Inisiasi Terapi Anti Retroviral Pada Awal Infeksi Hiv Asimtomatik

7/21/2019 Inisiasi Terapi Anti Retroviral Pada Awal Infeksi Hiv Asimtomatik

http://slidepdf.com/reader/full/inisiasi-terapi-anti-retroviral-pada-awal-infeksi-hiv-asimtomatik 1/14

INISIASI TERAPI ANTI RETROVIRAL PADA AWAL INFEKSI HIV

ASIMTOMATIK

The INSIGHT START Study Group*

Latar Belakang

Data berdasarkan penelitian acak mengenai keuntungan dan risiko memulai terapi anti

retroviral pada pasien dengan HIV asimtomatik yang memiliki jumlah CD4+ lebih dari 3!

sel"mm3

Metode

#ecara acak memilih pasien de$asa dengan HIV positi% yang memiliki jumlah CD4+

lebih dari !! sel"mm3 untuk memulai terapi anti retroviral segera atau menunggu hingga

jumlah CD 4+ berkurang hingga 3! sel"mm3 atau sampai perkembangan terjadinya &ID#

atau kondisi lain yang diperintahkan untuk menggunakan terapi antiretroviral'(itik akhir dari

metode ini adalah kejadan &ID# yang semakin memberat ) kejadian non&ID# yang semakin

memberat) atau kematian oleh sebab apapun'

Hasil

(otal 4, pasien sudah disertakan untuk diambil ratarata dalam 3 tahun' -ada studi

a$al ) kadar virus HIV ratarata adalah ./'01 copy"m2 dan jumlah CD4+ ratarata adalah

. sel"mm3' -ada . ei /!.) didasarkan pada analisis sementara ) data dan pemantauan

keamanan mengatakan bah$a pertanyaan dari studi yang ada telah dija$ab dan disarankan

pada pasien yang terapinya ditunda untuk segera diberikan terapi antiretroviral '(itik akhir

pada 4/ pasien yang membutuhkan terapi dibandingkan dengan 1 pasien yang terapinya

ditunda memiliki nilai rasio risiko yang membahayakan sebesar !)43' asio risiko yang

membahayakan antara kejadian &ID# yang semakin memberat dan kejadan non&ID# yang

semakin memberat didapatkan !'/, dan !'.' 2ebih dari /"3 grup dengan titik akhir primer

5,67 dengan pasien yang memiliki jumlah CD4+ lebih dari !! sel"mm 3 ' isiko pada

kejadian dengan derajat 4 didapatkan berbeda sedikit di dalam / grup tersebut '

Kesi!"lan

1



Iniasiasi terapi antiretroviral pada pasien de$asa dengan HIV positi% yang memiliki

jumlah CD4+ lebih dari !! sel"mm3 memiliki keuntungan dibandingkan dengan memulai

terapi saat jumlah CD4+ dalam pasien menurun hingga 3! sel"mm3'

Pengantar

2



8ondisi immune compromise yang disebabkan oleh HIV 5 Human Immunodeficiency

Virus) ditandai dengan menurunnya jumlah CD4+ sel (' isiko komplikasi dan kematian

yang berhubungan dengan HIV semakin meningkat apabila jumlah sel dalam darah tepi

5jumlah CD4+7 semakin menurun' Dalam praktek umum hingga saat ini masih banyak

menolak untuk memulai terapi antiretroviral pada pasien yang asimtomatik yang memiliki

jumlah CD4+ di atas ambang' 9erbagai batas ambang yang sudah ditentukan masih sering

berubah setiap $aktu ) dan ambang batas yang direkomendasikan juga masih inkonsisten

dalam berbagai guideline'

#tudi random yang menilai keuntungan dan risiko dalam mengobati pasien dengan

in%eksi HIV lebih dini daripada :terlambat; mengikutsertakan pasien dengan jumlah CD4+

kurang dari !! sel"mm3

' Di dalam studi ) istilah :terlambat; berarti jumlah CD4+ berkisar antara /!! atau /! sel"mm3 ' Datadata berikut ) bersamaan dengan studi observasi )

memberikan bukti yang kuat untuk inisiasi terapi antiretroviral pada pasien dengan jumlah

CD4+ 3! sel"mm3 '

9ukti untuk inisiasi terapi antiretroviral pada pasien dengan jumlah CD4+ lebih dari

3! sel"mm3 merupakan hasil dari studi observasi yang sudah dilakukan' <alau

bagaimanapun) penemuan dari studi ini masih inkonsisten' #elanjutnya) banyak studi lebih

mem%okuskan pada risiko terjadinya &ID# dan kematian dan tidak sepenuhnya ditujukan ke

risiko dan keuntungan dalam memulai terapi antiretroviral pada pasien dengan jumlah CD4+

yang tinggi dimana komplikasi dan kematian dapat terjadi cukup sering pada kasus non

&ID#' 9eberapa studi juga membahas mengenai e%ek samping pengobatan antiretroviral pada

penyakit jantung dan penyakit ginjal) terutama pada populasi lanjut usia dengan HIV

positi%'<alau bagaimanapun) pada a$al studi random mengatakan penggunaan terapi

antiretroviral terus menerus dapat mengurangi risikorisiko tersebut dibandingkan pemakaian

anti retroviral yang putusputus

eskipun terdapat sedikit risiko absolut &ID# pada pasien dengan jumlah CD4+ yang

tinggi ) tetap penting untuk memastikan keamanan dan keuntungan memulai terapi anti

retroviral pada pasien asimtomatik dengan jumlah CD4+ yang lebih tinggi dari jumlah CD4+

3! sel"mm3 ' In%ormasi ini cukup penting untuk mengetahui keuntungan penggunaan terapi

antiretroviral dalam mengurangi ine%ektivitas pengobatan'

3



=leh karena itu sebagai respon dalam hal ini ) dilakukan studi random

multikontinental ) Strategic Timing of Antiretroviral Therapy 5#(&(7 ) untuk memastikan

risiko dan keuntungan dalam inisiasi dini pengobatan antiretroviral pada pasien asimtomatik

dengan jumlah CD4+ lebih dari !! sel"mm3 dibandingkan dengan pengobatan yang baru

dilakukan pada saat jumlah CD4+ 3! sel"mm3'

METODE PENELITIAN

Pasien st"di

-asien dengan HIV positi% yang berusia ., tahun atau lebih yang belum memulai

pengobatan antiretroviral sama sekali ) tidak memiliki ri$ayat &ID#) dan secara umum

memiliki kesehatan yang baik dimana di dalam studi ini mereka memiliki jumlah CD4+ lebih

dari !! sel"mm3 selama / minggu dalam ! hari sebelum diikutsertakan' <anita hamil atau

yang sedang menyusui yang memenuhi syarat saat screening > $anita yang baru hamil selama

followup masih ikut termasuk di dalamnya#

Desain st"di

Dilakukan evaluasi dua strategi untuk memulai terapi anti retroviral ? iniasi dini dan

inisiasi terapi yang ditunda hingga jumlah CD4+ mencapai 3! sel"mm3 atau perkembangan

kejadian &ID# yang semakin memberat atau kondisi lain yang disarankan untuk memulai

terapi anti retroviral 5contoh? kehamilan7' -ada saat studi dilakukan pertama kali pada tahun

/!!1) strategi penundaan cukup konsisten dengan rekomendasi dalam sebagian besar

guideline terapi'#elama perjalanan studi berlangsung ) beberapa guideline terapi mulai

berubah dikarenakan tidak terjadi perubahan dalam strategi inisiasi penundaan di dalam studiini'

-rotokol studi ini membutuhkan penggunaan kombinasi obat yang sudah disetujui

dari guideline sebagai regimen pertama antiretroviral di dalam dua kelompok studi ini'

Titik ak$ir st"di

4



(itik akhir utama dari studi ini adalah gabungan antara dua komponen mayor tersebut'

8omponen yang pertama adalah berbagai macam kejadian yang berhubungan dengan &ID#

yang serius) dimana di dalamnya termasuk kematian karena &ID# dengan pengecualian

in%eksi virus herpes simple@ non %atal dan kandidiasis esophageal oleh karena derajatnya

lebih ringan' 2im%oma Hodgkin juga termasuk di dalam kejadian serius &ID#' 8omponen

yang kedua adalah berbagai macam kejadian yang tidak berhubungan dengan &ID# yang

serius ) termasuk di dalamnnya kematian oleh karena penyebab lain selain &ID#' Aang

termasuk di dalam kejadian serius non&ID# antara lain ? penyakit kardiovaskular 5miokard

in%ark) stroke) atau revaskularisasi coroner7 atau kematian karena penyakit kardiovaskular)

stadium akhir penyakit ginjal 5 inisiasi dialisis atau transplantasi ginjal7 atau kematian karena

penyakit ginjal) penyakit hepar 5 penyakit hepar dekompensasi7 atau kematian karena

penyakit hepar) dan penyakit lain yang tidak berhubungan dengan &ID#'

(itik akhir kedua termasuk di dalamnya yaitu kejadian serius &ID# yang memberat)

kejadian serius non&ID#) kematian karena penyebab apapun) penyakit dengan derajat berat )

dan ra$at inap dengan alasan bukan hanya karena &ID#' Derajat berat dide%inisikan sebagai

derajat penyakit yang secara potensial dapat mengancam nya$a yang tidak berhubungan

dengan &ID# dan membutuhkan intervensi medis'

Peanta"an seentara

-ada . ei /!.) National Institute of Allergy and Infectious !iseases 5BI&ID7

mengatakan bah$a sudah ditemukan ja$aban terhadap permasalahan utama studi ini dan

merekomendasikan penemuan ini disebarluaskan' ereka juga merekomendasikan untuk

mena$arkan pengobatan antiretroviral pada pasien yang ditunda pengobatannya dan belum

mendapatkan terapi antiretroviral dan tetap berlanjut menjadi pasien studi' #eiring

berjalannya $aktu setelah evaluasi ini ) terdapat kejadian sekitar !6 dari /.3 kejadian

utama yang telah direncanakan'

Analisis statistik

5



#etelah dibandingkan dua kelompok studi berdasarkan prinsip terapi) digunakan

metode $aktu dari a$al studi hingga sekarang termasuk di dalamnya kurva 8aplaneier

untuk membandingkan titik akhir dari dua kelompok studi) dua komponen mayor) kematian

karena penyebab apapun) dan kejadan klinis yang serius'

-ada titik akhir utama) ) rasio tingkat bahaya menggunakan model Co@ diterapkan

pada $ilayah 5&%rika) ropa dan Israel) &merika tara) &merika #elatan dam e@ico)

&ustralia ) dan &sia7' &nalisis sensitivitas juga dilakukan untuk evaluasi e%ek kepastian

diagnostik dan beberapa data yang hilang' (itik akhir utama juga dirangkum untuk subgrup

yang telah dikategorisasi berdasarkan , karakterisitik dasar' Heterogenitas e%ek terapi dalam

subgrup tersebut dievaluasi interaksi antara pengobatan dan variablitias grup tersebut di

dalam model Co@' -erubahan jumlah CD4+ di dalam dua kelompok studi tersebutdibandingkan melalui followup dengan menggunakan model longitudinal campuran dengan

hambatan acak' &nalisis deskripti% dilakukan untuk mengakumulasi pasien dengan jumlah

CD4+ terakhir selama followup' &nalisis statistik dilakukan menggunakan SAS software'

HASIL

St"di Pasien

Dari &pril /!!1 hingga Desember /!.3) dilakukan pemeriksaan 4', pasien secara

acak untuk menerima terapi Antiretroviral immediate 5/3/ pasien7 atau terapi Antiretroviral

deferred 5/31 pasien7 di /. daerah pada 3 negara' kedua studi grup memiliki hasil yang

seimbang pada "aseline 5(abel .7' ntuk usia ratarata adalah 3 tahun) dan /06 dari pasien

adalah perempuan' Eumlah + CD4 median adalah . sel per milimeter kubik) dengan jumlah

setinggi /'/1 sel per milimeter kubik' edian HIV RNA viral load adalah ./'01 kopi per

mililiter'

Follo%&'!

6



<aktu followup yang berarti adalah 3)! tahun) dan rataratanya adalah /), tahun 5kisaran

interkuartil) /'. 3'17> /36 dari pasien diikuti selama lebih dari 4 tahun' -ada tanggal / ei

/!.) status yang berkenaan dengan primary end point tidak dapat diketahui 5Aang

dide%inisikan sebagai kurangnya kontak selama kurang dari .! bulan7 untuk 13 pasien 54)!67

pada kelompok immediateinitiation dan ..1 5'!67 pada kelompok deferredinitiation

5Fambar' #.7'

Pengg"naan tera!i ART( HIV&RNA le)els( * $it"ng +D,-

#ejak tanggal / ei /!.) &( telah mulai diberikan pada 1,6 pasien di kelompok

immediateinitiation dan pada 4,6 dari orangorang di 8elompok deferredinitiation'

edian CD4 + yang dihitung pada saat inisiasi dari terapi &( dalam kelompok deferred

initiation adalah 4!, sel per milimeter kubik' &lasan untuk memulai terapi &( pada

kelompok deferredinitiation telah dijelaskan dalam (abel #.'

-asien yang menerima terapi antiretroviral untuk 146 dari total $aktu followup

terakumulasi dalam kelompok immediateinitiation dan /,6 pada 8elompok deferred

initiation' <aktu median sampai inisiasi dari terapi antiretroviral pada kelompok deferred

initiation adalah 3 tahun 5Fambar' .&) dan Fambar' #/7' =batobatan yang terutamadigunakan untuk pengobatan a$al dalam kelompok immediateinitiation dan 8elompok

deferredinitiation adalah teno%ovir 5,16 pada kedua kelompok7) emtricitabine 5,16 dan

,,6) masingmasing7) dan e%avirenG 5036 dan .6) masingmasing7 5(abel #/7'

-ersentase pasien yang memiliki tingkat HIV B& sebanyak /!! kopi per mililiter

atau kurang selama %ollo$up mencerminkan persentase dari yang menerima terapi

antiretroviral 5Fbr' .&7' (ingkat median HIV B& pada saat inisiasi &( lebih rendah pada

kelompok immediateinitiation dibandingkan dengan kelompok deferredinitiation 5.3'4/

dan 4.'/ eksemplar per mililiter) masingmasing7) akan tetapi persentase dari pasien

dengan supresi virus total dalam ./ bulan setelah inisiasi memiliki hasil yang serupa 51,6 vs

1067'

atarata jumlah hitung CD4 meningkat tajam selama tahun pertama setelah

pengacakan pada kelompok immediateinitiation dan terus meningkat setelahnya 5Fambar'

.97' #ebaliknya) pada kelompok deferredinitiation) ratarata jumlah CD4 menurun selama

tahun pertama dan kemudian stabil dan kemudian sedikit meningkat karena lebih banyak

7



pasien mulai menerima terapi antiretroviral' #elama masa followup) ratarata jumlah CD4 +

adalah .14 sel per milimeter kubik lebih tinggi pada kelompok immediateinitiation daripada

kelompok deferredinitiation 5Fambar' #37'

(abel .' 8arakteristik pasien berdasarkan latar belakang'

Titik ak$ir st"di

8



(itik akhir primer komposit dilaporkan pada 4/ pasien dalam kelompok immediate

initiation dan 1 pada kelompok deferredinitiation 5(abel / dan Fambar' /&7' asio ha#ard

yang diperkirakan dalam kelompok immediateinitiation) dibandingkan dengan kelompok

deferredinitiation) adalah !)43 516 confidence interval CI) !)3!!)/> - J!)!!.7 dan tidak

memiliki perbedaan yang signi%ikan selama masa followup 5- K !)00 dengan uji

proporsionalha#ards7' &nalisis sensitivitas menunjukkan perkiraan yang serupa untuk rasio

ha#ard 59agian 7'

Di antara peristi$a individual yang termasuk dalam komposit primary end point) tiga

peristi$a yang paling umum dalam kelompok immediateinitiation dan kelompok de%erred

initiation adalah penyakit kardiovaskular 5/16 dan .6) masingmasing7) non&ID#

terde%inisi kanker 5/.6 dan .16) masingmasing7) dan tuberkulosis 5.46 dan /!6) masingmasing7 5(abel #37' Dari 4/ primary end points) hanya 4 5.!67 yang terjadi sebelum inisiasi

terapi &( dalam kelompok immediateinitiation) yang dibandingkan dengan , dari 1

50.67 dalam kelompok de%erredinitiation'

Dalam perbandingan antara kelompok immediateinitiation dan kelompok de%erred

initiation) rasio haGard yg diestimasi adalah !)/, 516 CI) !).!)!> - J!)!!.7 untuk kasus

terkait &ID# yang cukup serius) !'. 516 CI) !)3,!)10> - K !)!47 untuk kasus serius yang

terkait kejadian non&ID#) dan !), 516 CI) !)/,.).0> - K !).37 untuk kematian dari setiap

-enyebab 5(abel / dan Fambar' /9) /C) dan /D7' Dari 33 kematian) /! 5.67 yang

disebabkan oleh penyebab selain &ID#) yaitu penyakit kardiovaskular) penyakit ginjal)

penyakit hati) atau kanker 5(abel #47'

asio bahaya untuk tiga peristi$a serius yang paling sering terjadi terkait dengan

&ID# 5(9C) 8aposi sarkoma) dan lim%oma ganas7 yang dijelaskan pada (abel /' #ebagian

besar kasus tuberkulosis 5. dari /7 terjadi pada pasien yang tinggal di &%rika' ntuk dua

peristi$a serius yang paling sering terjadi terkait dengan non&ID# 5non&ID# kanker dan

penyakit kardiovaskular7) diperkirakan rasio haGardnya adalah !)! 516 CI) !)//.)..> - K

!)!17 dan !),4 516 CI) !)31.),.> - K !)7) masingmasing' kebanyakan dari kanker dan

kejadian kardiovaskular muncul pada pasien dari &ustralia) ropa) Israel) dan &merika

#erikat 5// dari /0 dan .1 dari /) masingmasing7' asio haGard untuk kanker

5menggabungkan kanker &ID# dan non&ID#7 adalah !)3 516 CI) !).1!)> - K !)!!.7'

5(abel #3 merangkum jenis kanker7

9



Ke.adian klinis !enting lainn/a

Fejala simtomatik grade 4 terjadi pada 03 pasien dalam setiap studi klinis 5 angka

kega$atan sekitar .)!. pada 16 CI) !)03 sampai .)31 pada -K!)107' -era$atan rumah sakityang belum terencanakan pada pasien &ID# a$al menyebabkan kejadian &ID# lain nya

meningkat sekitar // pasien pada grup yang sudah diberikan obat lebih a$al dan /,0 pasien

pada grup yang belum diberikan obat' -ada studi kasus klinis) tingkat in%eksi bakteri terbukti

menurun pada pasien &ID# yang diberikan obat lebih a$al' -ada akhir studi klinis) gejala

simptomatik grade 4)pera$atan rumah sakit yang terencanakan)dan man%aat pemberian obat

pada pasien &ID a$al) sekitar /1 pasien membaik pada &ID# tingkat pertengahan

pemberian obat dan sekitar 3 pasien pasien membaik pada tingkat a$al &ID# pemberian

obat

10



11



Analisis S"0gr"!

#tudi kasus klinis dibagi dalam beberapa grup tergantung pada karakteristik klinisnya

seperti %aktor resiko klinis serius pada &ID# terkait dan %actor resiko klinis pada Bon &ID#

terkait'

Titik ak$ir "taa en"r"t !er$it"ngan +D,- ter0ar"

#tudi klinis pemberian a$al obat menunjukan persentasi peningkatan CD4+ pada grup

yang berbeda' (erhitung 30 dari 4/ pasien 5,,67 yang mendapat terapi a$al terbukti

peningkatan CD4+ sebanyak !) per !! sel CD4+ ' #edangkan 0 dari 1 pasien 5167 yang

mendapat terapi pada pertengahan terbukti peningkatan CD4+ sebanyak .). per !! sel

CD4+' Dengan demikian) terapi antiretroviral dikhususkan pada 16 kasus penderita tingkat

a$al dan pada kasus tingkat pertengahan /06 mengalami perbaikan gejala'

Disk"si

-ada studi kasus besar)internasional)studi acak terkait HIV positi% pada orang de$asa

tidak diobati dengan CD4+ lebih dari !! sel per kubik) kadar CD4+ dapat turun sekitar 3!

cells per kubik' -emberian obat pada studi &ID# terkait yang serius dan &ID# tidak terkait

yang tidak serius berdampak menguntungkan' #tudi membuktikan bah$a man%aat pemberian

obat &V dini baik pada a$al in%eksi dan tidak dipengaruhi oleh %aktor umur)kelamin)suku

bangsa)agama) dan kadar CD4'

12



-ada studi acak sebelumnya) dilakukan pemberian &V pada pasien dengan kadar

CD4+ rendah sekitar /! atau /!! sel perkubik dan jika dibangdingan dengan dengan

pemberian &V sebelum mencapai kadar /! menunjukan progres yang bagus untuk

kedepan nya' Eadi baiknya pemberian &V pada pasien HIV itu ditingkat a$al sebelum kadar

CD4+ diba$ah /! sel perkubik'

#tudi kasus kami memiliki relevansi global) sejak penelitian ini dilakukan di /.

klinik di 3 negara dan me$akili populasi pasien HIV positi% secara luas' eskipun hasil

yang spesi%ik berbeda menurut $ilayah geogra%is ) man%aat dari &V ini terlihat konsisten

dan jelas'(9C lebih sering di &%rika ) di mana penyakit ini endemik ) sedangkan penyakit

jantung dan kanker lebih sering di negaranegara berpenghasilan tinggi ' 8euntungan &V

pemberian a$al menunjukkan dapat mengendalikan replikasi virus dan meningkatkan %ungsi

kekebalan tubuh memiliki e%ek positi% yang luas '(itik akhir dari penilitian primer di%okuskan pada potensi e%ek positi% dan negati%

yang serius dari &V ) dan tidak ada masalah keamanan obat di kelompok pemberian a$al

&V pada grade 4 gejala khusus dan pera$atan rumah sakit yang tidak terjad$al lebih sering

terjadi kega$atan namun tingkat peristi$a ini terjadi serupa di dua kelompok pengobatan

a$al &V dan pengobatan &V akhir' &kan tetapi resiko &ID# tetap akan terjadi pada pasien

yang mendapat terapi &V sejak a$al' Hal ini menunjukan bah$a kerusakan pada sistem

kekebalan tubuh dapat timbul cepat pada stadium a$al'

(abel' atio (ingkat kega$atan dengan -emberian &V a$al dibandingan dengan yang terlambat

#tudi kasus ini masih memiliki beberapa keterbatasan' Eumlah pasien yang mengikuti

penelitian hanya 46 yang tercapai dari perkiran 006 sehingga angka pengobatan &V

13



stadium a$al masih diba$ah ratarata statistik' Hal ini mengakibatkan kekurangan

pemahaman dalam mendalami studi kasus e%ek pemberian obat &V pada a$al HIV seperti

pemberian &V pada pasien HIV dengan penyakit kardiovaskular' eskipun kami

melakukan studi panjang sekitar 3 tahun mengenai pengobatan HIV) 3 tahun ini terasa pendek

dan tidak cukup bagi studi kasus pasien yang menerima obat &V'

8esimpulan dari studi kasus ini) kami menemukan keuntungan yang signi%ikan pada

pemberian obat &V sejak dini pada pasien HIV dengan kadar CD4+ yang berbeda tiap

individu' Hasil ini berman%aat untuk mengurangi penularan transmisi penyakit akibat virus

baru pada pasien'

14

Inisiasi Terapi Anti Retroviral Pada Awal Infeksi Hiv Asimtomatik

Documents

Transcript of Inisiasi Terapi Anti Retroviral Pada Awal Infeksi Hiv Asimtomatik