Kök Hücre Nakli: Temel prensipler -...
Transcript of Kök Hücre Nakli: Temel prensipler -...
Kök Hücre Nakli:
Temel
prensipler
Doç. Dr. Fevzi ALTUNTAŞ
Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Kök Hücre Nakli Merkezi
• Farklı hücre tiplerine dönüşebilme ve
kendisini yenileyebilme gücüne sahip
hücrelerdir
• İhtiyaç olduğu zaman kendilerinden
sonraki hücrelere farklılaşarak,
hücrelerin gelişimini, olgunlaşmasını
ve çoğalmasını sağlarlar
KÖK HÜCRE
Kök Hücre = CD34+ hücre
• Kök hücreler yüzeyinde
belli bir protein eksprese
etmektedirler: CD34
• CD34+ hücreler akım sitometrik yöntem
kullanılarak ölçülebilir – Çok kısa zaman dilimi içinde kök
hücreyi tespit etmek için
kullanılan indirekt bir teknik
– Birkaç saat zama alır
İlk kez II. Dünya Savaşı esnasında 350 R maruz kalmış köpeklere sağlıklı köpeklerden kemik iliği infüzyonu
1957 Thomas ve Ferrebee, hematolojik
maligniteli 6 hastada ışınlama sonrası iv sağlıklı kişilerden kemik iliği infüzyonu
Hematopoetik Kök Hücre Nakli
Hayalden gerçeğe :Nostalji
Rekers PF, ve ark, Arch Surg 1950; 60: 635-67
1959 Thomas ve ark • Terminal lösemili kadın hastaya
850R ışınlamayı takiben ikizinden kemik iliği infüze etti,
• Hasta hızla iyileşti ve 4 ayda
remisyon gözlendi
1972 Thomas ve ark • Ciddi aplastik anemide ilk
allojenik kemik iliği nakli sonuçunu yayımladı
1975 Thomas ve ark • AA’li 4 hastada allojeneik kemik
iliği nakil sonuçları yayımlandı • 2’si uzun dönem yaşadı
Donell E. Thomas
Hematopoetik Kök Hücre Nakli Hayalden gerçeğe :Nostalji
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1990
E. Donnall Thomas
Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattle, WA, USA
Kemik İliği Kaynaklı
Kök Hücre
Toplama
(KI >MNH %1-4)
Alıcının kilogramı başına ~10-20 ml ilik materyali alınır.
Kemik İliği Kaynaklı Kök Hücre Toplama
Amaç:
2-3 x 108 çekirdekli hücre/kg
>2 x 106 CD34+ hücre/kg
Kemik İliği harvest
10 ml x 100-200 aspirasyon
Periferik Kök Hücre Mobilizasyonu
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Normal KT G-CSF KT + G-
CSF
PKH
Narayanasami U et al. Blood 2001; 98: 2059-2064
Kord kanı • Kök hücreden zengin bir kaynak
• Miktar az (75-200 cc): toplam kök hücre
sayısı/kg başına sınırlı – 50 kg kadar bireyler (çocuk) için yeterli
• Kök hücreler PK veya Kİ’ne göre daha az
– Graft yetmezliği ve engraftman gecikmesi • Proliferasyon hızı yüksek
– Düşük miktarda kök hücre tolere edilebilir • 2 x106 CD34+ hücre/kg
• 2 x107 NC/kg
Kordon Kanının İşlenmesi
• İnfeksiyöz tarama: Sifilis, HIV, HBV, HCV ve CMV taraması yapılmalı
• Hacim: Toplanan kord kanın hacmi kayıt edilmeli (ortalama 120 cc)
• Hücre sayısı: MNH (>2x107 /kg) ve CD34+ hücre (>2x106 /kg) sayılmalı
• HLA tiplemesi yapılmalı
– Class I serolojik, Class II ise DNA (PCR-SSO veya PCR-SSP)
Kordon Kanının Saklanması
• Bilgisayarlı kademeli dondurucuda dondurulup -196°C de sıvı azot tankına aktarılır
• En uzun 10 yıl saklanılmış kord kanın başarılı bir şekilde nakilde kullanıldığı bildirilmiştir
Kord Kanı • Graft rejeksiyon ve GVHH gelişme riski daha düşüktür • Kısmi HLA match (4/6) durumu tolere edilebilir
– Donor bulmayı ve donor havuzu oluşturmayı kolaylaştırmakta
• Allojeneik (kardeş veya akraba dışı) veya Otolog amaçlı uygulanabilir
• Akraba dışı kordon kanı ile akraba dışı donörden Kİ/PK KHT yapılması arasında sağ kalım açısından anlamlı fark bulunamamıştır
– Özellikle pediatrik yaş grubunda, kordon kanı ile KHT, "akraba dışı" donörden yapılan Kİ/PK KHT'ye iyi bir alternatif olabilir
CD34 Dozu
• Otolog KHT
– > 2 x106 CD34+
hücre/kg
• Allojeneik KHT
– > 5 X106 CD34+
hücre/kg
• Kord Kanı KHT
• > 2 x106 CD34+
hücre/kg
Hematopoetik
yapılanma
Hematopoetik
kök hücre nakli tipleri
• Kaynak
– Kemik İliği
– Periferik Kan
– Kord Kanı • Verici
– Allojeneik
• Akraba
• Akraba dışı
– Otolog
– Singeneik
• Hazırlık rejimi
– Myeloablatif
– Azaltılmış yoğunluk
– Nonmyeloablatif
Allojeneik kök hücre nakli
• HLA uyumlu sağlıklı vericiden
alınan hematopoetik kök
hücrelerin
– Belirli bir hazırlama rejimi ile
myeloablatif / tümöroablatif
hale getirilmiş alıcıya
verilmesi ve
• Alıcıda vericinin
hematoimmünopoetik
sisteminin
yapılandırılmasıdır
ALLOJENEİK NAKİL AKIŞ ŞEMASI
TRANSPLANT ÖNCESİ HAZIRLAYICI REJİM
KÖK HÜCRE İNFÜZYONU
PROFİLAKSİ ve Destek
Busulfan Cy
Eritrosit ve Trombosit TRANSFÜZYONLARI
-10 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0
* * * * * *
TRANSPLANT TİPLERİ
• HLA uygunluk gerekir (HLA- A, B, DR)= 6/6
• Kardeş-akraba (Matched Sibling)
• Uyumlu Akraba dışı (Matched Unrelated)
• Kemik iliği bankalarından taranan 8 milyon verici
ŞİFA MYELOABLASYON & İMMÜNOSÜPRESYON Engraftment
CD34+
Allogenik Transplant
MORTALİTE FAZLA, ANCAK KÜR ORANI YÜKSEK (GVTE)
Allojeneik KHT komplikasyonları Erken (<100 gün ) Geç (>100gün )
İnfeksiyonlar: bakteriyel, fungal, HSV, CMV
İnfeksiyonlar: varicella zoster, kapsüllü bakteriler
Akut GVHH: Deri, karaciğer, barsak
Kronik GVHH: Artrit, hepatit, malabsorbsiyon,
sikleroderma, sikka sendromu, liken,
pulmoner hastalık, ciddi efüzyonlar
Hemoraji Kronik pulmoner hastalık Graft yetersizliği, aplastik anemi Oto-immün yetmezlik
Hemorajik sistit Katarak
İntertisyel pnönoni İnfertilite VOD, kardiak yetmezik İkincil maligniteler
Allogeneik Transplantasyon
Avantajları • Graft Vs Tumor (+)
– Malign hücrelere
karşı verici immün cevabı
• Potansiyel KÜR
Dezavantajları • Yüksek Mortalite
– GVHH ()
– Infeksiyonlar • profilaktik antibiyotik,
antifungal
• immunsupresif tedavi
– Graft Rejeksiyonu • 1% veya az
<60 yaş
• Kemoterapi ve
Radyoterapiye duyarlı tümörlerde kemik iliği aplazisine yol
açabilecek kadar
yüksek dozda KT ±
RT uygulayabilmek.
Otolog Kök Hücre Nakli
AMAÇ
Mobilizasyon Rejimi
Kök Hücre Aferezi
Kriyo- prezervasyon
Yüksek Doz Kemoterapi
Zaman
OPKH Nakli
Kök Hücre Mobilizasyonu ve Yüksek Doz
Kemoterapi Akış Şeması
– Kişinin kendinden kendine nakil – Kemik İliği ablasyonu nedeni ile ulaşılamayan
terapötik dozlara ulaşma imkanı verir.
TRANSPLANT TİPLERİ
ŞİFA
SİTOREDÜKSİYON & MOBİLİZASYON MYELOABLATİF KT
KRİYOPREZERVASYON
CD34+
Otolog Transplant
Hastalığa yenik düşmüş immünite mevcut, Graft versus tümör etkisi yok
CD34+
Otolog Kök Hücre Transplantasyonu
Avantajları • Düşük mortalite
– <1%
– Rejeksiyon (-)
– GVHH (-)
– Daha az enfeksiyon
• 70 yaş ve ilerisi…
Dezavantajları
• Düşük kür oranı
– Graft Vs Tumor (-)
– Tümör
kontaminasyonu
Allojeneik Transplant:
Alıcı Yaşı Eğilimi 1987-2004
0
20
40
60
80
100
1987-1992 1993-1998 1999-2004
Tra
nsp
lan
t, %
20 yrs
21-40 yrs
41-50 yrs
51-60 yrs
>60 yrs
NATIONAL MARROW DONOR PROGRAM® ©2005
Allogeneik Transplant: >20yaş,
CIBMTR 1989-2004
- Verici Tipi Eğilimi-
0
1.000
2.000
3.000
4.000
5.000
6.000
7.000
8.000
9.000
10.000
11.000
1989-90 1991-92 1993-94 1995-96 1997-98 1999-00 2001-02 2003-04
Tra
nsp
lan
t
Akraba
Akraba dışı
NATIONAL MARROW DONOR PROGRAM® ©2005
Allogeneik Transplant: 20yaş,
CIBMTR 1989-2004
- Verici Tipi ve Kök Hücre Kaynağı Eğilimi-
0
500
1.000
1.500
2.000
2.500
3.000
3.500
4.000
4.500
1989-90 1991-92 1993-94 1995-96 1997-98 1999-00 2001-02 2003-04
Tra
nsp
lan
t
Akraba
Akraba dışı – Kİ veya PK
Akraba dışı – Kord kanı
NATIONAL MARROW DONOR PROGRAM® ©2005
EBMT
2005
Akut lösemi (tiplendirilmemiş) 506 546
AML 26792 28827
ALL 18454 19642 Undiferansiye akut lösemi 234 251
Bifenotipik akut lösemi 164 186
Sekonder akut lösemi 1563 1742 Kronik lösemi (tiplendirilmemiş) 252 275
KML 16319 17484
KLL 2154 2299 KPL 78 83
Lenfoma (tiplendirilmemiş) 1603 1694
NHL 34602 37873
Hodgkin L 12194 13304 Plazma hücre hastalıkları (tiplendirilmemiş) 715 820
Multiple myeloma 25315 33357
Plazma hücreli lösemi 278 358 Plazmasitoma 631 879
Amiloidozis 538 576
Diğer solid tümorler 15813 20468 Meme Kanseri 8379 10544
MDS veya MPS (tiplendirilmemiş) 233 262
Myelodisplastik sendrom 4150 4570
Myeloproliferatif sendrom 696 749 MDS & MPS 517 593
Aplastik anemi 4691 5175
Immun yetmezlikler 1820 2068 Diğer kalıtsal bozukluklar 750 842
Oto-immun hastalıklar 446 463
Hemoglobinopatiler 2462 2549 Kodlanmayan 105 112
bilinmeyen 108 118
TOTAL 182562 208711
HASTALIK Hasta İşlem
Standart Tedavide Otolog Transplantasyon
• Non-Hodgkin Lenfoma – Relaps veya bir kısım refrakter NHL
• %60-65 uzun süreli yaşam
PARMA Çalışması CUP Çalışması
Standart Tedavide Otolog Transplantasyon
• Hodgkin Hastalığı – Relaps ve refrakter hastalıkta
FFTF; % 33 &
% 55
Primer refrakter: Yuen AR, Blood 1997, 89: 814-822
Relaps : Schmitz N. Lancet 2002. 359 : 2065-71
Standart Tedavide Otolog Transplantasyon
• Multiple Myeloma
–Yaşam süresini 3 - 5 yıl uzatmakta…
NEJM: 348/1875,2003
Standart Tedavide Allogenik Transplantasyon
100
80
60
40
20
0 0 4 6 8 2
65.7%
62.1%
P=.54
100
80
60
40
20
0 4 6 2
48.5%
45.2% P=.51
0
100
80
60
40
20
0 0 4 6 8 2
43.4%
18.4%
P=.0078
100
80
60
40
20
0 0 4 6 8 2
57.8%
41.2%
P=.0078
8 Yıl
Tam
rem
isyo
nda
canl
ı has
ta %
Yıl
Tam
rem
isyo
nda
canl
ı has
ta %
İyi Risk
Bilinmeyen Risk Kötü/çok kötü Risk
Orta Risk
Donor yok
Donor
Suciu S, et al, Blood. 2003;102:1232.
Akut Myeloid Lösemi (AML)
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
0 1 2 3 4 5
Yıllar
Yaşa
m
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
1. Tam cevap (n = 192)
p-value < 0.0001
2. Tam cevap (n = 188)
NATIONAL MARROW DONOR PROGRAM® ©2005
• < 60 yaş hastalar • Uzun dönem sonuçları yüz güldürücü değil ( 30-40% OS)
Standart Tedavide Allogenik Transplantasyon
Akut Lenfoblastik Lösemi