından kültürü yapıldı. Hiç bir kültür sonucunda üreme olmadı. Yine de 134

derecede 3 dk otoklavda, 3 ml mısırözü yağı ile doldurulmuş cam şişelerde, ağzı

açık olacak şekilde sterilize edildi. Siklosporin karıştırılmış şişeler hasta tarafından 1

hafta kullanılarak atılmışlardı. Yeni siklosporin damla hazırlamak için beklettiğimiz

yağ şişeleri ise enfazla 1 ay bekletildi.

50 mg/ ml’lik 2 adet sandimmun ampul, 3 ml mısır özü yağı içine ilave

edildi.Yapılan damlanın üzerine yapılış zamanı bir bant üzerine yazılarak yapıştırıldı.

Her kutu 1 hafta kullanıldı. Toplam topikal siklosporin A kullanım süresi ortalama 6

ay olarak belirlendi. Bu süre içinde klinik bulgulara göre damla azaltılarak kesildi.

Siklosporinin sistemik dolaşıma geçmesini engellemek amacıyla, topikal

uygulama esnasında punktumlara beş dakikalık bası uygulandı.

Hastaların korneal sütürleri genel olarak 12 ile 18 ay arasında alındı. Fakat

bazı gevşeyen sütürler, yerinde reaksiyon yaratan sütürler erken dönemde, veya takip

süreleri içinde alındılar. Siklosporin A kullanan hastalarımızın kan siklosporin A,

kreatinin ve BUN seviyelerine bakıldı.

Hastaların, kontrol muayenelerinde Snellen eşeli kullanılarak düzeltilmemiş

ve düzeltilmiş görme keskinlikleri, biyomikroskopi , göz içi basınçları ölçümü ve

arka segment muayeneleri yapıldı. Hastanın batma, sulanma, fotofobi, görme

bulanıklığı, kızarıklık gibi şikayetleri değerlendirildi. Muayene bulgusu olarak

grefon da yoğun stromal ödem, rejeksiyon çizgisi, hücre infiltrasyonu, keratik

presipitatlar ve orta ve ciddi ön kamara reaksiyonu gibi immünolojik rejeksiyon

belirtileri gözleniyorsa immunolojik red reaksiyonu başlamış olarak kabul edildi.

31

Allogreft rejeksiyonu olan gözlerde yoğun kortikosteroid tedavisi başlandı.

Prednisolone asetat 1 veya 2 saatte bir ve sistemik kortikosteroid 30-60 mg/gün 1- 2

haftada azaltılarak kesilecek şekilde verildi.

BULGULAR

Penetran keratoplasti yapılan 40 hastanın 40 gözündeki sonuçlar

değerlendirildi.

Hastaların 16’sı kadın, 24’ü erkek idi.

Hastaların yaşı 11 ile 68 arasında değişmekte olup, 38±0.6 idi.

Hastaların PK teşhis endikayonları Tablo 1’de özetlenmiştir

Teşhis Hasta sayısı %Vaskülarize lökom 18 45

Grefon reddi 6 15Pseudofakik büllöz keratopati 5 12.5

Basit lökom 5 12.5Korneal abse 3 7.5

Afakik büllöz keratopati 2 5Sklerakornea 1 2.5

Tablo – 1 PK endikasyonuna göre hasta dağılımı

32

Hastalar ameliyat öncesi değerlendirmelere göre düşük riskli ve yüksek riskli

olmak üzere iki gruba ayrıldı. Düşük riskli hasta grubunu; basit lökom, PBK, ABK,

skelerokornea tanısı almış 13 göz oluşturmaktaydı. Tablo –2’de özetlenmiştir

Tanı Hasta sayısı %Basit lökom 5 12.5

Pseudofakik Büllöz Keratopati 5 12.5Afakik Büllöz Keratopati 2 5

Sklerakornea 1 2.5

Tablo – 2 Düşük riskli hasta grubunu dağılımı

Yüksek riskli hasta gurubunu ise ameliyat öncesi 3 veya daha fazla kadranda

korneal damarlanması olan ve daha önce grefon yetmezliği geçirmiş olan 27 gözden

oluşmaktaydı. Tablo –3 ‘de özetlenmiştir

Tablo – 3 Yüksek riskli hasta grubunu dağılımı

Ameliyat sonrası ilk 3 hafta içinde 40 hastanın 16 ’sında (%40) kızarıklık,

batma, fotofobi, görme bulanıklığı, sulanma gibi şikayetlerde azalma saptandı. 2 ay

sonra bu şikayetler sadece 10 ( % 25) hastada mevcuttu. Şikayeti azalan hasta sayısı

% 75 olarak kaydedildi.

Hasta takipleri sırasında greft rejeksiyonu 2 grupta değerlendirildi. (Tablo –4

özetlenmiştir )

1- epitelyal ve subepitelyal red

2- stromal ve endotelyal red

Teşhis Hasta sayısı %Vaskülarize lökom 18 45

Grefon reddi 6 15Korneal abse 3 7.5

33

Herbiri kendi içinde tek tek veya birlikte görülebilir. Aynı zamanda birbirine

dönüşebilir.

Tablo – 4 Hastaların 16 ay boyunca yapılan takiplerinde tespit edilmiş klinik

red tipi ve toplam hasta sayısına göre oranları.

Rejeksiyon başlama süresi genel olarak 3 hafta ile 8 ay arasında idi. 40

gözün 21’inde ilk 6 ay içinde rejeksiyon semptom ve bulguları gelişti. Topikal

kortikosteroid damla dozu arttırıldı. Endotelyal red düşünülen hastalara sistemik

kortikosteroid ilave edildi. %2 topikal siklosporin A tedavisine 12 ay devam edilidi.

Ameliyattan sonra 6. ve 12. aylarda grefon saydamlığı incelendiğinde;

Epitelyal

Subepitelyal red

Stromal

Endotelyal redDüşük riskli grup 4 hasta 3 hasta

Yüksek riskli grup 9 hasta 15 hasta

Toplam hasta sayısı 40 13 hasta ( % 33.3) 18 hasta (% 45.0 )

34

* 21 hastada ilk 6 ay içinde ,

* 5 hastada sütür alımını takiben 6- 18 ay arasında ,

* 5 hastada 6-18 ay arasında sütür alımından bağımsız

olarak rejeksiyon izlendi.

Tablo – 5 Hastaların 6. ay ve 12.ay sonundaki greft saydamlık oranları

Düşük riskli hasta grubunda 6. ay sonunda 10 hastada (%76.9 ), 12. ay

sonunda 8 hastada (%61.5 ) grefonun saydam olduğu tespit edildi.Yüksek riskli hasta

grubunda 6. ay sonunda 18 hastada (% 66.6) , 12. ayın sonunda 20 hastada (%74.07)

grefon saydam olarak tespit edildi.

Düşük riskli hasta gurubunda 25.ay sonunda toplam 2 ( % 15.38) hastada

greft yetmezliği oluştu.Yüksek riskli hasta gurubunda ise 25. ay sonunda toplam 5 (%

18.51) hastada greft yetmezliği oluştu. Toplam 7 (%17.5) hastada greft yetmezliği

ortaya çıktı.

Çalışmamızdaki hastaların ameliyat sonrası 12. ay görme keskinlikleri;

ameliyat öncesi, ameliyat sonrası düzeltilmemiş, ameliyat sonrası düzeltilmiş olmak

üzere tabloda 5’de özetlenmiştir.

Ameliyat öncesi Ameliyat sonrası

düzeltilmemiş

Ameliyat sonrası

düzeltilmişP+P+ - 1 mps 22 ( %55 ) 4 ( %10 ) 3 ( % 7.5)>1mps - 0,05 14 ( % 35) 11 ( % 27.5) 9 ( %22.5)0,1 - 0,5 4 ( % 10) 16 ( %40) 13 ( %32.5)0,6 - 1,0 - 9 ( % 22.5) 15 ( %37.5)

Tablo - 6 Ameliyat sonrası 12. ayda görme bulguları geniş özeti

6.ay 12.ay

Düşük riskli gurup 10 (%76.9 ) 8 (%61.5 )

Yüksek riskli gurup 18 (% 66.6) 20 (%74.07 )

35

0

10

20

30

40

50

60

A.Ö

A.S. Düze ltilmemiş

A.S düze ltilmiş

P+P+-1mps>1mps - 0,050,1 -0,50,6 -1,0

Tablo – 7 Ameliyat sonrası 12. ay görme keskinliği bulguları şematik

görünümü. (A.Ö =ameliyat öncesi ; A.S.= ameliyat sonrası )

Hastalarımızdan 1 göz herpes enfeksiyonu nedeniyle, 2 göz ön sineşi ve

kombine cerrahilerin etkisiyle gelişen sekonder kronik glokom etkisiyle, 1 göz

trikiyazis nedeni ile oluşan epitel defektinin düzelmemesine bağlı olarak opaklaştı.

Trikiyazis olan hastaya takiplerde kapak cerrahisi yapıldı. 1 hastada endoftalmi

gelişti. Hastanın kontrol edilemeyen diabeti mevcuttu. Hem diabetin hem de topikal

siklosporin A’nın lokal immunsüpresyon etkisi nedeniyle endoftalmi geliştiği

düşünüldü. Kültürde P. auraginosa üredi. Medical tedaviye cevap alınamadı.

Evisserasyon yapıldı. 1 hastamızda ameliyat sonrası akut stromal nekroz gelişti.

Topikal siklosporin kullanımının punktat epitelyopati dışında bir yan etkisi

saptanmadı. Lokal irritasyon, hastada batma şikayeti, akut ve kronik yan etkiler ilaca

bağlı olarak izlenmedi.

Kan siklosporin seviyeleri 50 ng/ml altında olup, sistemik komplikasyonları

oluşturan etkin ve toksik seviyeye ulaşmadığı tespit edildi.

Kan BUN ve kreatinin seviyeleri tüm hastalarda normal fizyolojik değerlerde

bulundu.

36

TARTIŞMA

Penetran keratoplasti sonrası greft yetmezliği iki şekilde meydana

gelmektedir. Bunlardan birincisi; allogreft reaksiyonu sonucu endotelyal yetmezlik

gelişmesidir. İkincisi ; glokom, inflamasyon ve primer hastalığın grefte nüksü sonucu

gelişen immün olmayan greft yetmezliğidir.

Allogreft reaksiyonu sonucu ortaya çıkan endotelyal yetmezlik, immunolojik

yetmezlik olarak da bilinir. İmmunolojik yetmezliklerde en önemli risk faktörü

korneal damarlanmadır. Hill allogreft rejeksiyonu sonucu yetmezlik gelişen avasküler

37

grefdeki regreft sonucunun, primer greftlerden farklı olmadığını ve korneadaki

damaralanmadaki artış ile birlikte red riskinin ileri derecede arttığını bildirmiştir(93).

Kornea damarlanması immunolojik hücreleri uyararak sistemin harekete geçmesine

neden olmaktadır.

Daha önceden greft reddi geçirmiş bir doku antijenik duyarlılık açısından

daha hassastır ve yeni nakledilecek dokuya vereceği cevap da o kadar yüksek olacağı

söylenmiştir(72). Çocuklarda ise immun reaksiyon daha şiddetli olduğu için red

reaksiyonunun daha sık görülmesine neden olduğu bildirilmiştir. Bu da çocuklarda

neden penetran keratoplastinin daha az başarılı olduğunu göstermektedir(45,73,74,75).

Yüksek riskli keratoplastilerde immunolojik greft reddinin %60-90 arasında

olduğu bildirilmişdir (46,72,76,77,78). Allogreft rejeksiyon dışında greft yetmezliğine

neden olan bazı durumlarda mevcuttur. Bunlar, ABO kan gurubu uyuşmazlığı,

kimyasal yanık, ön sineşi, preoperatif glokom, ön segment cerrahisi, opak greft ve

genç hasta yaşıdır. Bu durumların rejeksiyon oranını yükselttiği bildirilmiştir (79). Bu

da gösteriyorki sadece allogreft reddine karşı önlem almak yeterli başarıyı

sağlamayacaktır. Bu durumda aklımızda olması gereken en önemli durum hasta

takibi, ardından gelişebilecek komplikasyonların unutulmaması ve önlemlerin

alınmasıdır. Diğer bir önemli durum olan donör dokuya karşı immün cevabın

oluşmaması için, en iyi ve uygun şartlarda yapılmış bir ameliyat sonrası, yeterli

immunsüpresyonu sağlanmış olmalıdır.

Kortikosteroidler hem topikal olarak rejeksiyon profilaksisi için hem de

sistemik olarak rejeksiyon ataklarının tedavisi için kullanılmaktadır. Ciddi entotelyal

rejeksiyonda oral ya da intravenöz olarak sistemik tedavi başlanacağı bilirilmiştir(80,81).

Uzun süre kortikosteroid kullanımı birçok ciddi yan etkileride beraberinde

getirmektedir. Sadece sistemik değil gözde oluşturduğu yan etkiler nedeniyle de

oldukça önemli bir yer teşkil eder. Göz içi basıncında yükselme, yara yeri

iyileşmesinde gecikme ve katarakt oluşumu gözde yaptığı en önemli yan etkilerden

sadece bir kaçı olduğu söylenmiştir(82). Yüksek riskli keratoplastilerde de getireceği

yan etkiler de göz önünde tutulduğunda yeni immünsüpresanlara ihtiyaç vardır. T

38

lenfositlerine yüksek derecede spesifik olan ve güçlü immunesüpresyon yapan

siklosporin yüksek riskli keratoplastilerde greft ömrünü uzatmışdır(83).

Laboratuvar çalışmalarında hem topikal kullanılan hemde sistemik kullanılan

siklosporin greft rejeksiyonunu önlemişdir(70,84,85,.86,87)

Siklosporin A, nötral, hidrofobik, Tolypocladium infantum mantarının siklik

endokapeptid metabolitidir(59). İlk kez 1970’ de kültüre edilmiştir(60). Çok güçlü

immunmodülatör etkiye sahip olup erken safhalarda antijenik duyarlılığa neden olur.

Özellikle antijen active eden T lenfositleri baskılamaktadır.

Siklosporin deney hayvanlarında yapılan çalışmalarda ve insanlarda da,

çeşitli doku ve organların rejeksiyonunda oldukça etkili bir immunsüpresan ajan

olarak etkili olduğu gösterilmiştir.

Farmakokinetik araştırmalar, topikal olarak hazırlanmış siklosporinin yapılan

hayvan deneylerinde kornea epiteline daha iyi penetrasyon göstermekte ve kornea

stromasında daha iyi birikmekte olduğunu göstermiştir. Böylece kornea ve sklerada

istenmeyen immun cevaptan korumakta, sadece bu dokularda terapötik seviyeye

ulaşmışdır(88,89) . Bu etkisinden yararlanarak özellikle siklosporin A’ nın sistemik

yüksek doz kullanıldığında oluşacak yan etkilerinden uzak durulmuş olacaktır.

Özellikle nefrotoksisite, hepatotoksisite ve hipertansiyon, nadir olarak da lenfoma

siklosporinin bilinen komplikasyonlarıdır(63-68). Kliniğimizde daha önce yapılan

çalışmada da bu yan etkiler izlenmiştir. Yüksek riskli penetran keratoplasti

hastalarına sistemik siklosporin kullanımı sonucu hipertansiyon ve nefroroksisite

gelişmiş, tekrar doz ayarlanması yapılmış ya da ilaç kesilmiştir. Aynı çalışmada

sistemik siklosporin A kullanılmayan hastalarımızda % 60,4 geri dönüşümsüz greft

reddi gelişmiş, siklosporin A kullanan grupta ise % 70,8 grefon saydamlığını devam

ettirerek başarı elde edilmiştir.

Topikal kullanılan siklosporin A , lokal immunsüpresyon etkisinden dolayı

greft rejeksiyonunu önlemektedir. Foets ve arkadaşları tavşan modelinde yaptıkları

çalışmada, düşük doz topikal siklosporin ile tedavi edilen kornea greftlerinin saydam

olduğunu, tedavisiz bırakılanların ise grefonlarının opaklaştığını bildirmişlerdir (89).

Vail ve arkadaşları %8.9’luk bir oranda greft yetmezliği bildirmişlerdir (94).

Yağmur ve rakadaşları ise %27.15’lik bir oran bildirmişlerdir(95). Bizim çalışmamızda

ise düşük riskli hasta gurubunda greft yetmezliği % 15.38, yüksek riskli hasta

39

gurubunda %18.51 olarak saptanmıştır. Toplam 7 (%17.5) hastada greft yetmezliği

ortaya çıkmıştı.

Bizim çalışmamızın Vail ve arkadaşlarının yaptığı çalışmaya göre daha

yüksek olması iki nedene bağlı olduğunu kanaatindeyiz. Birincisi yüksek riskli hasta

popülasyonunun düşük riskli guruba göre daha fazla olması, ikincisi ise özellikle

taşradan gelen komplikasyonsuz hastaların, kontrollere düzenli olarak gelmemesidir.

Berlin ve arkadaşları, 11 yüksek riskli hastada 12 aylık topikal %2 siklosporin

A tedavisinin iyi sonuçlarını bildirmişler. Bu çalışmada 10 ( %91 ) grefon 16 aylık

sürede saydam olarak kalmıştır (63).

Bizim çalışmamızda da, topikal siklosporin kullandığımız 27 gözün 12.

aydaki kontrolünde, 20 (%74.07) gözde grefon saydam olarak tespit bulunmuşdu.

Hastalarımızın nakil yapılan gözlerinde, allogreft rejeksiyonu dışında herpes

enfeksiyonu, ameliyat komplikayonları, epitel defektin uzun sürmesi, enfeksiyon gibi

nedenlerle de opaklaşmaya neden olmuştur. Sonuçlarımızda immunolojik olanlar ve

olmayanlar birlikte verilmiştir. Kliniğimizin eski çalışmalarına baktığımızda da

siklosporin tedavisi ile grefon rejeksiyonu oranımızın oldukça düştüğü aşikardır.

Sistemik siklosporinin geri dönüşümü olmayan ciddi yan etkileri olduğu için topikal

etkiyi ön plana çıkaran ve sistemik yan etkileri tamamen uzak tutan bu kullanım

şekli de oldukça iyi sonuçlar vermiştir.

Gregory ve arkadaşları kediler üzerinde yaptıkları deneysel çalışmanın sonucu

olarak; yeni doğanlarda ve küçük çocuklarda topikal olarak kullanılan siklosporinin

sistemik dolaşıma geçtiği, sistemik immünsüpresyon yaptığı ve kan siklosporin

düzeyini arttırdığını düşünmüşlerdir(90). Fakat Jing- Cheng ve arkadaşları 9 yaşın

altındaki hastalarında bu tür bir sonuç izlememişler. Bununla birlikte geniş çalışma

gruplarını içeren sonuçlar olmadığı için küçük çocukların periyodik olarak daha sık

takip edilmeleri gerektiğini bildirmişlerdir (91).

Bizim çalışmamamızda 15 yaş altı, 3 çocuktan oluşan hasta popülasyonunda

ortalama 16 ay kullanılan topikal siklosporin tedavisi esnasında, rutin olarak yapılan

kan tahlillerinde siklosporin seviyesi 20 ng/ml olarak saptanmıştır. Topikal uygulama

esnasında punktumlara uygulanan 5 dakikalık kompresyonunda etkili olduğu

kanaatindeyiz.

Akut stromal nekroz grefte sınırlı, stromanın periferinden başlayıp hızla

yayılan ve korneanın tüm kalınlığı ile beyaz ve kesif izlendiği oldukça dramatik bir

40

stromal immun reaksiyondur. Literatürde re-keratoplastilerden sonra görülme

olasılığı % 1-2 oranında verilmiştir(28).

Ameliyat sonrası erken dönem komplikasyonu olarak bildirilen bu

komplikasyon bizde 2. ayda sadece 1 hastamızda meydana gelmiştir.

SONUÇLAR

Penetran keratoplasti sonrası immun nedenli greft reddi reaksiyonu sık

karşılaşılan bir durumdur. Çalışmamızda; yüksek riskli keratoplasti hastaları için

hazırlanan topikal siklosporin A’nın, steroid kullanılan kontrol hasta grubuna göre

grefon saydamlığı yönünden daha etkin olduğunu görüldü. Topikal siklosporin A’nın

41

kullanımamına bağlı serum siklosporin seviyesi daha terapötik seviyeye bile

ulaşmadığından hiçbir yan etkisi görülmedi.

Bu özellikleri göz önünde tutulduğunda %2 ‘lik olarak hazırlanan topikal

siklosporin A, penetran keratoplasti sonrasında önemli bir komplikasyon olan grefon

reddine karşı iyi bir bariyer oluşturduğu kanaatindeyiz.

KAYNAKLAR

1-Bengisu Ü. Göz hastalıkları,4.baskı: Kornea Anatomisi ve Fizyolojisi. Ankara,

Palme yayıncılık, 1998; 69-72

2-Tipathi RC, Chalam KV, Cibis GW, Kardon PH, Tipathi BJ, Weleber RG, Wand

M. Fundamentals and principles of ophtalmology,American Academy of

ophtalmology, Taylor Fran, USA,1999; 150-4.

3-Özdemir Ö. Kornea transplantasyonu. Medikal Network Oftalmoloji Dergisi

1995; 2(1): 6-9.

42

4-Arffa RC. Disease of the cornea ,fourth edition. Mosby Co. 1997, 6-7

5-William MH. Adler’s Physiology of the eye, Ninth edition, Mosby Co.1992

6-Myron Yanoff, Jay S Duker. Ophthlamology. In: Ming XW, Carol LKarp, Robert P

Selkin, Dimitri TA. Mosby edition. Chapter 5: 12.1-12.18.

7-Duke –Elder S. System of Ophthalmology. Henry Kimpton London, St

Louis.1965; Vol III: 648.

8-Tucker SM. Corneal diameter, axial length ,intraocular pressure in premature

infants. Ophtalmology 1992; 99:1296

9-Orhan M. Korneanın Yapısı, İşlevi ve Muayene Yöntemleri. Medikal Network

Oftalmoloji Dergisi 1994; 4: 306-311.

10-Brown SI, Dervichian DG. The oils of the meibomian glands: physical and

surface characteristics. Arch Ophtalmol 1969; 82:537

11- Urgancıoğlu M.:Kornea Konvarsiyonu ( ihtisas tezi ) 1963.

12-Katryn AH. Fundamentals and principles of Ophthalmology, Src 2; American

Academy Of Ophthalmology, s.46

13-Waltman RS, Hart WM. The Cornea In : Moses R.A, editor, Phisiology of the

eye. St. Louis, CV Mosby, 1987; 36-59.

14-Waring GO, Laibson PR, Rodrigues M. Clinical and pathologic alterations of

Desme’s membrane. Surv Ophthalmol 1974; 18: 325.

15-Krachmer JH, Mannis MJ, Holland EJ, eds. Cornea 1997; 1:3-27.

16-Klyce SD. Distribution of sympathetic nerves in rabbit cornea. Invest Ophthalmol

Vsi Sci 1986; 27: 354.

17-Thorft RA, Friend J. Corneal glucose flux. Arch Ophthalmol 1971 ; 86: 685.

18-Rintelelen R. Zur geschichte der keratoplastik. Klin. Monatsbl. Augenheild 1974;

165: 214-222.

19-Rycroft, B. Corneal- past, present and future.Trans Ophthalmol.Soc UK 1965;

85:459-517.

20-Abadan, S. Keratoplasti Ameliyatı Kornea Transplantasyonu ve Yenilikler

Sempozyumu. Oftalmoloji Derneği Bursa Şubesi, Bursa 1982, s. 25-32.

21-Ropper Hall MS. Stallard’s Eye Surgery . London 1989, s. 209.

22-Von Hippel. Eine neue methode der hornhaut transplantation. Arc for

Ophthalmologie 1988; 24(1):108.

43

23-Özdemir Ö. Keratoplasti, Tipleri, Donör Göz kaynakları, Göz bankacılığı. VI.

Ulusal Oftalmoloji Kursu 1986, Ankara, s. 63.

24-Mannis, M.J, Krachmer, J.h. Keratoplasty a historical perspective. Surv of

Ophthalmol 1981; 25:215-233.

25-Khodadoust AA, Silverstein AM. Transplantation and rejection of individual cell

layers of the cornea. Invest Ophthalmol Vis Sci 8; 180-195.

26-Yazar N. Keratoplasti Komplikasyonları, Uzamanlık Tezi, 1965.

27-Sürel Z. Gelişmekte olan ülkelerde keratoplasti, medikolegal sorunlar. VI Ulusal

Oftalmoloji Kursu 1986, Ankara, s:137-143.

28-Severin M. Perforiende keratoplastik. 1996; s.117-123.

29-Şimşek A. 1977-81 yılları arasında Kliniğimizde Yapılan Keratoplasti

Ameliyatlarının Sonuçları. Uzmanlık Tezi, 1984.

30-Robin S.B, Gindi SS, Koh K, Schabinsos R, Rao NA, Yok KK, Smith RE. An

uptake of the indications for penetrating keratoplasty. 1979 trough 1983. Arch

Ophthalmol 1986; 104:87-9

31-Eye Bank Assosiation of America. Eye banking statistical report 1996

32-Chu W, Kennedy R. Addendum to ‘Benefits of Specular microscopy in evaluating

eye donors aged 66 and older. Cornea 1995; 14(6):634.

33-Beck RW, Gal RL, Mannis MJ. Is donor age an important determinant of graft

survival. Cornea 1999; 18(5):503-10.

34-Steven D, Chang, M.D, Jose G. Factors influencing graft clarity. Cornea 1996;

15:577-81.

35-Kaufmann HE, Beuerman RW, Steinemann TL, Thompson HW, Varnell ED.

Optisol corneal storage medium. Arch Ophthalmol 1991;109:864-8.

36-Lindstrom RL, Kaufmann HE, Skelnik DL, et al. Optisol corneal storage medium.

Am J Ophthalmol 1992; 114:345-56.

37-Fung-Rong Hu, An-Chung Tsai, I-Jong Wang, Shu-Wen Chang. Outcomes of

penetrating keratoplasty with imported donör corneas. Cornea 1999; 18(2):182-7.

38-Anderson J, Ehlers N. The influence of donor age and postmortem time on

corneal graft survival and thickness when employing banked donor materil. Acta

Ophthalmol 1988; 66(3): 313-7.

44

39-Bcatrice E, Frueh, Mattias Böhnke, PhD. Prospective, randomized clinical

evaluation of optisol-GS vs organ culture corneal storage media. Arch Ophthalmol

2000; 118:757-60.

40-Means TL, Geroski DH, L’hernault N, Grossniklaus HE, Kim T, Edelhauser HF.

The corneal epithelium after optisol – GS storage. Cornea 1996; 15(6):599-605.

41-Mader TH, Stulting RD. The high risk penetran keratoplasty. Ophthalmology

Clinics of North America 1991; 4(2): 411-2.

42-Foster DJ. Mechanism of corneal graft failure,The erosion of corneal privilige.

Eye 1989; 2:251-62.

43-Coster DJ, Williams KA. Surgical manueuvres to reduce the impact of corneal

allograft rejection. Deu Ophtihalmol 1989; 18:156-64.

44-Ruiz P, Foulks GN, Sanflippo F. Donor specific cytotoxic T-cell alloreactivity in

successfully engrafted high-risk cornea patients.Transp Groc 1989; 21(1):3153-5

45-Aldredge OC, Krachmer JH. Clinical types of corneal transplant rejection. Arch

Ophthalmol 1981; 29:599-604.

46-Arentsen JJ. Corneal transplant allograft reaction: possible predisposing factors.

Trans Am Ophthalmol Soc 1983; 81:361-402.

47-Weekers, Malasia J. Association Between Corneal Allograft Reactions and HLA

Compatibility. Fr Ophtalmol 1983; 4:331-45.

48-Aymak S.Penetran Keratoplasti Sonrası İmmunolojik Greft Reddi. Uzmanlık

Tezi 1997.

49-Casey TA. Yüksek Riskli Hastalarda Kornea Grefti . IV. Ulusal Oftalmoloji

Kursu, 1986,Ankara, s:125-36.

50-The Collaborative Corneal Transplantation Studies Research Group. Design and

methods of the collaborative corneal transplantation studies. Cornea 1991; 12 (2):93-

103.

51-Beekhuis WH, Van Rij G, Renardel de Laveletle JGC, Rinkel-van-Driel E,

Persijn G, D’Amoro J. Corneal graft survival in HLA-DR compatibility. Cornea

1991; 10(1):9-12.

52-Boisijoly HM, Bernand PM, Roy R. Stronger association between allograft

reaction and HLA-A, B compatibility in low –risk compared to high-risk corneal

graft recipients .Invest Ophthalmol Vis Sci 1990; 31:271.

45

53-Stocker F W, Irish A. Fate of successful grafts in Fuch’s endothelial dystrophy.

Am J Ophthalmol 1969; 68:820.

54-Kaufman HE, Robbins JE, Capella JA. The endothelium in normal and abnormal

corneas. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol 1965; 69: 931.

55-William KA, Muehlberg SM, Lewis RF. Influence of advanced recipient and

donor age on outcome of corneal transplantation. Br J Ophthalmol 1997; 81: 835-9.

56-Corneal Donor Study .Clinical Trials Supported by The National Eye Institute.

57-Niederkorn JY. Immune privilige and immune regulation in eye. Adv of

Immunol 1990; 48:191-226.

58-Stulfing RD, Waring GO III, Brigdes WZ. Effecet of donor epitheliım on corneal

transplant. Survival Ophthalmol 1988; 95:803-12.

59-. İnoue K, Amone S, Kimura C, Sato T, Fujita N, Kayaga F, Kaji Y, Oshika TT,

Araie M. Long-term effect of topical cyclosporine A treatment after penetrating

keratoplasty. Jpn J Ophtalmol 2000; 44:302-16

60- Diaz-Lopis M, Menezo JL. Penetration of % 2 cyclosporine eye-drops into

human aqueous humour. Br J Ophtalmol 1989; 73:600-3

61- Geroski DH, L’hernault N, Kim T, Edelhauser HF. The corneal epithelium after

optisol – GS storage. Cornea 1998; 10(6):486-505.

62- Borel JF. The history of cyclosporin A its significance. In Whitw DJG, editor,

Cyclosporin A .New York. Elsevier Biomedical Press, 1982; 5-17

63-Belin WM, Bouchard CS, Frantz S, Chmeielinska J. Topical cyclosporine in high-

risk corneal transplant. Ophthalmology 1989; 96:1144-50.

64-Palestine AG, Austin HA III, Balow JE, et al. Renel histopathologic alteration in

patients treated with cyclosporine for uveitis. N Engl J Med 1986; 314:1293-8.

65-Mihatsch MJ, Thiel G, Ryfell B. Histopathology of cyclosporine nephrotoxicity.

Transplant Proc 1988; 20(no 3,Suppl 3 ) :759-71.

66-Vine W, Biliar T, Simmons R, Bowers LD. Cyclosporine induced hepatotoxicity:

a microassay by hepatocytes in tissue culture. Transplant Proc 1988; 20 (no 3,Suppl

3): 859-62.

67-Munoz SJ, Vlassens PH, Boullata JI, et al. Elevated arterial blood pressure in

survivors of liver transplantation treated with cyclosporine and corticosteroids.

Transplant Proc 1988; ( NO 3 Suppl 3 ) : 623-7.

46

68-Hemady R, Tayber J, Foster CS. Immunsupressive drugs in immune and

inflammatory ocular disease. Surv Ophthalmol 1991; 35:369-85.

69-Hill JC. The use of cyclosporine in high-risk keratoplasty. Am J Ophthalmol

1989; 107:506-10.

70-Hill JC. Systemic cyclosporine in high-risk keratoplasty; short versus long term

therapy . Ophthalmology 1994; 101:128-133.

71-Diaz – Llopis M, Menezo JL. Penetration of 2 % cyclosporin eye- drops into

human aqueous humour. Br J Ophthalmol 1989; 73:600-3.

72-Fine M, Stein M. The role of corneal vascularization in human cornea graft

reactions, In : Corneal Graft Failure . Amsterdam, Elsevier. 1973 ; 193- 204 .

73-Wölker –Dieben HJM. The effecet of immunological and nonimmunological

factors on corneal graft survival. The Hogue and Boston.Dr. W.Junk by Publishers

1984; 79-91.

74-Cowden JW. Penetrating keratoplasty in infants and children. Ophthalmology

1990; 97:324-8.

75-Stulting RD, Summers KD, Cavanagh HD. Penetrating keratoplasty in children .

Ophthalmology 1984; 1:1222-30

76-Brown SI, Bloomfield SE, Pearce DB. A follow-up report on transplantation of

the alkali-burned cornea. Am J Ophthalmol 1974; 77:538-42.

77-Bachelor JR, Casey TA, Werb A, et al. HLA matching and corneal grafting.

Lancet 1976; 1:551-4.

78-Foulks GN, Sanfilippo F. Beneficial effects of histocompatibility in high- risk

corneal transplantation. Am j Ophthalmol 1982; 94:622-9.

79-Tsuru T, Yamagami S, Kimura C, Sato T, Miyata K. The present status and future

of keratoplasty in Japan. Atarashii Ganka ( J Eye ) 1993; 10:919-28.

80-Braude LS, Chandler JW. Corneal allograft rejection. The role of the

histocompatibility complex. Surv Ophthalmol 1983; 27:290-305.

81-Hill JC, Maske R, Watson P. Corticosteroids in corneal graft rejection . Oral

versus single pulse therapy. Ophthalmology 1991; 98:329-33.

82-Leibowitz HM. Ocular toxicity of corticosteroids. In: Leopold IH, Burns RP, eds.

Symposium on Ocular Therapy.Vol 11. New York: Jhon Wley & Sons, 1979; 108-9.

47

83-Hess AD, Esa AH, Colombani PM. Mechanism of action of cyclosporine: effect

on cell of immune system and on subcellular events in T cell activation.Transplant

Proc 1988; 20: 29-40.

84-Stepherd WFI, Corter DJ, Fook TC, et al. Effect of cyclosporin A on survival of

corneal grafts in rabbits. Br J Ophthalmol 1980; 64:148-53

85-Corter DJ, Stepherd WFI, Fook TC,et al. Prolonged survival of corneal allagrafts

in rabbits treated with cyclosporin A.1979; 2:688-9.

86-Salisbury JD, Gebhardt BM. Suppression of corneal allograft rejection by

cyclosporin A. Arch Ophthalmol 1981; 99:1640-3.

87-Belli TAG, Easty DL, McCullagh KG. A placebo-controlled blind trial of

cyclosporin-A in prevention of corneal graft rejection in rabbits. Br J Ophthalmol

1982; 66:303-8.

88-Wiederholt M, Kossendrup D, Schulz W, Hoffmann F. Pharmacokinetic of

topical cyclosporin A in rabbit eye. Invest Ophthalmol Vis Sci 1986; 27:519-24.

89-Foets B, Misotten L, Vanderveeren P, Goossen W. Prolonged survival of

allogenic corneal grafts in rabbits treated with topically applied cyclosporin A :

systemic absorption and local immunosuppressive effect. Br J Ophthalmol 1985;

69:600-3.

90-Gregory CR, Hietala SK, Pedersen NC, Gregory TA, Floyd-Hawkins KA, Patz

JD. Cyclosporine Pharmakokinetics in cats following topical ocular administration.

Transplantation 1989; 47:516-9.

91-Jing-Cheng Zhao MD, Xıu-Ying Jın MD. Local Therapy of corneal allograft

rejection with Cyclosporine. Am J Ophthalmol 1995; 119:189-94

92-Sundmacher R. Immunreaktionen nach keratoplasti.Klin Monatsbl

Augenheilkd.1977; 171:705-22

93- Hill JC. The relative importance of risk factors used to define high risk

keratplasty. German Ophtalmol 1996; 5:36-41

94- Vail A, Gore SM, Bredley BA, Easty DL, Roger AC. Corneal greft survival and

visual outcome. Corneal transplant follow up study. Ophtalmology 1994; 101:120-7

95-Yağmur M, Ersöz R, İşigüzel İ, Özdemir N, Slem G. Parsiyel penetran

keratoplasti sonrası greft reaksiyon ve yetmezliğine neden olan faktörler. MN

Oftalmoloji 1996; 3: 60-4

48