BÖBREK NAKLİ SAYISI

• Türkiye 2008 (TND verileri-29 merkez)

– Toplam böbrek nakli sayısı 1209

– 0-19 yaş: 114 kişi (% 9.4)

• Akdeniz Üniversitesi 2009

– Toplam böbrek nakli sayısı 330

– 18 yaş ve altı 44 çocuk- 37’si 18 yaş altı (% 13.3)

DAHA İYİ ŞARTLARDA DAHA İYİ SONUÇLAR• Cerrahi tekniklerde iyileşmeler

• İmmünsüpresif protokollerinde yenilikler

• Daha deneyimli ekipler

• 3 Yıllık Graft Sürvisi

Canlı donörde

0-5 yaş % 93

6-10 yaş % 92

Adolesan % 85Kadavra vericide

1-10 yaş % 82

Adolesanda % 76

BÖBREK NAKLİNDE ORGAN KAYNAKLARI

KADAVRA DONÖR

CANLI DONÖR

KADAVRA DONÖR

CANLI DONÖR

KADAVRA DONÖR

CANLI DONÖR

TÜRKİYE İNGİLTERE

İmmünsüpresiflerin Tarihçesi

1950• İlk başarılı böbrek nakli

• Steroidler

1960• Azotiopürin

1970• Poliklonal antikorlar

1980• Siklosporin (Sandimmüne )

• Üçlü ilaç tedavisi

• Monoklonal antikor

1990-2000

Tacrolimus (Prograf)

Mycophenolate Mofetil (Cellcept )

Mycophenolic acid(Myfortic )

Basiliximab (Simulect )

Cyclosporine Microemulsion (Neoral )

Daclizumab (Zenapax )

Rabbit Antithymocyte globulin (Thymoglobulin )Sirolimus (Rapamune )

Everolimus (Certican )

(2005 OPTN/SRTR Annual report)

İMMÜNSÜPRESİFLERİN KULLANIM EĞİLİMİ

Alıcının immün sistemini baskılamak:

• Greft dokularına karşı reaktif antikorların varlıklarını

belirlemek ve plazmaferez gibi yöntemlerle bu

antikorları azaltmak.

• Transplantasyondan önce alloantijenler vererek

allografta tolerans oluşturmak.

• İmmünosupressif tedavilerle T hücrelerini

baskılamak veya lizise uğratmak

BÖBREK NAKLİNDE İMMÜNSÜPRESYON

• İndüksiyon tedavisi

• İdame immunsüpresyon

• Akut rejeksiyon atağının tedavisi

• Geleneksel immünsupresif protokol• Klinisyen seçimine bağlı antikor indüksiyonu• CNI bazlı: CSA veya TAC+ Prednizon+ Tamamlayıcı ajan: MMF/MPA veya

sirolimus

• Son zamanlarda sıklıkla kullanılan standart immünsupresif protokoller• Il-2R antikor indüksiyonu• CNI bazlı: Siklosiporin veya takrolimus• + Prednizon• + Tamamlayıcı ajan: MMF veya sirolimus

• Steroid kesme protokolleri• Il-2R antikor indüksiyonu + kortikosteroidler (hızlı doz azaltılmasını takiben

transplant hekiminin kontrolünde kesilir)• İdame tedavide CNI + MMF (or sirolimus)

• CNI kesme protokolleri• İndüksiyon tedavisi• Sirolimus + prednizon + siklosiporin (nakil sonrası 3 ayda kesilir)• İdame tedavide Sirolimus + prednizon

İmmunsupresif Kombinasyonları

Üçlü İdame Tedavisi Kombinasyonları

• Steroid+ CsA+AZA

• Steroid+Tacro+AZA

• Steroid+ CsA+MMF

• Steroid+ CsA+MPS EC

• Steroid+Tacro+MMF

• Steroid+Tacro+MPS EC

STEROİDLER

STEROİDLER

Newton, Thorax 2000;55:603-613

STEROİDLER

İmmün Yanıtta Glikokortikoid

Duyarlı Moleküller

MHC Klas I/peptitlerAntijen sunan hücre

MHC Klas II/peptitlerAntijen sunan hücre

Protein antijen

CD8 T hücre

CD4 T hücre(“helper” T hücre)

B hücre Plasma hücresi

CD8 sitolitik T hücresi

CD4 immün hücre(gecikmiş aşırı duyarlılık)

Antikor reaksiyonuPROLİFERESYON VEFARKLILAŞMA

PROLİFERASYON

IL-1

IL-1, -4,-5,-6

PROLİFERASYON VE FARKLILAŞMA

GKX

X

GK

X

X

STEROİD ETKİ MEKANİZMASI

• Potent immünsüpresif ve antiinflamatuar

• T ve B hücrelerinin klonal genişlemesini azaltır

• Sitokin salgılayan T hücre fonksiyonlarını baskılar

• Sitokin gen ekspresyonunu baskılar

• İnterlökin, TNF , gM-CsF’in yapımını ve fonksiyonunu baskılar

• IgG yapımını baskılar

• Monosit ve makrofajların IL-1 salgılamasını suprese eder

• Aktive lenfositlerin G1 fazından S fazına geçişini engeller

• Monosit, makrofaj ve PNL’lerin migrasyon ve fagositoz yeteneğini inhibe eder

• Lenfositlerin ekstra vasküler kompartmanaitilmelerine neden olur

STEROİD ETKİ MEKANİZMASI

• Sitozolik reseptörlerle etkileşir

• Reseptör aktive eder, steroid-reseptör kompleksi oluşur

• Nükleusa taşınır, DNA içinde steroid yanıtlı elementlere bağlanır

• İlgili genin transkripsiyonunu baskılar veya indükler

STEROİD ETKİ MEKANİZMASI

Poliklonal Ab

MHC

THC

PLC C1Tirozin

kinaz Tirozin

kinaz

CD2B

DAG

PKCIP3

PIP2

CD4/B

İlk uyarı

APC

CD2BRCHücre içi Ca++↑Fas

NFTAa

Steroid

NFTAi

CsA

FK506

(-)

(-)

(-)

Kalsinörin

CD3OKT3

Sirolimus

(Rapamisin)

BasiliximabDaclizumab

İkinci uyarıÜçüncü uyarı

IL-2R

IL-2

IL-2

IL-15 ve

diğerleri

Diğer sitokin

reseptörleri

TOR

SiklinDenova

nükleetid

sentezi

G1

G2M

S

(-)

(-)

(-)

Hücre

siklusu

MikofenolatMofetil

Azathioprin

Sitokin ve

diğer T hücre genlerinin aktivasyonunu

inhibe eder

B7

CTLA-4-Ig

Anti-CD154

(-)

(-)

STEROİDİN İMMÜN ETKİSİ

• Lenf nodu, dalak ve kanın immünfonksiyonunu azaltır

• Lenfopeni, monositopeni, eozinopeni yapar

• Nötrofili yapar

• APC, T hücre ve makrofaj fonksiyonları ile etkileşir

Steroid dozOPERASYON ÖNCESİ

Metil Prednizolon Operasyondan 4 saat önce 300 mg/m2 i.v ( 150 ccizotonik içinde 15 dakikada) maksimum doz 500 mg

OPERASYON ANINDA Metil prednizolon 300 mg/m2 i.v (150

cc izotonik içinde 15 dakikada, maksimum doz 500 mg)

İdame Prednizolon

İDAME STEROİD TEDAVİSİ

İlaç Doz Tedavi SüresiMetil Prednizolon 200 mg/ m2 i.v( maks. 250 mg) 1. günMetil Prednizolon 120 mg/ m2 i.v( maks. 160 mg) 2.günPrednizolon 80 mg/m2/gün p.o 2 dozda 3.gün( maksimum doz 120 mg)Prednizolon 60 mg/m2/gün p.o 2 dozda 4.-7.gün

( maksimum doz 80 mg)Prednizolon 40 mg/m2/gün p.o 2 dozda 8.-14.gün( 2. hafta)

( maksimum doz 60 mg)Prednizolon 20 mg/m2/gün p.o 2 dozda 15-21.gün(3. hafta)

( maksimum doz 30 mg)Prednizolon 15 mg/m2/gün p.o 1 dozda 4. 5. 6.7. hafta

( maksimum doz 20 mg)Prednizolon 10 mg/m2/gün p.o 1 dozda 8. 9.10.11. hafta

( maksimum doz 15 mg)Prednizolon 7.5 mg/m2/gün p.o 1 dozda 12. Hafta ve sonrası( maksimum doz 10 mg)

• Büyüme geriliği

• Kemik avasküler nekrozu

• Osteopeni

• Artan enfeksiyon riski

• Geçiken yara iyileşmesi

• Katarakt

• Hiperglisemi

• Trunkal obezite

• Aydede yüz

• Bufalo boyun

Steroid Yan Etkileri

• Hiperglisemi, DM

• Hiperlipidemi

• Sodyum ve su

tutulması

• Hipertansiyon

• Hipopotasemi

• Osteoporoz

• Aseptik nekrozlar

• Steroid myopatisi

• Derinin incelmesi ve

frajilleşmesi

• Ekimoz ve peteşiler

• Strialar

• Yüzde eritem, akne,

kıllanma

• Yara iyileşmesinde gecikme

Steroid Yan Etkileri

Avantajları:

Boy kısalığı olasılığı azalır

Osteoporoz olasılığı azalır

Kan basıncı kontrolü daha iyidir

Diyabet olasılığı veya kontrolü daha iyidir

Kolesterol kontrolü daha iyidir

Dezavantajları:

Akut rejeksiyon riski artışı

Graft fonksiyonunda yüksek oranda bozulma

Tüm graft survisinde azalma

Radcliffe et al. Lancet 1996, 348, 643

STEROİDSİZ PROTOKOLLER

Vanrenterghem Y. Transplant Proceedings 1999; 31: 7

AraştırıcıHasta

sayısıİş Rejimi

Steroid

Kesilme

Zamanı

Takip

SüresiRejeksiyon (%)

Grewel et al 27 FK / MMF 1 hafta 7.4 ay 17

Grinyo et al 26 CsA / MMF 17 ay 10 ay 0

Kupin et al 19 Neoral / MMF 9 ay 24 ay 5

Budde et al 25 CsA / MMF 10,3 ay 11 ay 0

Vanrenterghem 252 CsA / MMF 3 ay 12 ay 4

STEROİDSİZ PROTOKOLLERSTEOİD SONLANDIRMA ZAMANI

Rejeksiyon Tedavisi

• Pulse steroid(10-30 mg/kg) 3 gün

• Oral steroid oral olarak inilir veya inilmez.

• Tekrarlayan veya steroid dirençli rejeksiyon: OKT3, ATGAM, Timoglobulin gibi lensosit sayısını azaltan ajanlar sıklıkla kullanılmaktadır.

• Diğer: Plazmaferez

IVIG

Ritüksimab

Extracorporeal photochemotherapy

ANTİMETABOLİTLER

ANTİMETABOLİTLER

ANTİMETABOLİTLER

AzatiopirinMMF

MPS EC

1942

1952

PÜRİN ANTİMETABOLİTLERİ

• Azatiopirin -(İmuran)

• Mikofenolat

–Mofetil (MMF)- Cellcept®

–Sodium EC(MPS EC) - Myfortic®

AZATİOPİRİN

AZATİOPİRİN

• AZA aktiflenmeden önce karaciğerde metabolize olur

• Önce glutathione S-transferaz enzimi ile farmakolojik olarak inaktif olan 6-merkaptopurin’e (6-MP) dönüştürülür.

• 6-MP, karaciğerde ve bağırsaklarda farmakolojik olarak aktif metabolit 6- thioisonisik aside dönüştürülür.

• Karaciğerde metabolize olduktan sonra oluşan aktif metabolitler purin sentezini önler

AZATİOPİRİN ETKİ MEKANİZMASI

• İnosinik asitten adenilik ve guanilik asit sentezini

engelleyerek pürin sentezi prekürsörlerinin birbirine

dönüşümünü engelleyerek ve

• negatif “feedback” ile de de nova pürin sentez

aktivasyonunu baskılayarak hem DNA hem RNA

sentezini engeller

• DNA sentezini engelleyerek lenfositlerin proliferasyon

ve birçok fonksiyonunu inhibe eder

• Genetik replikasyon durdurur

• Hücre bölünmesini baskılar

• İmmun hücrelerin üretimi ve farklılaşmasını direkt

olarak baskılar.

• S fazına spesifik sitolitik etkisi vardır

• NK aktivitesini, antikor yapımını, hücresel immun

• yanıtı baskılar

• Bir metabolik etki mekanizması da thiopurine

methyltransferase (TPMT) yoluyladır

• Toplumda 300’de bir kişide eksikliği var-Toksisite olur

• 6-tiourik asiti inaktive eder

• Ksantin oksidaz yoluyla etkilediği için Allopürinol

kullanılıyorsa AZA dozu azaltılmalıdır

AZATİOPİRİN ETKİ MEKANİZMASI

• AZA Guanin anti-metabolitidir

• AZA 6 mercaptopurine thioguaninenucleotides

• Gelişmekte olan selüler

DNA ve RNA sentezini

bozar

• Mitozu engeller

• Sonuç olarak erken

evrede T ve B hücre

çoğalmasını engeller

• 1959’da 6-MP’in erişkin ratlarda immün tolerans oluşturduğu gösterildi

• 1960’da 6-MP köpeklerde böbrek naklinde kullanıldı(Calne ve ark., Zukoski ve ark.)

• 1961’de 6-MP’nin bir imidazol türevi olan ve daha az toksik azatiopirin keşfedildi

• 1961’de insanda böbrek naklinde ilk kez kullanıldı (Boston, Peter Bent Bringham hastanesi, Murrayve ark.)

• 1962’de AZA’ya steroid eklendi

AZATİOPİRİN

AZATİOPİRİN

• 1980’lerin başlarında siklosporinin keşfine kadar

steroid ile birlikte yaygın kullanıldı

• Siklosporinin keşfinden sonra üçlü tedavide yaygın

kullanıldı

• Nükleozid sentezinin yeni inhibitörü MMF ve

MPA’nın keşfi ile birlikte kullanımı azaldı

• Siklosporin öncesi steroidlerle beraber indüksiyon

ve idame tedavilerinde yaygın kullanıldılar

• Çoğunda uzun süreli graft fonksiyonu sağladılar

• Akut rejeksiyon tedavisinde yararsızdırlar

• Belfast deneyimi:

• AZA + düşük doz steroid, 350 ilk kadaverik graftın

• %45’inde 10-26 yıl iyi fonksiyone graft

McGeown. Clinical Transplants 1996: 265

AZATİOPİRİN

• En büyük dezavantajı tek başına yetersiz olmasıdır

• Steroid kesildikten sonra CsA veya tacrolimus ile kombine

kullanılabilir

• MMF ile AZA’dan daha iyi graft fonksiyonu ve survi başarılabilir

• Nisbeten ucuzdur

AZATİOPİRİN

AZATHIOPRINE 50 MG 100 TABLET - MED ILAC 56,54 TL

AZATHIOPRINE 50 MG 100 TABLET ATAFARM - ATAFARM 61,29 TL

IMURAN 25 MG 100 TABLET - GLAXO SMITHKLINE 48,13 TL

IMURAN 50 MG 1 FLAKON - GLAXO SMITHKLINE 28,42 TL

IMURAN 50 MG 100 TABLET - GLAXO SMITHKLINE 61,80 TL

AZATİOPİRİN İÇEREN İLAÇLAR

AZATİOPİRİN YAN ETKİLERİ

DOZLA İLİŞKİLİ OLABİLİR VEYA OLMAYABİLİR

Doz: 1-2 mg/kg

• Myelosupresyon

• Megaloblastik anemi

• Enfeksiyona yatkınlık

• Hepatotoksisite

• Pankreatitis

• Alopesi

• Malignite (Özellikle cilt)

• Ürtiker

Mikofenolatlar

MikofenolatMofetil(Cellcept®)

MikofenolatSodium EC(Myfortic®)

MMF ETKİ MEKANİZMASI

• Yarısentetik fungal bir antibiyotik (Penicilliumfungusu)

• 1995’de kullanımı başlamış

• Pürinin de novo sentezi için gereken “ inosinemonophosphate dehydrogenase’”ın sentezini inhibeeder

• DNA sentezi üzerinden T ve B lenfositlerinin proliferasyonunu baskılar.

• B lenfositlerinden antikor oluşumunu baskılar.

• Lenfosit ve monositlerde glikoproteinleringlikolizasyonunu baskılar.

MMF (mikofenolat mofetil)

• Oral alımı takiben hızlı ve tam olarak emilir ve tamamına yakını pre sistemik de- esterifikasyon ile aktif formu olan mikofenolik aside (MPA) hidrolize olur.

• MPA, %97-99 serum albüminine bağlı bulunur.

• MPA glukuronid (MPAG), MPA’nın majör metabolitidir. Aktif tubuler sekresyon yolu ile idrara atılır.

• MAPG; barsak bakterileri tarafından MPA’ya tekrar dekonjuge edilir ve daha sonra kolondan reabsorbe edilir (enterohepatik resirkülasyon).

• MMF alımını takiben, MPA genellikle 1-2 saat içinde maksimum konsantrasyona ulaşır. MPS EC kullanımı ile MPA’nın absorbsiyonu0.25-1.25 saat arasında daha geride kalır (medianlag time).

• MPA’nın konsantrasyon –zaman profilindeki 2. pik enterohepatik re-sirkülasyona bağlı, doz alımını takiben 6-12. saatler arasında meydana gelir.

• Ortalama eliminasyon yarı ömrü 9-17 saat arasında değişir.

0.1

1

10

0 2 4 6 8 10

Pla

sm

a M

PA

co

ncen

trati

on

(

g/m

L)

Time (hour)

720 mg MPS

1000 mg MMF

0.1

1

10

0 2 4 6 8 10

Pla

sm

a M

PA

co

ncen

trati

on

(

g/m

L)

Time (hour)

720 mg MPS

1000 mg MMF

Transplantation 1999;67(7):203

Mechanism of Action: MPA Prodrugs

Stepkowski, Expert Rev Mol Med, 2000;2(4):1

Pürinin de novosentezi için gereken “ inosinemonophosphatedehydrogenase’ınsentezini inhibeeder

MMF/MPA İÇEREN İLAÇLAR

CELLCEPT 250 MG 300 KAPSÜL - ROCHE 531,99 TL

CELLCEPT 500 MG 150 TABLET - ROCHE 531,99 TL .

CELLCEPT 500 MG 4 FLAKON - ROCHE 141,77 TL .

CELLCEPT 500 MG 50 TABLET - ROCHE 192,09 TL .

CELLCEPT ROCHE 250 MG 100 KAPSÜL - ROCHE 192,09 TL .

MYFORTIC 180 MG 120 TABLET - NOVARTIS 325,59 TL .

MYFORTIC 360 MD 120 Tablet GASTRO REZİSTAN - NOVARTIS 607,72 TL .

MMF KULLANIM• 1gram MMF = 720mg MPS EC

• MMF+CsA Doz:1200 mg/m2/GÜN

• MMF + TAC Doz 600 mg/m2/GÜN’e inilmelidir

(Transpl Immunol 2000;8(2):143–146.)

• Oral dozdan sonra, sistemik dolaşımda MMF çabucak kaybolur ve takiben MPA konsantrasyonu hızlı bir şekilde yükselmeye başlar.

• Gıda alımı MMF emilim hızını yavaşlatmasına rağmen emilen miktarı etkilemez.

• Oral emilimi iyidir

• Magnezyum ve alüminyum ilacın emilimini bozar

• Beraberinde antasid veya kolestiramin alımı, MMF emilimini yaklaşık olarak %20 ve %40 oranında azaltırlar.

Mikofenolat Mofetil’in Yan Etkileri

GISBulantı-kusmaDiareGIS kanama

KardiyovaskulerHipertansiyon

İnfeksiyonİnvazif CMV infeksiyonuBKV riski daha yüksek

HematolojikLökopeniAnemiTrombositopeni

Kontr

olalt

ında

gra

ft

surv

isi

AZA

MMF

p<0.0001

100

90

95

85

8012 24 36 48

Aylar

Ojo AO et al. Transplantation 2000; 69: 2405

.MMF VE AZA KARŞILAŞTIRMA

MMF+CSA ve AZA+CSA grupları karşılaştırılmış

5 yıllık takip sonunda

Greft sağ kalımı: MMF>AZA(90.7% - 68.5%)

Rejeksiyonsuz sağ kalım: MMF>AZA(51.2% -37.0%)

(Transplantation. 2007 Apr 15;83(7):900-5)

Çocuk hastalarda MMF+CSA+PRED kombinasyonun 3 yıl

etkin immmunsupresyon sağlayarak %98 greft ömrü ve

düşük rejeksiyon bildirmiştir.(Pediatr Transplant 1999;3(1):79–82.)

.MMF VE AZA KARŞILAŞTIRMA

.MMF VE AZA KARŞILAŞTIRMA

223 kadavra kaynaklı böbrek nakli

2 yıl takip edilmiş

3 kombinasyonkarşılaştırılmış

Takrolimus+MMF

CsA+MMF

Takrolimus+AZA

En iyi sonuç Takrolimus+MMF ile

Ahsan N et al. Transplantation. 2001 Jul 27;72(2):245-50

MMF mi? MPS EC mi?

423 erişkin hasta,

12 aylık bir çalışma MPS EC ile MMF karşılaştırılmış

MPS EC: %9.4 ilaç azaltılmış veya ara verilmiş

MMF: %13 ilaç azaltılmış veya ara verilmiş

İstatistiki fark yok

(Transplant Proc 2001)

8 hasta

MMF’ten MPA’ya geçilmiş

3 AY İZLEM

GIS şikayetleri %12.5-%100 azalmış

Böbrek fonksiyon testleri değişmemiş.(Pediatr Transplant. 2009 Sep;13(6):731-6. )

.MMF VE MPS EC KARŞILAŞTIRMA

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

– Antiasitler, Kolestiramine, Sevelamer, FeSO4: MPA düzeyi azalır

– Rifampin, Fenitoin, Fenobarbital: MPA düzeyi azalır

– Steroid, CsA: MPA düzeyi azalır

– Tacrolimus, Sirolimus: MPA düzeyi değişmez.

MMF/MPA MONİTORİZASYONU• MMF/MPA monitorizasyonu faydalıdır

(Am J Transplant 2006;6(1):121–128.)

(Transplantation 2006;81(4):507–508.)

(Liver Transpl 2004;10(4):492–502.)

(Am J Transplant 2007;7(11):2496–2503.)

• MMF/MPA monitorizasyonu işe yaramaz

(Transplantation 2008 Oct 27; 86(8):1043–1051.)

(Am JTransplant 2006;6:344.

Eğrinin Altında Kalan Alan(Area under the curve AUC)

• Serbest MPA fraksiyonu böbrek yetmezliği, karaciğer hastalığı ve hipoalbuminemili hastalarda değişebilir.

• İlaca maruziyetin belirlenmesi için farmakokinetik profil değerlendirilmelidir

• Altın standart, AUC hesaplanmasıdır• Düşük MPA AUC, biyopsi ile kanıtlanan akut rejeksiyon

riskinde bir artışla ilişkilidir.• Yüksek MPA AUC, bazı çalışmalarda lökopeni, anemi, GIS

komplikasyonları ile ilişkilendirilmektedir.

• MPA AUC formülü: 7.73+0.94xC1+2.55XC2+5.48XC6• MPA –AUC: 30-60 mg .h /L

m-TOR İNHİBİTÖRLERİ

mTOR İnhibitörleri

• Sirolimus (Rapamune )

• Everolimus (Certican )

RapamuneRapamisin

• Güney Pasifikte yerlilerin Rapa Nui adasından adını almış

• Actinomycete Streptomyces Hygroscopicus

• Makrolid antibiyotik

• Molekül olarak takrolimusa benzer

•Mammalian Target of Rapamycin (FKBP12)

mTOR inhibisyonu

• TOR anahtar regulatuar kinazdır

• TOR’un inhibisyonu sitokin bağımlı hücre

çoğalmasını azaltır

• Hücre bölünme siklusunda G’den S fazına geçişte

etkilidir

• Hem hematopoetik hem de nonhematopoetik

hücreler etkilenir

M-TOR inhibitör etkileri•Hücre çoğalması ve büyümesi inhibisyonu•Anjiogenez inhibisyonu•Hücre metabolizması inhibisyonu•Apopitozis (T hücre programlı hücre ölümü)

Sirolimus

• CNI ile aynı enzim sistemini kullanır

• CsA ile birlikte kullanıldığında AUC % 230 artmış

• CsAdan 4 saat sonra verince AUC% 80 artmış, sabah CsA dozundan

4 saat sonra verilmesi önerilir

• Daha düşük doz CsA yeterlidir

• 2’li kullanım: Sirolimus+ steroid

• 3’lü kullanım: Sirolimus+steroid+MMF

• 3’lü kullanım: Sirolimus+düşük doz CNI+MMF

• Anti tümör etki?

• Renal transplant hastalarında malinitede tercih edilir

Sirolimus Yan Etkiler

• Nefrotoksisite CsA ile birlikte kullanımda gösterilmiş

• Tubulotoksik-Hipokalemi, hipomagnezemi

• Hiperlipidemi

• Trombositopeni, lökopeni, anemi

• Proteinüri, FSGS

• Yüksek dozlarda: Yara iyileşmesinde gecikme, trombotik mikroanjiopati, deri ülserleri, lenfosel

• Önerilen doz: 2 mg/gün yetişkin için

Sirolimus

• 6 mg yükleme

• İdame : 2 mg/gün

• Ç ocuklarda 0,10-0,15 mg/kg/gün

• CsA ile alımda kan düzeyi 5 – 15 ng/ml

• CsA ile max 3 ay

• Cs A kesilince, kan düzeyi 12-20 ng/ml

Kontrendikasyonlar• Kolesterol >300 mg/dl, trigliserid >400 mg/dl, lipid

düşürücü ver• Kreatinin > 4 mg/dl• Proteinuri >1 g/gün

Yüksek riskli hastalar• BMI >30 kg/m2• Diabetes mellitus• Major reoperasyon• Graft fonksiyonlarında gecikme

Kombinasyonlarda• MMF veya AZA dozu %50 azaltılır • Steroid tedavisi düzenli devam edilir

M-TOR ile İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

ETKİLEYEN İLAÇ KAN SEVİYESİNE ETKİSİ

Erythromycin & clarithromycin Arttırır

Diltiazem, nicardipine, verapamil Arttırır

Fluconazole, itraconazole, ketoconazole,

voriconazole

Arttırır

Rifampicin Azaltır

Carbamazepine Azaltır

Phenobarbital Azaltır

Phenytoin Azaltır

St John’s Wort Azaltır

SİROLİMUS VE CNI KARŞILAŞTIRMANedeni SRL

(N=85)

CNI

(N=53)

KAN 0 1

Kreatinin yüksekliği 1 1

Oral ülser 6 0

Pnömoni 2 0

Döküntü 10 0

Diare 3 0

Diğer yan etkiler 10 0

Toplam 32 2

Transplantation 2003: 76; 364-370.

SİROLİMUS İÇEREN İLAÇLAR

RAPAMUNE 1 MG 30 FILM DRAJE 255.51 YTL 2

RAPAMUNE 1 MG/ML 60 ML ORAL SOLÜSYON 438.57 YTL

Wyeth İlaçları A.Ş.

SİROLİMUSA GEÇİŞ ÇALIŞMALARI

29 HASTA

3 -18 YAŞ

Basiliximab, CNI, Pred, MMF başlangıç

6 – 12 hf’da CNI KESİLMİŞ (SRL 6-12 ng/ml ULAŞINCA)

MMF AZALTILMIŞ 300mg/m2

- 12 ay greft ömrü %100

- Aku rejeksiyon %11,

- %60 hiperkolesterolemi, %41 ağızda yara olmuş, %34 alt ekstremite ağrısı, %55 anemi , %37,9 diare, %21 EBV, %6,9 pansitopenia

İlaç kesme %31 Pediatr Nephrol 2007 22: 1773 - 1777

EVEROLİMUS

EVEROLİMUS

• Oral biyoyararlanımı yüksek• 2 x 0,75 mg/gün• 1.5 mg/m2/gün• Pik konsantrasyonu 1,3 – 1,8 saatte• Kararlı plazma konsantrasyonu 7 günde (3-8 ng/ml)• CsA azaltılması 1 ay sonra başlanmalı • (C2)0-4 hafta 1000-1400 ng/ml, 5.-8. haftalarda 700-900 ng/ml, 9.-12. haftalarda 550-650 ng/ml, 13.-52. haftalarda 350-450 ng/ml

• CERTICAN® 0.25 mg suda çözünür 60 tablet, 298,27 YTL

• CERTICAN® 0.75 mg 60 tablet, 831,33 YTL

(Novartis Pharma-İsviçre)

EVEROLİMUS İÇEREN İLAÇLAR

Pediatric Transplantation

2008:12:456- 463

Everolimus, CsA, prednizolon

Grup 1: 10 yaş altı 8 olgu

Grup 2: 10-16 yaş 7 olgu

Everolimus dozu 1,53-3 mg/m2,

kan düzeyi ≥ 3ng/ml

CsA 50 -100 ng/ml 3. aydan

sonra

3 yıllık greft ömrü %93

2 olgu klinik KAN

Hiperkolesterolemi %27

Hiperttrigliseridemi %20

Nötropeni %33

Anemi %27

Lökopeni %27

ALT yüksekliği %33

AST yüksekliği %7

Kreatinin

yüksekliği%73

Ciddi enfeksiyon %73

EVEROLİMUS ÇALIŞMALARI

Grup A=70 hasta, everolimus, düşük doz CsA (2 mg/kg/G), standart steroid, basiliximab induksiyonu

Grup B= 216 hasta, Standart doz CsA/Tac, Steroid, MMF ve basiliximab

6 yıl izlem

Gecikmiş greft fonksiyonu, akut rejeksiyon sayısı, mortalite benzer bulunmuş

Transplantation Proceedings, 40, 1858–1861 (2008)

EVEROLİMUS ÇALIŞMALARI

66 çocuk hasta

Yaş 16 ay – 19 yaş

SRL, prednisone, Tacro/CsA, basiliximab

Doz 3 mg/m2, serum 5 – 15 ng/ml

Greft ömrü %98, hasta %100

Akut rejeksiyon % 11

Hiperkolesterolemi %50

SRL kesme - %20, yara iyileşme ve non-enfeksiyöz pnömonitis

EBV % 7,6

CMV %6,1

EVEROLİMUS ÇALIŞMALARI

Pediatr Transplantation 2005; 9; 520 – 522.

22 çocukhasta

A grubu SRL+CSA

B grubu MMF+CSA+steroid

1 yılda greft sağ kalımı, Akut rejeksiyon oranı benzer

Steroidsiz grupta lineer büyüme daha iyi, kilo problemi daha az, antihipertansif kullanımı daha az.

(Pediatr Transplant. 2009)

EVEROLİMUS ÇALIŞMALARI

ÇOCUKLARDA GRAFT YETERSİZLİĞİNİN NEDENLERİ

Transplant Alıcılarında Net İmmünsüpresyonDurumuna Katkıda Bulunan Faktörler

• Alıcının yaşı

• İmmünsüpresif tedavi– Doz ve süre

• Altta yatan immün yetmezlik– Otoimmün hastalık, fonksiyonel immün yetmezlikler

• Deri ve mukoza bütünlüğünün bozulması– Kateterler

• Nötropeni, lenfopeni

• Metabolik bozukluklar– Üremi, beslenme bozuklukları, Diyabet

• İmmünmodülatör virüs enfeksiyonları– Cytomegalovirus, Epstein – Barr virus, Hepatit B ve C virusları, HIV

Kadavra mı? Canlı mı?Doku uyumu nasıl?

PEDİATRİK NEFROLOG İÇİNBÖBREK NAKLİNİN ANLAMI NEDİR• ÖZVERİ

• ÇOK ÇALIŞMAK

• GECE-GÜNDÜZ İŞ BAŞINDA OLMAK

• EKSTRA MADDİ KAZANÇ OLMAMASI

• Böbrek nakli oldum ve bütün acılarımdan kurtuldum (S.M. 12 yaşında erkek hasta)

En düşük yaş böbrek tx

En düşük yaş kc+ böbrek tx

İlk ABO uyumsuz böbrek tx

En düşük ağırlık böbrek tx

www.semaakman.com