[TUNÇ FIŞGIN]BEYANI

Sunumumda aşağıda yer alan ruhsat dışı ilaç ve tıbbi cihazlar ile ilgili bilgi yer almaktadır: “Yoktur ya da isimleri”

Araştırma Destekleri/ Baş Araştırıcı Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur.

Çalıştığı Firma (lar) Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur.

Danışman Olduğu Firma (lar) Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur.

Hisse Senedi Ortaklığı Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur.

Konuşmacı Bürosu Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur.

Onursal Ödenti (ler) Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur.

Bilimsel Danışma Kurulu Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur.

10. Ulusal Pediatrik Hematoloji Kongresi3 – 6 Haziran 2015, Ankara

KEMİK İLİĞİ NAKLİ GEÇ ETKİLER

Prof. Dr. Tunç FIŞGINMedical Park Hastanesi Çocuk Kemik İiği Nakil Ünitesi

Bahçeşehir Üniveritesi Tıp Fakültesi, İstanbul

Türk Pediatrik Hematoloji Derneği 10. Ulusal Kongresi, 3-6 Haziran 2015, Ankara

KIT - GEÇ ETKİLERHematopoetik kök hücre nakillerinin

yıllık sayısı 50.000 olgu

2014 yılı sonu verilerine göre

ülkemizde çocuklarda yıllık

nakil sayısı ˃ 600

Nakil sonrası yaşam sürelerinde

belirgin artma

saptanmakla birlikte, halen

yaşam süreleri

beklenen yaşam süresinden

10-30 yıl eksik

Bu farkta temel faktörler;

• Sekonder kötülcül hastalıklar

• Organ disfonksiyonları

• Enfeksiyonlar

Martin PJ et al. Life expectancy in patients surviving more than 5 years after hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol. 2010; 28:1011–1016

KIT - GEÇ ETKİLER

Nakil sonrası görülen farklı organ ve sistemlere ait geç yan etkilerin oluşumunda;

bireysel yatkınlık, nakil öncesi risk faktörleri, nakil şekli, hazırlık rejimi gibi birçok faktör rol oynamakta

Olguların %63'ünde en az 1 geç etkiEn sık Büyüme Geriliği ve Katarakt

KIT - GEÇ ETKİLER

Duncan CN et al. Long-term survival and late effects among one-year survivors of second allogeneic HCT. Biol Blood Marrow Transplant. 2015 Jan;21(1):151-8.Karasu G, Yesilipek A. Çocuklarda Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonu. Türk Çocuk Hematoloji Dergisi, 2011, 13-34

Arat M, Hematopoetik kök hücre nakli sonrası geç yan etkiler. HematoLog. 2011:1:199-217Majhail NS et al. Recommended Screening and Preventive Practices for Longterm Survivors after Hematopoietic Cell Transplantation.

Biol Blood Marrow Transplant . 2012; 18: 348–371

KIT - GEÇ ETKİLER

Yeniden yapılanma 12 – 18 ay sonrasında gerçekleşir

Kordon Kanı NakilleriHLA- Uygunsuz Nakiller

T – Hücre Azaltılması Uygulanan Nakiller

Süre Daha Uzayabilir

GEÇ ETKİLER – İMMÜN SİSTEM I

Yeniden yapılanma 12 – 18 ay sonrasında gerçekleşir

Kordon Kanı NakilleriHLA- Uygunsuz Nakiller

T – Hücre Azaltılması Uygulanan NakillerVAH (Verici Atak Hastalığı) Gelişen Olgularda

Süre Daha Uzayabilir

GEÇ ETKİLER – İMMÜN SİSTEM II

VAH olan olgularda;Bozulmuş opsonizasyon yeteneği

H. İnfluenzaN. Menengitidis S. Pneumonia

enfeksiyonlar hızlı ve ölümcül seyredebilir

Aspleni yada Fonk. aspleni olanlarda;Antibiyotik proflaksisi !!!

Geç dönemde;Aspergillus , Mucor

Candida, CMV Varisella

Düşük Ig düzeyli olgularda Kalsinörün inhibitörleri kullanan VAH

mukozal hipertrofi nedeni ile SÜNÜZİT

GEÇ ETKİLER – İMMÜN SİSTEM III

Üç temel problem

1. Ön kamaradaki keratokonjonktivitis (Sicca Send)

2. İskemik mikro vasküler retinopati

3. Katarakt

Majhail NS, Recommended Screening and Preventive Practices for Longterm Survivors after HCT. Biol Blood Marrow Transplant . 2012; 18: 348–371

GEÇ ETKİLER – GÖZ I

Gözde kuruluk, ağrı, yabancı cisim hissiGöz yaşında azalma, Steril konjonktivitisVAH’lı olguların %40-60’ına Sicca sendromu eşlik edebilir

Sistemik ve Lokal TedaviOtolog SerumKontakt Lens Kullanımı Sakıncalı

1. Ön kamaradaki keratokonjonktivitis (Sicca Send)

Kim SK. Update on ocular graft versus host disease. Curr Opin Ophthalmol. 2006; 17:344–348

GEÇ ETKİLER – GÖZ II

Retinada pamuk atılmış manzarasıOptik Ödem, kanamaSiklosporin KullanımıHazırlık Rejiminde TVI kullanımı

Enfeksiyon ajanlara bağlı retinit (Herpes, CMV, Toxoplazma, Fungal)

2. İskemik mikro vasküler retinopati

Majhail NS, Recommended Screening and Preventive Practices for Longterm Survivors after HCT. Biol Blood Marrow Transplant . 2012; 18: 348–371

GEÇ ETKİLER – GÖZ III

Total Vücut Işınlaması (3-4 yılda olguların ˃ 60)İleri YaşSteroid KullanımıAllojenik Nakiller ˃ Otolog Nakilller

TVI bölünmüş dozda uygulama sıklığı ve şiddeti azaltır

3. Katarakt

Majhail NS, Recommended Screening and Preventive Practices for Longterm Survivors after HCT. Biol Blood Marrow Transplant . 2012; 18: 348–371

GEÇ ETKİLER – GÖZ IV

Ağız İçi Geç Etki Gelişmi İçin Risk Faktörleri:

Kronik VAHBaş boyun bölgesine alınan radyoterapiFankoni Aplastik Anemisi Nakil sırasındaki hasta yaşı (İleri Yaş)

En sık VAH ile birlikteAğız İçi Kuruluk, ağrı, yutmada güçlükYutarken Takılmak Hissi Kuruluk Diş Çürükleri, Herpes ve Kandidaya Bağlı Enfeksiyon olasılığını arttırırFankoni AA’li hastalarda VAH’ta eşlik ediyor ise Skuomöz Hücreli Karsinoma dikkat

Meier JK et al. Oral GVHD: report from the International Consensus Conference on clinical practice in cGVHD. Clin Oral Investig. 2011; 15:127–139.

GEÇ ETKİLER – AĞIZ I

A. DİLDE MUKOZİT ERİTEM VE

ÜLSERASYON

C. AĞIZ TABANINDA PETEŞİLER

E. LİKENOİD REAKSİYON

B. İNFLAMASYONA BAĞLI GİNGİVAL DEĞİŞİKLİKLER

D. ALT DUDAKTA KAHVERENGİ

PİGMANTASYONLAR

F. DİLDE ATROFİK KANDİDA

Przepiorka D et al. GVHD after allogeneic blood stem cell transplantation September 15, 2001, Blood: 98 (6)

GEÇ ETKİLER – AĞIZ II

Nakil sonrası erken dönemde (120 gün) ortaya çıkar Enf olmaksızın, intertisyel pnömoni Risk Faktörleri: 1. Allojenik Nakil

2. Yüksek Doz TVI 3. VAH Solunun Fonk. Test: Restriktif

BT ile Multilober infiltratlar varlığı

Mortalite %70’e çıkabilir

İdiopatik Pnömoni Sendromu

Majhail NS, Recommended Screening and Preventive Practices for Longterm Survivors after HCT. Biol Blood Marrow Transplant . 2012; 18: 348–371Kaya Z ve ark. Çocuklarda Kök Hücre Nakli Sonrası Gelişen Pulmoner Komplikasyonlar. Türkiye Çocuk Hast Derg 2009;3(1):57-64

GEÇ ETKİLER – AKCİĞER

Özellikle küçük hava yollarını etkileyen nonspesifik inflamatuvar hasar ile karakterize ciddi obstrüktif patoloji 3-24 ay arası Öksürük, dispne, hırıltılı solunum Peribronşial Fibrozis

Allojenik Nakiller Sonrası %2-14 VAH, Allojenik Nakil, Busulfan

kullanımı, İleri Yaş, Viral Enfeksiyonlar, Düşük Ig Düzeyleri Bronkodilatatör, Steroid, Kalsinörin

İnhibitörleri, Sirolimus Prognoz kötü

Bronşiolitis Obliterans

Williams KM, Chien JW, Gladwin MT, Pavletic SZ. Bronchiolitis obliterans after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. JAMA. 2009; 302:306–314

GEÇ ETKİLER – AKCİĞER II

Bronşiolitis Obliterans

Jung JI et al. Bronchiolitis Obliterans after Allogenic Bone Marrow Transplantation: HRCT Findings. Korean J Radiol. 2004 Apr-Jun;5(2):107-113

GEÇ ETKİLER – AKCİĞER III

Akciğerin toksik, immünolojik veya inflamatuvar mekanizmalar ile bronşiol, alveol kanalı ve alveolü etkileyen klinikopatolojik sendromdur

Öksürük, dispne ve hafif ateş İlk 6-12 ayda gözlenir

Yama konsolidasyon, buzlu cam, nodüller infiltyrasyonlarSteroide %80 yanıtlı

Kriptojenik Organize Pnömoni

Majhail NS, Recommended Screening and Preventive Practices for Longterm Survivors after HCT. Biol Blood Marrow Transplant . 2012; 18: 348–371KKarakükçu M, Hematopoetik kök hücre nakli sonrası geç yan etkiler. 8. Ulusal KIT ve Kök Hücre Tedavileri Kongresi, 6-8 Mart 2014, ANTALYA

GEÇ ETKİLER – AKCİĞER IV

Kriptojenik Organize Pnömoni

http://radiopaedia.org/articles/cryptogenic-organising-pneumonia-1

GEÇ ETKİLER – AKCİĞER V

Kardiomiyopatiye bağlı kardiak disf.Kapak anomalisi İletim bozuklukları

Kolaylaştırıcı faktörler AntrasiklinNakil öncesi kalp demir yükü Mediastinal radyoterapi Nakil şekli (Allojenik ˃ Otolog)

Antrasiklin kullanımı ˂ 400 mg/m2 ise KKY nsidansı %0,14550mg/m2 ise %7700 mg/m2 ise %18

Arter hastalıkları (aterosklerotik) açısından Allojenik ˃ OtologEndotel üzerindeki alloreaksiyon ile

Tichelli A, Bucher C, Rovo A, et al. Premature cardiovascular disease after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. Blood. 2007; 110:3463–3471.

GEÇ ETKİLER – KALP

KİT sonrası GFR ˂ 60ml /dak / 1,73m2Kronik Böbrek Hastalığı Sıklığı 6-12 ayda %5-65

Antibiotik ve antifungal ajanlar TUBULAR HASAR Kalsinörün inhibitörleri ve CMV enfeksiyonları GLOMERULAR HASARRadyasyon ise ARTER SKLEROZU

Kolaylaştırıcı nedenler: İmünosüpressif

(kalsinörün inhibitörleri) kullanımı Akut ve kronik verici atak hastalığı TVI kullanımı Amikasin gibi nefrotoksik ilaç

Choi M, et al. Incidence and predictors of delayed chronic kidney disease in long-term survivors of hematopoietic cell transplantation. Cancer. 2008; 113:1580–1587.

Hingorani S et al. Chronic kidney disease in longterm survivors of hematopoietic cell transplant. Bone Marrow Transplant. 2007; 39:223–229.

GEÇ ETKİLER – BÖBREK

Kronik VAH en sık görülen karaciğer fonksiyon bozukluğu nedeniİlaçlar VAHHepatit B-C Demir yükü ile ilişkiliAST-ALT, alkalen fosfataz ve gama glutamil transpeptidaz ↑Karaciğer biopsisi ile tanı doğrulanmalı

Hepatit C olgularında siroza gidiş 15 yıllık süreçte %1120 yıllık süreçte %24

Nakil olan hastalarda bu oranlar daha yüksek

Bu nedenle nakil sonrası 8-10 yıllık süreçte karaciğer biopsisi önerilir

McDonald GB. Hepatobiliary complications of hematopoietic cell transplantation, 40 years on. Hepatology. 2010; 51:1450–1460.

GEÇ ETKİLER – KARACİĞER

KAS VE BAĞ DOKUSUSteroidin tetiklediği myopatiFasciitisSkleroderma MyozitKas zayıflıkları 10 YILLIKKramplar %35Güçsüzlük Eklem şişmesi

KAS VE BAĞ DOKUSUKas güçsüzlüklerinde alt ekstremite proksimal kasların (quadriceps femoris) daha fazla etkilendiği

Myozit veya polimyozitkronik VAH’ın belirtisi olarak ortaya çıkabilir.

Majhail NS, Recommended Screening and Preventive Practices for Longterm Survivors after HCT. Biol Blood Marrow Transplant . 2012; 18: 348–371

GEÇ ETKİLER – KAS-İSKELET I

6-12 ayda olguların %25’inde osteoporoz%50’sinde osteopeni

İleri yaşSakin yaşam Steroid kullanımı Osteoporoz olasılığını arttırır

Osteoporozu önlemedeEksersizVitamin D kullanımıKalsiyum desteğiKadınlarda östrojen kullanımı

Avasküler nekroz %4-19(TVI ilişkili ?)

Socie G et al. Avascular necrosis of bone after allogeneic bone marrow transplantation: analysis of risk factors for 4388 patients. Br J Haematol. 1997; 97:865–870.

GEÇ ETKİLER – KAS-İSKELET II

İlk yılda TSH yüksekliği ile seyreden subklinik hipotiroidi sıklığı %7-14 TVI’da hipotiroidi oranı %50Bölünmüş TVI’da ise bu oranın %15BÜYÜME GERİLİĞİKranial radioterapi, KemoterapiHastalık, Kötü Beslenme, Hormonal eksiklikler, VAH’a bağlı uzun süreli steroid kullanımı

Gonodal Disfonksiyon (%92-98) Kadın ˃ ErkekYaşNakil öncesi durum Hazırlık rejimi

GEÇ ETKİLER – ENDOKRİN

Brennan BM et al. Endocrine late effects after bone marrow transplant. Br J Haematol. 2002; 118:58–66.Sanders JE, et al. Thyroid function following hematopoietic cell transplantation in children: 30 years' experience. Blood. 2009; 113:306–308

Nakil sonrası solid kanser geliştirme riski normal populasyona göre 2-3 kat

Radyasyon İlişkili:SarkomMeme Tiroid kanserleri Radyasyon İlişkisiz:Skuomaz hücreli kanser (VAH ilişkili)

TVI veya Kranial Radyoterapi alan

olgularda

İkincil Beyin Tümörleri gelişimi

açısından takip edilmeli

Fankoni Aplastik Anemili hastalarda

Orofaringeal Kanserlere dikkat!!

GEÇ ETKİLER – İKİNCİL KANSERLER

Anak S, Tuğçu D. Çocukluk Çağı Kanserlerinde Tedaviye Sekonder Gelişen Maliniteler. Türk Pediatrik Hematoloji Dergisi, 2008.2: 20-27 Rizzo JD et al. Solid cancers after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood. 2009; 113:1175–1183

GEÇ ETKİLER – İKİNCİL KANSERLER

Nakil sonrası

Maternal ve fetal etkiler gözlenebilir

• Prematür doğum

• Düşük Doğum Ağırlıklı Bebek

• Çok Düşük Doğum Ağırlıklı Bebek

(Radyasyonun uterus damar hasarı

oluşturmasına bağlı )

Düşük – Fetal Anomali sıklığında artış

yok

Nakilden en az iki yıl sonra gebelik

planlanmalı ve Yüksek Riskli Gebelik

olarak takip eilmelidir

GEÇ ETKİLER – ÜREME

Loren AW Et al. Pregnancy after HCT: a report from the late effects (CIBMTR). Biol Blood Marrow Transplant. 2011; 17:157–166. Salooja N et al. Pregnancy outcomes after peripheral blood or bone marrow transplantation: a retrospective survey. Lancet. 2001; 358:271–276.

TEŞEKKÜR EDERİM