JOURNAL READING

ANGKA KEKAMBUHAN DAN HASIL DARI STEVENS-JOHNSON SYNDROM DAN TOXIC EPIDERMAL NEKROSIS PADA ANAK

Diterjemahkan dan Di-review oleh:

KhairulAnwar bin Wahab

Daniel Alexander Suseno

M. Dzahirudin

Pembimbing

dr.Dani

LAB/SMF ILMU KESEHATAN KULIT KELAMIN

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA

RUMAH SAKIT UMUM dr SAIFUL ANWAR

MALANG

Yang diketahui tentang subject ini

Stevens-Johnson syndrome dan nekrolisis epidermal toksik adalah komplikasi yang mengancam jiwa yang disebabkan therapy obatan. Kedua gejala ini berhubung dengan sekuale yang berat serta angka mortalitas yang tinggi pada orang dewasa, namun sedikit data yang tersedia tentang anak-anak.

Yand ditambah oleh studi ini

Kadar mortalitas pada orang dewasa lebih rendah daripada yang dilaporkan, tetapi hampir separuh anak-anak yang terkena mengalami komplikasi jangka panjang. Tingkat kekambuhan sindrom Stevens-Johnson yang tinggi, menunjukkan kerentanan dan predisposisi potensi genetik. Pedoman pengobatan standar juga kurang, dan manajemen berbeda secara signifikan antara lembaga yang berpartisipasi dalam studi ini.

Abstrak

Objektif:

Untuk melaporkan perjalanan klinis, etiologi, manajemen, dan hasil jangka panjang dari anak-anak menderita sindrom Stevens-Johnson (SJS) atau nekrolisis epidermal toksik (TEN).

Metode:

Kami melakukan studi dari data semua pasien anak dengan SJS atau TEN yang masuk rumah sakit antara tahun 2000 dan 2007 ke Rumah Sakit for Sick Children dan Anak-anak Hospital Boston, dan perhatian khusus diberikan kepada manifestasi klinis, etiologi, kematian, dan efek jangka panjang.

Hasil:

Kami mengidentifikasi 55 kasus SJS (n = 47), TEN (n = 5), atau SJS / TEN overlap sindrom (n = 3). Obat diidentifikasi sebagai yang paling kemungkinan agen etiologi pada 29 anak (53%); obat antiepilepsi adalah paling umum agen (n = 16), diikuti oleh antibiotik sulfonamid (n = 7) dan obat kemoterapi (n = 2). Infeksi mycoplasma pneumoniae akut dikonfirmasi pada 12 anak (22%), dan herpes simpleks virus dikonfirmasi pada 5 anak (9%). Rejimen pengobatan berbeda signifikan antara situs yang berpartisipasi dan termasuk sistemik antimikroba agen (67%), kortikosteroid sistemik (40%), dan antivirus obat (31%). Imunoglobulin intravena diberikan kepada 21 anak (38%), di antaranya 8 menerima kortikosteroid sistemik bersamaan. TEN anak (18%) kambuh SJS hingga 7 tahun setelah indeks episode, dan 3 kambuh beberapa kali. Dua puluh enam anak (47%) mengalami gejala sekuale yang sebagian besar melibatkan kulit dan mata.

Kesimpulan

Angka kematian pada anak-anak lebih rendah dibandingkan yang dilaporkan dalam dewasa, tetapi setengah dari anak-anak yang terkena menderita komplikasi jangka panjang. Tingkat kekambuhan SJS adalah tinggi (1 dari 5), yang menunjukkan kerentanan dan predisposisi

potensi genetik. Dengan tidak adanya manajemen standar pedoman untuk kondisi ini, dan rejimen pengobatan berbeda secara signifikan antar lembaga yang berpartisipasi. Pediatrics 2011; 128:723-728

Stevens-Johnson Syndrome (SJS) dan nekrolisis epidermal toksik (TEN) adalah kondisi yang langka, mengancam jiwa dengan intensitas yang berbeda sepanjang spektrum penyakit kulit yang parah kerana reaksi terhadap terapi obat. Kedua-dua kondisi terkait dengan signifikan morbiditas dan mortalitas (hingga 5% di SJS dan >20% di TEN pada orang dewasa).1-6

Spektrum SJS / TEN ditandai oleh apoptosis keratinosit luas, yang menghasilkan detachment epidermis yang luas.7 SJS didefinisikan sebagai epidermal detasemen tubuh <10% luas permukaan (BSA) dan TEN sebagai >30% BSA, kasus dengan keterlibatan kulit antara 10% dan 30% diklasifikasikan sebagai SJS / TEN overlap. Umumnya tingkat keterlibatan membran mukosa adalah parah. SJS dan TEN terjadi pada kedua jenis kelamin dan semua ras dan usia. Estimasi insiden untuk SJS dan TEN pada umumnya populasi berkisar 1,2-7,0 kasus dan 0,4-1,2 kasus per juta orang per tahun.6, 8-12 Patogenesis SJS dan TEN yang tepat tidak diketahui. Fasa klinis biasanya berkepanjangan, bahkan setelah obat dihentikan.1, 13

Saat ini, tidak ada evidence based pedoman standar pengobatan untuk SJS atau TEN. Penarikan dari agen penyebab yang dicurigai adalah Terapi andalan saat ini. Spesifik terapi strategi sangat kontroversial di patient pediatrik14 yang termasuk sistemik kortikosteroid dan, baru-baru ini, penggunaan imunoglobulin intravena (IVIg).15-17 Strategi pengobatan juga kontroversial pada orang dewasa, di mana IVIg18,19 serta imunosupresif terapi seperti siklosporin, etanercept, dan plasmapheresis telah digunakan.2,14,20

Kami melaporkan pengalaman kami dengan SJS dan TEN pada 2 pusat besar perawatan-tersier pediatrik. Kami menggambarkan agen etiologi, manifestasi klinis, dan manajemen kasus dan fokus pada gejala sisa jangka panjang dan kambuh dari kondisi yang mengancam jiwa pada anak-anak.

METODE

Kami menganalisis rekam medis dari semua anak-anak yang dirawat atau dipindahkan ke installasi gawat darurat dan rawat inap untuk SJS, TEN atau SJS / TEN overlap sindrom antara 1 Januari, 2000, dan 31 Desember 2007, pada 2 pusat besar perawatan-tersier pediatrik: Rumah Sakit for Sick Children (HSC) dan Anak-anak Rumah Sakit Boston (CHB). Skema diidentifikasi dengan menggunakan International Klasifikasi Penyakit, 10 Revisi (ICD-10) kode permintaan pulang L51.1 untuk kode SJS dan ICD-10 L51.2 untuk TEN. Kasus-kasus yang dipilih dengan menggunakan kriteria klasifikasi yang diterima secara luas yang dilaporkan oleh Bastuji-Garin et al.21 Untuk mengkonfirmasi diagnosis, skema ditinjau secara manual oleh penyidik yang tidak mengambil bagian dalam seleksi awal. Untuk melengkapkan catatan, semua tindak lanjut klinik SJS dan TEN kasus ditinjau dan dicross-referensi dengan daftar indeks. Pasien yang memenuhi syarat termasuk anak usia 0 sampai 21 tahun yang dirawat di rumah sakit dengan diagnosis SJS, TEN atau SJS / TEN overlap yang dibuat secara real time oleh masing tim pediatrik dermatologi. Pasien dengan lainnya, biasanya ringan, kondisi (eritema multiforme minor, eritema multiforme utama, dan erythema multiforme bulosa) dikeluarkan.

Data diambil secara manual dari skema rumah sakit dengan menggunakan formulir standar pengumpulan data yang telah disepakati oleh kelompok peneliti di baik lembaga yang

berpartisipasi. Catatan medis dikaji untuk mengidentifikasi : karakteristik demografi, medis sejarah, obat sebelumnya eksposur, kemungkinan besar etiologi agen, perjalanan klinis (misalnya, % BSA yang terlibat, kulit dyspigmentation, keterlibatan kelamin, suhu tubuh, data laboratorium [termasuk kultur bakteri, virus serologi, dan deskripsi patologis], kebutuhan debridement /intervensi, diagnosis akhir [SJS, TEN, atau SJS / TEN overlap]) dan jangka pendek dan jangka panjang sekuale termasuk kelangsungan hidup dan kekambuh. Analisis statistik deskriptif adalah dilakukan untuk variabel of interest: variabel terus menerus (mean, median, SD, dan kuartil) dan kategorial variabel (frekuensi dan persentase). Apabila diperlukan confidence interval, 95% interval dihitung. Perbandingan dianalisis dengan Siswa uji t, Mann-Whitney U, X2, Pearson korelasi product moment, dan Spearman rank analisis oleh menggunakan SPSS 8 perangkat lunak statistik (SAS Institute, Cary, NC).

HASIL

Lima puluh lima anak (35 laki-laki; 35 pasien di CHB) dirawat di kedua pusat dan memiliki diagnosis discharge SJS (85%), TEN (9%), atau SJS / TEN overlap (6%) selama masa studi 8 tahun. Usia rata-rata pada presentasi adalah 9,6 ± 4,8 tahun (kisaran 0,5-21 tahun). Dua puluh tiga anak (42%) yang sebelumnya sehat dan 32 (58%) memiliki underlying disease. Demografi karakteristik dari semua pasien studi diringkas dalam Tabel 1.

Reaksi negatif terhadap obat-obatan adalah faktor penyebab paling mungkin dalam 29 anak (53%); antikonvulsan paling sering terlibat (16anak, 29%), diikuti oleh sulfonamida antimikroba agen (7 anak; 13%), seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1. Infeksi diidentifikasi sebagai yang paling mungkin menyebabkan dalam 17 anak (31%); Infeksi akut mycoplasma pneumoniae didokumentasikan dalam 12 anak (22%) dan herpes simplex virus pada 5 anak (9%). Etiologi tidak dapat diandalkan ditentukan pada 10 anak (18%). Limabelas anak (27%) menjalani biopsi kulit untuk mengkonfirmasikan diagnosis.

Perawatan suportif juga disediakan untuk semua anak (misalnya menjaga keseimbangan cairan dan elektrolit, gizi yang baik, perawatan mukosa [termasuk pengobatan membran

amnion ], perawatan kulit dan analgesia yang baik, terapi tambahan selama masuk rumah sakit termasuk antibiotik sistemik (67%), obat antivirus (31%), dan kortikosteroid sistemik (40%) (Tabel 2).IVIg, pada dosis total berkisar dari 1 g / kg sampai 5 g / kg, diberikan untuk 21 anak (38%). Delapan anak (15%) telahdiberikan gabungan terapi kortikosteroid sistemik dan IVIg. Modalitas pengobatan berbeda secara signifikan antara 2 pusat yang berpartisipasi (Tabel 2).

Dua puluh enam anak (47%) menderita kesan jangka panjang, kebanyakan melibatkan kulit dan mata, serta komplikasi yang jarang ditemukan. (Tabel 3).Kesan Jangka panjang sama-sama didistribusikan antara 2 pusat (12 dari 23 pasien dengan komplikasi kulit dan 8 dari 15 pasien dengan komplikasi oftalmik berasal dari CHB). Anak-anak dengan komplikasi mata yang dimasukkan secara signifikan lebih lama periodenya dibandingkan dengan anak-anak tanpa komplikasi mata (38,2± 15,4 hari vs 17.6 ±10.1 hari, masing-masing; P= .04; HSC).Rasio univariat odds untuk gejala mata pada pasien yang menerima IVIg secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan pasien yang tidak menerima IVIg. Hasil analisis tambahan dilakukan dengan menggunakan model regresi logistic,termasuk pengobatan IVIg, pengobatan kortikosteroid sistemik, usia, dan diagnosis (SJS, TEN, atau gabungan SJS /

TEN ) mengkonfirmasi hubungan antara penggunaan IVIg dan peningkatan kejadian gejala ocular. (rasio odds: 46,57; 95% confidence interval: 5.34 -1195,8, P¿ 0.1).Kajian dengan tanpa paparan kortikosteroid sistemik,usia, dan diagnosis dikaitkan dengan gejala okular dalam model regresi logistik .Satu anak di siri kami (2%) meninggal karena penyakit sekunder graft-versus host akibat transplantasi sumsum tulang.Sepuluh anak dengan SJS awal (18% dari total kelompok, 21% dari kelompok SJS) memiliki SJS berulang episode, dan 3 (5%) mengalami kambuh beberapa kali (Tabel 4).

DISKUSI

SJS dan TEN jarang terjadi tetapi merupakan kondisi mengancam nyawa pada anak-anak. Sehingga saat ini, dengan pengecualian dari satu studi case-control, penyakit tersebut telah dibahas dalam literatur ini.Hanya dalam beberapa laporan kasus dan kecil dan serangkaian kasus anak, morbiditas, mortalitas, dan prediktor yang tepat untuk hasil yang buruk pada pasien anak tidak dapat dipastikan dari literatur ini,berbeda relatif dengan literatur pada orang dewasa, di yang angka kematian berkisar dari 5% pada SJS ke¿ 20% di TEN. Dalam seri ini,1 anak (2%) meninggal akibat komplikasiTEN dan penyakit graft-versus-host berhubungan dengan penyakit yang mendasari.

SJS dan TEN adalah penyakit paling sering disebabkan induksi obat. Lebih dari 100 obat telah dikaitkan dengan kondisi penyakit ini, tetapi hanya sejumlah kecil obat menyebabkan

sebagian besar kasus penyakit ini, khususnya pada anak-anak. Penyebab umum termasuk antikonvulsan, sulfonamid, dan obat antiinflamasi oxicam nonsteroid dengan Insiden obat-spesifik mulai dari1 dalam 10 000 hingga 1 dalam 100,000 obat baru. Pemicu lain yang turut dilaporkan menyebabkan SJS termasuk bahan kimia, imunisasi, M pneumoniae, dan infeksi virus.Studi kohort kami menunjukkan banyak anak-anak mengembangkan SJS atau TEN setelah terpapar obat , terutama obat antikonvulsan dan antibiotic sulfonamida, atau infeksi, dan sekitar setengah dari anak-anak yang terkena dampak memiliki penyakit yang mendasari.

Hampir separuh anak-anak yang terkena menderita dari kesan jangka panjang, terutama penyakit kulit, termasuk jaringan parut dikelamin, dan manifestasi ocular yang menunjukkan persamaan signifikan terhadap komplikasi jangka panjang terkait dengan kondisi ini pada anak-anak. Untuk meningkatkan pengetahuan kita, kejadian dan kesan jangka panjang setelah SJS atau TEN belum dipelajari dengan baik pada orang dewasa atau pada anak-anak. Kami menyarankan agar anak-anak menderita SJS atau TEN harus dimonitor secara seksama untuk kemungkinan komplikasi yang berkelanjutan.

Dengan tidak adanya pedoman manajemen konsensus, modalitas pengobatan berbeda secara signifikan antara pusat, seperti ditunjukkan pada kami pada 2 pusat yang berpartisipasi. Sebagai contoh, di HSC dua-pertiga dari anak diobati dengan IVIg dan sekitar sepertiga menerima gabungan rejimen IVIg dan kortikosteroid sistemik Pada CHB, hanya 23% diobati dengan IVIg dan hanya 6% dengan terapi kombinasi (Tabel 2). Temuan serupa juga dicatat untuk penggunaan antibiotik sistemik, yang diberikan hampir pada semua pasien HSC dan hanya setengah dari mereka yang dirawat di CHB.

Data dari serangkaian kasus tersebar menunjukkan bahwa terapi IVIg dapat menurunkan morbiditas dan tingkat kematian terkait dengan SJS dan TEN. Dalam seri kami, anak-anak yang diberikan IVIg memiliki insiden yang lebih tinggi untuk mengalami komplikasi okulardibandingkan dengan mereka yang tidak diberikan IVig.Namun, penelitian secara retrospektif ini mencegah kita dari mencapai kesimpulan tentang penyebabnya. Ini kemungkinan bahwa anak yang sakit, dengan risiko tinggi untuk pengembangan oftalmik dan komplikasi lainnya, telah diberikan diberikan IVIg dibandingkan dengan pasien dengan penyakit ringan lainnya. Hal ini didukung oleh semakin lama anak-anak di masukkan dengan komplikasi oftalmik dibandingkan dengan mereka tanpa komplikasi. Masalah pengobatan optimal pediatrik SJS dan TEN, termasuk peran terapi IVIG , harus diselidiki dengan lebih baik.

Temuan baru yang lain adalah tingginya angka kekambuhan SJS pada anak-anak. satu dari 5 pasien telah mengakui setidaknya sekali berulang episode SJS . Sepertiga dari pasien mengalami beberapa episode SJS selama masa studi. Etiologi yang jelas ditentukan dalam sebagian besar kasus. Fakta menarik bahwa infeksi berulang M pneumoniae bertanggung jawab untuk SJS berulang dihanya 2 dari 10 kasus. Pada 2 kasus tambahan, SJS berulang jelas disebabkan Pasien terpapar golongan antikonvulsan dengan obat yang berbeda (fenitoin dan lamotrigin pada 1 pasien, dan karbamazepin dan zonisamide pada pasien lain, keduanya memberikan hasil serologis yang negatif). Kekambuhan, khususnya kekambuhan yang berulang pada 1 dari 5 anak-anak tidak seperti kecelakaan namun memiliki faktor genetik

yang kuat. Mekanisme tersebut jelas seperti yang ditunjukan pada pasien Asia dengan genotip HLA-B*1502, yang diketahui memiliki kecenderungan kuat untuk terbentuk SJS yang diinduksi oleh carbamazepin. Penelitian selanjutnya mengenai mekanisme farmakogenetik mengenai kekambuhan SJS adalah penting untuk dilakukan. Hal ini sangat diperlukan untuk mengetahui mekanisme patofisiologi yang tepat pada kekambuhan SJS dan dapat ditemukan terapi baru.

Keterbatasan utama pada penelitian ini adalah merupakan penelitian retrospektif dan keterbatsan penggunaan untuk membuktikan agent penyebab utama pada kekambuhan SJS. Keterbatasan tersebut terjadi baik pada pasien SJS maupun TEN. Hal ini dikarenakan pasien tersebut terlalu lemah untuk diuji cobakan dengan obat yang diperkirakan dapat menyembuhkan. Pasien dengan SJS karena infeksi menunjukan gejala klinis yang kambuhan setelah terinfeksi lagi dengan patogen yang sejenis (M. Pneumonia dan HSV). Penulis tidak dapat menggunakan skor SCORTEN (score of toxic epidermal nekrosis) untuk pasien tersebut karena tidak dapat digunakan pada pasien anak.

KESIMPULAN

Pada penelitian ini digunakan 55 anak dengan SJS atau TEN, penulis menemukan bahwa angka kematiannya lebih rendah dari yang dilaporkan pada pasien dewasa namun hampir separuh pada anak yang terinfeksi menderita komlikasi jangka panjang, termasuk komplikasi okular. Angka kekambuhan pada SJS sangat tinggi, dan kekambuhan terjadi pada 1 dari 4 anak setelah 7 tahun. Pengobatan sangat berbeda pada kedua institusi yang diteliti dan penelitian lebih lanjut sangat diperlukan untuk mendapatkan strategi pengobatan yang optimal