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Ufficio Monitoraggio della Spesa Farmaceutica e Rapporti con le Regioni
Appropriatezza prescrittiva della vitamina D
Istruttoria Marzo 2019
Il presente rapporto è stato curato da:
Federica Mammarella, Maria Alessandra Guerrizio, Francesco Trotta: Agenzia Italiana del Farmaco
Roberto Da Cas: Istituto Superiore di Sanità
Emilio Maestri: Azienda USL Reggio Emilia
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Appropriatezza prescrittiva della vitamina D: istruttoria
La CTS, tenendo conto dei dati pubblicati nell’ultimo rapporto OSMED, ha ritenuto opportuno approfondire
il tema dell’appropriatezza prescrittiva della vitamina D.
La presente istruttoria ha l’obiettivo di rispondere alla richiesta della CTS.
In particolare, il documento è articolato secondo il seguente schema:
1. Inquadramento della problematica
2. Analisi delle indicazioni autorizzate
3. Analisi dei consumi e della spesa
4. Analisi dell’uso nella popolazione generale
5. Analisi delle evidenze e delle linee-guida
6. Possibili soluzioni regolatorie
7. Simulazioni dell’impatto economico a seguito di eventuali rinegoziazioni
8. Bibliografia
ANNEX 1
ANNEX 2
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1. Inquadramento della problematica
La vitamina D in Italia rappresenta nel 2017 la prima categoria in termini di spesa tra i farmaci utilizzati nel
trattamento dell’osteoporosi, la seconda per le malattie dell’apparato gastrointestinale, ed il quarto tra i
primi 30 principi attivi a maggiore spesa convenzionata. Va ricordato che la vitamina D è erogata a carico
del SSN con ricetta ripetibile.
Negli ultimi anni si è assistito ad un notevole aumento del consumo di vitamina D, infatti la spesa a carico
del SSN è passata dai 96 milioni di euro nel 2013 ai 260 milioni del 2017 (Osservatorio Nazionale
sull’impiego dei Medicinali. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto Nazionale 2017. Roma: Agenzia Italiana del
Farmaco, 2018). Afferiscono alla classe farmacologica della vitamina D ed analoghi le seguenti molecole:
ergocalciferolo (ATC A11CC01), diidrotachisterolo (ATC A11CC02), alfacalcidolo (ATC A11CC03), calcitriolo
(ATC A11CC04), colecalciferolo (ATC A11CC05) e calcifediolo (ATC A11CC06). Sono inoltre, commercializzate
associazioni fisse di colecalciferolo e calcio (ATC A12AX). Nella tabella 1 sono riportate le informazioni sui
consumi e sulla spesa negli anni 2013 e 2017 suddivise per molecola. Per completezza d’informazione si
segnala che il colecalciferolo è autorizzato anche in associazione fissa con bifosfonati che tuttavia non
rientra nella presente analisi.
Tabella 1. Classe farmacologica Vitamina D ed analoghi: spesa convenzionata e confezioni per molecola – confronto 2013 vs 2017
ATC
Anno 2013 Anno 2017
Spesa Convenzionata Confezioni Spesa
Convenzionata Confezioni
Valore assoluto
% Valore
assoluto %
Valore assoluto
% Valore
assoluto %
A11CC01 Ergocalciferolo 59.233 0,0
13.970 0,1
4 0,0
1 0,0
A11CC02 Diidrotachisterolo 528.575 0,4
57.831 0,3 -
-
A11CC03 Alfacalcidolo 5.527.834 4,3
530.152 2,6
6.606.480 2,3
609.744 1,5
A11CC04 Calcitriolo 12.067.990 9,4
1.863.079 9,1
12.825.467 4,5
1.938.563 4,9
A11CC05 Colecalciferolo 73.064.750 57,1
12.988.646 63,2
233.891.032 81,6
32.621.985 81,9
A11CC06 Calcifediolo 4.100.668 3,2
745.576 3,6
6.119.499 2,1
1.112.635 2,8
TOTALE A11CC
Vitamina D e analoghi 95.349.051 74,6 16.199.254 78,8 259.442.482 90,5 36.282.928 91,1
TOTALE A12AX
Associazioni Calcio con vitamina D
32.530.149 25,4 4.365.666 21,2 27.103.031 9,5 3.539.168 8,9
TOTALE 127.879.199 100,0 20.564.920 100,0 286.545.514 100,0 39.822.096 100,0
Tra le molecole ad oggi disponibili in Italia per il trattamento del deficit di vitamina D il colecalciferolo, sia
come monocomponente (ATC A11CC05) che in associazione fissa con calcio (ATC A12AX), è la molecola
maggiormente prescritta. In particolare l’ATC A11CC05, rappresenta oltre l’80% delle confezioni (il 91% del
totale dell’ATC A11CC relativo a Vitamina D ed analoghi) e della spesa convenzionata (il 90% considerando il
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solo ATC A11CC). Il calcitriolo (ATC A11CC04), il calcifediolo (ATC A11CC06) e l’alfacalcidolo (ATC A11CC03)
incidono sulla spesa in modo trascurabile, rispettivamente per il 4,5%, il 2,3% e il 2,1%. (Tabella 1).
Pertanto, in considerazione della distribuzione di spesa e consumi registrati nel 2017, il presente
approfondimento è relativo al colecalciferolo sia nella formulazione come unico componente (ATC
A11CC05) che in associazione fissa con calcio (ATC A12AX).
2. Analisi delle indicazioni autorizzate
Nella Tabella 2 è riportata la lista dei principi attivi afferenti alla classe farmacologica della Vitamina D ed
analoghi con le indicazioni terapeutiche autorizzate, la classe di rimborsabilità/modalità prescrittiva e
alcune annotazioni esplicative di carattere clinico.
Tabella 2. Classe farmacologica Vitamina D ed analoghi: principio attivo, ATC, indicazioni terapeutiche, classe di rimborsabilità/regime di prescrizione
Principio attivo, ATC Indicazione terapeutica autorizzata Classe di rimborsabilità/
Regime di prescrizione
ANNOTAZIONI
ERGOCALCIFEROLO ATC A11CC01
Sindromi da carenza di vitamina D2 (rachitismo, disordini del metabolismo calcio-fosforo, osteomalacia, spasmofilia).
A/RR L’utilizzo, in ambito clinico, è estremamente limitato a causa della disponibilità della sola forma farmaceutica in fiale, e dalla scarsa affidabilità delle metodiche di dosaggio
DIIDROTACHISTEROLO ATC A11CC02
Ipoparatiroidismo (idiopatico e postoperatorio). Pseudoipoparatiroidismo.
C/RR Non presenta l’indicazione per ipovitaminosi D
ALFACALCIDOLO ATC A11CC03
Osteodistrofia da insufficienza renale in dialisi o meno. Ipoparatiroidismo. Rachitismo ed osteomalacia D-resistente o D-dipendente (pseudo-deficitaria). Rachitismo ed osteomalacia da alterazioni renali dovute al metabolismo della vitamina D. Osteoporosi post-menopausale.
A/RR Limitato utilizzo clinico per l’impossibilità di dosarlo e per le limitate evidenze disponibili.
CALCITRIOLO ATC 11CC04
Osteodistrofia renale in pazienti con insufficienza renale cronica, in particolare in quelli sottoposti ad emodialisi. Ipoparatiroidismo, di tipo sia idiopatico che chirurgico. Pseudoipoparatiroidismo. Rachitismo ipofosfatemico vitamina D-resistente. Rachitismo familiare vitamina D pseudo-dipendente. Osteoporosi post-menopausale: la diagnosi differenziale dovrà accuratamente escludere condizioni che presentano sintomatologie a carico dello scheletro similari, quali il mieloma multiplo e le osteolisi tumorali per le quali il trattamento non è indicato.
A/RR Rappresenta il prodotto finale attivo sul recettore della Vitamina D. E’ utilizzato principalmente in caso di insufficienza renale severa e di ipoparatiroidismo. L’utilizzo nella prevenzione delle fratture è limitato dalla maggiore frequenza di effetti avversi (ipercalcemia).
COLECALCIFEROLO ATC A11CC05
Prevenzione e trattamento della carenza di vitamina D
A/RR* *Lazio PT carteceo
regionale per solo impiego scheletrico
È l’indicazione in assoluto più ampia. Presenta il maggior numero di forme farmaceutiche disponibili. E’, inoltre, la molecola più studiata.
CALCIFEDIOLO ATC A11CC06
BAMBINI: ipocalcemia del neonato, prematuro o immaturo, rachitismo carenziale con
A/RR Il derivato idrossilato in posizione 25 è’ la molecola
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ipocalcemia, rachitismo vitamino-resistente, osteodistrofia renale ed emodialisi prolungata, ipocalcemie da corticoterapia; da ipopararitoidismo idiopatico, da anticonvulsivanti. ADULTI: osteomalacia nutrizionale da carenza o malassorbimento, osteomalacia da anticonvulsivanti, osteoporosi con componente osteomalacica, osteodistrofia renale ed emodialisi prolungata, ipocalcemia da affezioni epatiche, ipoparatiroidismo idiopatico o postoperatorio, spasmofilia da carenza di vitamina D, osteoporosi post-menopausale.
attualmente dosata dai test di laboratorio, ritenuta espressione più attendibile dello status vitaminico. Normalizza più rapidamente i livelli di Vitamina D. Le indicazioni terapeutiche riportate fanno riferimento alla sola molecola commercializzata nel 1981 e disponibile esclusivamente in gocce. A partire dal 2018 è disponibile una formulazione in capsule molli a dosi più elevate per una somministrazione ad intervalli più ampi. Non sono disponibili dati sull’efficacia antifratturativa.
CALCIO/COLECALCIFEROLO ATC A12AX
Trattamento degli stati di carenza concomitante di vitamina D e calcio in soggetti anziani. Supplemento di vitamina D e calcio come aggiunta a terapie specifiche per il trattamento dell’osteoporosi in soggetti a rischio di carenza concomitante di vitamina D e calcio.
A/RR La prescrizione dovrebbe avvenire previa valutazione da parte del clinico del reale intake di calcio con la dieta.
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3. Analisi dei consumi e della spesa
Questa sezione riporta approfondimenti relativi a:
a) Trend temporale dei consumi
b) Variabilità regionale e nazionale dei consumi
c) Analisi del mercato
I dati si riferiscono sempre al colecalciferolo da solo o in associazione fissa al calcio.
a) Trend temporale dei consumi
Il consumo di colecalciferolo è progressivamente aumentato negli anni, facendo registrare tra il 2013 ed il
2017 un Compound Annual Growth Rate (CAGR) del +33,8% (Figura 1a), mentre il consumo di
colecalciferolo in associazione fissa con calcio è gradualmente diminuito (CAGR -4,5%), stabilizzandosi
tuttavia dal 2015 (Figura 1b).
Figura 1a - Trend temporale dei consumi (DDD per 1000 ab. / die) per Colecalciferolo . Anni 2013 – 2017
CAGR Annuale: + 33,8%
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Figura 1b - Trend temporale dei consumi (DDD per 1000 ab. / die) per Calcio in associazione con Vitamina D . Anni 2013 – 2017
CAGR Annuale: -4,5%
b) Variabilità regionale e nazionale dei consumi
Le figure 2a-b e 3a-b riportano la variabilità geografica del consumo (espresso come DDD per 1000 ab. /
die) di colecalciferolo da solo e in associazione tra il 2016 al 2017. Per quanto riguarda la variabilità del
consumo regionale rispetto alla media nazionale (Figure 2a e 2b), è possibile osservare una elevata
eterogeneità: la PA di Bolzano, il Veneto e la Sardegna sono aree geografiche con il livello di consumo più
elevato, mentre Valle d’Aosta, Calabria e Sicilia fanno registrare un consumo molto al di sotto del valore
medio nazionale. È anche importante sottolineare che dal 2016 al 2017 si registra un minore livello di
variabilità tra le regioni con valori tendenziali che si avvicinano alla media nazionale.
Relativamente, invece, al consumo di colecalciferolo in associazione fissa a calcio le regioni con consumi
superiore alla media nazionale sono la provincia autonoma di Bolzano, il Piemonte e la Sardegna, mentre
Campania, Abruzzo e Liguria sono quelle che presentano i livelli di consumo più contenuti. Si osserva,
inoltre, che le regioni Toscana, Marche, Molise e Sicilia abbiano un consumo analogo a quello medio
nazionale in entrambi gli anni .
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Figura 2a. Consumi regionali per colecalciferolo (DDD per 1000 ab. / die) Confronto con valori nazionali Anni 2016 e 2017
Figura 2b. Consumi regionali per Calcio in associazione con Vitamina D (DDD per 1000 ab. / die) Confronto con valori nazionali Anni 2016 e 2017
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Relativamente alle differenze regionali espresse in termini di consumi assoluti di colecalciferolo registrati
nel 2017 si nota una crescita marcata in tutte le regioni, rispetto all’anno precedente (Figura 3a). La regione
nella quale si riscontra l’aumento più significativo è la Calabria, che ha raddoppiato in consumi rispetto al
2016 (+49,3%) a fronte di un incremento medio nazionale del 25,6%. Gli incrementi più “contenuti” sono,
invece, stati registrati nella PA di Bolzano (+6,6%) e nella regione Emilia Romagna (+9,9%). Similmente al
2016, anche per il 2017, la Sicilia è risultata la regione con il minor consumo di colecalciferolo, sebbene
anche in questa regione si registri un incremento significativo nel 2017 (+36,5%), mentre il Veneto è la
regione con il consumo più elevato in Italia (circa 15 DDD/1000 ab die) ed in ulteriore crescita rispetto
all’anno precedente (+14,7%).
Figura 3a. Consumi regionali e nazionali per Colecalciferolo (DDD per 1000 ab. / die) – Anni 2016 e 2017
La valutazione della variabilità regionale del consumo di colecalciferolo in associazione fissa con calcio (ATC
A12AX), consente, a fronte di una riduzione media nazionale del 4,1%, di identificare un range di variazioni
che passa dal -0,5% della Basilicata al -9,1% della Val d’Aosta, mentre l’Umbria è l’unica regione con un
consumo stabile (+0,2%). Nel 2017 la Provincia Autonoma di Bolzano, sebbene abbia fatto registrare una
riduzione dei consumi del 7,8% si conferma al primo posto in termini di consumo, così come la Campania
resta anche nel 2017 la regione con i consumi più bassi ed in ulteriore riduzione rispetto al 2016 del 4,5%
(Figura 3b).
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Figura 3b. Consumi regionali e nazionali per Calcio in associazione con Vitamina D (DDD per 1000 ab. / die) – Anni 2016 e 2017
c) Analisi del mercato
Nel 2017 il colecalciferolo da solo (ATC A11CC05), con le 40 specialità medicinali disponibili, distribuite nelle
tre formulazioni (gocce, soluzioni iniettabili e soluzione orale), ha fatto registrare una spesa SSN di
233.891.032 euro (3,86 euro pro capite) per un totale di 32.621.985 confezioni (538 ogni mille abitanti -
Tabella 3a); da notare che per i prodotti a base di colecalciferolo essendo disponibili i generici è stata
registrata una compartecipazione (differenza rispetto al prezzo di riferimento) del cittadino pari al 9,5%
(22.327.059 euro) per l’acquisto dei medicinali branded. Nel caso del colecalciferolo in associazione fissa
con calcio (ATC A12AX) la spesa è risultata nettamente inferiore (27.103.032 euro) per un totale di
3.539.168 confezioni vendute relativamente alle 26 specialità disponibili in commercio, ma con una
incidenza della compartecipazione del cittadino superiore in termini percentuali rispetto al colecalciferolo
da solo (e pari al 24,3%; 6.596.561 euro) (Tabella 3b). Le formulazioni farmaceutiche più prescritte sono
rappresentate rispettivamente, per l’ATC A11CC05, dalla soluzione orale in flacone monodose da 25.000 UI
nelle due confezioni disponibili da 1 e 2 flaconi, con una spesa complessiva pari a 132.296.700 euro
(62.753.720 e 69.542.980 euro rispettivamente), e dalle compresse da 600 mg + 400 UI per l’ATC A12AX
con una spesa di 8.128.599 euro. Il colecalciferolo in soluzione orale, nei vari dosaggi disponibili, ha fatto
registrare una spesa pari a 174.120.544 euro, seguita da quella per le formulazioni in gocce orali
(28.063.329 euro), per la soluzione iniettabile per uso orale/intramuscolare (3.656.638 euro) e per la
soluzione iniettabile (326.448 euro).
La soluzione orale da 25.000 UI (confezioni da 1 e 2 flaconi) rappresenta il 30% della spesa, la soluzione
orale da 50.000 UI (confezioni da 1 e 2 flaconi) il 29,4 % della spesa, la soluzione orale da 25.000 UI con
siringa dosatrice il 26,8% della spesa, pertanto, complessivamente, alle soluzioni orali è ascrivibile circa
l’87% della spesa, il 12% alle gocce orali mentre la restante quota è da attribuire alle soluzioni iniettabili.
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Tabella 3a: spesa convenzionata per colecalciferolo: numero di specialità, di confezioni e spesa totale per forma farmaceutica, formato e dosaggio
Spesa convenzionata per COLECALCIFEROLO : numero di specialità , di confezioni e spesa totale per forma farmaceutica, formato e dosaggio
FORMATO / FORMA FARMACEUTICA Specialità NUM.
CONFEZIONI
% confezioni
sul totaleSPESA
% spesa sul
totaleCOMPARTECIPAZIONE
GOCCE ORALI_FLACONE/CONTENITORE_10ML 10000UI per ml 8 5,364,109 16.4% 28,063,329 12.0% 3,924,816
6 FIALE SOLUZIONE INIETTABILE 100000 UI 1 75,899 0.2% 303,596 0.1% -
2 FIALE SOLUZIONE INIETTABILE 300000 UI 1 6,529 0.0% 22,852 0.0%
6 FIALE SOLUZIONE INIETTABILE PER USO ORALE/INTRAMUSCOLARE 100000 UI 1 807,684 2.5% 3,230,739 1.4% -
2 FIALE SOLUZIONE INIETTABILE PER USO ORALE/INTRAMUSCOLARE 300000 UI 1 121,699 0.4% 425,947 0.2%
25.000 UI/2,5 ML SOLUZIONE ORALE"1 FLACONE IN VETRO DA 10 ML CON SIRINGA DOSATRICE 2 12,070,034 37.0% 62,753,720 26.8% 8,438,500
1 FLACONE/CONTENITORE SOLUZIONE ORALE 25000 UI 8 8,779,119 26.9% 69,542,980 29.7% 8,089,081
2 FLACONE/CONTENITORE SOLUZIONE ORALE 25000 UI 8 62,428 0.2% 717,923 0.3% -
1 FLACONE/CONTENITORE SOLUZIONE ORALE 50000 UI 5 1,839,725 5.6% 15,461,372 6.6% 927,527
2 FLACONE/CONTENITORE SOLUZIONE ORALE 50000 UI 5 3,494,759 10.7% 53,368,575 22.8% 947,135
TOTALE 32,621,985 100.0% 233,891,032 100.0% 22,327,059
% compartecipazione su spesa totale 9.5%
Tabella 3b: spesa convenzionata per calcio in associazione fissa con colecalciferolo: numero di specialità, di confezioni e spesa totale per forma
farmaceutica, formato e dosaggio
Spesa convenzionata per CALCIO in combinazione con VitaminaD: numero di specialità , di confezioni e spesa totale per forma farmaceutica, formato e dosaggio
Specialità NUM.
CONFEZIONI
% confezioni
sul totaleSPESA
% spesa sul
totaleCOMPARTECIPAZIONE
BUSTINE 1000 MG/880 UI 1 548,476 15.5% 2,923,380 10.8% 603,324
"500 MG + 400 UI COMPRESSE 2 714,568 20.2% 5,838,828 21.5% 2,251,692
"600 MG + 400 UI COMPRESSE 3 874,616 24.7% 8,128,599 30.0% 1,472,764
"1000 MG + 880 UI COMPRESSE EFFERVESCENTI 3 246,514 7.0% 1,783,274 6.6% 740,518
"600 MG + 400 UI COMPRESSE ORODISPESIBILI 1 558,106 15.8% 5,614,553 20.7% 1,367,360
"1000 MG + 880 UI GRANULATO EFFERVESCENTE - BUSTINE 13 532,561 15.0% 2,373,113 8.8% 120,378
"1200 MG+ 800 UI POLVERE PER SOSPENSIONE ORALE - BUSTINE 3 64,327 1.8% 441,284 1.6% 40,526
3,539,168 100.0% 27,103,032 100.0% 6,596,561
% compartecipazione su spesa totale 24.3%
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Con riguardo all’ATC A11CC05 (colecalciferolo), la ditta Abiogen rappresenta, nel 2017, oltre il 70% delle
quote di mercato per una spesa pari a 165.778.262 euro Seguono con quote di mercato nettamente
inferiori l'istituto Biochimico Nazionale e l'Italfarmaco S.P.A. rispettivamente con il 12% e l’8% (Tabella 4). È
interessante osservare come, negli anni, l'Abiogen, nonostante l'ingresso sul mercato dei generici, sia
rimasta al primo posto nella lista delle aziende farmaceutiche con maggiore quota di mercato (Tabella 5a).
Tabella 4: spesa convenzionata per colecalciferolo: quote di mercato totale e per forma farmaceutica. Anno 2017
SIS_BDSIS DITTA_BDSIS Spesa % Rango
972 ABIOGEN 165,778,262 70.9% 1
4055 ISTITUTO BIOCHIMICO NAZIONALE 27,999,211 12.0% 2
68 ITALFARMACO S.P.A. 17,682,951 7.6% 3
1561 EG S.P.A. 8,465,546 3.6% 4
921 OP PHARMA 6,822,706 2.9% 5
898 DOC GENERICI SRL 5,885,300 2.5% 6
4082 SAVIO INDUSTRIAL S.R.L. 1,257,056 0.5% 7
233,891,032 100.0%
SIS_BDSIS DITTA_BDSIS Spesa % Rango
972 ABIOGEN 22,370,032 79.7% 1
1561 EG 1,682,740 6.0% 2
4055 ISTITUTO BIOCHIMICO NAZIONALE 1,574,326 5.6% 3
898 DOC GENERICI 1,159,457 4.1% 4
68 ITALFARMACO 752,270 2.7% 5
921 OP PHARMA 428,756 1.5% 6
4082 SAVIO INDUSTRIAL S.R.L. 95,748 0.3% 7
28,063,329 100.0%
SIS_BDSIS DITTA_BDSIS Spesa % Rango
68 ITALFARMACO 326,448 100.0% 1
326,448 100.0%
SIS_BDSIS DITTA_BDSIS Spesa % Rango
972 ABIOGEN 3,656,686 100.0% 1
3,656,686 100.0%
SIS_BDSIS DITTA_BDSIS Spesa % Rango
972 ABIOGEN 139,751,545 80.3% 1
4055 ISTITUTO BIOCHIMICO NAZIONALE 26,424,885 15.2% 2
1561 EG 6,782,806 3.9% 3
4082 SAVIO INDUSTRIAL S.R.L. 1,161,308 0.7% 4
174,120,544 100.0%
Spesa convenzionata per COLECALCIFEROLO : quote di mercato totale e per forma
farmaceutica . Anno 2017
GOCCE ORALI
TOTALE
SOLUZIONE INIETTABILE
TOTALE
TOTALE
SOLUZIONE ORALE
TOTALE
TOTALE
TOTALE
SOLUZIONE INIETTABILE PER USO ORALE/INTRAMUSCOLARE
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Tabella 5a: Spesa convenzionata per COLECALCIFEROLO : quote di mercato totale - Anni 2013 e 2017
SIS_BDSIS DITTA_BDSIS SPESA 2013 % RANGO
2013 SPESA_2017 %
RANGO
2017
972 ABIOGEN PHARMA S.P.A. 73.064.750 100,0 1 165.778.262 70,9 1
4055 ISTITUTO BIOCHIMICO NAZIONALE 27.999.211 12,0 2
68 ITALFARMACO S.P.A. 17.682.951 7,6 3
1561 EG S.P.A. 8.465.546 3,6% 4
921 OP PHARMA 6.822.706 2,9% 5
898 DOC GENERICI SRL 5.885.300 2,5% 6
4082 SAVIO INDUSTRIAL S.R.L. 1.257.056 0,5% 7
TOTALE 73.064.750 100,0 233.891.032 100,0%
Inoltre, è possibile notare come nonostante la quota di mercato di Abiogen sia passata dal 100% del 2013
(quando ancora era in vigore la copertura brevettuale) al 71% del 2017, non si sia osservata una
contestuale riduzione della spesa, ma un progressivo aumento passando dai 73.064.750 milioni nel 2013 ai
165.778.262 milioni del 2017, a fronte di una sostanziale stabilità del costo medio per unità internazionale.
Tale aumento è pertanto imputabile ad un aumento dei consumi.
Nell’ambito dell’ATC A12AX è ugualmente possibile identificare un’azienda leader che detiene la maggior
quota di mercato, anche se in misura minore rispetto a quanto descritto per l’ATC A11CC05 (Tabella 5b).
L’Italfarmaco S.P.A, infatti, possiede il 43,6% delle quote di mercato (11.808.224 euro), seguita da Media
Pharma (16,4%, 4.442.78 euro), Warner Chilcott Italy S.R.L. (10,8%, 2.923.380 euro) e Takeda Italia (9,2%,
2.501.154 euro). Si osserva come tale ranking sia rimasto sostanzialmente stabile dal 2013 ad esclusione del
passaggio dall’ottava alla 4 posizione avvenuto tra il 2013 ed il 2014 per Takeda e dell’ingresso nel mercato
di Meda Pharma che nel 2016 si è collocata in seconda posizione. La formulazione a maggiore spesa è
rappresentata dalle compresse (19.581.981 euro).
14
Tabella 5b: spesa convenzionata per calcio in associazione fissa con colecalciferolo: quote di mercato
totale e per forma farmaceutica. Anno 2017
SIS_BDSIS DITTA_BDSIS Spesa % Rango
68 ITALFARMACO S.P.A. 11,808,224 43.6% 1
20 MEDA PHARMA S.P.A. 4,443,478 16.4% 2
3425 WARNER CHILCOTT ITALY S.R.L. 2,923,380 10.8% 3
348 TAKEDA ITALIA S.P.A. 2,501,154 9.2% 4
1561 EG S.P.A. 1,481,148 5.5% 5
1392 SANDOZ S.P.A. 1,415,162 5.2% 6
4556 LABORATOIRE INNOTECH INTERNATIONAL 829,124 3.1% 7
734 MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A.295,001 1.1% 8
646 FIDIA FARMACEUTICI S.P.A. 283,275 1.0% 9
898 DOC GENERICI SRL 264,743 1.0% 10
3162 AMDIPHARM LTD 261,285 1.0% 11
2301 ABC FARMACEUTICI S.P.A. 114,709 0.4% 12
608 LABORATORI GUIDOTTI S.P.A. 96,733 0.4% 13
3018 PENSA PHARMA S.P.A. 87,536 0.3% 14
4118 FARTO S.R.L. - FARMACO BIOCHIMICO TOSCANO 84,837 0.3% 15
3199 AUROBINDO S.R.L. 59,123 0.2% 16
211 FIRMA 49,550 0.2% 17
873 NEW RESEARCH S.R.L. 39,715 0.1% 18
2812 ALMUS S.R.L. 36,873 0.1% 19
2625 S.F. GROUP S.R.L. 27,755 0.1% 20
2428 UNION HEALTH 118 0.0% 21
3891 TECNIGEN S.R.L. 89 0.0% 22
4375 ALFASIGMA S.P.A. 14 0.0% 23
299 SOFAR S.P.A. 5 0.0% 24
27,103,032 100.0%
SIS_BDSIS DITTA_BDSIS Spesa % Rango
3425 WARNER CHILCOTT ITALY S.R.L. 2,923,380 100.0% 1
2,923,380 100.0%
SIS_BDSIS DITTA_BDSIS Spesa % Rango
68 ITALFARMACO 11,808,224 60.3% 1
20 MEDA PHARMA S.P.A. 4,443,478 22.7% 2
348 TAKEDA ITALIA 2,501,154 12.8% 3
4556 LABORATOIRE INNOTECH INTERNATIONAL 829,124 4.2% 4
19,581,981 100.0%
SIS_BDSIS DITTA_BDSIS Spesa % Rango
1392 SANDOZ 1,415,162 79.4% 1
646 FIDIA 283,275 15.9% 2
4118 FARTO 84,837 4.8% 3
1,783,274 100.0%
SIS_BDSIS DITTA_BDSIS Spesa % Rango
1561 EG 1,481,148 62.4% 1
898 DOC GENERICI 264,743 11.2% 2
3162 AMDIPHARM LTD 261,285 11.0% 3
2301 ABC FARMACEUTICI 114,709 4.8% 4
3018 PENSA 87,536 3.7% 5
3199 AUROBINDO S.R.L. 59,123 2.5% 6
873 NEW RESEARCH S.R.L. 39,715 1.7% 7
2812 ALMUS 36,873 1.6% 8
2625 S.F. GROUP 27,755 1.2% 9
2428 UNION HEALTH 118 0.005% 10
3891 TECNIGEN S.R.L. 89 0.004% 11
4375 ALFASIGMA S.P.A. 14 0.001% 12
299 SOFAR 5 0.000% 13
2,373,113 100.0%
SIS_BDSIS DITTA_BDSIS Spesa % Rango
734 MENARINI INTERNATIONAL 295,001 66.9% 1
608 GUIDOTTI 96,733 21.9% 2
211 FIRMA 49,550 11.2% 3
441,284 100.0%
GRANULATO EFFERVESCENTE
TOTALE
POLVERE PER SOSPENSIONE
TOTALE
TOTALE
TOTALE
TOTALE
Spesa convenzionata per CALCIO in combinazione con VitaminaD : quote di mercato totale e per forma
farmaceutica . Anno 2017.
TOTALE
COMPRESSE
TOTALE
COMPRESSE EFFERVESCENTI
GRANULATO PER SOLUZIONE ORALE
15
Il costo medio per unità internazionale (UI), così come quello per confezione, ha subito negli anni degli
aumenti molto contenuti e inferiori al punto percentuale (Tabella 6a). È tuttavia possibile osservare come i
consumi si orientino verso confezioni con costo medio per 1.000 UI significativamente superiori rispetto a
quello delle formulazioni in gocce orali (0,052 euro vs 0,158 euro della confezione da 2 flaconi da 25.000 UI
e 0,052 euro vs 0,153 euro relativi alla confezione da 2 flaconi da 50.000 UI). Un adeguamento del costo
medio per 1.000 UI della formulazione in gocce comporterebbe, pertanto una significativa riduzione della
spesa.
Per quanto riguarda il costo medio per DDD dei medicinali afferenti all’ATC A12AX si osservano variazioni
meno ampie tra le diverse formulazioni, rispetto a quanto osservato nell’ambito dell’ATC A11CC05 con un
valore minimo pari a 0,18 euro registrato per le bustine ed un valore massimo di 0,34 euro riscontrato per
la confezione da 600 mg + 400UI di compresse orodispersibili (Tabella 6b).
16
Tabella 6a. Spesa convenzionata per colecalciferolo: confezioni, spesa, costo medio per UI e per confezione Spesa convenzionata per COLECALCIFEROLO : Confezioni, Spesa , Consumi (UI) , costo medio per UI e per confezione
2016 2017 2016 2017 2016 2017 2016 2017 2016 2017 2016 2017
GOCCE ORALI_FLACONE/CONTENITORE_10ML10000UI per ml 5,036,585 5,364,109 16.6 16.4 26,502,580 28,063,329 14.3 12.0 0.053 0.052 5.3 5.2
6 FIALE SOLUZIONE INIETTABILE 100000 UI 63,188 75,899 0.2 0.2 252,752 303,596 0.1 0.1 0.007 0.007 4.0 4.0
2 FIALE SOLUZIONE INIETTABILE 300000 UI 7,288 6,529 0.0 0.0 25,508 22,852 0.0 0.0 0.006 0.006 3.5 3.5
6 FIALE SOLUZIONE INIETTABILE PER USO ORALE/INTRAMUSCOLARE 100000 UI 668,787 807,684 2.2 2.5 2,675,148 3,230,739 1.4 1.4 0.007 0.007 4.0 4.0
2 FIALE SOLUZIONE INIETTABILE PER USO ORALE/INTRAMUSCOLARE 300000 UI 142,399 121,699 0.5 0.4 498,397 425,947 0.3 0.2 0.006 0.006 3.5 3.5
25.000 UI/2,5 ML SOLUZIONE ORALE"1 FLACONE IN VETRO DA 10 ML CON SIRINGA DOSATRICE 5,767 62,428 0.0 0.2 66,321 717,923 0.0 0.3 0.115 0.115 11.5 11.5
1 FLACONE/CONTENITORE SOLUZIONE ORALE 25000 UI 18,746,988 12,070,034 61.6 37.0 98,016,125 62,753,720 52.8 26.8 0.209 0.208 5.2 5.2
2 FLACONE/CONTENITORE SOLUZIONE ORALE 25000 UI 2,173,169 8,779,119 7.1 26.9 17,344,428 69,542,980 9.3 29.7 0.160 0.158 8.0 7.9
1 FLACONE/CONTENITORE SOLUZIONE ORALE 50000 UI 2,093,460 1,839,725 6.9 5.6 17,643,785 15,461,372 9.5 6.6 0.169 0.168 8.4 8.4
2 FLACONE/CONTENITORE SOLUZIONE ORALE 50000 UI 1,490,677 3,494,759 4.9 10.7 22,783,988 53,368,575 12.3 22.8 0.153 0.153 15.3 15.3
TOTALE 30,428,308 32,621,985 100.0 100.0 185,809,030 233,891,032 100.0 100.0 0.100 0.100 6.1 7.2
Spesa - Valore %Costo medio per
1000 UI
Costo medio per
confezioneFORMATO / FORMA FARMACEUTICAConfezioni - Valore Assoluto Confezioni - Valore % Spesa - Valore Assoluto ( Euro)
Tabella 6b. Spesa convenzionata per calcio in associazione fissa con colecalciferolo: confezioni, spesa , consumi (DDD totali e per abitante/die), costo medio per DDD e per confezione Spesa convenzionata per CALCIO in combinazione con VitaminaD : Confezioni, Spesa , Consumi (DDD totali e per x ab./die) , costo medio per DDD e per confezione
2016 2017 2016 2017 2016 2017 2016 2017 2016 2017 2016 2017 2016 2017 2016 2017
BUSTINE 1000 MG/880 UI 595.673 548.476 16,1% 15,5% 3.174.937 2.923.380 11,3% 10,8% 17.870.190 16.454.280 0,8 0,7 0,18 0,18 5,3 5,3
"500 MG + 400 UI COMPRESSE 755.416 714.568 20,4% 20,2% 6.175.650 5.838.828 22,0% 21,5% 22.662.480 21.437.040 1,0 1,0 0,27 0,27 8,2 8,2
"600 MG + 400 UI COMPRESSE 902.312 874.616 24,4% 24,7% 8.379.852 8.128.599 29,8% 30,0% 27.069.360 26.238.480 1,2 1,2 0,31 0,31 9,3 9,3
"1000 MG + 880 UI COMPRESSE EFFERVESCENTI 259.965 246.514 7,0% 7,0% 1.865.587 1.783.274 6,6% 6,6% 7.798.950 7.395.420 0,4 0,3 0,24 0,24 7,2 7,2
"600 MG + 400 UI COMPRESSE ORODISPESIBILI 538.581 558.106 14,5% 15,8% 5.418.125 5.614.553 19,3% 20,7% 16.157.430 16.743.180 0,7 0,8 0,34 0,34 10,1 10,1
"1000 MG + 880 UI GRANULATO EFFERVESCENTE - BUSTINE 579.415 532.561 15,6% 15,0% 2.597.840 2.373.113 9,2% 8,8% 17.382.450 15.976.830 0,8 0,7 0,15 0,15 4,5 4,5
"1200 MG+ 800 UI POLVERE PER SOSPENSIONE ORALE - BUSTINE 73.359 64.327 2,0% 1,8% 503.243 441.284 1,8% 1,6% 2.200.770 1.929.810 0,1 0,1 0,23 0,23 6,9 6,9
TOTALE 3.704.721 3.539.168 100,0% 100,0% 28.115.235 27.103.032 100,0% 100,0% 111.141.630 106.175.040 5,0 4,8 0,25 0,26 7,6 7,7
Costo medio per
confezioneDDD per 1000 ab/dieDDD Totali Costo medio per DDD
FORMATO / FORMA FARMACEUTICA
Confezioni - Valore
AssolutoConfezioni - Valore %
Spesa - Valore Assoluto
(Euro)Spesa - Valore %
17
4. Analisi dell’uso nella popolazione generale
L’analisi condotta su un campione di sei Regioni rappresentative di Nord (Lombardia, Veneto), Centro
(Toscana e Lazio) e Sud (Campania e Puglia), con una popolazione complessiva di circa 32 milioni di
assistiti, pari al 55% della popolazione italiana, ha permesso di evidenziare come oltre 3 milioni di donne
e 600 mila uomini abbiano ricevuto almeno una prescrizione di vitamina D da sola o in associazione (ATC
A11CC05, A12AX) nel 2017. L’utilizzo di tale farmaco, in termini di prevalenza, è risultato infatti
significativamente superiore nelle donne (17,1% vs 3,1% negli uomini) coerentemente con la diversa
prevalenza della patologia tra i due generi, mentre in termini di DDD e di confezioni per utilizzatore sono
state osservate differenze meno elevate (56 DDD vs 46 DDD e 6 pezzi vs 5 pezzi rispettivamente nel
genere femminile e in quello maschile) (Tabella 7). È inoltre interessante notare come nelle donne oltre i
79 anni di età si assista ad una progressiva riduzione del consumo di Vitamina D da sola o in associazione
diversamente da quanto avviene negli uomini ove il trend di consumo in crescita con l’aumento dell’età
prosegue anche nelle fasce più avanzate (Figura 4).
Tabella 7. Caratteristiche demografiche
Maschi Femmine
Utilizzatori 0,632mln 3mln
Prevalenza (%) 3,8 17,1
Età media 58 64
DDD per utilizzatore 46 56
N. pezzi per utilizzatore 5 6
Figura 4. Esposizione a vitamina D (da sola o in associazione) nel 2017
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Prev
alen
za d
'uso
(%)
DD
D p
er u
tiliz
zato
re
DDD uomini DDD donne
Prevalenza uomini Prevalenza donne
Nel dettaglio si osserva come anche nella popolazione ultrasessantacinquenne permanga la differenza
d’uso tra uomini e donne, anche se con un’andamento dissimile per età. Nel complesso circa 4 donne su
10 hanno assunto nel corso del 2017 almeno una dose di vitamina D, questa proporzione diminuisce a 1
18
su 10 per quanto riguarda gli uomini. In questi ultimi però la prevalenza aumenta al crescere dell’età, si
passa, infatti, da un minimo del 7,2% nella classe 65-69 anni a un valore del 15% nella classe 85-94 anni,
mentre nelle donne dopo un iniziale picco di circa il 40% nella classe di età 70-79 anni l’uso diminuisce in
misura significativa dopo i 90 anni fino a raggiungere il 14,3% nella fascia di età superiore ai 95 anni.
Concentrando l’attenzione sulle condizioni che si associano ad un rischio di ipovitaminosi, in particolare
l’uso di farmaci per il diabete e di glucocorticoidi, si può rilevare che il 15% delle donne e il 23% degli
uomini che assumono vitamina D ricevono nello stesso anno anche farmaci per il diabete con un
andamento per età dissimile tra i due generi (Tabella 8). Per i glucocorticoidi non si riscontrano grandi
differenze tra i due generi, infatti, l’uso nello stesso anno si attesta tra il 21,6% nelle donne e il 24,8%
negli uomini.
Inoltre il 17,1% delle donne e il 5,6% degli uomini che assumono vitamina D è in trattamento con
bifosfonati, la cui rimborsabilità a carico SSN è limitata alla prevenzione secondaria in soggetti con
pregresse fratture osteoporotiche e alla prevenzione primaria in donne in menopausa o uomini di età ≥
50 anni a rischio elevato di frattura. Va, inoltre sottolineato, che nella stessa nota è specificato che
“Prima di avviare la terapia con i farmaci sopraindicati, in tutte le indicazioni è raccomandato un
adeguato apporto di calcio e vitamina D, ricorrendo, ove dieta ed esposizione solari siano inadeguati, a
supplementi con sali di calcio e vitamina D3”. L’applicazione da parte dei medici di questa indicazione,
potrebbe in parte spiegare il limitato uso concomitante di vitamina D e bifosfonati.
Infine, per quanto riguarda la proporzione di pazienti ipertesi tra coloro che effettuano la
supplementazione con vitamina D, si rileva un valore del 75% nelle donne e di circa l’80% negli uomini,
con un gradiente per età.
Tabella 8. Utilizzo di Vitamina D e uso concomitante di farmaci associati a rischio di ipovitaminosi
Uso concomitante (%)
Prevalenza d'uso di
vitamina D (%)
Bifosfonati Glucocorticoidi Farmaci per il
diabete
Antipertensivi
Età Femmine Maschi Femmine Maschi Femmine Maschi Femmine Maschi Femmine Maschi
65-69 36,5 7,2 14,5 4,8 20,7 24,2 11,3 21,8 61,3 71,3
70-74 39,9 9,8 17,0 5,3 21,5 24,6 14,4 24,3 71,7 77,2
75-79 39,8 11,8 19,3 6,1 21,8 24,5 15,9 24,3 79,5 81,3
80-84 37,6 14,1 19,6 6,3 22,0 25,3 17,1 23,7 85,3 84,8
85-89 32,1 15,3 17,0 6,0 22,1 25,4 16,5 20,9 87,9 86,6
90-94 25,0 15,0 12,8 5,4 22,4 25,1 14,7 16,9 88,5 85,8
95+ 19,0 14,3 8,5 4,6 24,7 29,8 12,0 13,6 86,2 82,9
Totale 36,7 10,6 17,1 5,6 21,6 24,8 14,6 23,0 75,3 79,8
19
Infine, con l’obiettivo di descrivere la modalità di utilizzo della vitamina D nella pratica clinica corrente
sono stati analizzati i dati di prescrizione farmaceutica a carico del SSN derivanti dal sistema di
monitoraggio della Regione Umbria. Nello specifico è stata identificata una coorte di soggetti che
avevano ricevuto una prescrizione di vitamina D nel IV trimestre del 2016 (data indice) senza prescrizioni
nei 9 mesi precedenti (casi incidenti), è quindi stato valutato l’uso, in termini di unità internazionali (UI),
nei 12 mesi successivi la data indice. Sono stati identificati 411.000 utilizzatori con età media pari a 58
anni (DS ±23), prevalentemente di genere femminile (78% del totale), ed in trattamento con una dose
media giornaliera di 1.240 UI. Inoltre, così come è possibile osservare nella figura 5, metà della coorte
selezionata ha assunto nell’anno successivo alla data indice meno di 300.000 UI e il 20% più di 600.000
UI, ove la dose cumulativa di 600.000 UI all’anno è la quantità che, in fase di trattamento della carenza
di vitamina D, in accordo a quanto riportato nell’RCP dei prodotti a base di colecalciferolo, è consigliabile
non superare, salvo diverso parere del medico
Figura 5. Consumo di colecalciferolo nella pratica clinica corrente (Regione Umbria).
20
5. Analisi delle evidenze e delle linee-guida
Il dosaggio della 25 OH vitamina D (25OHD) (anche noto come calcifediolo) circolante è il parametro
unanimemente riconosciuto come indicatore affidabile dello status vitaminico (Ross AC et al 2011,
Holick MF et al 2011, Adami S et al 2011, NHS 2018, NICE 2016).
Nel decennio 2001-2010 le richieste di dosaggio della 25OHD si sono centuplicate (Bilinski K et al. 2012)
costituendo una delle maggiori determinanti di spesa diagnostica di laboratorio, visto l’elevato costo
dell’esame compreso tra 14 e 17 euro.
Le metodiche maggiormente diffuse nei laboratori di analisi cliniche presentano innegabili limiti di
riproducibilità, (Snellman G et al 2010), il che si traduce in risultati scarsamente affidabili e rappresenta
una motivazione ulteriore a limitarne l’impiego a particolari condizioni cliniche.
Indicazioni al dosaggio della 25OHD
Diversi organismi scientifici hanno prodotto raccomandazioni per la esecuzione del dosaggio della
25OHD.
I documenti sono per molti versi simili e partono dalla constatazione di base della inappropriatezza dello
screening esteso alla popolazione generale (LeFevre ML
et al 2015, LeBlanc EL et al 2015).
Le indicazioni all’esecuzione del dosaggio differiscono tra
i vari documenti di consenso. Esiste sostanziale
concordanza sul concetto che la determinazione dei
livelli di 25(OH)D dovrebbe essere eseguita solo quando
risulti indispensabile nella gestione clinica del paziente
(diagnostica differenziale o scelta della terapia).
Secondo i documenti prodotti da organismi regolatori, il
dosaggio dovrebbe essere eseguito in pazienti con
sintomi persistenti di profonda astenia, mialgie, dolori
ossei diffusi o localizzati sospetti per osteomalacia o con
PTH elevato o predisposizione alle cadute immotivate
(NHS 2018, NICE 2016). I documenti prodotti da Società
Scientifiche riportano categorie di persone a rischio per
ipovitaminosi D e nella maggioranza di essi viene
raccomandato il dosaggio in tutte le categorie
indipendentemente dai sintomi (Cesareo R et al AME
2018).
I recenti dati di efficacia della vitamina D nella prevenzione delle recidive di infezioni respiratorie, di
riacutizzazioni in pazienti asmatici o con BPCO con carenza severa (< 10 ng/mL), potrebbero estendere,
se confermati, l’utilità potenziale del dosaggio della 25OHD ai pazienti affetti da patologia flogistica
respiratoria recidivante, asma o BPCO. (Jolliffe DA et al. 2017, Jolliffe DA. 2019, Martineau AR et al.
2019)
Scelta dei livelli di normalità della vitamina 25OHD: linee-guida a confronto
La scelta degli intervalli di normalità era inizialmente lasciata alle indicazioni delle ditte fornitrici delle
metodiche e dei reattivi diagnostici, alimentando una notevole confusione per la elevata variabilità
osservata tra le diverse metodiche e soprattutto per il concetto utilizzato per definire la normalità
(analisi statistica dei dati, effetto sull’assorbimento di calcio, sulla soppressione del PTH etc.).
Categorie di pazienti a rischio di ipovitaminosi D
(da Linea Guida AME 2018)
- Osteomalacia
- Osteoporosi (soprattutto se prevista terapia remineralizzante)
- Anziani con anamnesi di cadute
- Anziani con anamnesi di fratture non traumatiche
- Donne gravide e in allattamento
- Bimbi ed adulti obesi
- Persone non adeguatamente esposte al sole
- Condizioni (congenite o acquisite) di malassorbimento, post-chirurgia bariatrica
- Malattia renale cronica
- Insufficienza epatica
- Fibrosi cistica
- Iperparatiroidismo
- Farmaci interferenti col metabolismo della vitamina D (antiepilettici, glucocorticoidi, antiretrovirali, anti-micotici, colestiramina, orlistat)
- Malattie granulomatose ed alcuni tipi di linfoma
21
Un’importante causa di confusione deriva dalle diverse unità di misura adottate (ng/mL o nmol/L) che
devono quindi essere sempre specificate.
Un ulteriore fattore di confusione è nella terminologia utilizzata; i termini “carenza”, “insufficienza”,
“normalità” non hanno una definizione univoca: il termine “insufficienza” p.es. è solitamente attribuito
a valori tra 20 e 30 ng/mL (Endocrine Society 2011, AME 2018) mentre le Linee Guida di NICE e NOS
definiscono “possibile insufficienza” i valori compresi tra 13 e 20 ng/mL (NOS 2014, NICE 2018).
Gli esperti dell’Institute of Medicine (IOM) americano, successivamente ridefinito National Academy of
Medicine (NAM) a seguito di una revisione sistematica avevano riscontrato per livelli di 16 ng/ml di
25OHD uno stato vitaminico adeguato (sufficienza) per almeno la metà della popolazione, ed avevano
stabilito in 20 ng/ml (50 nmol/l) il limite oltre il quale viene garantito un adeguato assorbimento
intestinale di calcio e il controllo dei livelli di paratormone nella quasi totalità del campione studiato
(IOM 2011).
Viene esplicitamente dichiarato che livelli superiori a 20 ng/ml di 25OHD non conferiscono in genere
vantaggi clinici apprezzabili e che livelli borderline da 15 a 20 ng/mL sono in buona parte da considerare
adeguati con l’esclusione di stati patologici (pregresse fratture etc.).
L’Endocrine Society americana ha diffuso dopo pochi mesi una Linea Guida (adottata dalla maggior parte
delle società scientifiche di settore anche in Italia) dove si conferma la definizione di carenza per valori
di 25OHD <20 ng/mL, ma viene definita una condizione di “insufficienza” per livelli compresi tra 20 e 30
ng/mL, spostando l’intervallo di sufficienza oltre 30 ng/ml. (Holick MF et al 2011)
Altri organismi di consenso si sono dedicati all’analisi dei livelli da considerare “sufficienti” o
“desiderabili” con risultati non uniformi, la maggior parte dei laboratori di analisi cliniche tende ad
adottare la classificazione dell’Endocrine Society che considera insufficienti e quindi patologici i valori tra
20 e 30 ng/mL.
La differenza tra i due orientamenti è apparentemente modesta, ma ha ricadute pratiche enormi sui
numeri di persone da destinare al trattamento. Considerando i dati rilevati nella maggioranza dei
laboratori italiani, estendere il trattamento sostitutivo alla fascia di popolazione con 25OHD tra 20 e 30
ng/mL (la cosiddetta “insufficienza”) equivale ad ipotizzare un trattamento nell’80-90% della
popolazione adulta.
Le conclusioni della Endocrine Society americana non sono sostenute da studi clinici su esiti quali cadute
o fratture, ma principalmente da uno studio sull’assorbimento di calcio in 34 soggetti sani (Heaney RP et
al. 2003) ed uno studio sull’osso in cadaveri (Priemel M et al 2010).
L’assorbimento intestinale del calcio risulta massimale per livelli oltre 30 ng/mL mentre per gli esperti
IOM/NAM viene giudicato comunque adeguato (anche se è sub-massimale) tra 20 e 30 ng/mL.
Lo studio di Priemel ha messo in relazione i livelli di vitamina D e lo stato dell’osso della cresta iliaca in
675 persone sane decedute per incidenti stradali. In 173 campioni studiati veniva rilevata una quota di
osteoide > 2%, ritenuta indicativa per mineralizzazione non ottimale: di essi 167 presentava 25OHD < 20
ng/mL mentre solo in 6 la 25OHD era compresa tra 20 e 30 ng/mL.
I risultati riportati appaiono insufficienti per indicare in modo assoluto 30 e non 20 ng/mL come livello
minimo di normalità, considerando anche che nello studio di Priemel non è stata eseguita la marcatura
ossea mediante tetraciclina (ritenuta metodica di elezione) e che mancano altri dati come PTH e calcio D
non dosabili in prelievi da cadavere.
Gli autori della Linea Guida Endocrine Society 2011 e di altri documenti dichiarano esplicitamente di
aver fatto scelte prudenziali basandosi sul presupposto del basso costo e della assoluta innocuità della
Vitamina D.
Questo assunto di innocuità è messo in discussione:
22
a. dal riconosciuto aumento del rischio di litiasi urinaria (+17%) quando la vitamina D viene
somministrata in associazione a supplementi di calcio orale (Avenell A et al.2014);
b. dai rilievi preoccupanti di un aumento del rischio di frattura nei tre mesi successivi alla
somministrazione di boli di vitamina D (Sanders KM et al 2010);
c. dal rischio aumentato di alcune neoplasie nelle popolazioni con livelli di 25OHD > 40-50 ng/mL (IOM
2011).
23
Tabella 9. Analisi comparativa delle interpretazioni dei livelli di 25OHD da parte di Organismi statali e
Società Scientifiche di settore
nmol/L ng/mL SIOMMMS
2018*
AME
2018
NICE
2018
SACN
2016
NOS
2014
End Soc.
2011
IOM
2011
<25 <10 Grave
Carenza Grave carenza Carenza 1 Carenza Carenza Carenza Carenza
25-50 10-20 Carenza Carenza Possibile
insufficienza2
Sufficienza Rischio di
inadeguatezza3
Carenza Carenza
50-75 20-30 Sufficienza /
Carenza 4 Carenza 4 Sufficienza Sufficienza Sufficienza Insufficienza Sufficienza
75-125 30-50 Sufficienza Sufficienza Sufficienza Sufficienza Sufficienza Livelli
desiderabili Sufficienza
125-250 50-100
Livelli
desiderabili
Possibili
eventi
avversi
250-375 100-150
Possibili
eventi
avversi
SIOMMMS Soc. Italiana dell’osteoporosi del metabolismo minerale, delle malattie dello scheletro (Ita) presentata ma non pubblicata; AME:
Associazione Medici Endocrinologi (Ita); End Soc: Endocrine Society (USA); NICE National Institutes of Clinical Excellence (UK); IOM – NAM
Institute of Medicine – National Academy of Medicine (USA); NOS National Osteoporosis Society (UK); SACN Scientific Advisory Committee on
Nutrition (UK)
* In pubblicazione, dati presentati presso l’Istituto Superiore di Sanità a Dicembre 20181Carenza < 12 ng/mL; 2Possibile insufficienza tra 12 e 20
ng/mL in persone classificate “a rischio” (vedi tab.1); 3 Rischio di inadeguatezza (11-20 in età pediatrica, 12-20 ng/mL per gli adulti) 4 Adeguato per
la popolazione generale, da trattare in persone con osteopenia, osteoporosi, fratture da fragilità e con condizioni a rischio
Un importante elemento a sfavore della raccomandazione a trattare persone con 25OHD tra 20 e 30
ng/mL viene dai risultati degli ultimi grandi trials, nei quali la somministrazione di vitamina D in persone
con valori di base tra 20 e 30 ng/mL risulta inefficace sia nel miglioramento dei test di performance
neuromuscolare e mineralizzazione ossea, sia nel ridurre il rischio di cancro, di malattie cardiovascolari e
di fratture in popolazioni non residenti in strutture protette (Hansen KE et al 2015, Scragg R et al. 2018,
Aloia JF 2018 e 2019, Manson JE et al. 2019, Aspray TJ et al. 2019).
In questa controversia decisionale appare particolarmente apprezzabile la conclusione di una revisione
di El-Haii Fuleihan et al. (2014) che indicano come “desirable range” l’intervallo dei valori compresi tra
20 e 40 ng/mL considerando motivazioni di efficacia, garantita oltre i 20 ng/mL, e sicurezza, non
essendovi rischi aggiuntivi al di sotto dei 40 ng/mL .
24
Prove di efficacia della somministrazione di vitamina D
La maggior parte dei dati a sostegno dell’impiego della vitamina D proviene da studi osservazionali.
Il maggior rischio di condizioni patologiche (fratture, disturbi respiratori, neoplasie, cardiopatie, malattie
immunitarie, condizioni flogistiche gravi etc. ) negli strati di popolazione coi livelli più bassi di vitamina D,
ha alimentato la speranza di ridurre il rischio di tali patologie con la somministrazione di vitamina D.
I sempre più numerosi studi sperimentali che hanno testato l’efficacia della somministrazione di
vitamina D in diverse condizioni hanno riportato risultati in genere deludenti: i pochi esiti favorevoli
provengono in genere da studi di qualità modesta.
Negli ultimi anni sono stati pubblicati i risultati di RCT su popolazioni ampie che hanno consolidato le
evidenze e fornito risposte - purtroppo in grande misura sfavorevoli – alle ipotesi di effetti protettivi
formulate sulla base degli studi osservazionali.
Nel loro insieme, i dati “storici” e le nuove conoscenze hanno delineato in oncologia e cardiologia aree
di documentata inefficacia, conclusioni difficilmente modificabili da nuovi studi.
Nell’area della prevenzione delle infezioni respiratorie e delle broncopneumopatie ostruttive i trials
recenti e le loro meta-analisi iniziano a identificare un’area di possibile efficacia mentre nell’area delle
malattie demielinizzanti i dati non sono conclusivi ed esistono ancora numerose incertezze a partire
dall’individuazione delle dosi potenzialmente efficaci visti gli effetti dannosi per dosi elevate
(McLaughlin L et al. 2018, Hausler D et al. 2019).
Va sottolineato come la maggior parte dei trials più recenti abbia arruolato principalmente soggetti in
condizioni di “insufficienza” che, in base agli studi epidemiologici, risulta essere la categoria di persone
maggiormente rappresentata.
Restano relativamente poco esplorati gli effetti della vitamina D in condizioni di reale carenza vitaminica
documentata.
25
Tabella 10. Trials di recente pubblicazione sull’effetto della vitamina D su esiti osteomuscolari,
oncologici e cardiologici Studio Popolazione
Studiata
25OHD base
ng/mL
Trattamento Controllo Esiti Durata
media
Hansen KH &
coll
(2015)
230 F in
menopausa <
75 aa
14-27 800 UI/die
50.000UI/15 gg Placebo
1.ario Assorbimento di calcio
2. ario BMD
Test di forza muscolare
Cadute
12 mesi
Bischoff
Ferrari H &
coll (2016)
MF > 70 aa con
anamnesi di
cadute
13% < 10 45%
10-20 42% > 20
Media 19,2
D3 60.000
UI/mese
D3 24.000
UI/mese +
25OHD3 /mese
24.000
UI/mese
1.ario Test funzione muscolare;
% 25OHD> 30 ng/mL
2. ario Cadute
Indici di sicurezza (calcemia, calciuria
creatinina)
12 mesi
Lappe J & coll
(2017)
2.303
F> 55 aa Media 32,8
2000 UI/die +
Ca 1.5 g Placebo 1.ario Insorgenza di cancro 4 aa.
SVHT
(2017)
200
M F ipertesi >
18 aa
< 30 2800 UI/die
vit D3 Placebo
1.ario risposta pressoria
2.ario Markers turnover osseo 8 sett.
ViDA
(2017)
5.108
MF 50-84 aa
Media 26,5
< 20 (29%)
200.000 1a d
100.000
UI/mese
Placebo
1.ario Malattie CV
2.ario Malattia respiratoria fratture
Post hoc: insorgenza cancro
3,3 aa.
EVITA
(2017)
400
MF con
scompenso
cardiaco
< 30 ng/mL
Media 17
ng/mL
4000 UI/die Placebo
1.ario Mortalità
2.ario ospedalizzazione, necessità di
rianimazione o impianto devices
3 aa.
VITAL
(2018)
25.861
M> 50 aa
F> 55 aa
Media 30,8
< 20 12,7%
20-30 32,2%
2000 UI/ die
(+ omega 3 1 g) Placebo 1.ari Malattie CV e insorgenza cancro 5,3 aa.
Aspray TJ
(2019)
MF
379 > 70 aa Media 16+8
Vit D3 12.000
UI/m
24.000 UI/m
48.000 UI/m
Variazione BMD femorale 12 mesi
Aloia JF
(2018\19)
260 African
American F > 60
aa
Media 22
ng/mL
Vit D3 ad
ottenere
25OHD> 30
ng/mL
Placebo
Cadute
Variazione BMD diverse sedi
Variazione dei test di efficienza
muscolare
3 anni
Si sono inoltre resi disponibili i risultati di diverse meta-analisi: anche in quest’area la valutazione delle
caratteristiche delle popolazioni studiate è di importanza cruciale per una loro corretta interpretazione.
26
Tabella 11. Meta-analisi di recente pubblicazione su esiti osteomuscolari , oncologici, vascolari e
respiratori
Meta-
analisi
Studi n.
Popolazione
25OHD
base
ng/mL
Trattamento Controllo Esiti (n.RCT) Esito RR
Bolland MJ
(2014)
9 RCT 48647
8 RCT 46431
7 RCT 48167
22 RCT 76497
12 RCT 27834
2 RCT 3853
7 RCT 46237
NA
Vit D3 in diversi
schemi
terapeutici con
o senza calcio
placebo
Malattie CV: IMA CHD
Malattie cerebrovascolari
Diagnosi di cancro
Fratture totali
Fratture di femore
Fratture di femore in strutture
Fratture di femore in comunità
NS °
NS °
NS °
NS °
NS °
Riduz. 15%°
NS °
Jolliffe DA
(2017)
7 RCT
955 asmatici
< 10 10%
Vit D3 in diversi
schemi
terapeutici
Placebo 1ario Riacutizzazioni richiedenti
corticosteroidi sistemici
0,74 (tot)
0,33 (< 10
ng/mL)
0,77 (n.s.>
10 ng/mL)
Zhao JG
(2017)
33 RCT
51.145
NA 33%
<10 0%
<20 66%
<30 88%
Ca
Ca + Vit D
Vit D
Placebo
No
treatment
1 ario Fratture Femore
2 ari Fratture totali Fratture
vertebrali
Fratture non vertebrali
1.21
Bolland MJ
(2018)
81 RCT
53.537
<10 6%
<20 57%
<30 99%
>800 UI
vit D3
Placebo
Basse dosi
Fratture totali (36)
Fratture femore (20)
Cadute (37)
BMD (41)
1,0
1.11
0.97
-0.17
Jolliffe DA
(2018)
3 RCT
469 BPCO < 10 20%
Vit D3 in diversi
schemi da 1200
UI/die a
100000/mese
Placebo Riacutizzazioni di gravità media-
elevata
0,94 (tot)
0,55 (< 10
ng/mL)
1,04 (> 10
ng/mL)
Guirguis
Blake JM
USPSTF
(2018)
7 RCT
7.531
su
62 RCT
35.058
Media 26,5-
31,8
1 RCT 18-21
(Australia)
Vit D con o
senza calcio Placebo
Numero di cadute
Persone dichiaranti una caduta
Fratture
Ricoveri
1 RCT
(500.000UI/
anno)
1,08
Risultati
misti
1 RCT
(calcitriolo)
0,77
USPSTF
(2018)
8 RCT
4: 10.606 NA
Solo Vit. D
Solo Ca Placebo Fratture
Inefficace
se <400 UI
27
2: 339
2: 36.727
Popolazione non
istituzionalizzata
Vit.D + Ca Dati
insufficienti
per altre
dosi
Martineau
AR, Jolliffe
DA (2019)
25 RCT
11321 28 ng/mL
Vitamina D2 o
D3 in diverse
modalità di
supplementazio
ne
placebo Incidenza di Infezioni
respiratorie Acute
Efficace
0.88 OR
Non eff. se
boli
0.30 OR
se<10
ng/mL
° Esiti di analisi sequenziale
Conviene analizzare separatamente le diverse aree di studio facendo attenzione alle caratteristiche delle
popolazioni studiate nei singoli trials e nelle meta-analisi per una trasferibilità corretta dei risultati
riportati.
Indicazioni muscolo-scheletriche: funzione muscolare, cadute, densità minerale ossea e fratture
Gli studi “storici” hanno concluso in modo decisivo a favore dell’efficacia della vitamina D nella
prevenzione e nel trattamento di rachitismo ed osteomalacia (Mozolowski W 1939).
Studi più recenti e le meta-analisi che li includono, depongono a favore di una modesta riduzione del
rischio di frattura delle dosi di vitamina D3 > 800 UI/die (specialmente se in associazione ad un apporto
di calcio >1,2 g/die). Tra i vari studi inclusi nelle meta-analisi il peso maggiore spetta agli studi realizzati
in ospiti di strutture protette mentre considerando solo popolazioni non istituzionalizzate, viventi in
autonomia, la riduzione di rischio legata alla somministrazione di vitamina D risulta non significativa.
(Trivedi DP et al. 2003, Bischoff-Ferrari HA et al. 2005, Bischoff-Ferrari HA et al 2012, Bolland MJ et al.
2014, Zhao JG et al 2017, USPSTF 2018, Bolland MJ et al. 2018).
L’importante effetto protettivo ottenuto sul rischio di frattura negli ospiti delle strutture protette è la
spiegazione più accreditata per giustificare il lieve effetto sulla riduzione di mortalità riscontrato nella
revisione Cochrane di Belakovic (2014) nelle persone trattate con vitamina D.
Da ricordare anche i dati sfavorevoli relativi a somministrazioni di dosi elevate che hanno mostrato un
effetto paradosso di incremento di cadute e fratture (Smith H et al 2007, Sanders KM et al 2010).
La maggior parte degli studi intrapresi tra il 1995 e il 2005 non arruolava i partecipanti sulla base dei
livelli di 25OHD e diversi studi non ne riportavano nemmeno i valori medi rilevati. Gli studi più recenti
hanno invece preso in esame gli effetti della supplementazione anche con dosi relativamente elevate in
popolazioni con livelli di 25OHD in area di “insufficienza” con una percentuale di soggetti con 25OHD <
20 ng/mL tra il 20 e il 25%. Il razionale di questa scelta metodologica nel disegno degli studi era basato
sulla capacità delle dosi impiegate di portare i livelli di 25OHD tra 32 e 40 ng/mL, intervallo ritenuto “di
buona salute” in base agli studi osservazionali. (Bischoff-Ferrari HA et al 2006)
Gli esiti sfavorevoli riscontrati risentono inevitabilmente delle caratteristiche delle popolazioni studiate
rinforzando la conclusione della inefficacia del trattamento in persone con 25OHD > 20 ng/mL in assenza
di problematiche ossee attive o pregresse. Alcuni studi più recenti hanno incluso anche popolazioni di
colore con risultati insoddisfacenti (VITAL trial, PODA trial).
28
Su cadute e parametri funzionali gli esiti dei trials più recenti (anch’essi in persone con livelli di
insufficienza) hanno confermato la assenza di effetti favorevoli (Hansen KH et al. 2015, Bischoff-Ferrari H
et al. 2016, VIDA trial 2017, Aloia JF et al 2018, Aloia JF et al 2018, Aloia JF et al. 2019, Aspray TJ et al.
2019).
Tabella 12. Studi di recente pubblicazione su esiti muscolo-scheletrici
Studio 25OHD base
ng/mL Trattamento Esiti Risultati
Hansen KA
(2015) 14-27
800 UI/die
50.000UI/15 gg
1. ario Assorbimento di calcio:
2. ari BMD
Test muscolari
Cadute
lieve efficacia
inefficacia
inefficacia
inefficacia
Bischoff Ferrari
HK (2016)
13% < 10
45% 10-20
42% > 20
Media 19,2
D3 60.000 UI/mese
D3 24.000 UI/mese
+ 25OHD3 /mese
1. ario Test funzione muscolare;
% 25OHD> 30 ng/mL
2. ario Cadute
Indici di sicurezza (calcemia, calciuria
creatinina)
Inefficacia
Alte dosi > basse
dosi
Cadute > alte dosi
Non significativi
SVHT
(2017) < 30 ng/mL
2800 UI
vit D3 2. ario Markers turnover osseo
Mancato
miglioramento
Trial ViDA
(2017)
Media 26,5
< 20 (29%)
200.000 1a d
100.000 UI/mese
2.ario fratture
Mancata
protezione
Aloia JF
(2018\19) Media 22
Vit D3 ad ottenere
25OHD> 30 ng/mL
Cadute
Variazione BMD diverse sedi
Variazione dei test di efficienza muscolare
Assenza di
beneficio Assenza
di beneficio
Assenza di
beneficio
Aspray TJ
(2019) Media 16+8
Vit D3 12.000 UI/m
24.000 UI/m
48.000 UI/m
Variazione BMD femorale Mancato
miglioramento
Questi risultati hanno portato l’USPSTF ad emettere raccomandazioni avverse alla somministrazione di
dosi sino a 400 UI per la prevenzione di cadute e fratture con uno statement astensionistico (il
cosiddetto “I”) sulle dosi superiori non potendosi pronunciare contro o a favore della prevenzione delle
fratture con vitamina D in popolazioni non istituzionalizzate, prive di problematiche ossee o con carenza
accertata.
Nell’interpretare le conclusioni sfavorevoli della più recente meta-analisi di Bolland (2018) vanno
considerate le condizioni delle popolazioni incluse, i cui livelli di 25OHD risultavano nella maggior parte
nell’area della cosiddetta insufficienza; solo 3 studi avevano valutato persone con 25OHD < 10 ng/mL.
Questo risultato rappresenta un’ulteriore prova del fatto che le persone con livelli compresi tra 20 e 30
29
ng/mL non dovrebbero essere trattate a meno di condizioni particolari quali iperparatiroidismo o in
associazione a terapie remineralizzanti.
Tabella 13. Meta-analisi di recente pubblicazione su esiti osteomuscolari
Meta-
analisi
Studi n.
Popolazione
25OHD base
ng/mL
Trattamento Controllo Esiti (n.RCT) Esito RR
Bolland
MJ (2014)
22 RCT 76497
12 RCT 27834
2 RCT 3853
7 RCT 46237
NA
Vit D3 in
diversi schemi
terapeutici
con o senza
calcio
placebo
Fratture totali
Fratture di femore
Fratture di femore in
strutture
Fratture di femore in
comunità
NS °
NS
Riduz. 15%
NS
Zhao JG
(2017)
33 RCT
51.145
NA 33%
<10 0%
<20 66%
<30 88%
Ca
Ca + Vit D
Vit D
Placebo
No treatment
1 ario Fratture Femore
2 ari Fratture totali Fratture
vertebrali
Fratture non vertebrali
1.21
Guirguis
Blake JM
USPSTF
(2018)
7 RCT
7.531
su
62 RCT
35.058
Media 26,5-31,8
1 RCT 18-21
(Australia)
Vit D con o
senza calcio Placebo
Numero di cadute
Persone dichiaranti una
caduta
Fratture
Ricoveri
1 RCT
(500.000UI/
anno)
1,08
Risultati
misti
1 RCT
(calcitriolo)
0,77
USPSTF
(2018)
8 RCT
4: 10.606
2: 339
2: 36.727
Popolazione
non
istituzionalizzat
a
NA
Solo Vit. D
Solo Ca
Vit.D + Ca
Placebo Fratture
Inefficace
se <400 UI
Dati
insufficienti
per altre
dosi
Bolland
MJ (2018)
81 RCT
53.537
<10 6%
<20 57%
<30 99%
>800 UI
vit D3
Placebo
Basse dosi
Fratture totali (36)
Fratture femore (20)
Cadute (37)
BMD (41)
1,0
1.11
0.97
-0.17
30
Indicazioni extra-scheletriche: area cardiovascolare
I bassi livelli di 25OHD riscontrati in popolazioni con cardiopatie ischemiche o scompenso cardiaco
hanno condotto a studi sperimentali in questa tipologia di malattia (Zittermann A et al .2017) e anche in
prevenzione primaria in soggetti sani nelle cosiddette età a rischio (ViDA trial 2017, VITAL 2018).
Nonostante l’impiego di dosi relativamente elevate (2000 UI/die e 100.000 UI/mese) le popolazioni
trattate non presentavano vantaggi in termini di mortalità o eventi prevenuti rispetto alle popolazioni
trattate col placebo.
I risultati non sono migliori nell’analisi limitata allo strato di popolazione (circa il 20%) che presentava i
livelli di 25OHD < 20 ng/mL.
I risultati in area cardiovascolare portano alla conclusione della mancanza di prove di efficacia e quindi la
somministrazione di vitamina D per la prevenzione cardiovascolare e cerebrovascolare va considerata
inappropriata.
Tabella 14. Studi di recente pubblicazione su esiti cardiologici
Studio 25OHD base
ng/mL Trattamento Esiti Risultati
ViDA
(2017)
Media 26,5
< 20 (29%)
200.000 1a d
100.000 UI/mese
1.ario Malattie CV
Mancata protezione
EVITA
(2017)
< 30 ng/mL
Media 17 ng/mL 4000 UI/die
1.ario Mortalità
2.ario ospedalizzazione, necessità di
rianimazione o impianto devices
Mancata protezione
> Rischio di impianto
devices
VITAL
(2018)
Media 30,8
< 20 12,7%
20-30 32,2%
2000 UI/ die
(+ omega 3 1 g) 1.ari Malattie CV e insorgenza cancro
Mancata protezione
Indicazioni extra-scheletriche: area oncologica
I bassi livelli di 25OHD osservati in popolazioni affette da diversi tipi di neoplasia hanno portato a studi
sperimentali in soggetti sani nelle età a maggior rischio.
Nonostante l’impiego di dosi relativamente elevate (2.000 UI/die - 100.000 UI/mese) le popolazioni
trattate non presentavano vantaggi in termini di riduzione dello sviluppo di neoplasie rispetto alle
popolazioni trattate col placebo.
I risultati non miglioravano nell’analisi limitata allo strato di popolazione che presentava i livelli di
25OHD < 20 ng/mL. I risultati dello studio VITAL mostrano una riduzione della mortalità per cancro nel
gruppo trattato con vitamina D; il dato riguarda un esito secondario e non può rappresentare al
momento una motivazione sufficiente per l’adozione della terapia vitaminica con questo scopo. I
risultati dello studio VITAL e di una meta-analisi successiva (Keum N et al. 2019) che ne includeva i
risultati mostrano una riduzione della mortalità per cancro nel gruppo trattato con vitamina D; il dato
riguarda un esito secondario e non può rappresentare al momento una motivazione sufficiente per
l’adozione della terapia vitaminica con questo scopo.
I risultati dei trials in area oncologica e di alcuni studi epidemiologici che rilevavano un aumento del
rischio di neoplasie prostatiche e del pancreas esocrino per livelli superiori a 50 ng/mL, portano alla
conclusione della inappropriatezza della somministrazione di vitamina D per la prevenzione dei tumori.
31
Tabella 15. Studi di recente pubblicazione su esiti oncologici
Studio 25OHD base
ng/mL Trattamento Esiti Risultati
Lappe J
(2017) Media 32,8
2000 UI/die + Ca
1.5 g 1.ario Insorgenza di cancro
Inefficace
ViDA
(2017)
Media 26,5
< 20 (29%)
200.000 1a d
100.000 UI/mese Post hoc: insorgenza cancro
Mancata protezione
VITAL
(2018)
Media 30,8
< 20 12,7%
20-30 32,2%
2000 UI/ die
(+ omega 3 1 g) 1.ari Malattie CV e insorgenza cancro
Mancata protezione
Indicazioni extrascheletriche: area respiratoria
Diverse ipotesi patogenetiche sono state formulate per spiegare la relazione inversa osservata tra livelli
di 25OHD e rischio di infezioni respiratorie acute, riacutizzazioni asmatiche o bronchitiche.
A fronte di trials con risultati disomogenei e non conclusivi sono state pubblicate di recente tre meta-
analisi con analisi individuale per paziente, che avrebbero circoscritto l’efficacia del trattamento con
vitamina D ai pazienti con livelli di 25OHD molto bassi (< 10 ng/mL) portati al target di 30 ng/mL, (Jolliffe
et al 2017, Jolliffe et al. 2018) sottolineando l’inefficacia della somministrazione in bolo (Martineau AR,
2019).
Tabella 16. Meta-analisi di recente pubblicazione su esiti respiratori
Meta-
analisi
Studi n.
Popolazion
e
25OHD
base
ng/mL
Trattamento Controll
o
Esiti (n.RCT) Esito RR
Jolliffe DA
(2017)
7 RCT
955
asmatici
< 10 10%
Vit D3 in diversi
schemi terapeutici Placebo
1ario Riacutizzazioni
richiedenti corticosteroidi
sistemici
0,74 (tot)
0,33 (< 10 ng/mL)
0,77 (n.s.> 10
ng/mL)
Jolliffe DA
(2018)
3 RCT
469 BPCO < 10 20%
Vit D3 in diversi
schemi da 1200
UI/die a
100000/mese
Placebo Riacutizzazioni di gravità
media-elevata
0,94 (tot)
0,55 (< 10 ng/mL)
1,04 (> 10 ng/mL)
Martineau
AR, Jolliffe
DA et al.
25 RCT
11321 28 ng/mL
Vitamina D2 o D3 in
diverse modalità di
supplementazione
placebo Incidenza di Infezioni
respiratorie Acute
Efficace 0.88 OR
Non eff. se boli
0.30 OR se<10
ng/mL
32
6. Possibili soluzioni regolatorie
L’attuale situazione normativa consente una prescrizione difficilmente controllabile della vitamina D con
conseguenti possibili ricadute in termini di inappropriatezza prescrittiva.
Per migliorare l’appropriatezza prescrittiva e al contempo razionalizzare la spesa del SSN per questa
classe di farmaci è possibile identificare le seguenti aree di intervento:
1. Implementazione dell’appropriatezza alla luce delle nuove evidenze (Formazione/Informazione)
2. Introduzione di nuovi criteri regolatori sulla prescrivibilità dei prodotti contenenti vitamina D
(Introduzione di una specifica Nota)
3. Revisione dei prezzi delle confezioni allineando il costo/UI al prezzo del flacone multidose delle
gocce da 100.000 UI (Processo negoziale)
Nello specifico:
Implementazione dell’appropriatezza alla luce delle nuove evidenze
L’impiego dei mezzi di comunicazione dell’Agenzia dovrebbe essere rivolto alla diffusione delle
informazioni riguardanti:
a. Le indicazioni al dosaggio della 25OHD, al fine di eliminare una fonte importante di
inappropriatezza;
b. I criteri di normalità dei livelli di 25OHD, sollecitando decisamente i responsabili dei laboratori al
fine di eliminare l’area della cosiddetta “insufficienza” che porta ad un incremento immotivato
della prescrizione;
c. I risultati degli studi più recenti e delle raccomandazioni da essi derivanti sia in area scheletrica
che nella prevenzione di neoplasie malattie respiratorie e cardiovascolari
Introduzione di nuovi criteri regolatori sulla prescrivibilità dei prodotti contenenti vitamina D
La prescrizione dei preparati di vitamina D è regolata dalle indicazioni terapeutiche contenute in scheda
tecnica che per il colecalciferolo attualmente sono ben poco delimitate: “prevenzione e trattamento
della carenza di vitamina D”.
Il provvedimento suggerito è la concedibilità in fascia A per le indicazioni contenute in una nuova Nota
ad hoc sulle ipovitaminosi D piuttosto che la revisione della Nota 79 (annex 1) sui farmaci
dell’osteoporosi.
La prescrivibilità a carico del SSN dovrebbe essere limitata:
- a persone con 25OHD < 20 ng/mL e sintomi di ipovitaminosi e/o condizioni di rischio (es. trattamento
con corticosteroidi o antiepilettici)
- a persone istituzionalizzate
- a donne gravide o in allattamento.
- a trattamenti in associazione a terapie remineralizzanti.
33
Questo provvedimento escluderebbe dalla prescrizione in fascia A:
- la grande maggioranza delle prescrizioni extrascheletriche
- l’area della cosiddetta insufficienza con valori di 25OHD compresi tra 20 e 30 ng/mL con un calo
stimabile di oltre il 60% dell’attuale volume prescrittivo.
Questo provvedimento, come le note AIFA vigenti, restringerebbe solo di poco l’autonomia del MMG e
richiederebbe unicamente la indicazione della nota da parte del medico prescrittore, senza dovere
ricorrere all’intervento di specialisti autorizzati, allineando lo spirito prescrittivo più vicino al concetto di
una decisione / gestione diretta del MMG più che di un “Centro” accreditato.
Ipotesi alternative a maggiore complessità/difficoltà
a. Riclassificazione dei prodotti contenenti vitamina D in fascia C (a totale carico degli assistiti senza
eccezioni)
Pro: contenimento/riduzione della spesa farmaceutica
Contro: tale riclassificazione escluderebbe dalla rimborsabilità del trattamento anche quelle
popolazioni che ne trarrebbero un reale beneficio.
b. Istituzione di piano terapeutico su scala nazionale. La Regione Lazio (DCA 245 28.06.2017; Annex 2)
ha regolato la prescrivibilità della vitamina D sottoponendola alla redazione di un Piano Terapeutico
cartaceo da redigere da uno specialista autorizzato. Il Piano viene consegnato al MMG che si
occupa della prescrizione diretta sul modello regionale o su supporto DeMa.
Pro: l’introduzione di un PT web-based garantirebbe l’appropriatezza prescrittiva e consentirebbe la
raccolta di dati per la generazione di statistiche descrittive.
Contro: l’introduzione di un PT web-based utilizzabile anche dalla Medicina Generale potrebbe
essere considerata una soluzione poco pratica e limitante l’autonomia prescrittiva, nonché un
ulteriore aggravio burocratico da parte di specialisti e MMG. Andrebbe inoltre valutata la fattibilità
di un PT web-based in medicina generale.
Nota: Un PT cartaceo oltre a rappresentare un ulteriore aggravio per il medico prescrittore, non
consentirebbe, a causa delle limitate possibilità di raccolta dei dati, un efficace controllo della
prescrizione.
Revisione dei prezzi delle confezioni contenenti vitamina D
È doveroso allineare il costo/UI della vitamina D al prezzo del flacone delle gocce da 100.000 UI. Questa
semplice decisione rivolta principalmente alle confezioni di flaconi monodose da 50.000 e 25.000 UI si
tradurrebbe in un risparmio stimabile sui 90 milioni di Euro facendo riferimento ai dati di spesa del
2017.
Inoltre, dati preliminari suggeriscono che i prezzi della vitamina D in Italia siano attualmente superiori a
quelli delle principali nazioni europee.
34
7. Simulazioni dell’impatto economico delle rinegoziazioni
Si riportano di seguito tre possibili scenari (Tabella 17) che prospettano l’entità del risparmio che
potrebbe essere conseguito a seguito dell’applicazione di differenti riduzioni di prezzo.
Scenario 1: a seguito di una riduzione del 30% del prezzo delle soluzioni orali in formulazione monodose
si conseguirebbe un risparmio pari a 60.337.994 euro
Scenario 2: a seguito di una riduzione del 50% del prezzo delle soluzioni orali in formulazione monodose
si conseguirebbe un risparmio pari a 100.563.324 euro
Scenario 3: Se si applicasse alle soluzioni orali in formulazione monodose il prezzo medio per UI delle
gocce si conseguirebbe un risparmio pari a 139.279.292 euro.
Tabella 17. Spesa convenzionata per colecalciferolo: simulazione variazione della spesa dell’anno 2017 con diverse ipotesi di riduzione del prezzo per UI delle soluzioni orali. Spesa convenzionata per COLECALCIFEROLO : Simulazione spesa 2017 con diverse ipotesi di riduzione del prezzo per UI delle SOLUZIONI ORALI
2016 2017 2016 2017 2016 2017 2016 2017
GOCCE ORALI_FLACONE/CONTENITORE_10ML10000UI per ml 26,502,580 28,063,329 26,502,580 28,063,329 26,502,580 28,063,329 26,502,580 28,063,329
6 FIALE SOLUZIONE INIETTABILE 100000 UI 252,752 303,596 252,752 303,596 252,752 303,596 252,752 303,596
2 FIALE SOLUZIONE INIETTABILE 300000 UI 25,508 22,852 25,508 22,852 25,508 22,852 25,508 22,852
6 FIALE SOLUZIONE INIETTABILE PER USO ORALE/INTRAMUSCOLARE 100000 UI 2,675,148 3,230,739 2,675,148 3,230,739 2,675,148 3,230,739 2,675,148 3,230,739
2 FIALE SOLUZIONE INIETTABILE PER USO ORALE/INTRAMUSCOLARE 300000 UI 498,397 425,947 498,397 425,947 498,397 425,947 498,397 425,947
25.000 UI/2,5 ML SOLUZIONE ORALE"1 FLACONE IN VETRO DA 10 ML CON SIRINGA DOSATRICE 66,321 717,923 66,321 717,923 66,321 717,923 66,321 717,923
1 FLACONE/CONTENITORE SOLUZIONE ORALE 25000 UI 98,016,125 62,753,720 68,611,287 43,927,604 49,008,062 31,376,860 24,661,728 15,786,654
2 FLACONE/CONTENITORE SOLUZIONE ORALE 25000 UI 17,344,428 69,542,980 12,141,099 48,680,086 8,672,214 34,771,490 5,717,623 22,964,793
1 FLACONE/CONTENITORE SOLUZIONE ORALE 50000 UI 17,643,785 15,461,372 12,350,649 10,822,960 8,821,892 7,730,686 5,507,908 4,812,431
2 FLACONE/CONTENITORE SOLUZIONE ORALE 50000 UI 22,783,988 53,368,575 15,948,792 37,358,002 11,391,994 26,684,287 7,843,963 18,283,478
TOTALE 185,809,030 233,891,032 139,072,533 173,553,038 107,914,868 133,327,708 73,751,926 94,611,740
46,736,498 60,337,994 77,894,163 100,563,324 112,057,104 139,279,292
25.2% 25.8% 33.6% 34.8% 43.3% 45.3%Risparmio teorico
Valore assoluto
Valore %
FORMATO / FORMA FARMACEUTICASpesa - Valore Assoluto ( Euro)
Hp.1 - Riduzione del prezzo
per UI delle soluzioni orali del
30%
Hp.2 - Riduzione del prezzo per UI
delle soluzioni orali del 50%
Hp.3 -Applicazione alle
soluzioni orali del prezzo
medio per UI delle gocce orali
35
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