Ketamina Dolor

Ketamina perioperatoria para el dolor postoperatorio agudo

Bell RF, Dahl JB, Moore RA, Kalso E

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2

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ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2

ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2

OBJETIVOS.................................................................................................................................................................2

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................3

MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................4

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................4

CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................6

RESULTADOS.............................................................................................................................................................6

DISCUSIÓN.................................................................................................................................................................9

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................10

AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................10

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................10

FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................10

REFERENCIAS.........................................................................................................................................................11

TABLAS......................................................................................................................................................................14

Characteristics of included studies.....................................................................................................................14

Characteristics of excluded studies....................................................................................................................24

Table 01 Electronic search strategies.................................................................................................................25

CARÁTULA................................................................................................................................................................25

RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................26

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................27

01 Perioperative ketamine versus control...........................................................................................................27

01 Consumo de morfina (ACP) durante 24 horas.......................................................................................27

02 Efectos adversos...........................................................................................................................................28

01 Náuseas y vómitos.................................................................................................................................28

Ketamina perioperatoria para el dolor postoperatorio agudo i

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.


Bell RF, Dahl JB, Moore RA, Kalso E

Esta revisión debería citarse como:Bell RF, Dahl JB, Moore RA, Kalso E. Ketamina perioperatoria para el dolor postoperatorio agudo (Revisión Cochrane traducida).En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com.(Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).Fecha de la modificación más reciente: 02 de noviembre de 2005Fecha de la modificación significativa más reciente: 17 de octubre de 2005

RESUMEN

AntecedentesEl tratamiento del dolor postoperatorio se ve a menudo limitado por efectos adversos como náuseas y vómitos. El tratamientoadyuvante con un fármaco economizador de opiáceos de bajo costo como la ketamina puede ser útil para proporcionar mejoranalgesia con menos efectos adversos.

ObjetivosEvaluar la efectividad y tolerabilidad de la ketamina administrada en el contexto perioperatorio para el tratamiento del dolorpostoperatorio agudo en adultos.

Estrategia de búsquedaSe identificaron estudios en MEDLINE (desde 1966 hasta 2004), EMBASE (desde 1980 hasta 2004), The Cochrane Library(2004) y a través de búsquedas manuales en listas de referencias de artículos de revisión y ensayos. El fabricante de ketamina(Pfizer) proporcionó resultados de búsquedas en su base de datos interna, PARDLARS.

Criterios de selecciónEnsayos controlados aleatorios (ECA) de pacientes adultos sometidos a una intervención quirúrgica, tratados con ketaminaperioperatoria o placebo. También se incluyeron estudios donde se administró ketamina, además de un analgésico básico (comomorfina o AINE), en un grupo de estudio, y se comparó con un grupo que recibía el mismo analgésico básico (pero sin ketamina).

Recopilación y análisis de datosDos revisores independientes identificaron 55 ECA para su potencial inclusión. Dos revisores independientes realizaron laevaluación de validez y calidad. En casos de discrepancia, se consultó con un tercer revisor. Se evaluaron la intensidad y el aliviodel dolor informados por los pacientes mediante el uso de escalas analógicas visuales o escalas de calificación verbal, y secompilaron los datos sobre efectos adversos.

Resultados principalesSe incluyeron 37 ensayos (2240 participantes). Se excluyeron 18 ensayos. Un total de 27 de los 37 ensayos hallaron que las dosissubanestésicas perioperatorias de ketamina redujeron las necesidades analgésicas de rescate o intensidad del dolor, o ambas. Elanálisis cuantitativo mostró que el tratamiento con ketamina redujo el consumo de morfina como analgésico ACP en 24 horas ynáuseas o vómitos postoperatorios (NVPO). Los efectos adversos fueron leves o no se registró ninguno.

Conclusiones de los autoresLa ketamina en dosis subanestésicas (dosis que está por debajo de la necesaria para producir anestesia) es eficaz para reducir lasnecesidades de morfina en las primeras 24 horas después de la intervención quirúrgica. La ketamina también disminuye laincidencia de náuseas y vómitos postoperatorios. Los efectos adversos son leves o no se registra ninguno.

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RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

La ketamina perioperatoria en dosis subanestésicas reduce las necesidades de morfina postoperatoria y reduce las náuseas ovómitos postoperatorios (NVPO).

Los efectos adversos de la ketamina perioperatoria son leves o nulos. Los datos actuales no pueden traducirse a un régimenespecífico de tratamiento.

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ANTECEDENTES

Los efectos adversos como náuseas y vómitos a menudo limitanel tratamiento del dolor postoperatorio. Hay varios motivospara las náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO), y éstas sehan analizado exhaustivamente en la bibliografía sobreanestésicos. Un factor posible es el uso de opiáceos, y eltratamiento adyuvante con fármacos economizadores deopiáceos como la ketamina puede ser útil para proporcionarmejor analgesia con menos efectos adversos (Schmid 1999).

La ketamina es un derivado de la fenciclidina, que se desarrollóen la década de 1960 como un anestésico general. El clorhidratode ketamina se administra por vía intravenosa o intramuscularpara la anestesia quirúrgica. La ketamina también se utilizacomo adyuvante de los opiáceos en el tratamiento del dolorrefractario en pacientes con cáncer (Bell 2003), en el tratamientodel dolor neuropático (Fisher 2000), y en el tratamiento deldolor postoperatorio agudo (Schmid 1999), aunque no estáautorizada para estos trastornos. La ketamina para el dolorpostoperatorio puede administrarse antes o después de laincisión, o en el período postoperatorio, y se administrageneralmente como adyuvante al opiáceo sistémico, porejemplo, como analgesia controlada por el paciente (ACP). Lasvías de administración incluyen: intravenosa, subcutánea,epidural, transdérmica e intraarticular. Anteriormente, laketamina sólo estaba disponible como mezcla racémica de dosenantiómeros, ketamina S(+) y R(-). El isómero S(+) hademostrado ser aproximadamente dos veces más potente quela mezcla racémica (Arendt-Nielsen 1996). Recientemente seha aprobado el uso clínico de la ketamina S(+) en países comoFinlandia y Alemania. El uso clínico de la ketamina se limitadebido a efectos adversos psicotomiméticos como alucinacionesy pesadillas. Otros efectos adversos frecuentes son mareos,visión borrosa, náuseas y vómitos.

Tradicionalmente, los opiáceos se utilizan como parte de laanestesia general y para el tratamiento del dolor postoperatorioagudo. Investigaciones recientes indican que los opiáceosproducen no sólo analgesia, sino también hiperalgesia (Mao2002). En consecuencia, los opiáceos perioperatorios (antes,durante y después de la cirugía) pueden aumentar el dolorpostoperatorio y la necesidad de opiáceos (Guignard 2000). Lasensibilización central incluye una alteración del procesamientode los impulsos táctiles inocuos de aferentes mielinizados, porlo que la activación de estas fibras produce sensación de dolor

(Woolf 2000). Los mecanismos neurofisiológicos y bioquímicosde estas alteraciones incluyen una disminución en el impulsoinhibitorio o un aumento de la eficacia sináptica o excitabilidadde membrana, mediados por el fenómeno de sensibilizaciónllamado "wind-up" y mecanismos receptores de ácidoN-metil-D-aspártico (receptores NMDA) y neuroquinina (Woolf2000). Por el fenómeno "wind-up" se produce un aumento enlas respuestas de las neuronas del asta dorsal ante estímulos delas fibras C, de intensidad constante y repetitiva, es decir, mayorduración y magnitud de las respuestas celulares. En estudiosen animales se ha observado que el bloqueo de los receptoresNMDA previene el desarrollo de hipersensibilidad al dolor ytolerancia a los opiáceos (Price 2000; Mao 2002). La ketaminaes un antagonista no competitivo del receptor NMDA. Elbloqueo del receptor NMDA podría ser un tratamiento útil paramejorar la efectividad postoperatoria de los opiáceos. Laketamina podría, además de tener un efecto economizador deopiáceos, ser capaz de reducir el desarrollo del dolorpostoperatorio crónico a través del bloqueo del receptor NMDAy la reducción del fenómeno "wind-up" y la sensibilizacióncentral.

La bibliografía publicada indica que la ketamina se usa en elcontexto perioperatorio en países como Grecia, Brasil, India,Alemania, Reino Unido, Israel, Francia, China, Dinamarca,Noruega y Japón para anestesia o como adyuvante analgésico.Sin embargo, el uso actual de la ketamina en este contextoincluye prácticas diferentes con respecto a dosis, vía deadministración y tiempo de la administración. Una revisiónbibliográfica basada en una búsqueda electrónica en la base dedatos MEDLINE desde 1966 hasta 1998 (Schmid 1999) llegóa la conclusión de que la función de la ketamina sigue siendopolémica, pero que la misma en dosis bajas (dosis en bolo demenos de 2 mg/kg cuando se administra por vía intramuscularo menos de 1 mg/kg por vía intravenosa o epidural) comoadyuvante a los opiáceos o anestesia local pueden tener unafunción importante en el tratamiento del dolor postoperatorioagudo. Esta revisión considerará las pruebas para la eficacia ytolerabilidad de la ketamina en el tratamiento del dolorpostoperatorio agudo en adultos.

OBJETIVOS

Evaluar la efectividad y tolerabilidad de la ketaminaadministrada en el contexto perioperatorio (antes, durante y


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después de la cirugía) para el tratamiento o la prevención deldolor postoperatorio agudo en adultos.

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOSESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudios

Se incluyeron ensayos aleatorios, controlados con placebodescritos como a doble ciego y en donde cada grupo tuvo unmínimo de diez pacientes que habían finalizado el estudio.También se incluyeron estudios donde se administró ketaminaademás de un analgésico básico (como morfina o AINE) en ungrupo de estudio, y se comparó con un grupo que recibía elmismo analgésico básico (pero sin ketamina). Todos los ensayospublicados identificados fueron considerados elegibles. Sólose incluyeron los estudios completos, no los resúmenes. Seinformaron duplicados de las publicaciones pero se excluyerondel análisis.

Tipos de participantes

La población examinada por la revisión incluyó pacientes de18 años de edad o más, que se sometían a un procedimientoquirúrgico.

Tipos de intervención

La intervención considerada en esta revisión fue el tratamientocon ketamina, administrada por vía sistémica o espinal, encualquier dosis durante el período perioperatorio. Losparticipantes recibieron ketamina o placebo, o ketamina yanalgésico básico o analgésico básico solo.

Se administró la ketamina o el placebo o el analgésico básico:A: Como dosis en bolo antes de la incisión (bolo previo a laincisión)B: Como dosis en bolo inmediatamente después de la incisióno al cierre de la herida (bolo posterior a la incisión)C: La infusión (o dosis repetidas reloj en mano) se inició antesde la incisiónD: Igual que C, pero iniciada después de la incisiónE: En bolo postoperatorio o infusión, incluida ACP

Tipos de medidas de resultado

Medida de resultado primaria

• Para los estudios con ACP (la E anteriormente) fue elconsumo total de opiáceos u otros analgésicos por hasta48 horas después de la intervención quirúrgica.

• Para estudios que no evaluaban o utilizaban ACP, y enausencia de medicación de rescate, se evaluó la intensidaddel dolor con medidas subjetivas y validadas de dolor enmovimiento y en reposo (por ejemplo, escala analógicavisual de intensidad del dolor [VASpi] u otras escalasvalidadas). Si la medicación de rescate se administraba,el consumo de medicación de rescate se usó comoresultado (Kalso 2002).

Las medidas de resultado secundarias incluyeron:

• Tiempo transcurrido desde el final de la intervenciónquirúrgica hasta el primer pedido de analgesia/primerdesencadenante de ACP.

• Eventos adversos graves y leves según la apreciación delautor del estudio, como alucinaciones, pesadillas, mareos,visión borrosa, sedación, náuseas y vómitos.

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LAIDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

BASES DE DATOS ELECTRÓNICASPara identificar los estudios para la inclusión en esta revisión,se desarrollaron estrategias de búsqueda detalladas para cadabase de datos electrónica que se investigó. Las búsquedas sebasaron en la estrategia desarrollada para el Registro CochraneCentral de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register ofControlled Trials, CENTRAL) y revisada apropiadamente paracada base de datos. La búsqueda temática utilizó unacombinación de vocabulario controlado y de términos de textolibre de la siguiente manera:

#1. KETAMINE single term (MeSH)#2. ketamine OR ketalar#3. (#1 or #2)#4. PAIN POSTOPERATIVE single term (MeSH)#5. (postoperat* near pain*)#6. (pain* next following next surg*)#7. (pain* next following next treat*)#8. (pain* next following next operat*)#9. post-operat* pain#10. ((post near surg*) or postsurg* OR post-surg*)#11. ((post near operat*) or postoperat* OR post-operat*)#12. pain*#13. #10 AND #11#14. (#13 and #12)#15. (post-operat* near analgesi*)#16. (postoperat* near analgesi*)#17. (post-surg* near analgesi*)#18. (postsurg* near analgesi*)#19. (analgesi* near (following next surg*))#20. (analgesi* next following next operat*)#21. (#4 or #5 or #6 or #7 or #8 or #9 or #14 or #15 or #16 or#17 or #18 or #19 or #20)#22. (#3 and #21)

Las estrategias de búsqueda para EMBASE y PARDLARSaparecen en la Tabla 01.

Se hicieron búsquedas en las bases de datos electrónicassiguientes:

1. el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Dolor,Apoyo y Curas Paliativas (Cochrane Pain, Palliative andSupportive Care Group) (número actual)2. The Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL): The Cochrane Library (junio 2004)3. MEDLINE (1966 - junio 2004)


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4. EMBASE (1980 - junio 2004)5. PARDLARS (base de datos interna de la empresa Pfizer)febrero de 2003

BÚSQUEDA MANUALNo se realizaron búsquedas manuales en revistas. Se verificóla publicación de los resúmenes. Se realizaron búsquedasmanuales en las listas de referencias (ver abajo).

LISTAS DE REFERENCIASSe revisaron las listas de referencias de todos los ensayoselegibles, libros de texto claves y revisiones sistemáticaspertinentes en busca de estudios adicionales.

DATOS NO PUBLICADOSSe estableció contacto con los fabricantes de ketamina (Ketalar),Pfizer, para solicitarles acceso a material de investigaciónpertinente y datos inéditos.

IDIOMANo hubo restricciones de idioma. La búsqueda intentó identificartodos los estudios relevantes sin distinción de idioma. Seevaluaron documentos en otros idiomas distintos al inglés y, siera necesario, se tradujeron con la asistencia de un traductornativo.

MÉTODOS DE LA REVISIÓN

SELECCIÓN DE ESTUDIOSSe examinaron todos los registros identificados de cada una delas bases de datos consultadas. Dos revisores (RB, EK)estudiaron de forma independiente los títulos y resúmenes delos estudios y se recuperaron los ensayos potencialmentepertinentes, incluidos artículos de revisión, para evaluar suinclusión en la revisión. Cada informe del ensayo que parecíasatisfacer los criterios de inclusión fue evaluado de formaindependiente por tres revisores (RB, JBD, EK).

EXTRACCIÓN DE LOS DATOSSe diseñó un formulario de extracción de datos y se recopiló lasiguiente información:

1. Detalles de la publicación2. Población de pacientes, número de pacientes, edad,procedimiento quirúrgico3. Descripción de la intervención4. Diseño, duración del estudio y seguimiento5. Medidas de resultados6. Resultados de la analgesia7. Retiros y efectos adversos

CALIDAD Y VALIDEZ DEL ESTUDIOCalidad del estudio (ocultamiento de la asignación/asignaciónal azar; detalles de las medidas de cegamiento (Colditz 1989;Schulz 1995); retiros y abandonos; puntuación general decalidad), que fueron evaluados mediante la Oxford QualityScale (Escala de calidad Oxford) de tres ítems (1 a 5) (Jadad1996).

La validez se evaluó con la Oxford Pain Validity Scale [OPVS])de cinco ítems (1 a 16) (Smith 2000). No se utilizaron pruebasde heterogeneidad, ya que se ha demostrado que anteriormenteno fueron útiles (Morris 1995; Gavaghan 2000) aunque lahomogeneidad clínica se examinó visualmente (Higgins 2002).La puntuación fue realizada independientemente por dosrevisores (RFB, EK). En caso de discrepancia, se consultó a untercer revisor (JBD).

ANÁLISISSe extrajeron los datos dicotómicos y los continuos. Cuandoera apropiado se realizó un metanálisis. Los datos nopermitieron el cálculo de los odds-ratios, número necesario atratar (NNT) o número necesario para dañar (NND) conintervalos de confianza del 95%. Los datos continuos seanalizaron como diferencia de medias ponderada (DMP).No fue posible realizar análisis de subgrupos debido a laheterogeneidad de los ensayos.

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Las búsquedas identificaron un total de 165 posibles títulos. Seexcluyeron 73. Dieciocho estudios no fueron ensayos clínicos.Treinta y ocho fueron resúmenes. Trece ensayos no trataron eldolor postoperatorio. Uno fue un estudio retrospectivo Untrabajo (Gilabert Morell 2002) no se pudo recuperar. Dos eranduplicados (Dick 1983, Knoche 1983). Además, ocho ensayosno eran aleatorios y 15 no tuvieron un control apropiado.Catorce ensayos no se describieron como a doble ciego. Seidentificó un total de 55 ensayos clínicos aleatorios, controlados,a doble ciego de la administración perioperatoria de ketaminapara el control del dolor postoperatorio. Se excluyeron 18ensayos: cinco debido a la forma de administración de laketamina (dos transdérmica, dos intraarticular, uno instilaciónde heridas). Se excluyeron cuatro ensayos porque los grupostuvieron menos del mínimo de diez pacientes que hayancompletado el estudio. Nueve ensayos se excluyeron debido afallos metodológicos. Los detalles de estos 18 ensayos aparecenen la tabla "Estudios excluidos".Treinta y siete ensayos con 53 brazos de tratamiento cumplieroncon los criterios de inclusión (2240 participantes). Se evaluóun estudio en idioma turco (Talu 2002) con la ayuda de unconferenciante nativo. Los detalles de estos ensayos seencuentran en la tabla "Estudios incluidos" y en la "Tablaadicional 1".

Estos 37 ensayos con 53 brazos de tratamiento podrían dividirseen:A. 13 brazos de tratamiento con un bolo de ketamina IM o IVprevio a la incisión en comparación con placeboB. siete brazos de tratamiento con un bolo IV de ketamina almomento del cierre de la herida en comparación con placeboC. 13 brazos de tratamiento con una infusión continua o enbolos IV repetidos de ketamina en el perioperatorio encomparación con placebo


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D. siete brazos de tratamiento con administración de un boloepidural de ketamina antes de la incisiónE. tres brazos de tratamiento con administración de un boloepidural de ketamina posterior a la incisiónF. dos brazos de tratamiento con administración de una infusiónepidural perioperatoria continua de ketamina comparada conplaceboG. dos brazos de tratamiento con ketamina IV intraoperatoriaversus placebo combinado con ketamina ACP/morfinapostoperatoria versus morfina ACPH. cuatro brazos de tratamiento con ketamina IV ACP/morfinapostoperatoria, en comparación con morfina IV ACPI. dos brazos de tratamiento con analgesia epidural controladapor paciente (AECP) de ketamina + morfina (y otros fármacos),en comparación con morfina de AECP (y otros fármacos)

Un total de 26 ensayos tuvo un control con placebo, mientrasque 11 ensayos con ketamina más un régimen básico conmorfina se comparó con morfina únicamente. Se estudió untotal de 2137 pacientes, de los cuales 1210 recibieron ketamina.El dolor se calificó con la escala analógica visual (VAS) en 34ensayos, y la escala de calificación verbal (ECV) se usó en tresestudios.

La vía más frecuente de administración de ketamina fueintravenosa, en bolo o infusión, o ambos. En seis ensayos seadministró ketamina en bolo epidural. La ketamina como ACPse utilizó en cuatro estudios y ketamina como AECP en dos.Un total de 32 ensayos utilizaron ketamina racémica, cuatroensayos ketamina S(+) y uno utilizó el isómero R(-).

A. Estudios con administración de un bolo de ketamina IV oIM previo a la incisión en comparación con placeboUn total de 12 ensayos con 13 brazos de tratamiento compararonuna dosis de ketamina en bolo previo a la incisión con elplacebo. Se utilizó ketamina R(-) en un brazo de tratamiento(Mathisen 1999), ketamina S(+) en un brazo de tratamiento (Argiriadou 2004) y ketamina racémica en 11 brazos detratamiento.Los ensayos recuperados fueron heterogéneos. Las dosis deketamina variaron casi en siete veces, de 0,15 mg/kg a 1,0mg/kg IV. Se emplearon diferentes analgésicos y regímenes detratamiento para la medicación de rescate, y los procedimientosquirúrgicos incluyeron diversas operaciones ginecológicas,abdominales y ortopédicas. Debido a esta disparidad, no seconsideró adecuado un metanálisis de los resultadoscombinados.En uno de los ensayos con dos brazos de tratamiento, unoanterior y otro posterior a la incisión, todos los pacientes habíansido tratados previamente con ketorolac IM junto coninfiltración de la piel con bupivacaína antes de la incisión(Mathisen 1999). Este ensayo no se calificó como sensible.

B. Estudios con administración de un bolo de ketamina IV alcierre de la herida en comparación con placeboCinco ensayos con siete brazos de tratamiento compararon unadosis de ketamina en bolo después de la incisión con placebo.

En uno se utilizó ketamina R(-) (Mathisen 1999), y ketaminaracémica en seis brazos de tratamiento.Nuevamente los ensayos fueron heterogéneos e incluyeronprocedimientos quirúrgicos diferentes como cirugía ambulatoriaelectiva e histerectomía abdominal. Las dosis de ketaminavariaron entre 0,05 mg/kg y 1 mg/kg. Dos estudios (Menigaux2000, Mathisen 1999) utilizaron opiáceos como ACP para eldolor postoperatorio y tres estudios utilizaron bolos IV deopiáceos con incrementos a solicitud.

C. Estudios con administración de infusión continuaperioperatoria/bolos IV repetidos de ketamina en comparacióncon placeboOnce ensayos con 13 brazos de tratamiento compararon infusiónintravenosa continua perioperatoria/bolos IV repetidos deketamina con placebo. Se utilizó una infusión de ketamina en12 brazos de tratamiento, y bolo de ketamina intraoperatoriorepetido a intervalos de 20 minutos en uno (Argiriadou 2004).Se utilizó ketamina S(+) en dos brazos de tratamiento(Argiriadou 2004; Jaksch 2002) y ketamina racémica en 11.Los procedimientos quirúrgicos variaron e incluyeron, de formapredominante, intervención quirúrgica abdominal mayor ycirugía renal. Hubo heterogeneidad clínica, con amplia variaciónen la dosis total de ketamina administrada debido a las diferentesdosis y duraciones de las infusiones. En siete brazos detratamiento, la infusión se comenzó antes de la incisión y siguióhasta el cierre de la piel. En un brazo de tratamiento, se comenzóa administrar ketamina antes de la incisión y se continuó lainfusión hasta alcanzar una dosis total de 2 mg/kg (Kakinohana2004). En cinco brazos de tratamiento, se comenzó con lainfusión antes de la incisión y se siguió por 2 a 72 horas depostoperatorio. En dos brazos de tratamiento, se comenzó unainfusión de ketamina después de la intervención quirúrgica yse continuó en un brazo por 24 horas (Adriaenssens 1999) y enel otro por 48 horas (Guillou 2003).Se emplearon diferentes analgésicos y regímenes de tratamientopara la medicación de rescate, un brazo de tratamiento(Adriaenssens 1999) investigó ketamina IV como ACP. Ochobrazos utilizaron morfina ACP para el dolor postoperatorio(Tabla 3), mientras dos brazos utilizaron morfina comoanalgesia epidural controlada por el paciente (AECP) (Aida2000 A, B) y dos brazos utilizaron morfina como AECP ybupivacaína (Kakinohana 2004, Kararmaz 2003).En un brazo, todos los pacientes recibieron bupivacaína epiduralde 2,5 mg/ml, 4 ml/h durante 0 a 24 horas de manerapostoperatoria (Ilkjær 1998). Este fue un ensayo con resultadonegativo y se consideró potencialmente no sensible. Sinembargo, como los pacientes sufrieron dolor por encima de 30en la VAS durante el movimiento a principios del períodopostoperatorio, y para evitar sesgo, el ensayo se incluyó en elanálisis cuantitativo.

D. Estudios con administración de un bolo epidural de ketaminaantes de la incisiónSiete ensayos con siete brazos de tratamiento investigaron unbolo epidural de ketamina antes de la incisión. Dos ensayos con


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dos brazos de tratamiento investigaron un bolo epidural deketamina y morfina antes de la incisión en comparación conmorfina sola. Se utilizó ketamina racémica en seis brazos detratamiento, mientras que ketamina S(+) se utilizó en uno(Himmelseher 2001). Estos ensayos trataron procedimientosquirúrgicos importantes como histerectomía abdominal total,colectomía, gastrectomía y artroplastia total de rodilla. Las dosisde ketamina variaron de bolos de 0,25 mg/kg a 1 mg/kg.

E. Estudios con administración de un bolo epidural de ketaminadespués de la incisiónTres ensayos con tres brazos de tratamiento investigaron unbolo epidural de ketamina después de la incisión. Dos ensayosinvestigaron ketamina epidural + morfina en comparación conmorfina epidural sola (Santawat 2002, Subramaniam 2001(b)).Un ensayo comparó ketamina epidural con placebo(Abdel-Ghaffar 1998). Todos los ensayos utilizaron ketaminaracémica. Dos ensayos utilizaron una dosis de 30 mg deketamina, mientras el tercer ensayo utilizó una dosis de 1 mg/kg.

F. Estudios con administración de una infusión epidural continuaperioperatoria de ketamina en comparación con placeboUn ensayo con dos brazos de tratamiento (De Kock 2001)investigó un bolo epidural de ketamina seguido de una infusiónepidural de ketamina hasta el final de la intervención quirúrgica,en comparación con un grupo de control (sin ketamina). Esteensayo utilizó ketamina racémica en bolo a dosis de 0,25 mg/kg+ 0,125 mg/kg/h en un brazo de tratamiento y 0,5 mg/kg y 0,25mg/kg/h en el otro.

G. Estudios con ketamina IV intraoperatoria versus placebocombinada con ketamina ACP/morfina postoperatoria versusmorfina ACPDos ensayos con dos brazos de tratamiento investigaronketamina IV intraoperatoria combinada con ketamina ACPpostoperatoria + morfina, en comparación con placebointraoperatorio y morfina ACP postoperatoria. Un ensayo(Snijdelaar 2004) utilizó un bolo IV de ketamina S(+) de 0,1mg/kg antes de la incisión, seguido de una infusión continuade 0,002 mg/kg/minuto hasta el cierre de la piel y ketamina IVACP + morfina, con ketamina en bolo a dosis de 0,5 mg + 1mg de morfina. El segundo ensayo (Hercock 1999) utilizó unúnico bolo IV de ketamina racémica de 0,3 mg/kg después dela inducción y 1 mg/ml de ketamina IV ACP postoperatoria +1 mg/ml de morfina.

H. Estudios con ketamina IV ACP postoperatoria/morfina, encomparación con morfina IV ACPCuatro ensayos con cuatro brazos de tratamiento investigaronketamina IV ACP postoperatoria + morfina, en comparacióncon morfina IV ACP. La ketamina racémica se utilizó en todoslos ensayos. Las dosis variaron de 0,75 mg/ml a 2 mg/ml. Ladosis de morfina fue de 1 mg/ml en tres ensayos y de 0,4 mg/mlen uno. Se consideró que un ensayo no era potencialmentesensible, ya que el 60% al 70% de los pacientes no sintierondolor en las cuatro primeras horas después de la intervenciónquirúrgica (Murdoch 2002).

I. Estudios con ketamina AECP + morfina (y otros fármacos),en comparación con morfina AECP (y otros fármacos)Dos ensayos con dos brazos de tratamiento investigaronketamina AECP + morfina, en comparación con morfina AECP.Estos estudios se realizaron en pacientes que se sometían a unaintervención quirúrgica mayor torácica o abdominal. Se utilizóketamina racémica en ambos brazos de tratamiento. Un brazode tratamiento utilizó un régimen AECP multimodal, con unainfusión basal de ketamina de 0,4 mg/ml + 0,02 mg/ml demorfina, además de bupivacaína y epinefrina y un bolo a dosisde 2,5 ml (Chia 1998). El otro brazo de tratamiento utilizó unadosis de carga de 5 mg de ketamina + 1 mg de morfina, seguidade una infusión basal con 0,5 mg/ml de ketamina + 0,2 mg/mlde morfina, 1 ml/h y un bolo de 1 ml (Tan 1999).

CALIDAD METODOLÓGICA

Tres revisores independientes evaluaron los estudios incluidosutilizando dos medidas de calidad: la escala Oxford (Jadad1996) y la Oxford Pain Validity Scale (Smith 2000).Las puntuaciones de calidad y validez fueron generalmentealtas, con una puntuación media de calidad de 3,9 y unapuntuación media de validez de 10,3. Tres ensayos no seconsideraron sensibles (Ilkjær 1998, Mathisen 1999, Murdoch2002).

RESULTADOS

A. Estudios con administración de un bolo IV o IM de ketaminaantes de la incisión, en comparación con placebo (13 brazos detratamiento, N [tratados con ketamina] = 266)La necesidad de la analgesia postoperatoria se redujo por elbolo de ketamina antes de la incisión en ocho de cada 13 brazosde tratamiento. En un brazo de tratamiento el consumo demorfina postoperatoria se redujo por encima del 50% (Kwok2004). En dos brazos de tratamiento, el consumo de morfinapostoperatoria se redujo por encima del 40% (Menigaux 2000;Roytblat 1993). En un brazo de tratamiento, el número depacientes que necesitó morfina se redujo de 9/25 a 3/25(Menigaux 2001). En dos brazos de tratamiento el número dedosis de rescate de diclofenac IM se redujo de 4 a 2, y de 3 a1,5, respectivamente (Lauretti 1996). En cinco brazos detratamiento no hubo diferencias significativas en las necesidadesde analgesia postoperatoria entre los grupos de ketamina y deplacebo.

Las puntuaciones de dolor medidas por VAS se redujerondurante hasta las 24 horas postoperatorias en siete de los 13brazos de tratamiento.

B. Estudios con administración de un bolo IV de ketamina alcierre de la herida, en comparación con placebo (siete brazosde tratamiento, N [tratados con ketamina] = 212)En tres de siete brazos de tratamiento, las necesidades demorfina postoperatoria se redujeron por la ketamina posterior


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a la incisión. En un ensayo, el consumo de morfina se redujoen el 50% (Menigaux 2000). En otro ensayo con tres brazos detratamiento, las dosis de ketamina de 75 µg/kg y 100 µg/kg IV,administradas junto con 50 µg/kg de morfina IV, redujeron lasnecesidades de morfina postoperatoria en aproximadamente el40% (Suzuki 1999). Una dosis de ketamina de 50µg/kg IV tuvomenos efecto sobre el consumo de morfina y las puntuacionesde dolor.

Las puntuaciones de dolor medidas por VAS se redujeron encuatro de cada siete brazos de tratamiento: de manerapostoperatoria, durante hasta 45 minutos en tres brazos detratamiento y hasta seis horas en un brazo de tratamiento. Entres brazos de tratamiento no hubo diferencias significativas enlas puntuaciones de dolor medidas por VAS.

C. Estudios con administración de una infusión continuaperioperatoria/bolos IV repetidos de ketamina, en comparacióncon placebo (13 brazos de tratamiento, N [tratados conketamina] = 290)El tratamiento con ketamina redujo las necesidades deanalgésicos postoperatorios en nueve de cada 13 brazos detratamiento. En un brazo de tratamiento, el consumo de morfinase redujo en aproximadamente el 30% (Guignard 2002). Enotro ensayo con dos brazos de tratamiento de ketamina, lacombinación de morfina epidural intraoperatoria y ketaminaIV produjo una reducción de 100% de las necesidades demorfina postoperatoria, mientras la ketamina IV produjoaproximadamente una reducción del 14% (Aida 2000). En unbrazo de tratamiento, el consumo de morfina ACP se redujo enaproximadamente el 30% desde 0 a 24 horas, aunque lasnecesidades acumuladas de morfina a 48 horas en el grupo deplacebo fueron casi el doble de los del grupo de ketamina(Adriaenssens 1999).

Las puntuaciones de dolor medidas por VAS se redujeron ensiete de cada 13 brazos de tratamiento: a 1 hora en dos brazos,hasta 6 horas en dos brazos y hasta 48 horas después de laintervención en otros dos brazos de tratamiento (Aida 2000).En un brazo de tratamiento, las puntuaciones VAS en reposoy en movimiento se redujeron en todo los puntos temporales(Kakinohana 2004). En un brazo de tratamiento se redujo lapuntuación VAS en reposo desde 0 a 6 horas, mientras lapuntuación VAS durante la tos se redujo en todos los puntostemporales (Kararmaz 2003). No hubo diferencias detectadasen las puntuaciones de dolor en seis de 13 brazos de tratamiento.

D. Estudios con administración de un bolo de ketamina epiduralantes de la incisión (siete brazos de tratamiento, N [tratadoscon ketamina] = 119)El consumo de analgésicos de rescate se redujo en sólo dos decada siete brazos de tratamiento. En un brazo de tratamiento,el consumo de bupivacaína AECP y fentanilo se redujoaproximadamente en el 50% de 4 a 24 horas de manerapostoperatoria (Abdel-Ghaffar 1998).

Las puntuaciones de dolor se redujeron en tres de cada sietebrazos de tratamiento. Un ensayo no proporcionó datos sobrelas puntuaciones de dolor (Subramaniam 2001(a)).

E. Estudios con administración de un bolo de ketamina epiduralposterior a la incisión (tres brazos de tratamiento, N [tratadoscon ketamina] = 61)El consumo de analgésicos se redujo en dos de cada tres brazosde tratamiento. No se encontraron diferencias en laspuntuaciones de dolor en dos brazos de tratamiento. El tercerensayo (Subramaniam 2001(b)) no proporcionó datos sobre lapuntuación de dolor.

F. Estudios con administración de una infusión epidural continuaperioperatoria de ketamina en comparación con placebo (dosbrazos de tratamiento, N [tratados con ketamina] = 40)No hubo diferencias significativas en el consumo de analgésicospostoperatorios o en las puntuaciones de dolor.

G. Estudios con ketamina IV intraoperatoria versus placebocombinado con ketamina ACP postoperatoria/morfina versusmorfina ACP (dos brazos de tratamiento, N [tratados conketamina] = 37En un brazo de tratamiento se redujo el consumo acumuladode morfina y las puntuaciones de dolor en reposo (Snijdelaar2004). No hubo diferencias en el consumo de morfina o en laspuntuaciones de dolor en el otro brazo de tratamiento.

H. Estudios con ketamina IV ACP postoperatoria/morfina, encomparación con morfina IV ACP (cuatro brazos de tratamiento,N [tratados con ketamina] = 110El consumo de morfina se redujo en dos de cada cuatro brazosde tratamiento. En un ensayo (Javery 1996), el consumopromedio de morfina se redujo en el 50%, de 51,1 mg a 25,82mg.Las puntuaciones de dolor se redujeron en tres de cada cuatrobrazos de tratamiento.

I. Estudios con ketamina AECP + morfina (y otros fármacos),en comparación con morfina AECP (y otros fármacos) (dosbrazos de tratamiento, N [tratados con ketamina] = 75)El consumo de analgésicos se redujo en ambos brazos detratamiento. En un brazo de tratamiento, el volumen analgésicoacumulado promedio en 24 horas se redujo de 96,6 ml a 74 ml.En el otro brazo de tratamiento, el consumo promedio demorfina en 24 horas se redujo de 8,6 mg a 6,2 mg.Las puntuaciones de dolor se redujeron en ambos brazos detratamiento. Las puntuaciones VAS en reposo y al toser seredujeron en el primer día en 1, y VAS en reposo se redujeronen 0 a 3 horas en el otro.

En resumen, la necesidad de medicación de rescate se redujoen 29 de cada 53 brazos de tratamiento, mientras que laspuntuaciones de intensidad del dolor medidas por VAS o ECVse redujeron en 27 de cada 51 brazos de tratamiento, sin habersefacilitado los datos de la puntuación de dolor en los dos brazosrestantes. Ningún estudio informó sobre una mayor necesidad


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de medicación de rescate, o puntuaciones VAS más altas en elgrupo de ketamina.

Cuando se analizaron los ensayos individuales, en lugar de losbrazos de tratamiento, 27 de cada 37 ensayos hallaron que laketamina perioperatoria redujo las necesidades de analgésicosde rescate o la intensidad del dolor, o ambos.

Dosis de ketaminaTodos los ensayos usaron ketamina en dosis subanestésicas. Laproblemática de la dosis óptima de ketamina no queda resueltapor estos ensayos heterogéneos. Por interés, se buscó si huboun efecto dependiente de la dosis. Con un peso "promedio" de70 kg, se calculó aproximadamente la dosis media de ketaminaen 24 horas para cada uno de los ensayos incluidos en elmetanálisis de morfina ACP a 24 horas. Los ensayos podríandividirse en cuatro grupos: un grupo con una dosis deaproximadamente 10 mg, otro con una dosis estimada deaproximadamente 30 mg, un tercer grupo con una dosisestimada de aproximadamente 65 mg y un cuarto grupo conuna dosis estimada de 250 mg a 270 mg. Curiosamente parecióno aumentar el efecto economizador de morfina, sobre elaumento de la dosis de ketamina, por encima de una dosisestimada de 30 mg/24 horas.

Efectos adversosDos ensayos (Aida 2000, Talu 2002) no informaron efectosadversos. En general, la aparición de efectos adversos fuesimilar en los grupos tratados con ketamina y aquellos conplacebo.

Efectos adversos psicotomiméticosVeintiuno de 37 ensayos declararon específicamente que nohubo efectos adversos psicotomiméticos como alucinaciones,pesadillas o disforia. En cuatro ensayos se informaron efectosadversos psicotomiméticos (Burstal 2001, Ilkjær 1998, Javery1996, Subramaniam 2001(b)). Ilkjær 1998 informó que dospacientes en el grupo de ketamina, y uno en el grupo de placebo,presentaron efectos secundarios psicotomiméticos. Burstal 2001informó el retiro de cuatro pacientes en el grupo de ketaminadebido a disforia. Subramaniam 2001(b) informó sobre unpaciente que presentó alucinaciones después de laadministración preoperatoria de ketamina, pero no efectosadversos psicotomiméticos en el período postoperatorio. Javery1996 informó sobre un paciente del grupo de ketamina quepresentó disforia, comparado con tres en el grupo de control.

Náuseas y vómitosUn ensayo notificó significativamente menos náuseas en elgrupo tratado con ketamina en comparación con el de placebo(Adriaenssens 1999). Un ensayo notificó significativamentemenos náuseas en el grupo tratado con ketamina + morfina, encomparación con el grupo de morfina (Javery 1996). Un ensayonotificó significativamente menos náuseas, vómitos y uso deantieméticos en el grupo de ketamina en el primer día depostoperatorio (Stubhaug 1997).

Sedación

Cuatro ensayos (Guignard 2002; Ilkjær 1998; Mathisen 1999;Subramaniam 2001(a)) informaron mayor sedación en losgrupos tratados con ketamina: Ilkjær 1998 informó sobrepuntuaciones de sedación significativamente mayores en 0 a24 horas después de la intervención quirúrgica. Guignard 2002informó sobre puntuaciones mayores de sedación en losprimeros 15 minutos después de la extubación. Mathisen 1999halló que el grupo tratado con placebo abrió sus ojossignificativamente más rápido y fueron extubados antes que enel grupo tratado con ketamina R(-). Subramaniam 2001(a)informó sobre las puntuaciones altas de sedación en seispacientes en el grupo de ketamina, comparado con ninguno enel grupo de control, durante las dos primeras horas después dela intervención quirúrgica, pero sin diferencias posteriormente.

DiplopíaEn tres ensayos se informó diplopía como efecto adverso de laketamina (Adriaenssens 1999, Jaksch 2002, Kararmaz 2003).Adriaenssens 1999 informó que dos de cada 15 pacientestratados con ketamina presentaron diplopía, mientras Jaksch2002 informó diplopía en uno de cada 15 pacientes en el grupode ketamina. Kararmaz 2003 informó diplopía en tres pacientestratados con ketamina, en comparación con ninguno en el grupode control.

Síntesis de datos cuantitativosLos datos no permitieron el cálculo de los odds-ratios, númeronecesario a tratar (NNT) o número necesario para dañar (NND).

Metanálisis de estudios que empleaban morfina ACPpostoperatoriaDoce ensayos (Adriaenssens 1999; De Kock 2001; Guignard2002; Guillou 2003; Ilkjær 1998; Jaksch 2002; Javery 1996;Menigaux 2000; Murdoch 2002; Roytblat 1993; Snijdelaar2004; Stubhaug 1997) proporcionaron datos a 24 horas deconsumo acumulado de morfina IV ACP. Se estableció contactocon los autores de nueve ensayos para conseguir datosexpresados como medias +/ - DE. Seis autores proporcionaronamablemente los datos necesarios. Aunque no pudo establecersecontacto con el autor de un ensayo (Roytblat 1993), los datospodrían extraerse de una figura. En dos ensayos (De Kock 2001,Murdoch 2002) no fue posible obtener los datos solicitados.

En un total de diez ensayos con 11 brazos de tratamiento y 432pacientes, el tratamiento con ketamina redujo significativamenteel consumo de morfina ACP en las 24 primeras horas despuésde la intervención quirúrgica (DMP: -15,98 mg con IC del 95%:-19,70 a -12,26).

Metanálisis de los efectos adversos con ketaminaUn total de 26 de cada 37 ensayos proporcionaron datosdicotómicos sobre náuseas y vómitos, o náuseas o vómitos. Elnúmero total de pacientes en la comparación fue 1261. Cuandose combinaron todos los datos, el tratamiento con ketaminaredujo significativamente las náuseas y vómitos postoperatorios(p = 0,001). Cuando se analizaron los datos sobre náuseas yvómitos por separado, el tratamiento con ketamina redujo lasnáuseas (p = 0,03) y los vómitos (p = 0,002). Cuando se


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examinaron los datos de los ensayos incluidos en el análisis deconsumo de morfina ACP a 24 horas por separado, la ketaminaredujo las náuseas y vómitos (p = 0,03).

DISCUSIÓN

El objetivo de esta revisión sistemática fue evaluar la efectividady efectos adversos de la ketamina perioperatoria en eltratamiento del dolor postoperatorio agudo. Veintisiete de 37ensayos hallaron que la ketamina perioperatoria redujo lasnecesidades de analgésicos de rescate o la intensidad del dolor,o ambos. Diez ensayos no hallaron diferencias significativasentre ketamina y placebo, tres de los cuales se consideraron nosensibles.

Durante la preparación de esta revisión, se publicaron dosrevisiones sistemáticas que investigaban la ketamina para eldolor postoperatorio (Subramaniam 2004, Elia 2005). Losautores de la primer revisión (Subramaniam 2004) identificaron37 ensayos, incluidos estudios realizados en niños y tambiénalgunos ensayos excluidos en esta revisión. El resultadoprimario considerado por la revisión de Subramaniam fue unapuntuación de VAS en las primeras 24 horas después de laintervención quirúrgica. Debido a la heterogeneidad de losdatos, se decidió restringir el análisis cuantitativo a un consumode morfina ACP en 24 horas y a datos sobre NVPO. Lanecesidad de morfina ACP no es igual a la eficacia analgésicapostoperatoria y no se traduce directamente a efectos sobre eldolor postoperatorio; sin embargo, el uso de la medicación derescate y las puntuaciones de intensidad del dolor son medidasde resultado frecuentes en estudios de dolor postoperatorio.La segunda revisión (Elia 2005) tiene resultados similares a lospresentes, en los que la ketamina proporciona una disminuciónclara en el consumo de morfina acumulada en 24 horas, conuna diferencia de medias ponderada de -15,7 mg. A diferenciade esta revisión, los autores no encontraron ninguna disminuciónen VNPO. Esta revisión incluyó estudios realizados en niños yadultos.

Diez ensayos con 11 brazos de tratamiento y 417 pacientes enla comparación, brindaron datos extraíbles sobre el consumode morfina ACP en 24 horas. Cuando se combinaron los datos,se halló que la ketamina es más eficaz para reducir lasnecesidades de morfina postoperatoria. Esta conclusión debeinterpretarse con cuidado ya que la cantidad de pacientes espequeña, y las dosis y el tiempo de administración difierenampliamente entre los ensayos. Se consideró la realización demetanálisis por separado de los datos de los brazos detratamiento pero no se realizó, ya que los datos fueronheterogéneos y el número de pacientes para cada análisis seríamuy pequeño. El metanálisis proporcionó una diferencia demedias ponderada (DMP) de 15,98 mg. Se puede debatir lapertinencia clínica de esta disminución de dosis en las primeras24 horas después de la intervención quirúrgica. Cuando seexaminaron los datos del ensayo individual, inclusive losensayos que no estaban incluidos en el análisis cuantitativo, se

informó en general que la ketamina producía una reducción del30% al 50% de los analgésicos de rescate. Una disminución deeste orden bien puede ser clínicamente significativa, en especialen grupos de pacientes seleccionados. La ketaminaperioperatoria puede ser útil para pacientes que tradicionalmenterequieren dosis más grandes de opiáceos, como los pacientescon cáncer en tratamiento con opiáceos a largo plazo o lapoblación de pacientes dependientes de drogas. Los pacientesque son especialmente sensibles a los efectos adversos de losopiáceos, como los ancianos, también pueden ser un grupoobjetivo para este tratamiento. Ensayos aleatorios, controladoscon placebo sobre grupos de pacientes seleccionados seríanclínicamente pertinentes.

Elia y cols.. hallaron que el tratamiento con ketamina no redujolos efectos adversos relacionados con la morfina. Tambiénhallaron que el riesgo más alto de alucinaciones fue en lospacientes despiertos o sedados que recibían ketamina sinbenzodiazepina, y que en los pacientes que se sometieron aanestesia general, el riesgo de las alucinaciones fue bajo eindependiente de la premedicación benzodiazepínica. En estarevisión, donde se realizó la intervención quirúrgica bajoanestesia general en 35 de los 37 ensayos incluidos, los efectosadversos relacionados con ketamina fueron leves o nulos. Eliay cols. después del análisis de datos de 391 pacientes tratadoscon ketamina y 284 que recibieron el control, no encontraronninguna disminución en NVPO. Por el contrario, el análisis delos datos de 705 pacientes tratados con ketamina y 578 pacientesque recibieron control, mostró una reducción significativa delas náuseas y vómitos en los pacientes tratados con ketamina.

Los problemas de las dosis óptimas y la forma de administraciónno están resueltos por estos ensayos. La vía más frecuente deadministración de la ketamina fue en bolo intravenoso oinfusión, o ambos, mientras que diez estudios investigaronketamina epidural. La ketamina espinal no es una vía deadministración recomendada por cuestiones de toxicidad pococlaras (Schmid 1999). De los datos actuales no está claro si losisómeros S(+) o la ketamina R(-) tiene ventajas sobre elcompuesto racémico.

Tres estudios (Ilkjær 1998; Mathisen 1999; Murdoch 2002) seconsideraron no sensibles. El tema de la sensibilidad de losestudios en el diseño de ensayos es importante. En general, lasmedidas de sensibilidad no pueden utilizarse para estudios conconsumo de analgésicos ACP como variable principal deevaluación (Kalso 2002). Sin embargo, hay varios factores quepueden reducir la sensibilidad de los estudios y que debenconsiderarse cuando se diseñan ensayos clínicos para el dolorpostoperatorio. En un ensayo, todos los pacientes recibieronuna infusión constante de bupivacaína postoperatoria (Ilkjær1998), mientras que en otro, todos los pacientes recibieron untratamiento previo con ketorolac y una infiltración de la pielcon bupivacaína antes de la incisión (Mathisen 1999). Estosfactores pueden haber sido determinantes de los bajos nivelesde dolor. Estos estudios podrían producir resultados negativos


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falsos por no poder detectar una diferencia entre ketamina yplacebo si hubiera habido alguna.

Sólo un estudio (De Kock 2001) incluyó un seguimiento a largoplazo con respecto a la hiperalgesia mecánica y al dolor residual.Una pregunta importante que no se ha abordado en labibliografía actual es si la ketamina previene el desarrollo dehiperalgesia durante la intervención quirúrgica o la aparicióndel dolor postquirúrgico crónico. Se ha demostrado que losantagonistas del receptor NMDA, inclusive la ketamina,previenen la aparición de hiperalgesia (Eide 1994, Angst 2003).El dolor postquirúrgico crónico es más frecuente que lo que secreía anteriormente (Kalso 1992; Perttunen 1999; Nikolajsen2004; Perkins 2000). Ciertos tipos de intervenciones quirúrgicas,por ejemplo toracotomía y mastectomía, tienen una prevalenciarelativamente alta de dolor postquirúrgico crónico. Porconsiguiente serían de interés estudios con seguimiento a largoplazo en estos grupos de pacientes.

La ketamina es un fármaco de amplia disponibilidad, de bajocosto. En general, se piensa que se ha limitado su uso en eltratamiento del dolor debido a los efectos adversos. Estaconclusión no se ve apoyada por las pruebas actuales conrelación al dolor postoperatorio agudo en adultos dónde losefectos adversos fueron leves o no se registra ninguno. Dehecho, la ketamina disminuye la incidencia de náuseas yvómitos postoperatorios. Al informarse que tanto la ketaminacomo la morfina causan náuseas y vómitos, es interesante queuna combinación de morfina y ketamina puedan reducir lasNVPO. Cuando se administra una dosis baja de ketamina avoluntarios sanos, la incidencia de náuseas y vómitos pareceser mayor que la informada en el contexto clínico (Schmid1999). La reducción observada de NVPO en los estudiosincluidos en esta revisión puede deberse a un efectoeconomizador de morfina o a otro factor hasta ahora nodeterminado. No todos los ensayos proporcionaron datosextraíbles con respecto a náuseas y vómitos. Se recomiendaque en ensayos futuros se informe sobre los efectos adversoscomo datos dicotómicos.

El gran número de documentos recuperados muestra que hayun considerable interés en el uso de la ketamina para el dolorpostoperatorio agudo. Varios estudios sólo se publican comoresúmenes. Será interesante observar si se publican en últimotérmino, y cómo los nuevos datos contribuirán a los resultadosactuales.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

La ketamina en dosis subanestésicas es eficaz al reducir lasnecesidades de morfina en las 24 primeras horas después de la

intervención quirúrgica. Los efectos adversos son leves oausentes. La ketamina disminuye la incidencia de náuseas yvómitos postoperatorios.Los estudios recuperados fueron heterogéneos y el resultadodel metanálisis no pudo traducirse a regímenes deadministración específicos con ketamina.

Implicaciones para la investigación

Los ensayos futuros deben enfocarse en la dosis óptima,momento de la dosis y períodos de dosis, y tener un seguimientoa largo plazo con respecto a la aparición de hiperalgesia y dolorpostquirúrgico crónico. Serían de interés ensayos sobre ketaminaperioperatoria en grupos de pacientes seleccionados en dondese aconseja un economizador de opiáceos. Se requiere una mejornotificación de los efectos adversos, por ejemplo como datosdicotómicos.

AGRADECIMIENTOS

Las búsquedas fueron realizadas por Frances Fairman en elGrupo Colaborador de Revisión de Grupo Cochrane de Dolor,Apoyo y Curas Paliativas (PaPas), Oxford, Reino Unido. PhilWiffen en PaPas proporcionó una valiosa contribución. Estarevisión recibió apoyo económico del Research Council ofNorway y el Regional Centre of Excellence in Palliative Care,Noruega Occidental.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

RFB, JBD, RAM y EK han sido consultores para diversascompañías farmacéuticas. RFB, JBD, RAM y EK han recibidohonorarios por disertar en conferencias de parte de lascompañías farmacéuticas relacionados con los analgésicos.Ningún autor tiene participación directa en las compañíasfarmacéuticas.

FUENTES DE FINANCIACIÓN

Recursos externos

• The Research Council of Norway NORWAY

Recursos internos

• Regional Centre of Excellence in Palliative Care, WesternNorway, Haukeland University Hospital NORWAY

• Oxford Pain Research Funds UK

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REFERENCIAS

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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Página 13


TABLAS

Characteristics of included studies

Abdel-Ghaffar 1998Study

Randomised, double-blind, placebo controlMethods

N= 61Abdominal hysterectomy

Participants

1. Ketamine 30 mg ED bolus before incision2. Ketamine 30 mg ED bolus after incision

Interventions

Pain intensity (VAS). Cumulative PCA consumption of ED fentanyl/ bupivacaineTime to first request for analgesia

Outcomes

Quality score:5OPVS:13

Notes

AAllocation concealment

Adriaenssens 1999Study


N= 30 LaparotomyParticipants

Ketamine IV infusion, initially 10 mcg/kg/min for 48 hours after surgeryInterventions

Pain intensity (VAS)PCA morphine consumptionAdverse effects

Outcomes

Quality score:2OPVS: 6

Notes


Aida 2000Study


N=121Distal or total gastrectomy

Participants

1. Ketamine 1 mg/kg IV before surgical incision/ 0.5 mg/kg/h IV until skin closure2. Morphine ED bolus prior to incision + infusion +placebo iv bolus + continuous infusionuntil skin closure2. Placebo ED + ketamine iv bolus 1 mg/kg + infusion 0.5 mg/kg/hr3. Morphine ED +ketamine iv

Interventions

Pain intensity (VAS). Maximum 48 hr pain (categorical scale) PCA morphineconsumption

Outcomes


Notes


Argiriadou 2004Study


N= 45Major abdominal

Participants

Página 14




1.S(+) ketamine 0.5 mg/kg IV before surgical incision2.Preincisional 0.5 mg bolus IV S(+) ketamine + intraoperative 0.2 mg/kg IV at 20 minintervals until end of surgery

Interventions

Pain intensity (VAS)Cumulative consumption of diclofenac and dextropropoxyphene

Outcomes


Notes


Burstal 2001Study

Randomised, double-blind. Ketamine + morphine vs morphineMethods

N= 70Total abdominal hysterectomy

Participants

Postop. PCA ketamine 2 mg/bolus IVInterventions

Pain intensity (VAS). Area of allodynia (Von Frey). PCA morphine consumptionOutcomes

Quality score: 5OPVS: 14

Notes


Chia 1998Study

Randomised, double-blind. Ketamine + morphine (+ other drugs) vs morphine (+ otherdrugs)

Methods

N= 91Major intrathoracic or upper abdominal

Participants

PCEA ketamine Basal infusion: 1 mg/ h, titrated.Bolus:1 mg

Interventions

Pain intensity (VAS)Cumulative total analgesic consumption

Outcomes

Quality score:4OPVS: 12

Notes


Dahl 2000Study


N= 89Abdominal hysterectomy

Participants

1. Ketamine bolus 0.4 mg/kg IV prior to incision2. Ketamine bolus 0.4 mg/kg IV at skin closure

Interventions

Pain intensity (VAS, VRS). Rescue medication. Sleep. Level of activity. Adverse effectsOutcomes


Notes


Página 15




De Kock 2001Study


N= 100Rectal adenocarcinomasurgery

Participants

1.±30 min before skin incision: ketamine bolus 0.25 mg/kg IV + infusion 0.125 mg/kg/hrIVuntil end of surgery2. ±30 min before skin incision: ketamine bolus 0.5 mg/kg IV + infusion 0.25 mg/kg/hrIVuntil end of surgery.3. 0.25 mg/kg ED bolus + 0.125 mg/kg/h ED until end of surgery.4.0.5 mg/kg ED bolus + 0.25 mg/kg/h ED until end of surgery

Interventions

Pain intensity (VAS). Area of hyperalgesia.Postoperative residual pain at 2 weeks, 1 month, 6 months, 1 year.Cumulative number of met and unmet PCA morphine demands

Outcomes

Quality score: 5OPVS: 14

Notes


Guignard 2002Study


N= 50Abdominal surgery

Participants

Ketamine bolus 0.15 mg/kg IV +infusion 2 mcg/kg/min IV from prior to incision untilskin closure

Interventions

Pain intensity (VAS / 4 point VRS) Total morphine consumption (PCA andnurse-administered). Time to first request for morphine. Adverse effects

Outcomes

Quality score: 3OPVS:9

Notes


Guillou 2003Study


N= 101Major abdominal

Participants

After surgery: initial ketamine bolus 0.5 mg/kg IV + infusion 2mg/kg /min IV for 24 hrand 1mg/kg/min IV from 24-48 h

Interventions

Pain intensity (VAS)Cumulative dose of PCA morphine

Outcomes


Notes


Página 16




Hercock 1999Study

Randomised, double-blind.Intraoperative IV ketamine vs placebo/ postoperative ketamine+morphine vs morphine

Methods


Participants

After induction: ketamine bolus. 0.3 mg/kg IV. PostoperativeIV PCA. 1 mg/bolus

Interventions

Pain intensity (VRS).PCA morphine consumption

Outcomes


Notes


Himmelseher 2001Study


N= 42Elective unilateral total knee arthroplasty

Participants

S(+) ketamine bolus 0.25 mg/kg ED before surgical incisionInterventions

Pain intensity (VAS). PCEA consumption of bupivacaine. Time to first request foranalgesia. Adverse effects

Outcomes


Notes


Ilkjær 1998Study


N= 60Elective nephrectomy or operation on pelvic structures

Participants

Ketamine bolus 10 mg IV before surgical incision/10 mg/h IV postoperative infusionInterventions

Pain intensity (VAS). Nr. of PCA morphine doses. Pressure pain detection threshold.Pain sensitivity. Adverse effects

Outcomes


Notes


Jaksch 2002Study


N=30 Elective arthroscopic anterior cruciate ligament repairParticipants

S(+) ketamine bolus 0.5 mg/kg IV + infusion 2mcg/kg/hr IV until 2 hours after emergencefrom anaesthesia

Interventions

Pain intensity (VAS). Time to first request for analgesia. PCA morphine consumptionOutcomes

Página 17





Notes


Javery 1996Study


N= 42Lumbar microdiscectomy

Participants

Postoperative IV PCA ketamine1 mg/bolus

Interventions

Pain intensity (VAS). PCA morphine consumptionOutcomes


Notes


Kakinohana 2004Study


N= 50Elective open cholecystectomy

Participants

Preincisional ketamine bolus 1 mg/ kg IV +1mgkg/hr IV infusion, maintained until 2mg/kg given

Interventions

Pain intensity (VAS)PCEA volume consumed

Outcomes


Notes


Kararmaz 2003Study


N= 40Elective renal surgery

Participants

Ketamine bolus 0.5 mg/kg IV + 0.5 mg/kg/h IV infusion until skin closureInterventions

Pain intensity (VAS)Mean PCEA analgesic consumption

Outcomes


Notes


Kirdemir 2000Study


N= 30Major abdominal surgery

Participants

1. Preincisional bolus of ketamine 50 mg ED2. Neostigmine ED

Interventions

Página 18




Pain intensity (VAS). Analgesic demand.Outcomes


Notes


Kwok 2004Study


N= 135Laparoscopic gynecological

Participants

1.Preincisional bolus of ketamine 0.15 mg/kg IV2. At wound closure: ketamine bolus 0.15 mg/kg IV

Interventions

Pain intensity (VAS)Analgesic consumption

Outcomes


Notes


Lauretti 1996Study


N= 60Anterior and posterior vaginoplasty

Participants

1. Preincisional ketamine bolus 0.2 mg/kg IV + saline IT2. Preincisional ketamine bolus 0.2 mg/kg IV + neostigmine IT3. Fentanyl IV + neostigmine IT

Interventions

Pain intensity (VAS). Time to first request for analgesia. Rescue medication. Adverseeffects

Outcomes


Notes


Lehmann 2001Study


N= 80Elective laparoscopic or proctologic surgery

Participants

Preincisional bolus of ketamine 0.15 mg/kg IVInterventions

Pain intensity (VAS, VRS). Rescue medication. Adverse effectsOutcomes


Notes


Mathisen 1999Study


N=60Elective laparoscopic cholecystectomy

Participants

Página 19




1. Preincisional bolus of R(-) ketamine 1 mg/kg IV2.IV- bolus of R (-) ketamine 1 mg/kg at wound closure

Interventions

Pain intensity (VAS, VRS) PCA opioid consumption. Analgesics after discharge.Adverse effects

Outcomes


Notes


Menigaux 2000Study


N= 45Knee surgery: elective arthroscopic anterior ligament repair

Participants

1. Preincisional ketamine bolus 0.15 mg/kg IV2. At wound closure: ketamine bolus0.15 mg/kg IV

Interventions

Pain intensity (VAS,VRS). PCA morphine consumption. Time to first request foranalgesia. Degree of knee flexion. Adverse effects

Outcomes


Notes


Menigaux 2001Study


N= 50Outpatient knee arthroscopy

Participants


Pain intensity (VAS,VRS). Rescue medication. Adverse effectsOutcomes


Notes


Murdoch 2002Study



Participants

Postop. IV PCA ketamine 0.75 mg/bolus + morphineInterventions

Pain intensity (VRS)PCA morphine consumption

Outcomes


Notes


Papaziogas 2001Study


Página 20




N= 55Elective laparoscopic cholecystectomy

Participants

Preincisional bolus of ketamine 1 mg/kg IVInterventions

Pain intensity (VAS, VRS). Rescue medication. Time to first request for analgesia.Adverse effects

Outcomes


Notes


Roytblat 1993Study


N= 22Elective open cholecystectomy

Participants


Pain intensity (VAS,VRS). PCA morphine consumption. Time to first request foranalgesia. Adverse effects

Outcomes


Notes


Santawat 2002Study


N= 80Gynaecological surgery

Participants

1.Preincisional ED bolus of ketamine 30 mg + morphine2. Postincisional ED bolus of ketamine 30 mg +morphine

Interventions

Pain intensity VASAnalgesic consumption

Outcomes


Notes

DAllocation concealment

Snijdelaar 2004Study

Randomised, double-blind. Intraop. ketamine vs placebo / postop. ketamine + morphinevs morphine morphine and placebo controls

Methods

N= 28Radical retropubic prostatectomy

Participants

Intraoperative S (+) ketamine bolus 0.1 mg/kg IV, followed by continuous infusion of0.002 mg/kg/min IV until skin closure+ postoperative IV PCA S (+) ketamine 0.5 mgbolus

Interventions

Pain intensity (VAS)PCA morphine consumption

Outcomes

Página 21





Notes


Stubhaug 1997Study


N= 20 Nephrectomy (live kidney donors)Participants

Ketamine bolus 0.5 mg/kg IV + infusion 2 mcg/kg/min IVInterventions

Pain intensity (VAS). PCA morphine consumption. Area of punctate hyperalgesia.Pressure pain threshold. Adverse effects

Outcomes


Notes


Subramaniam 2001(a)Study


N= 50Major upper abdominal

Participants

Preincisional bolus ketamine 1 mg/kg ED + morphineInterventions

Pain intensity (VAS)Nr. of doses ED morphine

Outcomes


Notes


Subramaniam 2001(b)Study


N= 46Major upper abdominal

Participants

Postincisional ED bolus of ketamine 1 mg/kg +morphineInterventions

Pain intensity (VAS)Nr. of doses ED morphine

Outcomes


Notes


Suzuki 1999Study


N=140Elective outpatient surgery (inguinal hernia repair, excision of skin lesions, breast orlymph node bipsy etc)

Participants

IV- bolus of ketamine at wound closure: 1. 50 mcg/kg2. 75 mcg/kg3. 100 mcg/kg

Interventions

Página 22




Pain intensity (VAS) Rescue medication. Adverse effectsOutcomes


Notes


Talu 2002Study


N= 30Thoracotomy

Participants

1. Preincisional bolus of ketamine 1 mg/kg IM2. Preincisional bolus of ketamine 0,5 mg/kg ED

Interventions

Pain intensity (VAS)Postop. PCEA opioid and local anaesthetic consumption

Outcomes


Notes


Tan 1999Study


N= 60Lower abdominal

Participants

PCEA ketamine Loading dose: 5 mgBasal infusion: 0.5 mg/hBolus:0.5 mg+ morphine

Interventions

Pain intensity (VAS)Morphine consumption

Outcomes


Notes


Xie 2003Study


N= 45Selective gastrectomy

Participants

1.Preincisional bolus of ketamine 0.5 mg/kg IV2. Preincisional bolus of ketamine 0.5 mg/kg ED

Interventions

Pain intensity (VAS)Morphine consumption

Outcomes


Notes


Página 23




Ünlügenc 2003Study


N= 90Major abdominal surgery

Participants

1. Postop IV PCA ketamine 0.0125 mg/kg/bolus + morphine2. Postop IV PCAmorphine + magnesium

Interventions

VRSPCA morphine consumption

Outcomes


Notes


Notas:ED= epiduralPCA= Patient controlled analgesiaIV = intravenousIT = intrathecalIM = intramuscularOPVS= Oxford Pain Validity ScaleVAS= visual analogue scaleVRS=verbal rating scalePCEA = Patient controlled epidural analgesiamcg =microgram

Characteristics of excluded studies

Reason for exclusionStudy

Transdermal ketamineAzevedo 2000

Inappropriate pain scaleClausen 1975

Group size. Number of patients in group who completed the study less than 10Edwards 1993

Methodological flaw. The primary outcome is PCA consumption of piritramide, but fixedmaximum dose of piritramide

Heinke 1999

Intra-articular ketamineHuang 2000

Inappropriate pain scale. Patients on ventilatorJoachimsson 1986

Group size. Number of patients in group who completed the study less than 10Kawana 1987

Transdermal ketamineLauretti 2001

Different PCA settingsReeves 2001

Inappropriate pain scaleSadove 1971

Unclear blinding. Different doses of morphineTaura 2003

Intra-articular ketamineTok 1995

Group size. Nr. of patients in group who completed the study less than 10Tverskoy 1994

Group size. Nr. of patients in group who completed the study less than 10Tverskoy 1996

Flawed randomization: "randomly enrolled into one of the two treatment protocols on alternatedays"

Weinbroum 2003

Página 24



Characteristics of excluded studies

All patients pre-treated with ketamineWong 1996

Wound instillation with ketamineZohar 2002

Different PCA settingsÜnlügenc 2002

TABLAS ADICIONALES

Table 01 Electronic search strategies

PARDLARSEMBASE

Product name contains KETAMINEFull text: (POSTOPERATIVE OR POST-OPERATIVE) AND PAIN*

#1 (NMDA) in TI (5188 records)#2 N-methyl-D-aspartate (9584 records)#3 #1 or #2 (12617 records)#4 ketamine or ketalar (20521 records)#5 postoperative near pain (11118 records)#6 post-operative near pain (713 records)#7 #5 or #6#8 random* (216674 records)#9 #3 or #4 (32042 records)#10 #9 and #7 (515 records)#11 #8 and #10 (167 records)

CARÁTULA

Ketamina perioperatoria para el dolor postoperatorio agudoTitulo

Bell RF, Dahl JB, Moore RA, Kalso EAutor(es)

RFB participó en la búsqueda, extracción de datos, calificación de la calidad,análisis y redacción. RFB y EK seleccionaron idependientemente los ensayos

Contribución de los autores

para la inclusión en la revisión. EK participó en el análisis, calificación de lacalidad y validez, y redacción. JBD participó en la extracción de datos, análisis,calificación de la calidad y validez, y redacción. RAM asesoró en el análisis ysíntesis de los datos cuantitativos. Todos los autores leyeron y aprobaron elmanuscrito final.

2004/1Número de protocolo publicadoinicialmente

2006/1Número de revisión publicadainicialmente

02 noviembre 2005Fecha de la modificación másreciente"

17 octubre 2005"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente

El autor no facilitó la informaciónCambios más recientes

Página 25



El autor no facilitó la informaciónFecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de modificación de lasección conclusiones de losautores

Dr Rae Bell MDDirectorPain Clinic/Dept. of Surgical SciencesHaukeland University Hospital/ University of BergenBergenN-5021NORWAYTélefono: +47 55 97 4012E-mail: [email protected]: +47 55 97 4010

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CD004603Número de la Cochrane Library

Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care GroupGrupo editorial

HM-SYMPTCódigo del grupo editorial

RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Perioperative ketamine versus control

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes

Nº deestudios

Resultado

-14.96 [-18.93, -11.00]Diferencia de mediasponderada (efectos fijos) ICdel 95%

372901 Consumo de morfina (ACP)durante 24 horas

02 Efectos adversos

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes

Nº deestudios

Resultado

Subtotalesúnicamente

Riesgo Relativo (efectosfijos) IC del 95%

01 Náuseas y vómitos

Página 26



GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Perioperative ketamine versus control

01.01 Consumo de morfina (ACP) durante 24 horas

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Fig. 02 Efectos adversos

02.01 Náuseas y vómitos

Página 28



Ketamina Dolor

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