Inmunologia NK
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CÉLULAS NATURAL KILLER
Maria Rosa Buenahora tobarMaestría en Ciencias OdontológicasFebrero 16-2015
Objetivos
• Concepto y generalidades de células NK• Subgrupos• Receptores• Funciones• Nichos• Células NKT
Son de tipo granulares grandes que en el citoplasma presenta gránulos azurofilos.
Pertenecen al sistema inmune innato, y tiene como función la vigilancia inmune frente a infecciones intracelulares por virus o frente a procesos tumorales.
Tienen la capacidad de diferenciar entre células autóloga y heteróloga siendo en parte las responsables del rechazo en los transplantes
constituye alrededor del 10% al 15% del total de linfocitos en sangre periférica y superan el número de células B en circulación con una relación de 3 a 1.
no necesita de una exposición previa o sensibilización a un patógeno
CONCEPTO Y GENERALIDADES DE LAS
NATURAL KILLER (NK)
Imagen tomada de: http://misangre4b.blogspot.com/2013_04_01_archive.html
Monserrat J, García C, Diaz M, PrietoM. Linfocitos Natural Killer. Medicine. 2013;11(28): 1728-36
Detección de células NK CD56+ Detección de células citotóxicas, Granzima B+ (GrB), y perforina+
Imágenes tomadas de: http://www.conganat.org/7congreso/trabajo.asp?id_trabajo=515&tipo=1#Figura%202%3C/A%3E
Contiene perforinas y granzimas
Las NK tiene una potente capacidad citolitica y un sistema eficiente para inducir apoptosis en las células diana.
CARÁCTER NK LINFOCITOS T
Accion en el tiempo Inmediata Retardada
Tipo de especificidad
Inespecífico Especifico
Memoria No posee memoria Posee memoria
Frente a lo propio Se inhibe Se activa
DIFERENCIAS FUNCIONALES ENTRE NK Y LT
FENOTIPO PREDOMINANTE EN LAS CELULAS NK
CARÁCTER MOLECULA
Presentes en NK CD16, CD56, CD57, CD94
Compartidos con T y B CD2, CD11a, CD26, CD43, CD45
Ausentes TCR, CD3, CD4, CD14, CD19, CD20,
Asociados a actuacion CD25
Erazo-Borrás LV, et al. Linfocitos NKT invariantes: ontogenia, fenotipo y función. Inmunología. 2014
DESARROLLO Y DIFERENCIACION DE LAS NATURAL KILLER (NK)
Caligiuri A. Human natural killer cell. Blood. 2008:112 (3)
SUBGRUPOS DE CELULAS NATURAL KILLER (NK)
Cooper M, Fehniger T, Caligiuri M. The biology of human natural killer-cell subsets. Trends in immunology. 2001; 22 (11)
Garcia A, Robbinson J, Madrigal A, Marsh SGE. Natural killer cell receptor: functional roles. Review. Inmunología. 2003; 22 ( 2): 190-202
Blood; 2010; 16 ( 19): 3689-3691
SUBGRUPOS DE CELULAS NATURAL KILLER (NK)
Cooper M, Fehniger T, Caligiuri M. The biology of human natural killer-cell subsets. Trends in immunology. 2001; 22 (11)
CD56+brightCD16+dimSecretoras o reguladoras
predominan en los órganos linfoides secundarios
CD56+dimCD16+bright Citotoxicas predominan en
la circulación
Cuando las células NK noreconocen un MHC-ligando y reconoce otros ligandos inespecificos en la superficie de la célula diana, estimula la célula NK para producir citocinas, quimiocinas y para liberar gránulos líticos.
Garcia A, Robbinson J, Madrigal A, Marsh SGE. Natural killer cell receptor: functional roles. Review. Inmunología. 2003; 22 ( 2): 190-202
Receptores de inhibicion:
Presenta una cola citoplasmática larga DL (domain large) con una o más secuencias ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif).
Al activar estos receptores se inhiben las células NK.
Receptores de activacion:
Presentan proteínas adaptadoras con secuencias ITAM en sus dominios intracelulares
Sus dominios son cortos DS (domain short).
Transducen la activación via molecula adaptadora DAP12 a través de los dominios ITAM.
Suelen presentar 2 dominios de inmunoglobulina extracelular.
RECEPTORES Y LIGANDOS
Imagen tomada de: http://apuntesmedicos.net/2008/06/21/celulas-natural-killer-concepto-mecanismos-de-activacion-capacidades-funcionales-mecanismos-de-citotoxicidad/
RECEPTORES Y LIGANDOS
*killer-immunoglobulin-like receptors (KIR)
*C-type lectin heterodimer family (CD94/NKGs)
*immu- noglobulin-like transcripts (ILT)
*natural killer cytotoxic- ity receptors (NCR)
*TLCR
La clasificación de los Receptores de las NK se hace de acuerdo a su esctructura y su función.
Tiabasco J et al. Human decidual NK cell. Unique Phenotype and functional propierties. Placenta. 2006; 27
RECE
PTO
RES
Y LI
GAN
DO
S
Garcia A, Robbinson J, Madrigal A, Marsh SGE. Natural killer cell receptor: functional roles. Review. Inmunología. 2003; 22 ( 2): 190-202
REGULACION DE RECEPTORES ACTIVADORES E INHIBIDORES
Monserrat J, García C, Diaz M, PrietoM. Linfocitos Natural Killer. Medicine. 2013;11(28): 1728-36
Garcia A, Robbinson J, Madrigal A, Marsh SGE. Natural killer cell receptor: functional roles. Review. Inmunología. 2003; 22 ( 2): 190-202
MECANISMOS DE ACCION HACIA PATOGENOS
• Reconocimiento de moléculas inducidas por el estrés.
• Disminucion en la expresion de MHC clase I
• Reconocimiento de proteínas del patógeno sobre la superficie de la célula infectada.
MEDIADA POR CELULASFU
NCI
ON
DE
CITO
TOXI
CIDA
D
Imagen tomada de: http://www.nature.com/nrc/journal/v6/n6/fig_tab/nrc1886_F3.htmli
MEDIADA POR ANTICUERPOS FU
NCI
ON
DE
CITO
TOXI
CIDA
D
Imagen tomada de: http://www.nature.com/nrc/journal/v6/n6/fig_tab/nrc1886_F3.htmli
producción de citoquinas y quimioquinas: Tiene la capacidad de secretar grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias como: • Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)• Interferón gamma (IFN-γ)• Factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF)
que son de gran importancia en la proliferación, diferenciación y activación de otras células y la regulación de la respuesta inmunitaria.
Las citoquinas IL-2, IL-12, IL-15 e IL-18 junto con los interferones liberados por células como macrófagos o celular dendriticas activan a las células NK.
Son muy sensibles a las citoquinas anti inflamatorias IL-10y TGFb, Y adquiere la capacidad de liberar IL-10, las cuales están encargadas de terminar con la respuesta efectora de las NK e incluso impedir que se inicie.
FUN
CIO
N S
ECRE
TORA
Garcia A, Robbinson J, Madrigal A, Marsh SGE. Natural killer cell receptor: functional roles. Review. Inmunología. 2003; 22 ( 2): 190-202
Expresan en su membrana moléculas tanto de células NK como de LT.TCR (Va24B11), CD56, CD3. Reconocen a través de TCR glicolipidos asociados a CD1d, presentados por las células presentadoras de Ag. Se presentan en una frecuencia de 0.02% del total de linfocitos en sangre y 0.01% del total de linfocitos en timo.
Existen 3 subgrupos según la expresion de CD4 y CD8.:• iNKT CD4+ • iNKT CD8+ • C iNKT DN (doblemente negativas)
LAS CELULAS NKT
NIC
HO
S D
E N
K
Di Santo J, Natural killer cells: diversity in search of a niche. Nature Immunology. 2008; 9(5)
Tiabasco J et al. Human decidual NK cell. Unique Phenotype and functional propierties. Placenta. 2006; 27
CELU
LAS
NAT
URA
L KI
LLER
CONCEPTO
SUBGRUPOS
RECEPTORES
FUNCIONES
NICHOS
NKT
Son una población linfocitaria de tipo grande granular, con ausencia de expresión de TCR/CD3, que pertenece al sistema inmune innato. Actuan frene a infecciones por virus o procesos tumorales. Constituyen del 5% al 15% de la población total de linfocitos y no requieren sensibilizacion previa.
CD56+brightCD16+dim - Inmunoreguladoras
CD56+dimCD16+bright - citotoxica
Receptores inhibidores
Receptores activadores
*KIR (Killer cell immunoglobulin-like receptor)*Lectina de tipo C: CD-94NKG2A/B
Litica Citotoxica: *perforinas - *granzinas (celular o por Ac)
*KIR (Killer cell immunoglobulin-like receptor)*Lectina de tipo C: NKG2D *Receptores con citotoxicidad natural (NCR)*Receptores dominio de inmunoglobulinas *Receptores de tipo toll TLR
Inmunoreguladora secretora: *citoquinas - *quimioquinas
*Nicho de desarrollo*Nicho de respuesta inmune*Nicho inflamatorio o de estrés*Nicho tumoral*Nicho del embarazo
Reconocen a través de TCR glicolipidos asociados a CD1d.