Journées AIH Septembre 2014 -...

Journées AIH

Septembre 2014

Traitement de première ligne des

lymphomesClémentine Sarkozy, CHLS

Stagging

Lugano Classification aout 2014

� Hodgkin et Lymphome B agressif: stagging PET et critère visuel

� Fixation focale ou diffuse au niveau foie, rate (13cm): envahissement

� Fixation diffuse de la moelle: réactionnelle, focale: envahissement

� BOM: à ne plus réaliser… sauf dans B diffus en cas de PET-, pour dépister

un bas grade sous jacent

� Suspicion lymphome SNC: IRM

� LF, LCM: BOM nécessaire (PET pas assez sensible)

� LZM, MALT, LL, MW: PET en cas de doute sur une transformation

� Bulk: 10 cm (ou 1/3 T) pour LH, 6 cm pour LF, 6-10cm pour DLBCL

Barrington et al, JCO 2014

Cas Clinique Mr B. P

� Juillet 2006 consultation pour hyperlymphocytose

� 51 ans, dentiste

� Aucun ATCD, pas de traitement,

� PS = 0, pas de symptôme B. L’examen clinique retrouve une splénomégalie à 5

cm du rebord costal, pas d’adénopathie

Globules blancs (/mm3) 10,660

Formule

Neutrophiles 4,180

Lymphocytes 6,400

Monocytes 0

Eosinophiles 0,180

Hémoglobine (g/dl) 15.0

Plaquettes (/mm3) 140,000

LDH Nl


� CD45 : 100 %

� HLA-DR : 97 %

� CD19+ : 97 %

� CD10+ : 0 %

� FMC7+ : 86 %

� CD23+ : 88 %

� CD79b : 87 %

� CD5+ : 85 %

� CD5/CD19 : 83 %

� CD20/CD38 : 0 %

� CD22+ : 95 %

� IgA: 0 %; IgD : 97 %; IgG : 0 %; IgM : 97 %

� Lambda : 0 %; kappa : 95 %

� CD2+ : 3 %

� CD43/CD19 : 0 %

1 point 0 point

CD5 + -

CD23 + -

CD22 (CD79b)Faible

expression

Forte

expression

FMC7 - +

Ig de SurfaceFaible

expression

Forte

expression

Score de Matutes à 2

LABORATOIRE de CYTOGENETIQUE-CH-VERSAILLES

1 2 3 4 5

6 7 8 9 10

11 12 13 14 15

16 17 18 19 20

21 22 X Y ?

Cytogénétique conventionnelle

t(11;14)FISH

Laboratoire de cytogénétique du CHV, C.Terré

Sonde 11q13Sonde 14q32

Cas Mr B: Cytogénétique


TDM TAP : Splénomégalie isolée

Cas Clinique Mr B. P : SM isolée,

hyperlymphocytose, t(11;14)+

� Electrophorèse des protéines plasmatiques: normale

� Test de COOMBS: négatif

� Béta2microglobuline: normale

Attitude thérapeutique

� Splénectomie diagnostique et thérapeutique

� R-chloraminophène

� R-polychimiothérapie avec anthracycline

� Ibrutinib

� Surveillance tous les 3 mois

� Surveillance tous les 6 mois, puis annuelle

Le patient devient symptomatique avec une

splénomégalie douloureuse : quelle est votre attitude ?

� Splénectomie à titre diagnostique et thérapeutique ?

� BOM diagnostic et guide thérapeutique ?

� Traitement par chimiothérapie type RDHAP/RCHOP autogreffe ?

� Traitement par chimiothérapie de type Rituximab Fludarabine Endoxan ?

� Traitement de la splénomégalie et de la lymphocytose t(11;14) par rituximab seul ?

Le patient devient symptomatique avec une

splénomégalie douloureuse : quelle est votre attitude ?

� Splénectomie à titre diagnostique et thérapeutique ?

� BOM diagnostic ?

� Traitement du LCM par chimiothérapie type RDHAP/RCHOP autogreffe ?

� Traitement du LCM Chimiothérapie de type Rituximab Fludarabine Endoxan ?

� Traitement de la splénomégalie et de la lymphocytose t(11;14) par rituximab seul ?

CyclineD1

CD5CD20

CD23 +

Juillet 2006 Nov 2008 Mai 2009 Juillet 2011 Aout 2013

Symptômes 0 Douleur 0 0 0

SMG + +++ (32cm) x x x

ADP 0 0 0 0 0

Globules blancs (/mm3) 10,660 39,200 59,000 32,000 20,000

Formule

Neutrophiles 4,180 2,000 3,500 6,000 4,000

Lymphocytes 6,400 32,000 51,000 23,000 16,000

Monocytes 0 0,800

Eosinophiles 0,180 0,390

Hémoglobine (g/dl) 15.0 9.6 13.3 15.1 16,2

Plaquettes (per mm3) 140,000 128,000 364,000 320,000 346,000

LDH Nl 630 (< 480) Nl Nl Nl

Traitement Aucun Splénectomisé

dec 2008

- - -



� Juillet 2014:

� AEG

� apparition d’une ADP cervicale droite,

� douleurs abdominales, diarrhées.

� NFS: Hb 13g/dL; leuco 6500/mm3; plq: 250G/L

� LDH à 780, norme à 220 UI

� PET: atteinte sus et sous diaphragmatique, SUV tumorale à 15

Histologie

LCM forme blastoïde, Ki67 90%

Coloration HES x 20

Illustration service anatomie pathologique, Hôpital Necker

CD20

CD5

CyclineD1

� MCL International Prognostic Index: MIPI

point Age ECOG LDH Leucocytes/mm3

0 <50 0-1 <0.67 <6.700

1 50-59 - 0.67-0.99 6.700-9.999

2 60-69 2-4 1-1.69 10.000-14.999

3 70 - >1.69 >15.000

Hoster E. et al. Blood 2008

Kamacho, Blood 2003

Hadzidimitriou, Blood 2011

� Ki67 (prolifération cellulaire)

� Forme blastoïde

� (Statut mutationnel des IgVH)

Facteurs Pronostiques LCM

Low MIPI: 60% à 5 ans

Interm MIPI: médiane de survie 51 mois

High MIPI: médiane de survie 29 mois

Votre attitude thérapeutique repose sur:

� Score MIPI

� La présence de cellules dites Blastoides

� La cytogénétique: présence d’une del17p

� Le statut mutationnel des IGVH

Dreyling, leukemia, 2014

Votre attitude thérapeutique repose sur:

� Score MIPI

� La présence de cellules dites Blastoïdes

� La cytogénétique: présence d’une del17p

� Le statut mutationnel des IGVH


Quel traitement ?

� R-CHOP 8 cures

� R-HyperCVAD

� R-ACVBP 4 cures et consolidation classique

� 6 cycles de R-FC

� R-DHAP 4 cures

� Avec une prophylaxie SNC


Quel traitement ?

� R-CHOP 8 cures

� R-HyperCVAD

� R-ACVBP 4 cures et consolidation classique

� 6 cycles de R-FC

� R-DHAP 4 cures

� Avec une prophylaxie SNC:

� Si LDH, blastoide, AEG (2 facteurs)

� Signes neurologiques


Rôle de l’ARACYTINE

Lefrere et al., Leukemia 2002, n=28

CR OR

After 4xCHOP 7% 57%

After 4xDHAP 84% 92%

Delarue et al., Blood 2012 , n=66

CR

After 3xR-CHOP 12%

After 3xR-DHAP 57%

Geisler et al. Blood 2008;112:2687

MCL 1 study MCL 2 study

Maxi-CHOP x4

HDT BEAM

CR = 27%

OR = 76%

Maxi-R-CHOP/R-HD ARAC x3

HDT BEAM

CR = 54%

OR = 96%

Copyright ©2008 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Rôle de l’ARACYTINE

European MCL Study: < 65 years

PBSCT

3 x R-CHOP

3 x R-CHOP

TBI 12 grayCyclo 120mg/kg

PBSCT

3 x R-CHOP

3 x R-DHAPalternance

TBI 10 GrayAra-C 4x1.5 g/m2

Melphalan 140 mg/m2

Rn= 494

MCL Younger: time to treatment failure

p=0.0382

Hazard Ratio 0.68

n events 1-yr 2-yrs 3-yrsR-DHAP 199 42 88% 81% 75%R-CHOP 211 75 80% 72% 62%

Hermine et al, ASH, 2012

Avec un suivi plus long, OS supérieure dans bras aracytine (NR vs 82m, p=0.045)

Après 4RDHAP,

Comment évaluer la réponse ?

� Scanner CTAP

� Pet scanner

� BOM

� Maladie résiduelle en CFM

� Maladie résiduelle en biologie moléculaire

Après 4RDHAP,

Comment évaluer la réponse ?

� Scanner CTAP

� Pet scanner: pas de consensus

� BOM

� Maladie résiduelle en CFM

� Maladie résiduelle en biologie moléculaire

Robinson, Leukemia, 2014

Après 4 cures de R-DHAP, RP: 80%

� Autogreffe conditionnée par BEAM et zevalin

� Autogreffe conditionnée par BEAM

� Autogreffe conditionnée par BEAM et TBI

� Rattrapage par RCHOP

� Tandem auto-Allogreffe d’emblée car RP

� Surveillance rapprochée

Après 4 cures de R-DHAP, RP: 80%

� Autogreffe conditionnée par BEAM et zevalin: pas de bénéfice

� Autogreffe conditionnée par BEAM

� Autogreffe conditionnée par BEAM et TBI: avant aracytine

� Rattrapage par RCHOP

� Allogreffe d’emblée en RP

� Surveillance rapprochée

European MCL Network study (< 65 y)

PR, CR = 122

Interferon-ααααmaintenance

Cyclo 120mg/kg+ TBI

autologous PBSCT

RELAPSE

CHOP-like induction

DexaBEAM2 cycles

consolidation

Dreyling, M. et al. Blood 2005;105:2677-2684

PFS après autogreffe versus maintenance

par interferon-(alpha) (IFN)

� PFS: Bénéfice pour les patients 39 mois versus 17 (IFN)

� PFS de 46 mois pour les patients en RC versus 33 en RP

� Pas de différence en terme de survie (83% vs 77%), car

greffe à la rechute des patients traités par IFN

OS après induction avec aracytine puis

autogreffe, MCL2 ou étude du GELA

Survie à 10 ans 58% et EFS 43%

Delarue, Blood, 2013

Geisler, BJH, 2012

EFS médiane de 83 mois,

100% de réponse après la greffe et 96% de RC

Survie à 5 ans: 75%

Autogreffe et LCM

� Conditionnée par (R) BEAM� Rituximab 500 mg/m2 J-8

� BCNU 300mg/m2 IV J-7 / Bendamustine

� Etoposide 400 mg/m2/jrs J-6 a -3

� Aracytine 400 mg/m2/jrs J-6 a J-3

� Melphalan 140 mg/m2 J-2

� Importance de la réponse pré-autogreffe

� TBI: Bénéfice en cas de RP pré-greffe, mais avant ère aracytine

� Pas de bénéfice du Zevalin en RP

� Aracytine dans le conditionnement: amélioration PFS et OS

�� Se passer de la greffe chez les MIPI low ?

Touzeau, Ann Hematol, 2014

Kolstad, Blood, 2014

Lefrère, Haematologica, 2004

Post autogreffe

� R en maintenance pendant 3 ans ?

� Surveillance de la MRD en biologie moléculaire, tous les 3 mois ?

� Surveillance MRD en CMF ?

� Traitement si MRD positive ? Par rituximab ?

� Surveillance en consultation, scanner comme imagerie ?

� Autre

Post autogreffe

� R en maintenance pendant 3 ans ?

� Surveillance de la MRD en biologie moléculaire, tous les 3 mois ?

� Surveillance MRD en CMF ?

� Traitement si MRD positive ? Par rituximab ?

� Surveillance en consultation, scanner comme imagerie

� Autre

LYMA: Maintenance?

Jeune Vieux Unfit Localisé

Stade III/IV ou I/II Bulky (>5cm) Stagging PET et FOGD

R-DHAP/Ox

Autogreffe

R-CHOP

Maintenance R

R-Benda

R-chlora

…

R-chimio (4 cycles?)

Radiothérapie: 30GyIFRT

LCM « forme nodale »

Kluin-Nelemans, NEJM 2012

➜ phase II, objectif primaire : réponse à 4 cures

Sujets âgés: Protocole RiBVD

ASH 2013 - Gressin R et al., abstr. 370

J1 J2 J4 J8 J11 J28-J1

Rituximab375 mg/m 2 X

Bendamustine90 mg/m 2 X X

Bortézomib1,3 mg/m 2 X X X X

Dexaméthasone40 mg

X

LCM du sujet âgé en 1re ligne : RiBVD

Diag(n = 35)

Diag(n = 31)

Après 4 cycles(n = 34)

Après 4 cycles (n = 26)

100

75

50

25

0

(+)

NEG

8,8 % (3/34)

Maladie résiduelle négative dans le sang = 85,3 % (2 9/34)Maladie résiduelle négative dans la moelle = 84,6 %

(22/26)

11,5 % (3/26)

Mal

adie

ré

sidu

elle

(%

)

Sang périphérique Moelle

Quantitative (extrêmes) : 10-4Sensibilité = 10-5

ASH 2013 - Gressin R et al., abstr. 370

Valeur prédictive MRD� Indépendante du MIPI, chez les jeunes (post auto) et chez les âgés (maintenance)

� MCL younger trial: rechute moléculaire précède la rechute clinique de qq mois

Pott, Blood 2006 et 2010

Ladeto, Biol Blood Marrow Transplant 2006

Andersonn, JCO, 2009

� Traitement préemptif de la rechute moléculaire:

� 36 pts en rechute moléculaire post greffe: Temps médian à la rechute: 18,5 m (6 m – 6y)

� 26: 4 rituximab: Taux de rémission moléculaire après rituximab: 92%, 18 mois de

molecular RFS et 3,7 ans de clinical RF

Chemo-free: R2 en 1ère ligne

Phase II Study Of Lenalidomide Plus Rituximab

� len 20mg 21j/28; Rx 4hebdo puis 1 cycle/ 2 jusqu’à progression

� 31 pts: âge de 65 ans, tous stade IV

� Grade 3-4: 39% neutropénie, 13% thrombopénie, 23% rash, flare tumoral 7%

� FU 12 mois: 87% sous traitement

� 4 sorties: 2 progression, 1 flare up, 1 retrait de consentement

� Délai médian de réponse: 2.8 mois

� Pas d’auto en première ligne…

ASH 2013; Ruan et al, abstr 247

Survie sans progression

PFS à 12 mois = 93,2 % (IC 95 : 75,5-98,3)Suivi médian : 16 mois (extrêmes : 7-26)

Lymphomes B diffus à grandes

cellules

Score Pronostique

Age,

IPI ajusté à âge

Faisabilité de autogreffe

Pronostique relié à la tumeur

Alizadeh. et al. Nature. 2000

Standard de traitement: (R) CHOP

Comment l’améliorer:

� Jeune: efficacité, intensification ?

� Vieux: toxicité et tolérance

� Localisé: radiothérapie ?

Ere du rituximab:

Etude LNH 98.5, 60-80 ans, stade II-IV

197 patients 202 patients

P = 0.005

Coiffier B, et al. N Engl J Med 2002; 346:235.

Après 10 ans de suivi:

Coiffier, Blood, 2010

CHOP: médiane de survie 3.5 ans

Versus 8.4 ans pour R-CHOP

Survie après rechute identique

IPI=0: radiothérapie nécessaire?

Sujets jeunes:� 3 cycles ACVBP + 2MTHD + 4HLX VP16 et AraC > CHOP radiothérapie, EFS à 5 ans 82% vs 74%

� Mais toxicité de ACVBP >> CHOP

Reyes, NEJM, 2005

Ketterer, ann Oncol 2013 LNH03-1B

Bonnet, JCO, 2007

Sujets âgés:� 4 CHOP = 4 CHOP + IFRT

Sujets jeunes, IPI=0

Mabthera trial: Supériorité du RCHOP par rapport au CHOP, OS à 3 ans de 93% versus 84%

EFS à 3 ans de 89%, groupe IPI 0 avec 6 cycles de RCHOP,

Radiothérapie: bénéfice dans les formes Bulky (>10cm) chez les jeunes

Pfreundschuh, Lancet 2006

IPI=0, RCHOP21

365 patients dont 10% IPI à 0, PFS et OS à 4 ans 94% avec 6 RCHOP:

Sehn, Blood, 2007

�� GELA: Abandon du R-ACVBP chez les jeunes devant la toxicité

IPI 0: désescalade à 4 RCHOP si PET-

LNH09-1B

IPI=1, jeunes : 4R-ACVBP + conso > 8RCHOP-21

(279 patients)

Récher, Lancet, 2011

PFS à 3 ans: 87% versus 73%

OS à 3 ans: 92% versus 84%

aaIPI ≥1, sujets âgés: RCHOP-21, pas mieux

Delarue, Lancet, 2013

Cunningham, Lancet, 2013

RC: 74 et 71%

PFS 3y: 60 et 62%

OS 3y: 69 et 72%

REMARC, maintenance chez sujet âgés

aaIPI 2-3, Jeune: intensification ? LNH87-2

Haioun, JCO, 2000

Diminue le taux de rechute,

Mais pas le taux de réfractaire primaire

Comment améliorer le taux de réponse:

intensifier l’induction avant auto?

� Avec 3 cycles de cyclophosphamide, epirubicin, vindesine, bleomycin, et

prednisone à plus forte dose que dans ACVBP + conso classique: échec

(Gisselbrecht, JCO 2002)

� De même, RCHOEP vs RmegaCHOEP avec ASCT: plus de toxicité, pas plus

efficace (Schmitz, Lancet, 2012)

� GOELAMS 075: induction par Rituximab-Epirubicine-Cyclophosphamide à

double dose puis Methotrexate-Cytarabine à fortes doses suivi d’une

autogreffe: pas de bénéfice sur RCHOP14 puis autogreffe

Comment dépister les échecs précoce?

PET à 2 cures

Safar, JCO, 2012

PET interim et B diffus: VPN: fiable, PFS à 2 ans entre 73 et 86%

VPP: variable++, entre 18 et 74% en fonction des études. Faux positifs plus fréquent

Evaluation quantitative avec Delta SUV semble supérieure à échelle de Deauville

LNH07-3B: Traitement guidé par la TEP

DLBCL <60 ans, aa-IPI = 2-3

PET 4

Arm A

A1

A2

B2

B1

R-ACVBP14 + MTX IT + G-CSF

PET 2 PET 4

R-CHOP14 + MTX IT + G-CSF

Z-BEAM + ASCTMTX iv

MTX iv AraCR- IFM / VP16

Salvage : CORAL

PETPET

4+

PET Results

Salvage : CORAL

Arm B

A1

A2

B2

B1

2- /4 -

2+ /4 -

2- /4 -

4+

PET 0 PET 4 PET FinalR

R-CHOP14 + G-CSF

LNH07-3B: résultats� R-ACVBP:

� plus de RC (47% vs 39%), plus de TEP2- (53% vs 41%)

� meilleure EFS car moins de PET4+: plus de rattrapage avec RCHOP

� Plus de rechute /DC chez les PET2- /4 - sous RCHOP

� Nécessité d’un outil de MRD fiable (avenir avec le NGS ??)

� Delta SUV plus efficace que critères visuels pour le PET

Casasnovas, Blood, 2011

GAINED

Améliorer le taux de réponse:

IBRUTINIB-RCHOPIbrutinib + R-CHOP: Phase 1b In Treatment-Naïve Patients With CD20+ NHL

� Phase 1b/2 escalade de dose: DLBCL, FL, LCM

� phase 1: 280, 420, 560 mg/j per os + RCHOP

� 33 pts: 17 phase 1 et 16 phase 2

� RP2D: 560mg

� AE >3: neutropénie fébrile, thrombopénie, anémie

� ORR: 100%, à 560mg,

� 71% des DLBCL GC en RC et 100% des ABC

� Pas de modification de la PK de l’ibrutinib avec R-CHOP

Younes, Lancet oncol 2014

Améliorer le taux de réponse: RCHOP+…

Lénalidomide

Vitolo, Lancet, 2014

49 patients 60-80 ans

IPI ≥ 1

92 % de réponse, 86% de RC

PFS à 2 ans: 80%, OS 92%

Gomme le mauvais pronostic des ABC

Prévention rechute SNC

� Complication rare (5%) mais fatale.

� Le R ne diminue pas le risque de rechute NM, mais les rechutes sont + tardives et

isolées

� PL exploratoire: la CMF

� Haut risque de rechute neuro-méningée:

� aaIPI >/=1,

� localisation extra-nodale: testicule, sein, sinus, palais, orbite, BM, masse paraV

� LDH élevé, plus d’une atteinte extra-nodale: 20% de rechute SNC

� Prophylaxie: sauf pour IPI 0

� IT de MTX: 4 PL

� aaIPI >/=1: grâce au MTX HD+++, aracytine, VP16: moins de rechute avec ACVBP et

conso que CHOP (2,7% vs 8,3%)

Fletcher, LL, 2014

Particularités

� Pas anthracycline: remplacer adriamycine par Etoposide (RCEOP)

� Testicule: irradiation contro-latérale

� SNC: radiothérapie cérébrale (séquelles++)

� Grey zone Médiastin: radiothérapie ?

� Gastrique localisé HP+: traitement éradicateur HP

DLBCL gastrique stade 1 HP+: éradication

Kuo, Blood,2012

� 16 patients (5 de novo)

� HP éradication: 100%

� ORR 69%, RC: 50%

� 3 en RP après HPE sont en RC après R

�� 63% de RC sans chimio

� Suivi de 68 mois: 9/10 en RC

� Les 6 patients en échec sont en RC + chimio

DLBCL MYC+

� Facteur de transcription contrôlant l’expression de gènes impliqués dans la

régulation du cycle cellulaire, le métabolisme, la réparation des lésions ADN, la

synthèse protéique

� Altération génomique de MYC (6-14%): translocation, mutation touchant les

domaines de régulations/promoteur, anomalie de nombre (CNA)

� Les cassures de MYC sont médiées par AID: évènement secondaire présents dès

le diagnostic

� Expression de MYC corrélée avec réarrangement

� Expression de MYC meilleur facteur prédictif pour OS que le réarrangement

Valera et al, Haematologica, 2013

DLCBL MYC+: traitement ?Réference n Traitement OS PFS

Le Gouill,

2007

16 COPADEM

(R)-CHOP

(R)-CEEP

5 mois 4 mois

Savage,

2009

12 R-CHOP 33% à 5 ans 31% à 5ans Rechute

cérébrale:

17%

Tomita,

2009

27 (R)-CHOP,

CODOX-

M/IVAC,

HyperCVAD

22% à 1 an -

Johnson,

2009

54 CHOP, R-

CHOP

<20% à 1 an

Dunleavy,

2011

6 Da-EPOCH-R 100% à 4

ans

76% à 4 ans

Cuccuini,

2012

28 (rechute) R-ICE / R-

DHAP +

ASCT

26% à 3 ans 17% à 3 ans Moins de

25% de

réponse

DLBCL MYC+: traitement

� Prévention neuro-méningée

� Evaluation précoce, même des formes localisées

� IPI 1: Autogreffe si PET2+

DLBCL, Suivi

� Intermédiaire: PET, avec la delta SUV

� Hors protocole, utile pour escalade ou salvage

� Per protocole: GAINED

� PET fin de traitement: delta SUV ou critères visuels ?

� Si PET+: preuve histologique avant traitement rattrapage

� VPP de 50 à 100%

� VPN de 80 à 100%

� Probabilité de rechute diminue avec le temps

� Comme pour le LH, contrairement au LCM, LF

� Clinique et bio / 3 mois 2 ans puis / 6 mois 3 ans

� TDM à éviter en systématique surtout pour les B diffus (et LH)

DLBCL, survie à 2 ans en l’absence de

rechute

Maurer, JCO, 2014

LBDGC: IPI24IPI pour l’EFS à 24 mois chez les patients traités par R-chimio

� Les patients n’ayant eu aucun évènement (rechute, progression, décès) à 24 mois ont une

survie équivalente à celle de la population générale

� Mayo clinic et LYSA: créer un nouvel index pronostique ayant pour endpoint EFS24

� Cohorte de 1500 patients traités immunochimio

� Variable: sexe, PS, stade, LDH, masse>10cm, âge, poids

� probabilité individuelle

d’atteindre 24 mois sans évènement

� Meilleure valeur pronostique que IPI

ASH 2013 – Maurer et al., abstr. 362

Lymphomes indolents

Lymphome folliculaire de grade 1-2 (OMS 2008)

Bcl2

Bcl2

Folliculaire, grade 1-2 et 3A

FLIPI et Critères GELF

Formes localisées

� Radiothérapie: standard controversé au US et UE

� Etude rétrospective 145 patients: CHLS, 21 RT seul

� PFS meilleure pour Rchimi

� OS identique

� LymphoCare: 471 patients US

� Impact d’un stagging rigoureux par BOM et PET

� Rchimio 28%, RT 27%, WW 17%, R seul 12%, chimio+RT 13%

� En multivariée pour PFS, R-chimio avec ou sans rayons > rayons seuls

� Pas de différence pour OS

Mac Manus, JCO, 1996

Michallet, J Hemato Oncol, 2011

Friedberg, JCO, 2012

Asymptomatique: WW à l’ère du R ?� Colombat et al, Blood, 2001: 4 R hebdo

� 50 pts, ORR 80%, 52% de RC, Médiane PFS 23 m, OS 92% à 80 mois.

� Hainsworth, Blood, 2000: 4 R hebdo puis 4 R 6 mois plus tard

� ORR 47% puis 73% à 6 mois (37% de RC), Médiane PFS 34 m

� Ardeshna, Lancet 2014: randomisée WW vs R+maintenance:

� Time to start new TTT: 48% à 3 ans versus 88%

� Suivi à long terme des patients en WW à l’ère du R: Solal Céligny, JCO, 2012:

FFTF identique

Symptomatiques

Avant les années 2000, médiane de survie de 8 à 10 ans, non influencée par

les avancées thérapeutiques

Swenson, JCO, 2005

Symptomatiques

� Années 2000: R-chimio améliore la survie (essai de phase III)

� Mais toujours pas de plateau

McLaughlin, JCO, 1998

Salles, Blood, 2008

Herold, JCO, 2007

Hiddeman, Blood 2005

Diminuer les rechutes:

Consolidation dans le LF� Autogreffe:

� 1ère ligne

� Améliore la PFS

� mais pas OS

� Donc non recommandée car trop toxique

� Rechute: Améliore OS

� Interféron:

� Bénéfice démontré avant l’ère du R

� Problème de tolérance++

� Radio-imunothérapie (Zevalin®):

� Bénéfice démontré

� Mais valeur à l’ère de la maintenance par R ?Schouten, JCO, 2003

Ladetto, Blood, 2008

Morschauser, JCO, 2008

Rohatiner, JCO, 2005

Bénéfice de la

Maintenance par rituximab

� En rechute, après R-chimio:

� Van Oers 2004: PFS médiane 3,7 vs 1,3 ans; OS à 5 ans: 74% vs 64%

� Forstpointer 2006: prolonge la durée de réponse

� Après R seul, au diagnostic

� Ghielmini 2004: améliore EFS

� Après chimiothérapie seul (CVP), au diagnostic

� Hochster, 2009: améliore la PFS, à 3 ans 68% vs 33%

� Après R-chimio au diagnostic: étude PRIMA

� 1009 patients randomisés entre maintenance 2 ans et observation

� 22 à 87 ans

� En RC ou RP après induction par R-CHOP, R-CVP ou R-FCM

Van Oers, Blood 2006, JCO 2010

Forstpointer, Blood, 2006

Ghielmini blood 2004

Hochster, JCO, 2009

Salles, Lancet, 2011

PRIMA: Survie sans progression à 6 ans

Nombre de sujets

Événements Censurés PFS(95 % CL)

Observation 513 56,5 % (290) 43,5 % (223) 48,5 mois (41,2-59,4)

Rituximab 505 39 % (197) 61 % (308) NA (82,6-NA)

513505

438456

361418

302387

273351

240328

210298

140188

3650

00

1. Observation2. Rituximab

Logrank p < 0,0001

ASH 2013 - Salles et al., abstr. 509

Multivarié: Maintenance, age, FLIPI, sexe influencent la PFS

6 ans = 59,2 %

6 ans = 42,7 %

➜Pas d’influence de la maintenance sur la réponse au 2snd traitement

PRIMA: réponse au second traitement

Réponse au traitement lors de la première rechute

ASH 2013 - Salles et al., abstr. 509

PET et LF� Valeur prédictive du PET intermédiaire sur la PFS (à 4 cures):

� 120 patients

� PFS à 2 ans 86% versus 61%

� Valeur prédictive du PET de fin d’induction

� sur la PFS à 2 ans: 87% versus 51%

� et sur la survie globale: 100% versus 88%

� PRIMA: risque de décès augmenté chez les PET+ de fin induction (HR 7)

Dupuis, JCO, 2012

Trotman, JCO, 2011

MRD et LF

� RQ-PCR clone spécifique : à définir pour chaque patient

� De la jonction BCL2-JH: mais détection dans seulement 70 % des cas du point de cassure

� de la zone de jonction VDJ du réarrangement VH: variabilité dans le temps car HMS active

� Plus sensible dans MO que sang

� Prédictif PFS en première ligne, controversé en rechute, pas OS

� Limites:� Réarrangement Bcl2-JH de la t(14;18) peut être retrouvé chez les sujets sains (50%):

problème de spécificité (la cellule détectée en MRD provient-elle du clone tumoral?)

� Notion de cellules tumorales dormantes, non évolutives

� Analyse médullaire plus fiable

� Outil pour la prise en charge thérapeutique ? Non

� Avenir: MRD par séquençage haut débit ou NGS� Identification du clone tumoral en NGS,

� puis suivi avec PCR de routine à la recherche du clone

� Détecter des translocations en dehors des principaux clusterLadetto, Blood, 2013

Van Oers, JCO, 2010

Trotman, JCO, 2011

Chemo-Free ?

Molécules n Réponse (%) réponse

Idelalisib PO 125 (72 LF) 57 (6 RC) 12 mois

SAR 245409 PO 28 FL 50 > 6 mois

BAY 80–6946 IV 61 (11 LF) 40 (50 % RC) 24 sem

Toxicité particulière

� hyperglycémie (jusqu’à 47 %),

� HTA,

� diarrhée (5 à 30 %),

� cytolyse hépatique

➜Molécules très prometteuses qui vont

prochainement être utilisée en association

avec des AC et/ou de la chimiothérapie

Nouvelles molécules: inhibiteur PI3K

dans LF et bas grades

ASH 2013 - Gopal A et al., abstr. 85 ; Brown JR et al., abstr 86 ;Dreyling M et al., abstr 87

Lymphomes de la zone marginale

� MALT

� Formes nodales

� Formes spléniques

MALT, stagging

� Gastrique: Helicobacter Pylori (FOGD et écho-endo)

� Intestin: campylobacter jejuni (PCR biopsie)

� Amygdales: association avec Goujero Sjogren à rechercher

� Glandes lacrimales: chlamydia psittaci (PCR), IRM ++

� Peau: borrelia Burgdorferi (PCR biopsie)

� PET non recommandé, sauf si suspicion de transformation

pour guider une biopsie

MALT gastriques, formes localisées

� Eradication HP pour tous: 10 jours

� IPP –amoxicilline 5 jours

� Puis IPP-Clarithromicine ou metronidazole 5 jours

� Test respiratoire à 4 semaines de la fin du traitement

� Si échec Pylera 10 jours

� Contrôle FOGD à 3 mois (puis tous les 6 mois pendant 2 ans)

� Si RC: contrôle à 6 mois

� Lésion microscopique sans symptôme: pas de traitement, FOGD à 3-6 mois

� Echec et symptômes (ou autre forme localisée): � Localisée: radiothérapie (involved field)

� R-chimiothérapie (chloraminofène, bendamustine) si stade IV

� ou R seul

� T(11;18): pas de réponse aux alkylants seuls.

ATB dans formes OAML?

� Chlamydia Psitacci

� Doxicycline

� Méta-anlayse: Suivi médian de 25 mois avec 131 patients

� Réponse des CP+ et CP- (tendance à meilleure réponse chez les +)

� RC 18%, RP 27%, 42% stable, 6% progression

� Donc antibiothérapie en première ligne en cas de forme localisée

Kiesewetter, blood, 2013

LZM disséminés� Splénique:

� Critère de traitement:

� splénomégalie symptomatique,

� NFS (Hb<10g, plq<80G, PNN<1000)

� Splénectomie:

� réponse 90%

� Survie: 75 à 90% à 5 ans

� intérêt si doute diagnostic sur transformation ou LCM++

� R hebdomadaire 4 cures

� Réponse de 88% à 100%; Réponse persistante à 3 ans: 60 à 80%

� OS identique à la splénectomie

� R-chimio si échec

� HCV+:

� Lien entre CV + et rémission

� INF pégylé avec ribavirine en première ligne

� Formes GG:

� pas de recommandations spécifiques

� traitement comme indolents type LF Bennett, Haematologica, 2005

Bennett, Semin Hematol, 2010

Hermine, NEJM, 2002

Cas clinique

� Femme de 52 ans

� Antécédents:

� Appendicectomie 1970

� Ovariectomie unilatérale gauche, « nodule bénin »

� HTA, cardiopathie hypertrophique suivie

� Syndrome dépressif

� HDM: AEG et perte de 10 kg en un mois. Apparition secondairement

d’une adénopathie sus claviculaire gauche. Actuellement PS 1

� Biopsie: lymphome de hodgkin classique non associé à EBV

Cas clinique

� Biologie:

� NFS:

� 10,5g/dL Hb, VGM 77fl

� 574 G plaquettes

� Leuco 16 G: 14 G PNN, 0,9 G lymphocytes

� CRP 32, VS 40

� EFR: pas de trouble DLCO

� ETT: cardiopathie hypertrophique, FEVG 60%

� BOM non envahie

Cas clinique PET

SUV 15, masse cervicale gauche de 5cm et sous claviculaire

gauche de 2,5 cm SUV 13

Traitement: chimiothérapie

� BEACOPP 4 cycles

� BEACOPP esc 4 cycles

� ABVD 4 cycles

� PVAG 6 cycles

� Inclusion protocole H10 impossible car fermé donc traitement selon avec

2 ABVD, PET à 2 cures et 2 BEACOPP si PET + ou ABVD si PET -

Traitement: chimiothérapie

� BEACOPP 4 cycles;

� BEACOPP esc 4 cycles

� ABVD 4 cycles

� PVAG 6 cycles

� Inclusion protocole H10 impossible car fermé donc traitement selon avec

2 ABVD, PET à 2 cures et 2 BEACOPP si PET + ou ABVD si PET -

Traitement: radiothérapie

complémentaire ?

� Radiothérapie complémentaires si non RC sur le PET à 4 cures

� Radiothérapie complémentaires si non RC sur PET à 2 cures

� Radiothérapie involved field 30Gy

� Radiothérapie involved field 20Gy

� Pas de radiothérapie du tout

Recommandations: localisés U

Utilisation des critères de l’EORTC

L’association d’une chimiothérapie composée de 4 cycles d’ABVD et d’une irradiation des territoires initialement atteints à la dose de 30 Gy peut être proposée.

Utilisation des critères du GHSG

Selon les critères du GHSG, pour le groupe intermédiaire, une chimiothérapie (2 cycles de BEACOPP renforcé suivis de 2 cycles d’ABVD) associée à une irradiation des territoires initialement atteints à la dose de 30 Gy peut être proposée. La sous-population des stades IIB avec masse médiastinale volumineuse (M/T > 0,33) et/ou atteinte extraganglionnaireest considérée et traitée comme des formes disséminées.

Cas Clinique 2

� Femme de 50 ans

� En activité, pas de traitement

� 3 enfants

� Autopalpation d’une adénopathie axillaire gauche de 2 cm il y a 6 mois.

� Clinique:

� PS 0, pas de symptôme B

� ADP sous axillaire de 2 cm à gauche, inguinale bilatérale de 2,5 cm,

cervicale de 2 cm à droite

Cas Clinique 2

� Biopsie: LF de grade 1-2, Ki67 40%

� Biologie:

� LDH 150

� NFS: 13g, 250 Giga plaquettes, 4000 leuco

� Pas anomalie BHC, ni rénal

� PET: atteinte sus et sous diaphragmatique SUV tumorale de 4 à 6, plus

grosse masse à 2,5cm

� BOM: atteinte par le LF

Quelle prise en charge ?

� Traitement par 4 RCHOP puis IFR

� 6RCHOP

� Inclusion RELEVANCE

� 6RCHOP et R maintenance

� R seul

� R chloramonophène

� Surveillance

Cas clinique 2

3 ans plus tard, majoration du syndrome tumoral en sous

axillaire gauche uniquement, apparition de symptômes B

Biologie:

LDH 600

NFS:

Hb 10g, VGM 90

Plq 90 G

Leuco 2500

Cas clinique 2


� Nouvelle biopsie, guidée par un autre PET scan

� BOM

� R seul

� Radiothérapie

� RCHOP 6 cycles et R maintenance

� RCHOP 6 cycles et autogreffe si RP

Cas clinique 2


� Nouvelle biopsie de masse la plus fixante

� BOM

� R seul

� Radiothérapie



Biopsie: LF en évolution sans signe franc

de transformation

Quelle prise en charge:

� R seul

� Radiothérapie


� Inclusion protocole RELEVANCE


� RDHAP

� RACVBP puis conso classique ou autogreffe car < 60 ans

Cas Clinique 3

� Homme de 45 ans

� Consulte pour épigastralgie

� Examen: PS 0, pas d’ADP, pas HSM

� FOGD: gastrite antrale associé à un gros plis de la grosse tubérosité

� Biopsie: infiltrat lymphoïde dense, de petites cellules CD20+ évoquant un

LNH du MALT. Présence d’Hélicobacter Pylori

Cas Clinique 3

� Faites vous une BOM ?

� Un PET scanner ?

Cas Clinique 3

� Faites vous une BOM: oui

� Un PET scanner

Cas Clinique 3

� Lymphome du MALT localisé

� Vous avez prescrit un traitement éradicateur d’HP et contrôlé la FOGD

� Aspect macroscopique normal

� Histologie: persistance d’un petit infiltrat lymphoïde CD20+, sans signe

de transformation

� Le patient est asymptomatique

Cas Clinique 3

Conduite à tenir ?

� R chloraminophène 6 cures

� RCHOP 4 cures

� radiothérapie

� Surveillance et contrôle FOGD à 3 mois

� Surveillance et contrôle FOGD si symptôme

Cas Clinique 3

� 3 ans plus tard alors que le patient était perdu de vue

� Douleurs épigastriques et AEG avec des symptômes B

� PET: fixation gastrique SUV 25, ADP associées.

� Biopsie d’une ADP: LBDCG sur une probable transformation d’un lymphome

de la zone marginale.

� BOM: envahissement par le lymphome ZM avec quelques grandes cellules

� Biologie: LDH 400 (UN 220), 12g, 5000 leuco, 100 G plq

Quel traitement ?

� RCHOP 8 cycles

� R-ACVBP 4 cycles, conso classique

� R-ACVBP 4 cycles, autogreffe

� R-CHOP 6 cycles et radiothérapie gastrique

4 ans plus tard

� De nouveau symptomatologie épigastralgie

� Après un bilan exhaustif, vous concluez à une rechute

localisée de son lymphome du MALT au niveau gastrique

(macroscopique et histologique)

� BOM négative

Quel traitement?

� R-CHOP

� R-bendamustine

� R-chloraminophène

� Radiothérapie gastrique

� Surveillance FOGD à 6 mois

Journées AIH Septembre 2014 -...

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