INFORME CASPOFUNGINA

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FAX: 6068102 Bogot, Colombia www.cres.gov.co - e-mail: [email protected] DOC-FRA08 MODELO DE CARTA OFICIAL V.2

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SINOPSIS DE LITERATURA CIENTIFICA

CASPOFUNGINA EN EL TRATAMIENTO DE LA ASPERGILOSIS

UNIDAD ADMINISTRATIVA ESPECIAL COMISIN DE REGULACIN EN SALUD

UAE CRES

Bogot, D.C., Noviembre de 2011




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SINOPSIS DE LITERATURA CIENTIFICA

CASPOFUNGINA EN EL TRATAMIENTO DE LA ASPERGILOSIS QUEDA PROHIBIDA LA REPRODUCCIN TOTAL O PARCIAL DE ESTE DOCUMENTO, POR CUALQUIER MEDIO ESCRITO O VISUAL, SIN PREVIA AUTORIZACIN DE LA COMISION DE REGULACION EN SALUD- CRES.




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INTEGRANTES DE LA CRES:

MAURICIO SANTA MARA SALAMANCA

Ministro de Salud y Proteccin Social Presidente CRES

JUAN CARLOS ECHEVERRY GARZN

Ministro de Hacienda y Crdito Pblico

ESPERANZA GIRALDO MUOZ

Comisionada Vocera

GUSTAVO ADOLFO BRAVO DAZ

Comisionado

MARTHA LUCIA GUALTERO REYES

Comisionada

RAMIRO ALONSO VERGARA TMARA

Comisionado




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Directoras de Proyecto:

ESPERANZA GIRALDO MUOZ

Comisionada Vocera

MARTHA LUCIA GUALTERO REYES

Comisionada

Subdireccin Tcnica

Coordinacin Grupo de Regulacin

Eileen Patricia Guzmn Tovar

Elaborado por:

Subdireccin Tcnica




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1. DESCRICION DE LA CASPOFUNGINA

La Caspofungina hace parte de las equinocandinas, un grupo farmacolgico relativamente nuevo, la FDA aprob este medicamento en el 2001. Las equinocandinas son lipopeptidos sintticamente modificados, derivados originalmente de la fermentacin de caldos de diferentes hongos. Hacen parte de este grupo (micafungina, andilofungina y Caspofungina). Actan por la inhibicin no competitiva de la glucn sintetasa, una enzima que participa en la sntesis de 1,3-B glucn, un polisacrido fundamental para la formacin de la pared fngica de muchos hongos patgenos, que no est presente en las clulas de los mamferos.

El espectro antifngico de las equinocandinas est circunscrito a Candida spp y Aspergillus spp. Las equinocandinas estn aprobadas por la FDA para el tratamiento de pacientes con candidiasis invasiva, siendo la Caspofungina la nica equinocandina aprobada como terapia de rescate en la aspergilosis invasiva en pacientes que no toleran o no responden a otros tratamientos.

Mecanismo de accin

Antimictico sistmico, inhibe sntesis de (1,3)-D-glucano, componente esencial de la pared celular de muchas levaduras y hongos filamentosos, actividad antifngica frente a Candida y Aspergillus.

Posologa

Perfusin intravenosa (IV) lenta (1h) previa reconstitucin y dilucin.

Adultos: dosis de carga inicial (da 1) 70 mg, seguida de 50 mg/da; pacientes > 80 kg: 70 mg/da tras dosis de carga. I.H. moderada: 35 mg/da, tras dosis de carga inicial.

Nios 12-meses-17 aos (segn frmula de Mosteller y sin superar dosis real de 70 mg/da): dosis de carga (da 1) 70 mg/m 2, seguida de 50 mg/m 2 /da. Si la respuesta clnica es insuficiente, aumentar a 70 mg/m 2 /da. Recin nacidos y lactantes < 12 meses (precaucin, eficacia/seguridad no estudiada suficientemente) datos limitados sugieren que pueden considerarse dosis de 25 mg/m 2 /da para recin nacidos y lactantes < 3 meses y dosis de 50 mg/m 2 /da en nios 3-11 meses. Duracin del tratamiento segn respuesta.

Candidiasis invasora: tras mejora de sntomas y cultivo -, cambiar a antifngico oral, mnimo 14 das tras ltimo cultivo +.

Aspergilosis invasora: continuar mnimo 7 das tras desaparicin de sntomas.




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Tratamiento emprico: mantener hasta 72 horas despus de resolucin de neutropenia, con infeccin fngica, mnimo 14 das y continuar mnimo 7 das tras resolucin de neutropenia y sntomas clnicos.

2. INDICACION INVIMA

Segn el registro INVIMA Caspofungina est indicado: ALTERNATIVO EN LA ASPERGILOSIS INVASIVA EN PACIENTES ADULTOS REFRACTARIOS O INTOLERANTES A LA ANFOTERICINA B Y EL ITRACONAZOL. LA TERAPIA NO DEBE EXCEDER DE 7 DAS. CANDIDIASIS ESOFGICA, Y CANDIDIASIS OROFARNGEA, CANDIDIASIS INVASIVA, INCLUYENDO CANDIDEMIA EN PACIENTES NEUTROPNICOS Y NO NEUTROPNICOS. TERAPIA EMPRICA EN INFECCIONES FNGICAS SOSPECHADAS EN PACIENTES NEUTROPNICOS FEBRILES

3. HALLAZGOS BASE RECOBROS

RESUMEN ANLISIS RECOBROS 2011

Nombre de la Tecnologa: CASPOFUNGINA

Indicaciones INVIMA Numero de Even-

tos

Valor Total Reco- brado

% del valor

ASPERGILOSIS

CANDIDIASIS (ESOFAGICA - ORO-

5 30.135.255 1%

FARINGE) 16 138778040 3%

CANDIDEMIA

INFECCIONES FUNGICAS

Indicacin 5

CANCER, INFECCIONES, ENFER- MEDADES CRONICAS, INMUNO- SUPRESIONES, TRASPLANTES, ENFERMEDADES AGUDAS, ENTRE

14 82.223.214 2% 10 94143706 2%

0%

OTRAS. 653 4.974.374.233 94% TOTAL

698,00 5.319.654.448,10 100%

Se observa que dentro de los diagnsticos ms recobrados siendo un 94% con un nmero de eventos de 653 y un costo de $4.974.374.233 miles de millones de pesos son




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por indicaciones no INVIMA, estos diagnsticos estn relacionados con patologa o alteraciones de la salud como eventos derivados de las acciones oportunistas que generan la infeccin por hongos dentro de las que se encuentran las candidiasis, candidiasis esofgicas y/o oro farngeas que son las ms frecuentes recobradas con indicacin INVIMA siendo un 3% con un numero de eventos de 16 y un valor total recobrado de $1.387.780.040 miles de millones de pesos; y candidemia con un porcentaje de 2%, numero de eventos 14, y valor recobrado $82.223.214, la aspergilosis siendo el cuarto en frecuencia de eventos con 5, un porcentaje del 1%, con valor total recobrado de $30.135.255 millones de pesos. Lo que significa que entre las dos indicaciones principales dadas por el INVIMA suman un 5%, frente al 94% de las no indicaciones INVIMA que se reportan en la base de recobros del FOSYGA fuente base de datos del Ministerio de la Proteccin Social (MPS) hoy Ministerio de Salud y la Proteccin Social.

Se observa que si bien es cierto hay una correlacin en los diagnsticos que tienen el mayor porcentaje de recobros estos no corresponden a los que el INVIMA registran como indicacin para el medicamento, lo que evidencia inconsistencias ya sea en el reporte o el registro, situacin generalizada de la base de datos de recobros.

4. SINOPSIS EVIDENCIA CIENTIFICA

Seguridad y efectividad

Las infecciones por hongos o fngicas son condiciones patolgicas diseminadas por el cuerpo que se hacen invasoras cuando han sido alteradas las defensas antimicrobianas normales del individuo; la mayora de las personas albergan en su organismo entre muchos otros grmenes la Cndida en las membranas mucosas (tejidos epiteliales) de los tractos respiratorios, gastrointestinal y genital, sin embargo en pacientes debilitados puede producir una enfermedad sistmica. Otro germen que produce alteraciones importante es el Aspergillus spp principalmente en el tracto respiratorio (El aspergiloma es un cumulo de hongos que coloniza las cicatrices pulmonares sanas o los abscesos que resultan de enfermedades pasadas). El Aspergillus, puede causar enfermedades de tres maneras: reaccin alrgica en los asmticos; colonizacin en el tejido cicatricial e infeccin invasiva con neumona que puede llegar a afectar el corazn, los pulmones, el cerebro y los riones.

Las infecciones fngicas o micticas, principalmente las invasoras estn experimentando un aumento de prevalencia en vista a la proliferacin de pacientes inmunosuprimidos por diferentes causas (VIH/SIDA, cncer, trasplantes); han sido durante muchos aos desconocidas y olvidadas, incluso para profesionales de la salud, excepto por los microbilogos. Estas infecciones han sufrido durante los ltimos 30 aos un cambio importante, principalmente las formas invasivas o invasoras, debido cada vez ms al incremento paralelo del nmero de pacientes inmunosuprimidos, especialmente los sometidos a tratamiento inmunosupresor por cncer o trasplante, y la poblacin de enfermos crticos ingresados en los servicios de medicina intensiva o en unidades de




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cuidados intensivos, y dado que el pronstico final en muchos casos dependa de la evolucin de potenciales complicaciones fngicas que aparecan en el curso de su evolucin clnica.

Entre las principales infecciones por hongos o fngicas invasivas se encuentran las producidas por microorganismos como Candida spp o por Aspergillus spp, las infecciones fngicas invasivas se asocian con una mortalidad alta y han venido en aumento de la incidencia durante las ltimas dcadas. La Candidemia (Candida) y menos frecuente la aspergilosis pulmonar invasiva (Aspergillus) son las infecciones causadas por hongos ms relevantes en la medicina de cuidados crticos. Los factores de riesgo para las infecciones por Candida son el uso de antibiticos de amplio espectro, una estancia prolongadas en UCI y lesiones gastrointestinales o ciruga. La aspergilosis invasiva ocurre generalmente en pacientes inmunocomprometidos. El diagnostico de las infecciones fngicas invasivas sigue siendo un reto.

El espectro teraputico incluye la Anfotericina B, el Fluconazol (incluidos en el POS), recientemente se han introducido agentes como caspofungina y voriconazol. Para el uso racional y rentable, el clnico requiere un conocimiento preciso de las indicaciones y limitaciones de estos agentes. (2) (tomado de: Koch S; Haefner H; Huenger F; Haase G; Widberger J; Lemmen SW; DIAGNOSTICS AND THERAPY FOR INVASIVE FUNGAL INFECTIONS IN AN INTENSIVE CARE UNIT; Anaesthesist; 54(10):1047-64; quiz 1065-6, 2005 Oct.)

Los anti-fngicos como la equinocandina Caspofungina y los azoles como el voriconazol se han convertido recientemente en las molculas disponibles para el tratamiento de las micosis invasoras. Sin embargo el Fluconazol (incluido en el POS) sigue siendo la droga de eleccin para la candidemia, excepto para las infecciones con una de las especies resistentes como la Candida krusei y algunas cepas de Candida glabrata. En estos casos, as como en pacientes que no toleran los azoles en relacin con los efectos secundarios o interacciones con otros medicamentos, la Caspofungina es una alternativa atractiva. El voriconazol se ha convertido en el frmaco de eleccin para la aspergilosis invasiva grave. El itraconazol es una buena alternativa para las formas leves y crnicas de aspergilosis. El uso de la Anfotericina B convencional se ver limitada por la disponibilidad de nuevos frmacos. Es de anotar que los altos costos de estas molculas nuevas se concedern como de terapia de rescate en caso de fallo, en los pacientes que no toleran bien la Anfotericina B convencional o uno de los agentes nuevos. (3) (tomado de: van t Wout JW; Kuijper EJ; Verweij PE; Kullberg BJ; NEW DEVELOPENTES IN ANTIFUNGAL THERAPY: FLUCONAZOLE, ITRACONAZOLE, VORICONAZOLE, CASPOFUNGIN; Ned Tijdschr Geneeskd; 148(34):1679-84, 2004 Aug 21.)




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A pesar de las nuevas molculas que existen en la actualidad la Anfotericina B sigue siendo desde 1955 el frmaco de eleccin en el manejo de las infecciones fngicas invasivas. (4) La principal causa de no usar el medicamento es la nefrotoxicidad, sin embargo preparados lipdicos han disminuido dicha toxicidad, siendo ms costosas, que anfotericina y menos costosa que caspofungina.

Un meta anlisis que compara diferentes alternativas para el tratamiento de infecciones fngicas, incluyendo anfotericina b, anfotericina liposomal y fluconazol. El tratamiento con caspofungina se asoci a una tasa de curacin infeccin del 52,6%, en comparacin con el 44,7% entre los tratados con anfotericina B. En comparacin con la anfotericina B, el tratamiento con caspofungina fue interrumpido con menor frecuencia debido a la




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toxicidad del frmaco (OR 0.25, IC 95%: 0,07 a 0,85) y se asoci con una menor incidencia de nefrotoxicidad (OR 0.23, IC 95%: 0,14, 0,36), hipopotasemia (OR 0,3, IC 95%: 0,12 a 0,76) y fiebre (OR 0.26, IC 95%: 0,08 a 0,79). La mortalidad total fue del 13,8% entre los pacientes tratados con caspofungina y el 16,9% en el grupo de anfotericina B (8).

La Caspofungina se ha reportado en el manejo de pacientes con cncer y neutropenia febril, como tratamiento de complicaciones derivadas de la inmunosupresin.

Los estudios revisados contaron con una calidad buena, estos mostraron que la Caspofungina es una alternativa nueva existente en el mundo para el tratamiento de las infecciones fngicas sistmicas y/o invasivas (candidiasis, candidiasis esofgica u orofarngea), varios estudios demuestran la seguridad y eficacia, sin embargo los costos son elevados frente a las molculas existentes.

SEGURIDAD

La Caspofungina produce dentro reacciones infusionales por liberacin de histamina y se presenta en menos del 2% de los pacientes que reciben este tratamiento (flushing, urticaria, edema facial, prurito y cefalea), esto sucede en todas las equinocandinas, as mismo tambin producen tromboflebitis en el sitio de infusin, esto se puede evitar si se administra por va central (catter venoso central), se han reportado en algunos estudios, que se presenta elevacin de las transaminasas, pero no generan insuficiencia heptica. (4)

Se reportaron en varios estudios casos de eventos adversos relacionados con granulomas y reacciones alrgicas de piel bastante importantes, que disminuan con la administracin de corticoides y con la suspensin del medicamento, as mismo se reportaron casos de ginecomastia.

La caspofungina puede tener un mejor perfil de seguridad que la anfotericina B, en el tratamiento de micosis causados por Candida y Aspergillus especialmente en adultos inmunocomprometidos, aunque el factor de costo puede ser un factor limitante en su empleo. (7)

5. CONCLUSIONES

De acuerdo a la revisin de literatura y los diferentes estudios que se han realizado comparando caspofungina frente a otras alternativas en el tratamiento de infecciones fngicas, es efectiva y segura. Capofungina presenta ventajas significativas sobre Anfotericina B, especialmente en los casos de falla renal, ya que esta ltima es nefrotoxica; tambin es til en los casos de resistencia a este medicamento.




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Se recomienda su inclusin al POS, ya que en el caso de Colombia, caspofungina sera prcticamente la nica alternativa en pacientes con infecciones fngicas con falla renal, debido a que la forma farmacutica de Anfotericina Liposomal, no est disponible en el pas.




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BIBLIOGRAFIA

1. Peter G. Pappas, Carol A. Kauffman, David Andes, Daniel K. Benjamin, Jr., Thierry F. Calandra, John E. Edwards, Jr., Scott G. Filler, John F. Fisher, Bart-Jan Kullberg, Luis Ostrosky-Zeichner, Annette C. Reboli, John H. Rex, Thomas J. Walsh, y Jack D. Sobel; GUAS DE PRCTICA CLNICA PARA EL ANEJO DE LA CANDIDIASIS: ACTUALIZACIN DEL 2009, DE LA INFECTIOUS DISEASES SOCIETY OF AMERICA; Clinical Infectious Diseases 2009; 48:T1T35; DOI: 10.1086/598961.

2. Koch S; Haefner H; Huenger F; Haase G; Widberger J; Lemmen SW; DIAGNOSTICS AND THERAPY FOR INVASIVE FUNGAL INFECTIONS IN AN INTENSIVE CARE UNIT; Anaesthesist; 54(10):1047-64; quiz 1065-6, 2005 Oct.

3. van t Wout JW; Kuijper EJ; Verweij PE; Kullberg BJ; NEW DEVELOPENTES IN ANTIFUNGAL THERAPY: FLUCONAZOLE, ITRACONAZOLE, VORICONAZOLE, CASPOFUNGIN; Ned Tijdschr Geneeskd; 148(34):1679-84, 2004 Aug 21.

4. Rivas AM, Cardona-Castro N; ANTIICOTICOS DE USO SISTEIMICO: CON QUE OPCIONES TERAPEUTICAS CONTAMOS?; Rev CES Med 2009; 23(1):61-76.

5. Gotzsche PC, Johansen HK. ADMINISTRACIN SISTEMTICA VERSUS SELECTIVA DE ANTIMICTICOS PARA EL CONTROL DE LAS MICOSIS EN PACIENTES ONCOLGICOS (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 2.

6. Jrgensen KJ, Gtzsche PC, Johansen HK. VORICONAZOL VERSUS ANFOTERICINA B PARA PACIENTES ONCOLGICOS CON NEUTROPENIA (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 2.

7. Glujovsky D, Augustovski F, Garcia Marti S, Pichon Riviere A. Caspofungin usefulness in mycotic infections. Ciudad de Buenos Aires: Institute for Clinical Effectiveness and Health Policy (IECS) 2004

8. Falagas M E, Ntziora F, Betsi G I, Samonis G. Caspofungin for the treatment of fungal infections: a systematic review of randomized controlled trials. International Journal of Antimicrobial Agents 2007; 29(2): 136-143

NOTA

Las bases de informacin de Registros Sanitarios de Medicamentos fueron consultadas segn informacin oficial remitida por el INVIMA en el marco del Convenio Interadministrativo N. 37 suscrito entre la UAE CRES y el Instituto.




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