Journal Reading “Sindrom Hipersensitivitas Obat”

Abstrak

Sindrom hipersensitivitas obat (SHO) Drug Rash Eosinophilia and Systemic Symptoms

(DRESS)

Kondisi mengancam nyawa.

• Ruam kulit• Demam• Leukositosis dengan

eosinofilia atau limfositosis atipik

• Pembesaran kelenjar getah bening,

• Gangguan pada hati atau ginjal. Angka kematian : + 10%.

Tata laksana

Penghentian obat tersangka sesegera mungkinTerapi suportif : seperti nutrisi,

cairan, antihistamin, atau antipiretik

Pemberian kortikosteroid sistemik : prednison 1-1,5 mg/kgBB/hari yang diturunkan secara bertahap untuk mencegah kekambuhan.

Sindrom hipersensitivitas obat

Faktor predisposisi Faktor keturunan (polimorfisme genetik, jenis kelamin) Faktor didapat (lupus eritematosus sistemik, limfoma, infeksi virus)

Pajanan Pajanan terhadap obat pencetus pada individu yang memiliki kerentanan

Sindrom hipersensitivitas

obat

Drug Rash Eosinophilia and

Systemic Symptoms

(DRESS)

Drug-Induced Delayed

Multiorgan Hypersensitivity

Syndrome (DIDMOHS)

Pseudolimfoma

Febrile mucocutaneuous

syndrome .

Pendahuluan

Munculnya obat baru Diagnosis dan tata laksana penyakit

reaksi simpang obat • angka kejadian : + 6-10%

Mekanisme imunologi Reaksi alergi obat• Reaksi anafilaksis • SSJ• NET• SHO

Epidemiologi

• Insidens sekitar 1 : 1000 – 10.000 pajanan terhadap obat antikejang atau antibiotik golongan sulfonamida.

• Angka kematian : 10% kasus• Variasi manifestasi klinis dan temuan laboratorium under-diagnosis

• Data mengenai SHO dari studi RegiSCAR– Suatu registrasi kasus di 6 negara Eropa sejak tahun

2003 - November 2010 : kasus SHO sebanyak 92 kasus, – Probable atau definite sebanyak 46 kasus

Menurunkan angka kecacatan dan kematian.

Pengenalan dini kondisi berat

Berurusan dengan aspek medikolegal

Kecacatan atau kematian

Alergi obat

Etiologi dan Patogenesis

Obat golongan

antikonvulsan

Alupurinol

Obat golongan

sulfa

Etnis Han di Cina•Individu dengan HLAB* 5801 memiliki kerentanan untuk mengalami SHO akibat alupurinol.•HLA-B*5701, HLA-DR7, dan HLA-DQ3 terkait dengan SHO akibat abacavir

Populasi Kaukasia, minoksiklin sering menyebabkan SHO dibandingkan dengan populasi Jepang

Patogenesis terjadinya SHO belum jelas diketahui.

Reaksi idiosinkratik >< obat termasuk SHO tidak sepenuhnya mengikuti klasifikasi Gell and Coombs.

Hapten Reaksi imun.

Peningkatan kadar metabolit

Jika terdapat defek pada enzim

Detoksifikasi oleh enzim epoksida hidroksilase

Metabolit reaktif

Fenitoin, karbamazepin, serta fenobarbital dimetabolisme oleh CYP P-450

Dapson

Metabolisme dalam tubuh melalui N-asetilasi dan N-

hidroksilasi

N-asetil transferase tipe 2, sementara N-hidroksilasi melalui

enzim CYP3A4

Metabolit hidroksamin

Sifat reaktif SHO

Sulfonamid Asetilasi Metabolisme

Metabolit non toksikEkskresi di ginjal Individu asetilator lambat

Metabolisme alternatif melalui

enzim CYP

Metabolit reaktif yaitu hidroksilamin

dan senyawa nitrosoSitotoksik

Jika terdapat gangguan enzim

(defisiensi glutation) SHO

Patofisiologi

• Pasien yang mengalami SHO sel limfosit T teraktivasi IL- 5 dan IFN-γ mempresentasikan obat ke sel T CD4+

• Eksantema makulopapular, didominasi oleh aktivasi sel T helper 2 (Th2) (reaksi hipersensitivitas tipe IV) yang terkait dengan sekresi IL-4, IL-5, serta IL-13.

• Adanya hubungan dengan reaksi alergi tipe I, yaitu sekresi IL-4 dan IL-13 produksi IgE

Picard et al16 : • Sekitar 76% pasien SHO • Limfosit T CD8 di darah serta jaringan yang

terlibat seperti kulit, hati, maupun paru.• limfosit T CD8 sekresi sitokin yaitu TNF-α , IL-2,

dan IFN-γ . Tingginya produksi sitokin >< gangguan organ dalam lebih berat.

• kadar berbagai mediator inflamasi bertahan + 3 bulan.

• Keterlibatan paru serta hipereosinofilia dikaitkan transkripsi IL-17.

Pendekatan Diagnosis

• Gambaran lesi erupsi obat: eksantema morbiliformis (sekitar 95%) umumnya tidak menimbulkan kematian atau kesakitan yang bermakna.

Kulit Eritema konfluens, Keterlibatan wajah atau edema pada wajah,Nyeri kulit, Purpura, Nekrosis kulit, Terkelupasnya epidermis,Erosi mukosa, Urtikaria, Pembengkakan lidah

Kondisi umum Demam tinggi (>40°C), Pembesaran kelenjar getah bening,Atralgia atau artritisSesak nafas, mengi, hipotensi

Laboratorium Hitung eosinofil >1000/mm3Limfositosis dengan limfosit atipikalHasil laboratorium fungsi hati yang abnormal

Tabel 1. Kondisi yang Mengarahkan pada Reaksi Berat

Manifestasi Klinis• Terjadi sekitar 3 minggu - 3 bulan setelah pemberian obat.

Tanda dan gejala : – Demam & timbul lesi kulit. – Gambaran klinis yang penting : awitan yang lambat setelah

obat penyebab diberikan. • Erupsi kulit : timbul bercak makula eritematosa, sedikit gatal,

akan meluas dan menyatu (konfluensi). Kelainan kulit generalisata sekitar 85% kasus.

• Demam (suhu : 38-400C) muncul sesaat mendahului ruam kulit.• Lesi kulit awal: daerah wajah (konjungtivitis, edema periorbita,

dan pustul) tubuh bagian atas ekstremitas atas (telapak tangan biasanya tidak terkena, beberapa kasus lesi jumlah sedikit) ekstremitas bawah.

• KGB regio servikal.

Limfadenopati (70 kasus ) terlibat

• Mukosa umumnya tidak terlibat , dapat ditemukan sedikit lesi di mukosa mulut dan bibir.

• Xerostomia berat ronggga mulut terasa kering asupan makanan pasien sulit. • Fenomena paradoksikal : 3-4 hari setelah pencetus dihentikan dapat mengalami

perburukan• Pemeriksaan fisik abdomen ditemukan hepatomegali atau splenomegali.• Organ dalam yang seringkali terlibat : hati (80%), ginjal (40%), serta paru (33%). • Keterlibatan SSP, kolitis jarang ditemukan• Sebagian kecil pasien dapat mengalami hipotiroid akibat tiroiditis autoimun

hipotiroid.

SHO :

Pemeriksaan laboratorium :

• Darah perifer lengkap• Enzim transaminase

hati• Ureum• Kreatinin• Urinalisa• Pemeriksaan lain sesuai

hasil temuan pemeriksaan dan kecurigaan organ yang terlibat.

Gambaran yang menonjol

• Leukositosis• limfosit T CD4 dan

CD8 limfositosis atipikal,

• Eosinofilia ( 60- 70% kasus dengan awitan setelah 1-2 minggu gejala)

• reaksi leukemoid (pada beberapa kasus).

• Kelainan hati (70% pasien) , ditandai oleh peningkatan enzim transaminase tanpa adanya kuning.

• Keterlibatan jaringan ginjal : nefritis tubulointerstisial hingga angitis nekrosis granulomatosa.

Mortalitas

• keterlibatan ginjal prognosis buruk

• Pansitopenia prognosis yang buruk

Gambaran yang spesifik.

• Lamotrigin : kadar eosinofilia yang lebih rendah.

• Alupurinol : gangguan fungsi ginjal

• Minoksiklin : limfadenopati masif dan trombositopenia

• Pada pemeriksaan immunoglobulin serum: – Awal muncul gejala : kadar IgG, IgA, dan IgM – Setelah mengalami titik terendah, kadar IgG akan mengalami

lonjakan dalam 1-2 minggu – Seiring perbaikan klinis kadar immunoglobulin berangsur-

angsur normal• Bonaci-Nicolic et al. melaporkan pasien SHO akibat

karbamazepin kadar procalcitonin penghentian obat dan pemberian kortikosteroid kadar procalcitonin

• Gambaran histopatologi : infiltrasi limfosit superfisial di perivaskular dengan ekstravasasi eritrosit atau eosinofil.

Kriteria Sindrom Hipersensitivitas Obat

Bocquet et al. :

• Kelainan kulit akibat erupsi obat;• Kelainan hematologi, yaitu eosinophilia

>1500/μ atau adanya limfositosis atipik; • Keterlibatan sistemik yan ditandai oleh

adenopati (diameter lebih dari 2 cm), hepatitis (nilai enzim transaminase >2x normal), nefritis interstisial, pneumonia interstisial, atau karditis.

• Kriteria diagnosis Bocquet et al . ini menekankan pada keterlibatan multi organ serta adanya eosinophilia.

Peneliti Jepang :

• Ruam makulopapular yang timbul > tiga minggu pemberian obat-obat tertentu.

• Manifestasi klinis yang memanjang, meskipun obat penyebab telah dihentikan.

• Demam (>38°C)• Gangguan hati ( SGPT >100 U/L) atau

terdapat keterlibatan organ lain.• Abnormalitas leukosit (setidaknya

ditemukan satu):• Leukositosis (>11 000/μL)• Limfositosis atipikal (>5%)• Eosinofilia (>1 500/μL)• Limfadenopati• Aktivasi HHV-6 (pada minggu kedua atau

ketiga setelah gejala muncul)

• Diagnosis SHO ditegakkan bila : – Tujuh kriteria dijumpai (SHO tipikal). – Jika ditemukan lima kriteria disebut sebagai SHO

atipikal. – Jika ditemukan gangguan ginjal, hal tersebut dapat

menggantikan gangguan fungsi hati.

Diagnosis Banding

Lupus eritematosus imbas obat,

Sindrom hipereosinofilia,

Mononukleosis infeksiosa,

Penyakit Kawasaki,

Campak,

Pseudolimfoma/imunoblastik limfadenopati,

Serum sickness like reaction,

Staphylococcal toxic shock syndrome.

Tata LaksanaSuportif :•antipiretik untuk menurunkan suhu, nutrisi adekuat, cairan intravena yang cukup, serta perawatan kulit.

Penghentian obat tersangka sesegera mungkin merupakan tindakan pertama yang perlu dilakukan.

Pemberian kortikosteroid. •Dosis :prednison 1-1,5 mg/kgBB/hari. •Pemberian kortikosteroid sistemik harus secara perlahan diturunkan, meskipun didapatkan gambaran klinis yang membaik dengan cepat.

Immunoglobulin intravena •Diberikan atas dasar proses reaktivasi virus dalam terjadinya SHO.•Diharapkan dapat menekan reaktivasi virus yang terjadi

Pemberian N-asetilsistein•prekursor glutation serta memodulasi produksi berbagai sitokin pro inflamasi•belum adanya uji klinis yang•mendukung

Uji Diagnostik

• Data: – riwayat penyakit yang lengkap, data penggunaan obat, cara

pemberian obat, dosis yang diberikan, serta obat yang pernah digunakan sebelumnya

• Uji provokasi (glod standart dalam mendiagnosis obat penyebab reaksi hipersensitivitas obat )– Indikasi :

• mengeksklusi reaksi hipersensitivitas kondisi meragukan baik dari riwayat maupun tampilan klinis

• menegakkan diagnosis reaksi hipersensitivitas pada kasus yang mengarah dengan hasil pemeriksaan uji alergi lain yang inkonklusif atau negatif.

• Uji tempel dan tes transformasi limfosit.

Prognosis

• Usia : – Usia tua lebih buruk – usia muda atau anak lebih baik

• Tatalaksana : – Tata laksana adekuat pulih beberapa bulan setelah munculnya gejala. – Pada penelitian terhadap 38 kasus SHO angka kesembuhan mencapai

94,8% pasien.• Kortikosteroid jangka panjang atau gagal organ yang berat

infeksi oportunistik kematian • Pasien yang mengalami SHO memiliki risiko yang lebih besar untuk

mengalami penyakit autoimun seperti DM tipe 1, penyakit graves, dan sklerosis sistemik.

Ringkasan

• Sindrom hipersensitivitas obat merupakan salah satu reaksi simpang obat yang berat yang ditandai oleh ruam kulit, demam, leukositosis dengan eosinofilia atau limfositosis atipik, pembesaran KGB, serta gangguan pada hati atau ginjal.

• Faktor yang berperan berupa paparan terhadap obat yang berpotensi kepada individu yang memiliki kerentanan. Obat yang seringkali menyebabkan SHO adalah anti kejang, alupurinol, atau OAINS.

• Kerentanan individu disebabkan oleh faktor keturunan (jenis kelamin, polimorfisme genetik) maupun faktor didapat (infeksi HIV, LES, HHV-6).

• Tata laksana meliputi tata laksana suportif serta pemberian kortikosteroid sistemik. Sebagian besar kasus penyembuhan dengan baik. Antihistamin serta kortikosteroid topikal dapat diberikan untuk meringankan keluhan. Pada kasus yang persisten dapat digunakan terapi immunoglobulin intravena atau siklosporin.