Dra Lissie Tincopa A.CLINICA JESUS DEL NORTE

Contenido�Conceptos generales�Aspectos practicos de ITSL�Mecanismos de la inmunoterapia

� Marcadores en sangre � Resumen a nivel molecular

�Revision de dosis ITSL vs ITSC�Seguridad y eficacia�Efecto a largo plazo:

� Reducción sensibilizaciones nuevas� Reducción desarrollo de asma

Estudios de referenciaWilson Dr et al .Sublingual Inmunotherapy for allergic Rhinitis

� Cochrane SLIT for AR 2008Cochrane Database of sistematic Reviews 2008 , Issue

� Cox,L Editor,co-editors:Li;NelsonH,Allergen immunotherapy:A practic parameter, second Update,Jallergy Clinical Immunology 2007, 120: s25-8SLIT, a Systematic review

� Cox LS et al Sublingual Inmunotherapy: ACOMPRENSIVE Review.Jallergy Clin Inmunol 2006 ;117:1021-35

� Efficacy and safety of sublingual immunotherapyGiovanni Passalacqua et alAnn Allergy Asthma Immunol. 2004;93:3–12.

� Articulo de Opinion OMS Inmonoterapia con Alergenos , dic 1998

¿Qué es inmunoterapia con Alergenos?

� Aplicaciones seriadas: subcutáneas, sublinguales� FIN: reducir síntomas y uso medicamentos, prevenir nuevas alergias y reducir alteración inmunológica.

Paciente alérgico:Identificar alergeno

-HC-EF-Pruebas específicas

Conocimiento especConocimiento especííficoficodeldel AlergAlergóólogo: logo: --CaracterCaracteríísticas sticas alergenosalergenos

--Reacciones XReacciones X--DosisDosis

ITx alergenos

Fuente: Dra Desiree Larenas

Articulo de Opinion OMS Articulo de Opinion OMS Inmonoterapia con Alergenos , dic Inmonoterapia con Alergenos , dic

19981998

La inmunoterapia con alergenos consiste en administrarcantidades gradualmente crecientes de unextracto alergénico a un sujeto alérgico para mejorarla sintomatología causada por la exposición posterioral alergeno causante.

La inmunoterapia es el único tratamientoque puede

alterar el curso natural de las enfermedades alérgicas,

y también puede impedir el desarrollo de asma en los

pacientes con rinitis alérgica

Articulo de Opinion OMS Articulo de Opinion OMS Inmonoterapia con Alergenos , dic Inmonoterapia con Alergenos , dic

19981998

� Los estractos alergenicos son una compleja mezcla de proteinas , carbohidratos enzimas,pigmentos y otras sustancias no alergenicas que se obtienen mediante extraccion de los constituyentes activos de sustancias animales o vegetales en un medio adecuado

Bousquet,et al .J AllergyClin

Immunol1989;83:797-802

UNIDADES INTERNACIONALES

� Protein nitrogen units (PNU- world wide)

� Allergy unit (AU- U.S. FDA)� Bioequivalent allergy unit (BAU)� Biologic units (BU- Europe)� International unit (IU- WHO)� Index of reactivity (IR- Europe)� Specific treatment unit (STU)� Activity Units by RAST (AUR- Europe)

European Sublingual Brands And European Sublingual Brands And Market ShareMarket Share

SLITone™, ALK Oral orPangramin® SLIT

Staloral® 300 IR

NOVO-HELISEN® Oral

33%

19%12%

8%

6%

3%

19%

ALK

Stallergenes

Allergopharma

ATL

Artu

Allerbio

Others

� Noon y Friedman introdujeron

la inmunoterapia con alergenos para tratar la

«polinosis», o rinitis alérgica, en 1911

� La inmunoterapia con alergenos está indicada en

pacientes que han demostrado anticuerpos IgE

Específicos seleccionados .

� La respuesta a la inmunoterapia es específica para el antígeno administrado. No se deben utilizar las

mezclas de alergenos no relacionados con la

sensibilidad del paciente

CRONOLOGIA ITSL

CUANTIFICACION DE ANTIG DE POLLEN

ADMINISTRACION ORAL DE ESTRACTO DE POLLEN

1ER ESTUDIO DOBLE CIEGO PLACEBO CONTROLADO :ACAROS ADULTOS

1ER ESTUDIO DOBLE CIEGO PLACEBO CONTROLADO :ACAROS NIÑOS

WHO DOCUMENTO ARIA 1ER

METANALISIS EFICACIA ITSL

TABLETAS

Calderon MA,Penagos M .Clinical AllergyImmunol2008;27 359-75

POSICION DE LA OMS

� La ITSC es un tratamiento seguro y eficaz en el manejo de la enfermedad alergica respiratoria ,aunque con el riesgo de aparicion de reacciones anafilacticas graves

Bousquet J, WHO Position Paper,Allergy 1998;53 supl.44:1-42

OMS POSITION PAPER 1998

� EAACI & ESPACI POSITION PAPER 1998

� Estudios debidamente controlados y bien diseñados que utilizan la ITSL aportan pruebas de que esta forma de terapia puede ser una alternativa viable a la terapia con inyecciones parenterales

PORQUE ADMINISTRAR ITSL? VENTAJAS DE LA ITSL vs SC

� Facil administracion (en casa)

� Apropiada en niños (miedo a inyecciones)

� Menos inconvenientes que la ITSC

� Mejor perfil de seguridad( sin riesgo de reacciones sistemicas graves)

� Fase de inicio de tratamiento mas rapida

Puntos Controversiales ITSL

� Dosis / Esquema efectivos� Duracion de la administracion� Mecanismo de accion� Efecto a largo plazo� Efecto preventivo� Seguridad en grupos de alto riesgo

Dosis Recomendadas

� OMS :

Dosis de mantenimiento SCIT 5-20ugr de alergeno mayor acaros

� Traduccion de dosis en ugr de alergeno mayor

� Rango de dosis individual usadas en SLIT muy amplio...diario ...1 vez /sem

� La dosis de SLIT recomendada de acuerdo a los estudios seria 10 veces -100 veces la dosis d SCIT

� Otros : 3 – 375 veces ....

Dosis mensuales de ugr de alergeno mayorEstudios revisados hasta 2005�DOSIS MUY BAJAS: 2XSCIT :56%ESTUDIOS

�DOSIS BAJAS : 2-5 XSCIT:13% ESTUDIOS

�DOSIS INTERMEDIAS :6-50XSCIT: 18% ESTUDIOS

�DOSIS ALTA :50XSCIT : 14% ESTUDIOS

Esquema de aplicación SCIT

� Fase de aumento de dosis� 1-2 inyecciones/semana� Duración: 3-6 meses� Mayor riesgo de reacciones sistémicas � Especial: ‘cluster’ o ‘rush’ esquemas: vigilancia estrecha

� Fase de mantenimiento� Dosis estable de mantenimiento (o ½ durante estación)

� 1-2 inyecciones / mes� Duración: 3-5 años

Esquema de aplicación SLIT

� Fase de aumento de dosis� 1-5 gotas diarias (o dos veces al día)� Duración: 15-30 días. (Grazax: 0 días)

� Fase de mantenimiento� Aplicación de dosis de mantenimiento � Diario a 1 vez por semana� Duración: 3-5 años

IgE

Alergeno

CPA

Alergeno

Degranulación

Histamina:Fase inicial

Otros mediadores:Fase inicial y tardía

Daño epitelial

Atraeneosinófilos

SENSIBILIZACIÓN REACCIÓN ALÉRGICA

CPA = Célula presentadora de antígeno, Cel.Ceb = Célula Cebada

Linfo B

+

IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF

INFγ IL-12bajos

Linfo Th2

+

Cél.ceb.

Fuente : Dra Desiree

Larenas

Cél.ceb.

IgE

Alergeno

CPA

Alergeno

Otros mediadores:Fase inicial y tardía

Daño epitelial

Atraeneosinófilos

SENSIBILIZACIÓN REACCIÓN ALÉRGICA

CPA = Célula presentadora de antígeno, Cel.Ceb = Célula Cebada

Linfo B

+

IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF

INFγ IL-12bajos

Linfo Th2

+Otros mediadores:

Leucotrienos, PG’s

Formación local

Médula óseaEosino

IgE

Cél.ceb.

CPA

Alergeno

Degranulación

Atraeneosinófilos

Nódulo linfático

LB+

IL-4, IL-5, IL-13

Otros mediadores:Fase inicial y tardíaTh0

Degranulación

Th2

IL-10

INF-γ, IL-2_ _++

IgG4

Alta cantidad de Alergeno

INFγγγγ, IL-12

+

Th1Tr1

_

IgG4

Fuente : Dra Desiree Larenas

IgE específica en suero yDOSIS de SLIT

TENDENCIACon dosis más altas más probable: aumento (temporal) de IgE

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

fall same rise

very low dose

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

fall same rise

low dose

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

fall same rise

intermediate

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

fall same rise

high

Aumento IgG4 específica en suero

DOSIS total de 755 pacientes

Very low dose: (161 patients) 37% (59 patients) specific IgG4 rise

Low dose: (103 patients) 44% (45 patients) specific IgG4 rise

Intermed. dose: (179 patients) 71% (127 patients) specific IgG4 rise

High dose: (312 patients) 89% (278 patients) specific IgG4 rise

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

very low low interm high

very low

low

interm

high

I

SL

T

Relación aumento de IL-10 y FEF25-75 después de 3 años SLIT

Ciprandi G. Int Immunopathol 2006

Resumen de anticuerpos

3m 6m

IgG4/IgA

Reducción respuesta Fase tardía =Respuesta celular

Reducción respuesta Fase temprana =por anticuerpos ‘bloqueadores’

IL-10

Tiempo

Concentra

ción sé

rica

Concepto: Durham S.

IgE

EFICACIA ITSL

EFICACIA� 31 estudios clinicos fueron revisados

� 5 : Acaros , 4: grases,2: parietaria,1:oliva

� En un estudio: pac asmaticos tratados por 2 años con estracto de acaros : Disminucion y uso de medicacion 60% al 2do año

� Pajno et al, comparo el efecto ITSL y Propionato de Fluticasona , no encontro dif significativas en asma , pero si en sint extrapulmonares.

Carlos E. Baena-Cagnani, Giovanni Passalacqua,Curr Opin Allergy Clin immunol 2005,5:173–177.

Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis (Review)

Duracion de ITDuracion de IT Score Sintomas Score Sintomas Score MedicacionScore Medicacion

Menor 6 meses Menor 6 meses 0.36(0.36(--0.670.67--0.06) 0.100.06) 0.10 0.63(0.63(--1.091.09--0.18) 0.0040.18) 0.004

66-- 12 meses12 meses 0.21(0.21(--0.540.54--0.11) 0.020.11) 0.02 --0.35(0.35(--0.600.60--0.11) 0.280.11) 0.28

Mayor de 12 Mayor de 12 mesesmeses

0.95(0.95(--1.971.97--0.06)0.06) 0.00010.0001 --0.27(0.27(--0.620.62--0.08) 00.08) 0--7676

SMD(random)95%

CI

Valor PSMD(random)95%

CI

Valor P

Wilson DR, Torres Lima M, Durham SRThe Cochrane Library 2008, Issue 1

Original articleEfficacy of grass pollen sublingual immunotherapy for threeconsecutive seasons and after cessation of treatment: the ECRITstudy

� Estudio Randomizado, doble ciego placebo controlado

� 183 pac 7.7-64.7 a con alergia a polen de grass

� Recibieron dosis de incremento rapido (30,90,150 y 300 IR)durante 1.5hr y luego 1 dosis 300 IR diario hasta el final de la estacion x 3 estac.

� Score de sintomas y medicacion disminuye 44.7%

� Incremento de IgG4 especifica (p= 0.0001)

� Fue bien tolerado

� No efectos adversos serios Allergy 2009: 64: 179–186

EFICACIA ITSLSELECCION 22 ESTUDIOS DPBC (1990-2002) ADULTOS Y

NIÑOS VARIEDAD DE ALERGENOS

RESULTADOS EN RINITIS

RESULTADOS EN ASMA

DISM SCORE DE SINTOMAS Y MEDICACION : 20- 50%RESULTADOS SUPERIORES A LOS OBTENIDOS CON PLACEBOSIMILARES A ITSC

DE LOS DIAS CON SINTOMASDEL EMPLEO DE B AGONISTAS DEL EMPLEO DE CORTICOIDES INHALADOSMEJORIA DE LA CALIDAD DE VIDA

Canonica GW,et al,J Allergy Clin Immunol 2003 ; 111,437-49

EFICACIA ITSL

� ARIA ( OMS ) 2001

La eficacia de la IT Sublingual con dosis altas de alergeno( al menos 50-100 veces la dosis acumulada en ITSC ) esta documentada con estudios Doble Ciego placebo Controlado , dosis menores no son eficaces.

Wilson et al In: The Cochrane Library ,Isue 2 2003

ITSL VS ITSC

GRUPOS SINTOMAS MEDICACION

ITSL VS PLACEBO DISMINUCION SIGNIFICATIVA

DISMINUCION SIGNIFICATIVA

ITSC VS PLACEBO DISMINUCION SIGNIFICATIVA

DISMINUCION SIGNIFICATIVA

ITSL VS ITSC DIFERENCIAS NO SIGNIFICATIVAS

DIFERENCIAS NO SIGNIFICATIVAS

Malling , Andre et al . 2004

SEGURIDAD ITSL

Estudios de seguridad ITSL

No Pacientes

Edad Duracion Efectos Adversos%

E.Adversos(por 1000dosis)

268 2-15 3 3 0.1

354 5-15 3 6 0.15

36 3-5 2 5 0.07

128 3-5 2 5.6 0.2

Carlos E Baena,Pasalacua,Canonica etalCurren Opinion in Allergy Clinical Immunology, 2005

SLIT: SEGURIDAD EN NIÑOSEstudios Fiochi Di Renzo AgostinisF

Grupo edad 3-7 años(n=68)

3-5 años(n=126

2-4 años(n=33)

Enfermedad AR/A AR/A AR/A

Diseño estudio observacion Post market Observacion

Alergeno Grases y acaros

Grases y acaros

Grases y acaros

Duracion 246 dias 2 años 22.3 meses

Efecto adverso UrticariaGastrointInflamacion periorbital

Dolor abdom Dolor abdom

Severidad Leve - mod Leve -mod Leve- mod

Fase Inicio-mant Inicio Inicio-mant

SEGURIDAD…� Ultimos estudios reportan :0.5%-2.9% reacciones sistemicas. Eventos fatales raros ITSC.

� ITSL : son muy escasos efectos adversos reportados , en comparacion SCIT.

� Efectos gastrointesinales fuertes relacionados con la dosis : >375 veces con respecto dosis SCIT…

Passalacqua et al; Asthma Ann Allergy Immunol. 2004;93:3–12.

� Andre et al :SLIT 690 sujetos : efectos adversos comparados con placebo . Efectos fueron leves ..no diferencias significativas .

� Di Renzo et al:siguieron 280 niños 2-15 a SLIT por 3 años : 3% efectos adversos :1-12,000 dosis , no necesidad de susp terapia ; 1 caso de urticaria sede con dosis unica AH.

� 4 grupos paralelos observaron: iniciando dosis altas 100 veces SCIT no modifica la seguridad del tratamiento.

� SLIT : 16 efectos adversos serios reportados :

• Vomitos • Urticaria • Asma , asma severa• Dolor abdominal severo• Crisis rinitis

Cox LS et al Review.Jallergy Clin Inmunol 2006 Cox LS et al Review.Jallergy Clin Inmunol 2006 ;117:1021;117:1021--3535

Efectos preventivos…� Reciente estudio 319 pacientes SLIT ..Rinoconjuntivitis alergica y asma , 192 controles

� Fue evaluado el efecto en nuevas sensibilizaciones

� Significante reduccion en score clinico,50% aprox ..durante 3 años de terapia

� Nuevas sensibilizaciones grupo SLIT: 5.8%; 38% grupo control (P< 0.001).

Prevención de asma por inmunoterapiaProspective study with 205 children 6 and 14 years (mean 10.7) to determine if specific immunotherapy can prevent the development of asthma5 Year Follow-Up

16

30

22

9

0 10 20 30 40

Number of Patients

Do not develop Asthma Develop Asthma

Jacobson et al. EAACI 1998 Annual Meeting Birmingham, UK.Jacobson et al. EAACI 1998 Annual Meeting Birmingham, UK.

ImmunotherapyImmunotherapy

ControlControl

GrupoGrupoNr. de ptsNr. de pts

NingunNingun GatoGato PerroPerro AlternariaAlternaria GramGramíínn

SensibilizaciSensibilizacióón a nuevos alergenosn a nuevos alergenos

Inmunoterapia previene desarrollo de sensibilizaciones nuevasCase-control prospective study of 44 asthmatic pts 2 to 6 years

monosensitized to dust mites to determine if immunotherapy can prevent

new allergen sensitizations

A. Des Roches et al. JACI 1998;99:450A. Des Roches et al. JACI 1998;99:450--453453

2222

2222

1010

00

InmunoterapiaInmunoterapia

Grupo controlGrupo control

66

1212

44

88

22

66

11

66

Nuevas sensibilizacionesNuevas sensibilizacionesInmunoterapia: 12/22 (55%) Inmunoterapia: 12/22 (55%)

Grupo Control: 100%Grupo Control: 100%

3 años de segimiento

Specific immunotherapy prevents the development of asthma in children with allergic rhinitis (the PAT study)

205 children with rhinitis

age: 6-14 yrsgrass or birch allergy3 yrs immunotherapy

SIT CONTROL

%60

19

4032

No asthmaAsthma

Moller C et al, JACI 2002

3 casos de anafilaxia

�Mezcla de alergeno ( gato , perro ,polen y alternaria )

• 2do dia : 2 min despues de dosis prurito generalizado, edema de manos .

• 3er dia: 2 min despues de dosis , anafilaxia sin perdida de conocimiento

• Dunski. Allergy 2006�Eifren .Allergy 2006• 1 min despues de iniciar SLIT: angioedema labio , fiebre disnea ,vomito.

Shock anafilactico� Niña de 16 años de edad , historia de rinitis alergica perenne y

asma intermitente controlado

� Inicia SLIT: HDM (Dermatophagoides pteronyssinus :Dermatophagoides farinae 50% : 50%;Stallergenes, France).

� En el 3er año de SLIT, durante fase mantenimiento : dosis 10 gotas 100 IR/ ml , la niña por razones desconocidas se administra 60 gotas :(9.7 DP; 17.2 DF)

� 5 min despues :urticaria generalizada disnea dolor de pecho,usa 2 puff salbutamol ,.. despues de 26 min ...PA:70/40 , FC 160, somnolienta pero consciente... Recibe metilprednisolona, aminofilina IV , es transferida a Emergencia ..llega sin pulso y PA muy baja ..ingresa a UCI ..sale al dia sgte.

AL LERGY 20 08 : 6 3 : 3 74 – 38 1

Resumen ...

� Existen bases firmes inmunológicas de la inmunoterapia:� Aumento IL-10� Aumento IgG4� Reducción IgE

� ↓ reactividad en pruebas de la piel� Amplio rango dosis � Dosis mas alta parece mas eficaz : dosis tope� Mas posibilidad de mejoria duracion mas larga � ↓ Nuevas sensibilizaciones� ↓ Desarrollo de asma� Es segura en manos de especialista. no completamente segura

GRACIAS