spreavanje
Zoran Radovanovi
Copyright © 2018 by Zoran Radovanovi Copyright © 2018. za ovo izdanje, Heliks
Izdava Heliks
Prvo izdanje
Warnock Pro
ISBN: 978-86-6024-004-2
Smederevo, 2018.
www.heliks.rs
Sva prava zadrana. Nije dozvoljeno da nijedan deo ove knjige bude reprodukovan ili emitovan na bilo koji nain, elektronski ili mehaniki, ukljuujui fotokopiranje,
snimanje ili bilo koji drugi sistem za beleenje, bez prethodne pismene dozvole izdavaa. Svi stavovi izneseni u ovoj knjizi iskljuiva su odgovornost autora.
Sadraj
Predgovor vii
1 Istorijski pregled 3 Traganje za uzrokom 3 Dijagnostika 6 Leenje 8
2 Uestalost raka 10 Svet 10 Srbija 33
3 Pravi uzroci raka: opšti pregled 57 Uzroci bolesti i smrti 58 Mehanizam nastanka raka 60 Genetiki uslovljen rak 62 Rak uslovljen spoljnim iniocima 66 Rak kod dece i omladine 70
4 Pravi uzroci raka: pojedinani pregled inilaca sredine 74 Duvan 74 Gojaznost 86 Infekcije 93 Ishrana 97 Fizika aktivnost 106 Profesionalna izloenost 110 Alkohol 114 Reproduktivni faktori 118 Zraenje 121 Zagaenje ivotne sredine 128 Lekovi 134
vi s a d r a j
5 Sporni i nepostojei uzroci raka 138 Loša srea 139 Stres 145 Uranijum 150 Zakljuak 183
6 Spreavanje raka 191 Nivoi prevencije 193 Delovanje na faktore rizika 194 Skrining 228
Prilog 1 Razumevanje brojeva i stopa 251 Izvori podataka o populaciji 252 Izvori podataka o umiranju i obolevanju 252 Osnovni pokazatelji uestalosti dogaaja 254
Prilog 2 Teoretski koncepti o obolevanju 268 Medicina zasnovana na dokazima 281
Renik 284 Literatura 289 O autoru 325
Predgovor
Strunjaci posveeni bolesti i zdravlju esto smatraju da nauka kojom se bave ne moe dovoljno da se pojednostavi kako bi se uinila pristupanom laicima, ak i ako imaju pristojno opšte
obrazovanje. Mnoge lekare obeshrabruje svest da ni u sopstvenim paljivo sroenim izjavama za medije ne uspevaju da premoste komu- nikacijski jaz. Poruka koju nastoje da prenesu teško dopire do sluša- laca i gledalaca, jer je utopljena u doktorski kriptojezik, svojevrsnu argonsku tvravu za „odabrane“.
Prazan prostor koriste pojedinci sa diplomom Medicinskog fakulteta ili bez nje, ali s precenjenim idejama ili, još eše, svesnom namerom da obmanu naivne graane svojim „otkriima“, „originalnim pogle- dima“ na leenje i slinim „alternativnim“ manipulacijama. Rezul- tat je da postoji malo popularno, a dokumentovano pisanih knjiga o ozbiljnim medicinskim temama.
Posebno je delikatno upustiti se u oblast malignih tumora. Ne samo da o raku postoje brojne predrasude, ve je naša javnost i duboko pode- ljena, uz naglašenu politizaciju vienja uzroka obolevanja. Upravo zato je ova tema poseban narodno-prosvetiteljski izazov.
Autor je nastojao da verno prikae podatke i znanja o raku do kojih je došla savremena nauna medicina. Otuda stalno pozivanje na izvore. Oni ambicioznim itaocima slue da dalje istrauju, a skeptinima da se uvere u verodostojnost argumentacije.
viii P r e d g o v o r
Prvo poglavlje, „Istorijski pregled“, pokazuje kako elijsko bujanje, otrgnuto od mehanizama kontrole, odvajkada ugroava višeelijske oblike ivota. Milenijumima traju napori da se sagledaju uzroci raka i nae odgovarajue leenje.
U drugom poglavlju, naslovljenom „Uestalost raka“, dat je pregled obolevanja i umiranja od ove pošasti u svetu i u Srbiji. Prikazano je ko su rtve raka (po polu, uzrastu i drugim karakteristikama), gde se ova bolest više, a gde manje javlja i kakvo je kretanje njene uestalo- sti tokom vremena. Iz obilja podataka i primera postaje jasno da je ne samo pogrešno, ve i nekorektno izvlaiti zakljuke na osnovu sirovih, nestandardizovanih stopa. Umirujue je saznanje da se Srbija po umi- ranju, a još više po obolevanju od raka, uklapa u situaciju u regionu.
Naredna dva poglavlja posveena su pravim uzrocima obolevanja od malignih tumora. Tree poglavlje obuhvata opšti pogled na meha- nizme njihovog nastanka i razvoja i na rak kod mladih, a posebna panja obraena je genetikim i sredinskim faktorima znaajnim za pojavu ove bolesti (tanije, grupe od oko 200 srodnih manifestacija neobuz- danog elijskog umnoavanja). Obrazloeno je stanovište da je 5–10% svih malignih tumora posledica nasledne optereenosti. Rangirani su inioci spoljne sredine prema uticaju na obolevanje od raka, tako da postaje oigledno kako bi ga bilo manje za jednu treinu kada ne bi bilo duvana, za petinu ako bi se oveanstvo oslobodilo gojaznosti i za šestinu u sluaju da nestanu uzronici zaraza. U etvrtom poglav- lju detaljno je razmotreno 11 inilaca spoljne sredine odgovornih za pojavu raka.
Sadraj petog poglavlja, „Sporni i izmišljeni uzroci raka“, ine tri celine. Spontana pojava mutacija otrgnutih kontroli, kao uzrok raka, nauno je nepobitna, a jedini razlog što je taj inilac („zla srea“) oznaen kao sporan predstavlja znaaj koji mu pridaju njegovi zago- vornici. Tvrdnju da dve treine ukupnog obolevanja od raka ini puki sticaj okolnosti, nezavistan od uticaja spoljne sredine i naslea, ospo- ravaju sva postojea iskustva. Ona ukazuju na to da je rak u visokom procentu, bar 50–60%, podloan spreavanju bez drastinih izmena naina ivota. To ne ostavlja prostora spekulacijama da bi spontane mutacije mogle da uestvuju sa više od jedne treine, a verovatno ni preko jedne etvrtine, u bremenu obolevanja od raka.
P r e d g o v o r ix
Preostala dva dela ovog poglavlja odnose se na nepostojee (lane, izmišljene) „uzroke“ raka – stres i osiromašeni uranijum. U znaenju koje mu se pridaje u svakodnevnom govoru, stres se doivljava kao jedan od najvanijih pokretaa malignog procesa. Sva nauna istra- ivanja opovrgavaju tu predstavu. Savremeno doba doivljavamo kao posebno stresogeno, a naše dede i babe bi iz perspektive Drugog svet- skog rata i prvih desetak posleratnih godina na njega gledali kao na sanjani period blagostanja. Strahovali su za svoj ivot, bivali hapšeni i proganjani, delili skuene zajednike stanove, išli i subotom na posao, ekali u beskrajno dugim redovima zbog stalnih nestašica osnovnih potrepština, a u „slobodno“ vreme su uestvovali u akcijama krenja ruševina, obnove i izgradnje. Uz sve to, manje su obolevali od raka (doduše, mnogo manje su pušili, bili gojazni i provodili vreme u fotelji).
U rasprostranjenim laikim predstavama osiromašeni uranijum se nadgornjava sa stresom kao vodee „objašnjenje“ za navodnu epi- demiju raka u Srbiji. Na više mesta u knjizi dokumentovano je poka- zano da nema neobjašnjivog i naglog skoka uestalosti raka, kao što nema ni merljivog izlaganja štetnom zraenju usled NATO bombar- dovanja. Ne samo što osiromašeni uranijum takorei nije padao na teritoriju centralne Srbije, ve ga vodee meunarodne ustanove ne prihvataju kao mogui izaziva raka, ak i ako je izloenost neupo- redivo vea od doze koju su mogli da prime naši ljudi zateeni na samim mestima eksplozije. Sve ostale graane mnogo više od osiro- mašenog uranijuma ozrauje, recimo, prirodni uranijum iz mineral- nih ubriva koje se svakog prolea razbacuje po našim njivama. U završnim pasusima ukazuje se koliko je smešno da se osiromašenog uranijuma plaše ljudi koji su leeni u hotelu „Radon“ u Niškoj Banji ili su se mazali lekovitim („lekovitim“) radioaktivnim blatom u Igalu i drugim banjama.
Poslednjim, šestim poglavljem obuhvaene su mere spreava- nja raka. Definisane su primarna i sekundarna prevencija, a zatim su detaljno izloene mere spreavanja delovanja 11 inilaca odgo- vornih za pojavu raka, istim redom kojim su prikazani u etvrtom poglavlju. Posebno je razmotren skrining koji, kao nain rane dija- gnostike, formalno pripada sekundarnoj prevenciji, tj. suzbijanju raka. Meutim, skriningom se otkrivaju i ošteenja koja prethode raku (tzv.
x P r e d g o v o r
prekanceroze). Uz to, ranim postavljanjem dijagnoze i promptnim leenjem spreavaju se nepovoljan tok i ishod bolesti.
Priloeni renik osnovnih pojmova omoguuje da se knjiga lako ita. Meutim, za radoznalije itaoce detaljnije su objašnjeni poka- zatelji obolevanja i umiranja (Prilog 1) i teoretski koncepti (Prilog 2). Re je o prilagoenom prikazu odgovarajuih segmenata jednog univerzitetskog udbenika[1]. Namera je da se pokae kako postoje vrsti principi i metodski postupci potrebni da se doe do naune istine. Njihova sloenost i snaga mogu da se shvate, ili bar naslute, na osnovu informacija pruenih i na ovde prikazanom nivou. Za istra- ivaki rad potrebno je, naravno, mnogo više.
Zbog zloupotrebe i falsifikovanja naših zvaninih podataka o ue- stalosti raka, sve tabele i grafikone koji se odnose na rak u Srbiji pro- verili su strunjaci Instituta za javno zdravlje „Dr Milan Jovanovi Batut“, dr Dragan Miljuš i dr Sneana ivkovi Periši. Oni su se slo- ili i sa tumaenjima prikazanih podataka. Pored toga, oni su zamo- ljeni da sami tabelarno obrade podatke kojima se manipulisalo u jav- nosti. Autor im zahvaljuje na uloenom trudu i posveenosti da se stekne prava slika.
Zahvalnost takoe dugujem kolegama koje su itale pojedine segmente knjige u rukopisu. To su (abecednim redom prezimena) dr Aleksandar Ivkovi, radiolog iz Niša, dr Sra Jankovi, imunolog iz Beograda, dr David Pokrajac, profesor sa Univerziteta Delaver (SAD) i dr Ivana Radovanovi, profesorka beogradskog Medicinskog fakul- teta. Korisni su bili i razgovori sa dr Srmenom Krstev, predsednicom Republike strune komisije za kontrolu duvana i dr Ilijom Vukovi- em, profesorom beogradskog Fakulteta za veterinarsku medicinu.
Uspešna saradnja sa lektorkom, gospoom Aleksandrom Dragosav- ljevi, jedan je od razloga što poslednjih nekoliko knjiga objavljujem u izdavakoj kui Heliks.
U Beogradu, 1. avgusta 2018. Autor
istina o raku
1 Istorijski pregled
Rak kostiju nalaen je kod egipatskih mumija starih 5000 godina.[1] U leto 2015. saopšteno je da su znaci leukemije otkri- veni kod ene koja je ivela u okolini Štutgarta u vreme neolita,
5700–4900 p.n.e.[2] To bi znailo da je rak naš pratilac bar 7000 godina. Istorija raka je, meutim, neuporedivo dua. Još pre 80 miliona
godina kosti dinosaurusa imale su promene koje ukazuju na rak.[3] Razumljivo je da su višeelijski organizmi odvajkada mogli da podle- gnu neobuzdanom i nekontrolisanom umnoavanju sopstvenih elija.
Traganje za uzrokom
Stari Egipani su pojavu raka pripisivali uticaju bogova. Otac medi- cine, Hipokrat (460–370 p.n.e.), smatrao je da je rak posledica nerav- notee etiri telesne tenosti, s prevagom ui. On je skovao re car- cinoma, pošavši od grke rei karkinos, sa znaenjem rak, jer ga je razvoj bolesti podseao na pipke.
Rimljanin Celzus (28–50 p.n.e.) prihvatio je i samo preveo tu meta- foru (lat. cancer – rak).[4] Najpoznatiji lekar starog Rima, Galen (130– 200 n.e.), objašnjavao je da su nezdrava ishrana i loša klima uzroci raka,[5] ali je prihvatao da se sam mehanizam bolesti vezuje za nerav- noteu telesnih tenosti (humoralna teorija).[4]
4 i s t i n a o r a k u
Dva holandska lekara su polovinom 17. veka, nezavisno jedan od drugoga, zakljuili da je rak prenosiva bolest, jer su uoili grupisanje raka dojke u pojedinim domainstvima. Oni su predlagali izolaciju bolesnica, što je imalo izvesnog odjeka, pa je posle više od jednog veka, 1779, jedna francuska bolnica za rak morala da bude izmeštena van grada zbog straha od zaraze.
Navodi se[4] kako je Italijan Bernardino Ramazini poetkom 18. veka zapazio da meu kaluericama nije uoen rak grlia materice, dok je est rak dojke, što je pripisao njihovom odsustvu heterosek- sualnih iskustava. Polovinom tog veka objašnjenje je traeno u pro- meni osobina („fermentaciji“) limfe,[5] ime je, posle milenijum i po, definitivno potisnuta humoralna teorija.
Malo kasnije, 1761, Don Hil je ukazao na povezanost duvana i raka nosne šupljine u svojoj publikaciji „Opasnost od neumerenog ušmrkavanja“,[4] da bi Persival Pot 1775. ostavio trag u istoriji medi- cine zapaanjem da odaari dobijaju rak skrotuma zbog ai koja im se nakuplja u pantalonama izmeu nogu.[6] Time je otpoela era traganja za tzv. profesionalnim rakom.
Iste godine kada se Hil bavio duvanom i rakom, u Padovi se poelo sa autopsijama, kako bi se zaivotni simptomi i znaci raka povezali sa promenama na unutrašnjim organima u vreme smrti. Taj postu- pak po nekima oznaava poetak naune onkologije,[4] dok drugi zaslugu za to pripisuju uvenom nemakom lekaru Rudolfu Virhovu, osnivau elijske patologije raka (posmatranje malignih elija pod mikroskopom).
Otkrie da je rak sastavljen od elija 1838. vodilo je pretpostavci da one potiu od nediferenciranog tkiva izmeu normalnih anatom- skih struktura.[4, 5] Virhov je uoio bela krvna zrnca (leukocite) u kanceroznom tkivu i skovao termin leukemija.[6] On je 1863. pret- postavio da tumori nastaju usled hronine upale i da se šire poput tenosti. Vrlo brzo se pokazalo da je u pitanju rasejavanje elija, a ne protok tenosti.
Za nasledni karakter raka saznalo se 1886, kada je dvoje dece ispo- ljilo rak oka, retinoblastom, od koga je kao dete uspešno operisan nji- hov otac[6]. Godine 1902. postavljena je kasnije potvrena hipoteza da rak potie od jedne elije u kojoj je došlo do ošteenja hromozoma i da ta promena vodi nekontrolisanom rastu elija.[6]
I s t o r i j s k i p r e g l e d 5
Nemac Paul Erlih je 1909. došao do zakljuka da imunski sistem spreava stvaranje tumora, što se oznaava kao „imunski nadzor“, a Francuz Ru je naredne godine istupio sa dokazima o ulozi virusa u nastanku raka. On je tenost dobijenu iz tkiva pileeg sarkoma injek- cijama unosio u organizam drugih pilia i na taj nain izazivao rak. Taj virus se naziva Ruov virus sarkoma.
I danas u svojoj biti vaea teorija somatske mutacije raka postav- ljena je 1914. godine.[1] Naredne godine rak je izazvan utrljavanjem katrana u kou kunia,[5] što je još uvek standardan metod rada s laboratorijskim ivotinjama.
U Velikoj Britaniji i SAD istovremeno je 1950. pokazano da puše- nje ima vanu ulogu u nastanku raka plua. U kanceroznim elijama kod hronine mijeloidne leukemije uoen je 1960. poseban hromo- zom, nazvan filadelfijskim.
Mada se još od 1910. znalo za Ruov virus pileeg sarkoma, 1964. je pokazano da virus dovodi i do raka ljudi. Re je o Epštajn-Bar (Epstein-Barr) virusu, skraeno EBV, koji ima ulogu u nastanku neko- liko vrsta malignih tumora. Humani papiloma virusi 16 i 18, odgo- vorni za oko 70% raka grlia materice, opisani su 1984.
Veliki pomak uinjen je 1976. otkrivanjem onkogena, delova nasledne materije (genoma) koji pospešuju rast tumora. Suprotno dejstvo imaju supresorski geni, za koje se zna od 1979. Naješi meu njima, proteinski produkt TP53 ili p53 (p53 protein) osujeuje bujanje elija. Kada je ošteen, otvoren je put raku. HER2 onkogen, povezan sa lošijom prognozom raka dojke, opisan je 1984, a ve dve godine kasnije je i kloniran. U 1994. i 1995. klonirani su tumorski supresorski geni BRCA1 i BRCA2 (engleska skraenica za breast cancer, rak dojke).
Maligne elije su 1999. stvorene u laboratoriji. Otkrie ima znaaj za razumevanje procesa rasta i razvoja raka. Vakcina za spreavanje raka grlia materice odobrena je 2006. To je danas sve više primenji- vana HPV vakcina.
Tokom 2014. ameriki projekat Genomski atlas raka došao je do znaajnih rezultata na osnovu DNK analize nekoliko desetina razli- itih vrsta raka ljudi. Pokazalo se da isti rak, karcinom eluca, ine etiri razliite bolesti, što namee razmišljanje o potrebi razliite kla- sifikacije malignih tumora.
6 i s t i n a o r a k u
Dijagnostika
Verovatno prvi doprinos modernoj dijagnostici raka bilo je otkrie malignih elija u ispljuvku 1851. Trideset godina kasnije primenjen je endoskop – instrument za posmatranje unutrašnjih organa kroz prirodne otvore. Sluio je za otkrivanje raka u jednjaku i elucu, pa je nazvan gastroskop (lat. gaster = eludac). Usledilo je 1894. uvoenje u praksu cistoskopa za posmatranje sluznice mokrane bešike, a neko- liko godina kasnije i bronhoskopa, što je omoguilo uoavanje pro- mena u grlu (larinksu), dušniku i bronhijama. Prošlo je još 30 godina do otkria kolposkopa, instrumenta za otkrivanje raka vagine i grlia materice.
Jedno od najveih dijagnostikih dometa, ne samo u oblasti onko- logije, predstavlja otkrie iks zraka 1895, za šta je Nemac Rendgen šest godina kasnije dobio Nobelovu nagradu. Od 1896. rendgenski snimci se koriste u medicini, prvi put za dijagnostikovanje raka kostiju (sarkoma). Tako se 1905. došlo do urografije, ubrizgavanja kontras- tnog materijala u venu pacijenta, kako bi se pod rendgenom videle promene u bubrenoj karlici, mokraovodima i mokranoj bešici. Na istom principu se od 1927. zasniva arteriografija, unošenje kontra- sta u arteriju, kako bi se otkrivali modani tumori (abnormalni rast u mozgu narušava arhitekturu i simetriju krvnih sudova mozga).
Papanikolau je 1941. ukazao na mogunost otkrivanja raka vagine i materice mikroskopskim pregledom brisa (Pap test).[7] Isti autor je etiri godine kasnije predloio da se u sedimentu (talogu) mokrae trae elije karakteristine za rak mokrane bešike.[8]
Pre toga, 1942, primenjen je ultrazvuk u onkološkoj dijagnostici. Poetkom naredne decenije, 1951, napravljen je mamograf, koji se od obinog rengenskog aparata razlikovao po kupastom vrhu za ciljano snimanje i ploama za pritiskanje dojki, kako bi se promene bolje videle. Snimanje kostiju nakon prethodnog davanja radioaktiv- nog izotopa stroncijuma (scintigrafija) datira iz 1960.
Kombinacija endoskopskog pregleda une kese (uz ubacivanje kontrasta u izvodni kanal une kese i pankreasa) sa rendgenskim snimanjem radi dijagnostike, ali i moguih intervencija (pod kompli- kovanim nazivom retrogradna holangiopankreatografija), uvedena
I s t o r i j s k i p r e g l e d 7
je 1968. Naredne godine uraen je pregled debelog creva (retro- gradna kolonoskopija).
Otkrivanje tumorskih markera tehnikom radioimunoeseja zapo- eto je 1971. Prvi takav pokazatelj prisustva raka bio je alfa-feto- protein. Na sledei tumorski marker, prostatni specifini antigen (PSA) ekalo se do 1980, a na pokazatelj tumora jajnika, CA-125, do 1983.
Godina 1972. oznaava poetak doba sloenog uoavanja ili vizue- lizacije („imidinga“) novotvorina u organizmu. Tehnika poznata kao CT ili ce-te (kompjuterizovana tomografija) zasniva se na pravljenju niza snimaka odreenog organa iks-zracima na razliitim presecima pomou kompjutera.
Naredne godine uvedena je elegantnija tehnika, bez izlaganja orga- nizma velikim dozama rendgenskog zraenja. To je magnetna rezo- nanca, MR ili em-ar-aj (engl. magnetic resonance imaging, MRI). Njome se otkrivaju maligne promene zahvaljujui razliitom ponašanju tkiva izloenih jakom magnetnom polju.
Kvalitetnu razliku u odnosu na CT i MR predstavlja PET, pozi- tronska emisiona tomografija, poznata od 1974. Njome se ne samo uoavaju razliite strukture, ve i njihova aktivnost. To se postie unošenjem radioaktivnih supstancija koje se koncentrišu na mestima pojaanog elijskog rasta (tj. raka).
Posle Pap testa, dalje poboljšanje tehnike otkrivanja raka inilo je traganje za humanim papiloma virusom u elijama grlia materice. Još jedno unapreenje sagledavanja promena u unutrašnjim orga- nima predstavljala je primena sonohisterografije 1993. To je ultra- zvuni pregled sluznice materice prethodno ispunjene i rastegnute sterilnim fiziološkim rastvorom.
Iste godine je pokazano da skrining raka debelog creva u jedno- godišnjim razmacima za treinu smanjuje smrtnost. Test se zasniva na traganju za nevidljivim tragovima krvi u stolici (engl. guaiac fecal occult blood testing, FOBT).
Bioipovi ili mikroipovi DNK (dezoksiribonukleinske kiseline, nosioca naslednih informacija u eliji) napravljeni su 1995. radi mere- nja genskih aktivnosti u biljkama. Danas se koriste u onkologiji za otkrivanje genskih mutacija.
8 i s t i n a o r a k u
Leenje
Još 3000 godina p.n.e., dakle pre 5000 godina, stari Egipani u jed- nom papirusu pominju „leenje“ otvorenog raka dojke spaljivanjem rane (kauterizacijom), uz priznanje da rak nije izleiv.[1] Oni su, osim pokušaja spaljivanja kancerozne rane, pre oko 4600 godina rak eluca pokušavali da lee mešavinom kuvanog jema sa urmama, a rak mate- rice – stavljanjem svinjskog mozga u vaginu.[3]
Hipokrat je, pre skoro dva i po milenijuma, verovao da je najbolje rak ne dirati, jer se posle intervencije ne ivi dugo.[1] Najpoznatiji rimski lekar, Galen, smatrao je pre više od 1800 godina da je rak izleiv u ranim fazama, a da ga u uznapredovalom obliku treba ili hirurški ukloniti ili spaliti [9]. Stari Rimljani su ipak bili svesni da se maligni tumor vraa, a da intervencija nekada moe da ubrza njegovo širenje.[3]
Mnogo kasnije, u 7. veku n.e., najpoznatiji vizantijski lekar, Pavle Eginski, priznavao je nemo medicine u odnosu na rak materice, ali je za rak dojke predlagao hirurško uklanjanje, umesto spaljivanja.[5]
Nemac Teodor Bilrot je 1872. uklonio jednjak obolelome od raka, a šest godina kasnije poeo je da otklanja deo eluca zahvaen rakom, primenjujui tehniku koja se i danas koristi i zove po njemu.
Godine 1882. odstranjena je cela dojka bolesnici od raka, a 50 godina kasnije, 1932, uvedena je manje drastina, tzv. modifikovana mastekto- mija. Konzervativniji pristup, uz ouvanje dobrog dela dojke, ali dopu- njen ubadanjem radijumskih igala u tkivo dojke i regionalne limfne vorove, primenjen je 1937. Znatno kasnije, 1985, pokazalo se da je esto dovoljno ukloniti samo tumor (lumpektomija), uz zraenje dojke.
Rak je 1899. prvi put izleen primenom iks zraka,[5] otkrivenih etiri godine ranije. Otkrie radijuma i polonijuma 1898. otvorilo je perspektive leenja raka njihovim radioaktivnim dejstvom. Tako su 1903. izleena dva pacijenta sa najmanje malignim tumorom koe, bazocelularnim karcinomom. Hirurško uklanjanje celog plunog krila pacijent je prvi put preiveo 1933. godine.[5] Hormonska terapija raka, prevashodno raka prostate, uvedena je 1939. Ona je dve godine kasnije dopunjena uklanjanjem testisa radi smanjenja koncentracije hormona testosterona u krvi. Tamoksifen (tamoxifen) je 1978. odobren u SAD. To je lek prvobitno zamišljen kao pilula protiv zaea, a široko je primenjivan u leenju hormonski zavisnog raka dojke (struno se zove selektivni modulator estrogenskih receptora). Drugi preparat,
I s t o r i j s k i p r e g l e d 9
anastrazol (anastrazole), koji potpuno blokira proizvodnju hormona estrogena, koristi se od 1996. Primena tamoksifena u spreavanju raka dojke (sa znaajnim uspehom od 50%) zapoeta je 1998.
Era hemioterapije nastala je 1946. Tada je modifikovani bojni otrov, azotni (umesto sumporni) iperit, primenjen za leenje sistemskih tumora, leukemija, limfosarkoma i limfoma.[10] Naredne godine prvi put je dat preparat aminopterin za leenje akutne leukemije. On pri- pada grupi antimetabolita, tj. lekova koji blokiraju sintezu DNK i tako dovode do smrti elija (prevashodno elija raka, jer se one intenzivno dele). Dalji napredak predstavlja uvoenje u terapiju leka metotrek- sata (methotrexate) 1953. Posebno dobri rezultati postignuti su od 1958, kada su kombinovano davani metotreksat i 6-merkaptopurin (6-mercaptopurine) za leenje akutne leukemije.
Predloeno je 1971. da se razvoj raka osujeti uticajem na mreu njegovih krvnih sudova (spreavanje angiogeneze). Do kraja veka pro- naene su tri supstancije s takvim dejstvom. Na tom pristupu se još uvek radi.
Prva monoklonska antitela (tj. antitela poreklom od identinih imunskih elija koje imaju istu eliju-pramajku) protiv tumora krvo- tvornih organa (rituximab, Rituxan), uvedena su u terapiju 1997. Ve sledee godine primenjen je još jedan lek zasnovan na istom prin- cipu (trastuzumab, Herceptin) protiv onkogena oznaenog kao HER2. U SAD je 2011. odobreno korišenje monoklonskog antitela (ipilimu- mab) radi leenja uznapredovalog melanoma, a 2014. paleta lekova protiv ovog tumora proširena je uvoenjem slinog preparata pod imenom pembrolizumab.
Poboljšanje delovanja monoklonskih antitela postignuto je 2013. kom- binovanjem lekova trastuzumab i mertansine. Monoklonsko antitelo protiv onkogena HER2 imalo je vei uinak kada se davalo sa supstan- cijom koja ometa rast elija spreavanjem stvaranja tzv. mikrotubula.
Prva vakcina za leenja raka ljudi (sipuleucel-T) primenjuje se od 2010. Napravljena je od imunskih elija samog pacijenta i daje se bolesnicima sa metastatskim rakom prostate. (Za kubansku vakcinu cimavaks EGF navodi se da stimuliše imunski sistem za borbu protiv rasta malignih elija u poslednjoj, etvrtoj fazi raka plua, ali taj pre- parat nije zvanino odobren).*
* Tvrdnje iza kojih ne stoji referenca potiu iz još dva široko korišena izvora [11, 12].
3 Pravi uzroci raka: opšti pregled
U  Reniku i u odeljku „Koncept uzronosti“ u Prilogu 2 objaš- njena je razlika izmeu uzroka i faktora rizika. Nesumnjivo je postojanje znaenjskog preplitanja ta dva pojma, ali bi bilo
formalno ispravnije govoriti o iniocima povezanim sa nastankom raka kao o faktorima rizika. Meutim, ni u naunoj literaturi se ne insistira na strogom povlaenju granica (postoje mnoge monografije o uzrocima raka i klasifikacije uzroka te bolesti). Stoga e i naš pri- stup biti zasnovan na tom stavu.
NAPOMENA Sve tvrdnje zasnovane su na podacima iz literature. Osnovne izvore inile su renomirane baze podataka i kljune reference Meunarodne agencije za istraivanje raka,[1] Evropske komisije, koja je preko ove agencije pokrenula izradu Evropskog kodeksa za borbu protiv raka,[2, 3] SZO,[4] te Amerikog društva za rak.[5, 6, 7, 8] Tu su i kapitalne publikacije o raku.[9, 10] Citiranje svake bibliografske jedinice (poglav- lja, novog linka) iz tih izvora, recimo o pušenju, gojaznosti itd., uinilo bi spisak literature preterano obimnim. Zato su po pravilu navoene samo reference koje ne pripadaju navedenom literaturnom korpusu.
58 i s t i n a o r a k u
Uzroci bolesti i smrti
Najvee istraivanje faktora rizika odgovornih za breme obolevanja i umiranja u svetu objavljeno je 2009. godine.[11] Pokazalo se da sve manji znaaj imaju tradicionalni faktori rizika, poput neuhranjeno- sti, zagaene vode za pie, nehigijenskih uslova ivota, au zasie- nog kunog vazduha itd. Njihovo mesto zauzimaju moderni rizici, od kojih su neki dostigli zenit i stavljaju se pod kontrolu (urbano aeroza- gaenje, saobraajne nesree, profesionalni rizici), dok drugi još uvek dominiraju (pušenje, fizika neaktivnost, gojaznost). Nastale, tekue i predstojee promene poznate su kao tranzicija faktora rizika.
Preplitanje ovih inilaca, te pravac i brzina kojima se menjaju, u velikoj meri se razlikuju od regiona do regiona. Za sve je karakteristi- an smanjen uticaj zaraznih bolesti na zdravlje populacije, što se odra- ava na njeno starenje. Sledstveno, sve veu ulogu igraju bolesti koje se javljaju kasnije u ivotu, poput infarkta, raka i šloga. I siromašne zemlje su njima zahvaene, ali se još uvek bore i sa zarazama. To sta- nje se oznaava kao dvostruko breme bolesti ili dvostruko optereenje bolešu (v. odeljak „Teorija epidemiološke tranzicije“ u Prilogu 2).
Zbir brojeva u poslednjoj koloni tabele 3.1 pokazuje da je deset kljunih faktora rizika odgovorno za 57% svih smrti u svetu. Pet meu njima znaajni su za nastanak raka: duvan, fizika neaktivnost, goja- znost, nebezbedan seks, alkohol i dim od vrstih goriva u kui. Uz to, prvi i trei inilac u tabeli 3.1, povišeni pritisak i šeer u krvi, indirek- tno su povezani sa rizikom od raka zbog svoje udruenosti sa goja- znošu i nedovoljnom fizikom aktivnošu.
U zemljama s niskim dohotkom (do 825 $ po glavi) prva po uticaju na smrtnost je deja neuhranjenost, trea nebezbedan seks, etvrta loši higijenski uslovi (zagaena voda za pie, odsustvo sanitarnih pogod- nosti), šesta sagorevanje vrstih goriva u kui, a deveta nedovoljno dojenje. Njih nema meu prvih 10 faktora rizika u bogatim zemljama (dohodak preko 10.065 $ po glavi), ali zato ima rizika koji se ne navode kao vodei u najmanje prosperitetnim delovima sveta. To su gojaznost na treem, nedovoljan unos voa i povra na sedmom, gradsko aero- zagaenje na osmom, zloupotreba alkohola na devetom i profesio- nalni rizici na 10. mestu (tabela 3.2).
P r a v i u z r o c i r a k a : o p š t i p r e g l e d 59
Tabela 3.2. Vodei faktori rizika odgovorni za umiranje u najbogatijim i najsiromašnijim zemljama, 2004.
Najbogatije zemlje Najsiromašnije zemlje
uzro­ cima
uzro­ cima
7,8
2 Visok krvni pritisak 16,8 2 Visok krvni pritisak 7,5
3 Gojaznost 8,4 3 Nebezbedan seks 6,6
4 Fizika neaktivnost 7,7 4 Loši higijenski uslovi
6,1
5 Visok šeer u krvi 7,0 5 Visok šeer u krvi 4,9
6 Visok holesterol 5,8 6 Dim u kui od vrstih goriva
4,8
Tabela 3.1. Vodei faktori rizika odgovorni za umiranje u svetu, 2004.
Rang Faktor rizika Broj umrlih u milionima
% svih umrlih
2 Duvan 5,1 8,7
4 Fizika neaktivnost 3,2 5,5
5 Gojaznost 2,8 4,8
8 Alkohol 2,3 3,8
10 Dim od vrstih goriva u kui 2,0 3,3
Izvor: [11]
nastavak na sledeoj strani
60 i s t i n a o r a k u
Najbogatije zemlje Najsiromašnije zemlje
uzro­ cima
uzro­ cima
2,5 7 Duvan 3,9
9 Alkohol 1,6 9 Nedovoljno dojenje 3,7
10 Profesionalni rizici 1,1 10 Visok holesterol 3,4
Izvor: [11]
Mehanizam nastanka raka
Uestalo umnoavanje elija je odlika svih tumora. Bitna razlika izmeu njih je što dobroudni ili benigni tumori rastu kao homogena masa, odvojena od ostalih tkiva. Oni ne „puštaju krake“ i ne šire se ni krvlju, ni limfom. Vremenom mogu da dostignu velike razmere i da meha- nikim pritiskom ugroze okolne organe i funkcionisanje organizma. Meutim, po pravilu se hirurški otklanjaju bez posledica, pa o njima nee biti rei.
Kod zloudnih ili malignih tumora, uobiajeno oznaavanih kao rak ili kancer, nekontrolisano umnoavanje elija praeno je njihovim rasejavanjem. U osnovi tog procesa su promene (mutacije) elijske nasledne materije (dezoksiribonukleinske kiseline, skraeno DNK). Do tih grešaka u DNK dolazi relativno esto pri deobi elija ili pod uticajem spoljašnjih faktora, recimo duvanskog dima. Jedna ili više strukturnih jedinica DNK, zvanih nukleotidi, mogu da nestanu, da budu zamenjene drugim, da se udvostrue ili da budu preraspore- ene. Organizam poseduje sposobnost otklanjanja mogue štete, ali se pod odreenim unutrašnjim[12] ili spoljnim uticajima ti reparativni mehanizmi pokau nedovoljnima. Tada se otvara prostor za nasta- nak raka.[13, 14]
Tabela 3.2. (nastavak)
P r a v i u z r o c i r a k a : o p š t i p r e g l e d 61
Razmnoavanje elija je celishodna reakcija kada nastaje radi zamene izumrlih elija i prestaje po obavljanju tog zadatka. Do kraja pojednostavljeno, ceo proces regulišu dve vrste gena:
• Protoonkogeni stimulišu elijsku deobu kada im stigne signal da treba popuniti prazninu nastalu smru elija, povredom i sl. Ako su ošteeni, pretvaraju se u onkogene, otporne na suprotne signale, tj. nesposobne da „opozovu“ instrukciju o deobi.
• Tumorski supresorski geni zaustavljaju dalju deobu. Oni takoe ispravljaju greške DNK nastale tokom elijskih deoba, a ako popravka ne uspe, daju nalog eliji da ugine. Njihovo ošteenje onemoguuje ih da obavljaju te svoje funkcije.
Uobiajeno je da se, radi lakšeg razumevanja, elija poredi sa auto- mobilom. Protoonkogeni su ispravna papuica za gas – kada se noga skine s nje, vozilo se zaustavlja. S druge strane, onkogeni su zaglav- ljena papuica za gas, pa vozilo hrli u provaliju. Drei se iste analo- gije, tumorski supresorski geni su automobilska konica.
Svi uzroci raka direktno ili indirektno ošteuju gene zaduene za deobu elija.[10] Direktno ošteenje podrazumeva da inilac odgovoran za nastanak raka, kancerogen, neposredno dovodi do mutacije. Naj- vei broj kancerogena su istovremeno i mutageni (izazivai mutacija). Postoje, meutim, kancerogeni koji obilaznim putem, delovanjem na razliite procese u organizmu, izazivaju isti efekat. Oni nisu muta- geni, kao što postoje i mutageni koji nisu kancerogeni (jer mutacije do kojih dovode ne poveavaju rizik od raka). Procenjuje se da oko 30% poznatih mutagena nemaju kancerogena svojstva.[15]
Pretvaranje normalne elije u kanceroznu je višestepeni proces. Prva faza naziva se inicijacijom. Za nju su, osim kod malignoma vezanih za X hromozom, nuna bar dva ošteenja nasledne materije – po jedno u oba gena odgovarajueg hromozomskog para. Ta inicirana elija, kao mogui zaetak raka, još uvek se ponaša normalno i postoji mogu- nost da šteta bude otklonjena ili elija eliminisana.[16] Za poetak njene ubrzane deobe potrebni su razliiti spoljašnji signali (faza pro- mocije). Potom su, za neobuzdani rast tumora, uslov i dodatni uticaji, pa se trea faza, progresija, odlikuje ne samo brojnim mutacijama, ve
62 i s t i n a o r a k u
i promenom broja hromozoma. Ovoj periodizaciji nekad se dodaje i metastaziranje, kao etvrta faza procesa maligne transformacije.[17]
Istorijski posmatrano, prvo su razdvojene inicijacija i promocija. U eksperimentima na ivotinjama otkriveni su mutageni, supstancije koje ošteuju DNK (inicijacija), ali je pokazano da se tumor ne javlja dok ne deluju materije koje stimulišu njegovu pojavu (promotori). I obrnuto, mnogi promotori ne dovode do promena ukoliko tkivo nije prethodno bilo izloeno inicijaciji. Postoje, meutim, hemijska jedi- njenja sa istovremenim inicijacijskim i promotivnim dejstvom. Ona se nazivaju kompletnim kancerogenima.
Biohemijski i molekularni mehanizmi delovanja suviše su sloeni da bi se ulazilo u njihovo podrobno objašnjavanje (v. izdvojen odeljak „Kompleksnost razvoja maligne bolesti“). Regulacija ciklusa elijskih deoba poiva na ciklinoj aktivaciji enzima (proteinkinaze i dr.), ali uz ukljuivanje desetina razliitih inilaca i njihovog meudejstva do pojave raka, što je predmet posebnih naunih disciplina, molekularne onkologije[20, 21] i molekularne epidemiologije raka.[22, 23, 24]
Usko gledano, proizlazi da je rak bolest izmenjenih (mutiranih) gena. Meutim, mehanizmi koji ošteuju gene u velikoj meri su vezani za navike, ponašanje i nain ivota. Sled dogaaja koji se završava rakom naješe poinje u ivotnoj i socijalnoj sredini bolesnika. Danas je mogue ne samo pokazati da kancerogeni iz spoljne sredine dovode do karakteristinih mutagenih promena u genima, ve i utvrditi kojim je kancerogenom izazvana odreena promena.[24]
Otuda se s pravom kae da je rak bolest gena, elija, tkiva, organa i celog organizma, ali takoe bliskog okruenja (porodice) i celog društva. Zajednica namee norme i obiaje, poput odnosa prema hrani, alkoholu, duvanu itd., a istovremeno trpi zbog masovnosti obolevanja od raka.
Genetiki uslovljen rak
Daleko naješe se dešava da se mutacije odgovorne za nastanak raka zainju u jednoj eliji organizma. Promene su sadrane u toj eliji- pramajci i u njenom sve brojnijem potomstvu, a van malignog tumora ih nema. Takav rak se ne prenosi na decu i unuke, a njegova pojava meu srodnicima tumai se sklonošu ka istim navikama i obiajima.
P r a v i u z r o c i r a k a : o p š t i p r e g l e d 63
Za razliku od promena u „obinoj“ eliji (struno, sporadinih ili somatskih mutacija), mogue je postojanje mutacija u polnim eli- jama, bilo u spermatozoidu, bilo u jajnoj eliji (germinativna muta- cija). Takva mutacija prenosi se na potomstvo i prisutna je u svakoj eliji organizma, jer su sve one nastale od oploene jajne elije.
Kada je mutacija nasleena, postoje tri elementa koja odreuju verovatnou obolevanja:
• Da li mutacija potie od oba roditelja ili od jednog, drugim reima da li je ovek homozigot ili heterozigot za odreenu karakteristiku? U prvom sluaju, scena je preliminarno ve postavljena, a u drugom sluaju, kada je mutacija prisutna u jednom od dva naspramna gena (oevom ili majinom), ostaje da do nje doe i u drugom genu. Razumljivo je da se kod hete- rozigota takav ishod eše i ranije javlja nego kod osoba bez odgovarajueg genetikog optereenja.
KOMPLEKSNOST RAZVOJA MALIGNE BOLESTI
• Odrivost signala umnoavanja elija (proliferacije)
• Izbegavanje suzbijaa tumorskog rasta (supresora rasta)
• Suprotstavljanje elijskoj smrti (apoptozi)
• Stvaranje mree krvnih sudova (indukcija angiogeneze)
• Aktivacija prodora i rasejavanja (invazije i metastaza)
U osnovi ovih procesa su:
• Genomska nestabilnost (vodi genetikoj raznolikosti)
• Upala (pojaava i ubrzava mnoge funkcije)
Naknadno prepoznate osobine:[19]
• Izbegavanje uništenja od strane imunskog sistema domaina
Sloenosti problema doprinose i prividno normalne elije koje ine „tumorsku
mikrosredinu“, robujui interesima malignog tumora.
Podrobnije poznavanje svake od navedenih taaka (a o mnogima se ve puno
zna) poveava izglede za uspešno leenje raka.
64 i s t i n a o r a k u
GENETIKA RAKA: OSNOVNI POJMOVI
nukleotida ili baza, gradivnih blokova iji je redosled tano odreen. Narušavanje
redosleda moe da dovede do suštinskih promena u funkcionisanju organizma.
Epigenetika Ispitivanje inilaca vanih za aktivnost gena, mimo strukturnih odstu-
panja u redosledu nukleotida du lanca DNK.
Geni Delovi DNK odgovorni za proizvodnju specifinih belanevina koje obavljaju
odreene funkcije u organizmu (recimo, daju instrukcije eliji da se deli). Svaka elija
sadri oko 25.000 gena.
Geni vezani za X hromozom Bolesti uslovljene genima na X hromozomu,
poput daltonizma (slepila za boje), eše se javljaju meu muškarcima, koji imaju
samo jedan takav hromozom (kod ena defekt mora da bude prisutan na oba X
hromozoma).
Geni, dominantni Ako je u genskim parovima samo gen nasleen od jednog
roditelja dovoljan za ispoljavanje odreene karakteristike, ukljuujui bolest, on se
naziva dominantnim.
Geni, recesivni Za ispoljavanje neke karakteristike, recimo bolesti, potrebno je da
je poruka sadrana u genima nasleenim od oba roditelja.
Mutacije Promene nukleotida DNK koji ine gen. Mogu da ostanu bez vidljivih
posledica, ali i da dovedu do dramatinih efekata.
Hromozom Dug lanac DNK umotan oko belanevine zvane histon. Najvei broj
gena sadran je u hromozomima. ovek od oba roditelja nasleuje po 23 hromo-
zoma, od kojih su 22 para nepolna, a onaj preostali par vezan je za pol. On se kod
muškaraca oznaava simbolima XY, a kod ena – XX.
Penetrantnost Verovatnoa da se mutacija ispolji pojavom odreene karakteri-
stike, recimo bolesti. Ako se efekat mutacije uvek ispolji, penetrantnost je kompletna.
Nasledne mutacije su po pravilu nekompletne.
Zigotnost Termin za opisivanje podudarnosti gena na istom mestu odgovarajueg
hromozomskog para. Ako su dva gena nasleena od oca i majke identina, govori
se o homozigotnosti. U protivnom, re je o heterozigotnosti.
Izvor: [7]
eni u tekstu. Radi pojednostavljenja, izbegnuti su neki standardni termini
(alel, eksom, lokus, sekvencionisanje itd.).
P r a v i u z r o c i r a k a : o p š t i p r e g l e d 65
• Da li se nasleena karakteristika prenosi dominantnim ili rece- sivnim putem? Pri dominantnom tipu nasleivanja odree- noj karakteristici (u konkretnom sluaju, obolevanju od raka) malo prepreka stoji na putu da se ispolji tokom ivota. Kada se radi o recesivnoj osobini, za njeno ispoljavanje potrebna je homozigotnost.
• Kolika je penetrantnost odgovarajueg, mutiranog gena? Kod naslednog raka ona je po pravilu nekompletna, a naješe je nisko penetrantna. To znai da se efekat ostvaruje obilaznim putem, na primer delovanjem na procese metabolizma ili na hormonsku funkciju.
Visoka penetrantnost odlikuje takozvane porodine kancerozne sindrome. Oni su relativno retki, pa je, recimo, samo petina porodi- nog raka dojke izazvana visoko penetrantnim mutacijama u genima BRCA1 i BRCA2 (BRCA – engl. breast cancer, rak dojke).[7] Do sada je opisano više od 50 porodinih kanceroznih sindroma. Svaki se odlikuje posebnom mutacijom ili mutacijama i ispoljava na razli- ite naine.
Na pojavu raka mogu da utiu i genske razlike koje su nasledne, ali nisu mutagene. One se odnose na jedan ili više nukleotida i nazi- vaju genskim varijantama ili nukleotidnim polimorfizmom. Efe- kat na obolevanje ispoljavaju indirektno, pojaanom ili smanjenom aktivnošu odgovarajueg gena, što se oituje, recimo, promenom telesne mase.
Izrazi epigenetikih uticaja (v. definiciju u izdvojenom odeljku „Genetika raka: osnovni pojmovi“) vani za nastanak raka navedeni su u izdvojenom odeljku „Epigenetiki mehanizmi znaajni za pojavu raka“. Zalaenje u detalje prevazišlo bi okvire namene ovog teksta. Dovoljno je rei da u sva tri navedena sluaja moe da bude ugroena ekspresija gena, odnosno njihova uloga u stvaranju proteina odgovor- nih za funkcionisanje, rast i deobu elija. Pritom sam redosled nukle- otida u lancu DNK nije poremeen.
Procenjuje se da porodino uslovljen rak ini 5–10% ukupnog obolevanja od raka.[14] Viša uestalost, ak 15%,[5] izuzetno retko
66 i s t i n a o r a k u
se pominje. Kada se navodi tako visok procenat, ima se u vidu siva zona nedovoljno objašnjene uloge mutacija vrlo niske penetrantno- sti i genskih varijacija (u okviru fizioloških granica) na verovatnou nastanka raka.
Rak uslovljen spoljnim iniocima
Pre skoro 40 godina grupa strunjaka, koju je angaovala amerika Uprava za bezbednost i zdravlje na radu, procenila je da je bar petina svih smrti od raka posledica izlaganja štetnim iniocima na radnom mestu, a da je za oko 90% umrlih u toj grupi odgovoran azbest.[25] Procena je poivala na lako uoljivim metodskim slabostima, ali je zahtevala argumentovano pobijanje, pa je Kongres SAD, preko svog odgovarajueg odbora, zamolio najpoznatijeg epidemiologa tog vre- mena, ser Riarda Dola, da prui kritiki osvrt na te podatke.
Ser Riard je sa svojim imenjakom Riardom Pitoom, kasnije takoe proglašenim vitezom za istraivaki rad na polju epidemio- logije, napravio detaljno obrazloenu procenu uticaja svih spoljaš- njih inilaca na umiranje od raka.[26] Analiza se odnosi na situaciju u SAD 1978. godine, ali pošto je bila prvi, jedini i visoko cenjeni sveobuhvatni pogled na uzroke umiranja od raka, decenijama je uzimana kao dragocen izvor informacija o tom problemu u global- nim razmerama.
Dol i Pito su konstatovali da se uestalost iste vrste raka mnogo- struko razlikuje izmeu pojedinih populacija u svetu i dali su uverljiva tumaenja uoenih razlika. Primera radi, 300-struki raspon uestalosti raka penisa objašnjen je odravanjem seksualne higijene, a pre svega obrezivanjem (struno, cirkumcizijom). Dva autora su pošla od stava da svaka uestalost iznad minimalne, koja je unapred data postoja- njem najnie stope bilo gde u svetu, predstavlja posledicu delovanja faktora sredine, te da je potencijalno spreiva, tj. izbena. Tim pristu- pom došli su do rezultata zbirno prikazanih u tabeli 3.3.
Relativno skoro je potvreno da su procene dva Riarda bile vizi- onarske i da su u velikoj meri izdrale probu vremena.[27, 28] To se ne odnosi samo na uticaj pušenja, alkohola, infekcija i radnog mesta na
P r a v i u z r o c i r a k a : o p š t i p r e g l e d 67
umiranje od raka, ve i na skoro sve druge nabrojane inioce. Prete- ralo se, doduše, sa gornjom granicom procenjene uloge ishrane, ali su znanja u to vreme bila mnogo oskudnija nego danas.
U nedavnoj sveobuhvatnoj analizi slinog obima došlo se do zaklju- aka prikazanih u tabeli 3.4.
Tabela 3.3. Proporcija umrlih od raka u SAD usled delovanja razliitih inilaca
inilac Procenjeni procenat Mogui opseg
Duvan 30 25 do 40
Alkohol 3 2do 4
Dodaci hrani (aditivi) manje od 1 -5* do 2
Reproduktivno† i seksualno ponašanje 7 1 do 13
Profesija 4 2 do 8
Zagaenje ivotne sredine 2 manje od 1 do 5
Industrijski proizvodi manje od 1 manje od 1 do 2
Lekovi i medicinski postupci 1 0,5 do 3
Geofiziki inioci‡ 3 2 do 4
Infekcije 10? 1 do ?
Nepoznato ? ?
* Minus ukazuje da je mogu zaštitni efekat zbog antioksidanata † Misli se na kasno raanje ili neraanje, kratko dojenje ili nedojenje itd. ‡ Od navedena 3%, samo je 1% realno izbeno. Sunevi zraci imaju veliki uticaj na pojavu onih vrlo estih oblika raka koe (planocelularni i bazocelularni karcinom) koji se sreom retko završavaju smru. Izvor: [26]
EPIGENETIKI MEHANIZMI ZNAAJNI ZA POJAVU RAKA
• Metilacija DNK, kada se za odreene nukleotide vee metil grupa
• Izmena histona, dodavanjem ili oduzimanjem acetilske grupe
• Dejstvo kratkih lanaca RNK (ribonukleinske kiseline)
68 i s t i n a o r a k u
Tabela 3.4. Uzroci raka i mogunosti smanjenja njegove uestalosti pre- ventivnim merama
inilac % u ukupnom obolevanju
Duvan 33 75 10–20
Gojaznost 20 50 2–20
Ishrana 5 50 5–20
Fizika neaktivnost 5 85 5–20
Profesija 5 50 20–40
Virusi 5 100 20–40
Porodina istorija 5 50 2–10
Alkohol 3 50 5–20
UV zraci/jonizujue zraenje
Reproduktivni faktori* 3 0 neprimenljivo
Zagaenje sredine 2 0 neprimenljivo
* Misli se na kasno raanje ili neraanje, kratko dojenje ili nedojenje itd. Izvor: [29]
U izveštaju Amerikog udruenja za izuavanje raka, predoenom Kongresu i javnosti 2013. godine,[30] prethodni podaci su unekoliko izmenjeni (tabela 3.5).
Razliita su vienja ukupnog efekta mera spreavanja na pojavu raka. Dol i Pito[26] su za ameriku populaciju postavili granicu spreivosti raka izmeu 75% i 80%. Doduše, za ostvarenje tog cilja potrebno je „samo“ korenito izmeniti nain ivota i svoje okruenje. Oni sami su priznavali da je to teoretski maksimum koji je teško dostii u stvar- nom ivotu. U jednoj britanskoj studiji pominje se mogunost sma- njenja uestalosti raka za 42%,[31, 32] a u slinom amerikom pregledu ak za samo 21%.[33] Za te razliite procene, kako se moe oekivati, postoje logina objašnjenja.
P r a v i u z r o c i r a k a : o p š t i p r e g l e d 69
Britanci su uzeli u obzir 14 vrsta izloenosti faktorima rizika, ali im esto osnova za poreenje nije bila nepostojanje pojave, ve umereno izlaganje pojavi. Tako navode: pij manje alkohola, pametno se sun- aj, jedi manje konzervisanog i crvenog mesa, unosi manje soli itd. Traeni su, dakle, naini prevencije u okviru socijalno neupadljivih oblika ponašanja (ne preterivati u „gresima“, ali ne biti ni zadrti asketa).
Amerikanci su imali još labaviji kriterijum. Oni su poredili svojih 50 saveznih drava, pa su dravu s najmanjom stopom uzimali kao teo- retski minimum, u odnosu na koga je raunata „ekscesna“ smrtnost. Shvatljivo je da razlika zato nije mogla znatno da pree jednu petinu.
Posmatranjem devet faktora rizika konstatovano je da je smrtnost od raka mogue spreiti za 35% u svetu i za 39% u Evropi.[34] Strik- tnijim, ali još uvek prihvatljivim ogranienjima, realno zvui procena da je danas predupredivo 50–60%[29] ili ak preko 60% umiranja od raka.[13, 35, 36]
Tabela 3.5. inioci odgovorni za pojavu raka
inilac Procenat
Duvan 33
Gojaznost 20
Infekcije 16
Nepoznato 5
Ishrana 5
Propisani lekovi 1
* Misli se na kasno raanje ili neraanje, kratko dojenje ili nedojenje itd. Izvor: [30]
70 i s t i n a o r a k u
Pojednostavljeno vienje jedino predstavlja raunica da sve maligne promene koje nisu genetiki odreene automatski treba pripisati sre- dinskim uticajima. Donedavno je, naime, moglo da se naie na tvrd- nje tipa: „injenica da je samo 5–10% ukupnog obolevanja od raka posledica genetikih defekata, a da preostalih 90–95% nastaje usled delovanja faktora sredine i naina ivota, prua velike mogunosti za prevenciju raka“.[37] Mogunosti jesu velike, ali se tim pristupom pre- nebregava postojanje itave kategorije uzroka odreenih samim biološ- kim procesom deobe elije (v. odeljak „Zla srea“ u petom poglavlju).
Rak kod dece i omladine
Rak je redak tokom prve etvrtine ljudskog veka, tako da na uzrast 0–19 godina otpada samo oko 4% ukupnog obolevanja od ove grupe bolesti u svetu. Drugim reima, rak je 20–30 puta eši posle 20. godine ivota, nego u prethodnom dvodecenijskom periodu.[38]
Odnos izmeu mladih i odraslih mnogo je upadljiviji van zemalja „treeg sveta“ sa visokim prirodnim priraštajem (što je više dece, više je i dejeg raka!). Tako rak kod dece i omladine uzrasta 0–14 godina u SAD ini manje od 1% ukupno postavljenih dijagnoza raka.[6] Još dra- stinija je razlika u Srbiji: u ukupnom obolevanju od raka, na uzrast 0–14 godina otpada 0,6%, a na uzrast 0–19 – samo 0,8% svih mali- gniteta.[39] Ipak, zbog niske uestalosti opšteg umiranja mladih, rak se nalazi pri vrhu liste uzroka smrti u tom uzrastu.
Maligni tumori u ranom periodu ivota (0–14, odnosno 0–19 godina) razlikuju se od onih nastalih u poznije ivotno doba po (ne)poznavanju uzroka, vrsti, odnosno lokalizaciji i prognozi.
Tabela 3.6. Uzroci raka kod mladih
Uzrok Procenat
inioci spoljne sredine 5–10
Nepoznato 75–90
Izvor: [38]
P r a v i u z r o c i r a k a : o p š t i p r e g l e d 71
Ogromna praznina u poznavanju raka mladih, na koju ukazuje poslednji red u tabeli 3.6, nije izraz potpunog neznanja, ve deli- mino i nedostatak dovoljno ubedljivih dokaza. Za pojedine maligne tumore postoje samo manje-više neodreene sumnje, ali se u nekim sluajevima ipak daleko odmaklo.[6, 38, 40] Izloenost se najpregled- nije posmatra po periodima:
PRE ZAEA Izgleda da zraenje i neke hemikalije utiu na rizik od raka kod budueg potomstva, ali su rezultati neubedljivi. U tom kon- tekstu pominju se (više kao hipoteza nego uobliena tvrdnja) zanimanje roditelja (poljoprivreda i pesticidi – tumori mozga; boje i rastvarai – tumori mozga, jetre, leukemija; varioci – tumori bubrega i mre- njae; petroleum – leukemija i tumori mozga itd.) i njihove navike (npr. pušenje, alkoholizam, korišenje marihuane). Meutim, pouz- dano se zna da su pojedini genski defekti koji se nasleuju (ili, even- tualno, nastaju u najranijoj embrionalnoj fazi) povezani sa malignite- tima, kao i da postojanje odreenih naslednih bolesti poveava rizik nastanka raka. Istina je da su mnogo eše steene mutacije, nastale tokom embrionalnog razvoja ili u ranom detinjstvu, ali se nasledne mutacije lakše uoavaju, pa se o njima i više zna. Primeri su:
• Mutacija gena oznaenog kao RG1 s velikom verovatnoom vodi pojavi malignog tumora mrenjae u najranijem detinj- stvu ili, još ranije, u majinoj utrobi; taj tumor, retinoblastom, esto zahvata oba oka.
• Na sindrom prepoznatljiv po nesigurnom hodu i promenjenim krvnim sudovima (ataksija telangiektazija) nekada se u drugoj deceniji ivota nadovee malignom limfnog tkiva, nehodkin- ski limfom.
• Uroeni koni poremeaj, kseroderma pigmentoza, pove- ava sklonost ka raku koe, naroito ako se kombinuje sa sunanjem.
• Potkoni jasno vidljivi vorovi, nastali zadebljanjem nerava, a poznati kao neurofibromatoza, povezani su sa veom verovat- noom pojave tumora mozga i mekih tkiva.
• Deca sa Daunovim sindromom (mongoloidi) 10–20 puta eše obolevaju od leukemija nego druga deca.
72 i s t i n a o r a k u
TOKOM RAZVOJA PLODA U MATERICI Jonizujue zraenje moe da vodi pojavi deje leukemije i nekih drugih tumora. Odravanje trudnoe hormonom dietilstilbestrolom hiljadu puta poveava rizik nastanka raka vagine u tinejdersko doba. Mnogi virusi mogu da prodru kroz posteljicu. Tu barijeru prolaze i razliite hemijske supstancije.
U TOKU POROAJA Ako ne ranije, pri prolasku kroz poroajni kanal novoroene moe da se zarazi mikrobima koji do puberteta ili puno- letstva izazivaju rak ili potpomau njegovu pojavu. Tako virus poznat po svojim otkrivaima, dr Epštajnu i dr Bar, vodi tumorima limfnog tkiva (Berkitov limfom i Hodkinova bolest), virus zarazne utice B – raku jetre, a virus side, HIV, i njegov blizak srodnik, HHV8, raku koe poznatom kao Kapošijev sarkom.
NAKON ROENJA Verovatno je da su tumori koji se javljaju u puber- tetu ili neku godinu kasnije (limfomi, sarkom kostiju, rak bubrenih elija) rezultat delovanja hormonskih i sredinskih (fizikih, hemijskih, bioloških) inilaca nakon roenja, za razliku od tumora ispoljenih u doba odojeta (rak mrenjae, sarkom popreno-prugastih mišia) ili u uzrastu 2–4 godine (akutna limfatina leukemija), za koje je vero- vatnije da su posledica izloenosti kancerogenima pre roenja.
Tabela 3.7. Naješi maligni tumori kod mladih
Vrsta raka/lokalizacija Procenat
Leukemije* 30–34
Limfomi† 15
Mrenjaa (retinoblastom) 3
* Akutna limfoblastna leukemija ini oko 75% svih leukemija mladih i petostruko je eša od naredne (praktino još jedine znaajne za taj uzrast), akutne mijeloidne leukemije † U oko 40–45% pripisuju se uticaju Epštajn-Bar virusa Izvor: [41]
P r a v i u z r o c i r a k a : o p š t i p r e g l e d 73
Retko je da se pre 15, ili ak pre 19. godine javi maligni tumor koji nije naveden u tabeli 3.7. Danas se velika veina njih uspešno lei, ali kako terapijski postupak naješe ukljuuje zraenje, dešava se da izleeni bolesnik, kada odraste, dobije tzv. sekundarni rak izazvan ili provociran upravo postupkom koji mu je spasao ivot.