Information från Läkemedelsverket #3 2010

www.lakemedelsverket.se

Läkemedel vid opiatberoendeEn hearing om läkemedelsassisterad behandling vid opiatberoende har resulterat i nya rekommendationer för behandling med höga doser metadon och val av förstahandspreparat.

sid 4 Lyrica – ska vi oroa oss för missbruk? En ökad försäljning av Lyrica (pregabalin) och rapporter om missbruksproblematik gör att Läkemedelsverket uppmanar till försiktighet hos patienter med anamnes på missbruk eller beroendeproblematik.

sid 6

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 21 • nummer 3 • maj 2010

Behandling med plasma– ny rekommendationI november 2009 anordnade Läkemedelsverket i samarbete med Socialstyrelsen ett expertmöte med syfte att ta fram vägledning för behandling med plasma och Solvent/Detergent-behandlad plasma. Resultatet blev denna rekommendation som berör både diagnostik och behandling av vuxna med allvarliga eller potentiellt allvarliga blödningar.

sid 11

Nya läkemedelXerclear (aciklovir och hydrokortison)Metacam (melocixam) – ny indikation

sid 37 TLV informerarsid 43

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • stan-dardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health eco-nomics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •

Homeopatika är läkemedelHomeopatika klassas som läkemedel och alla produkter, både humana och veterinära, ska registreras hos Läkemedelsverket som bedömer om produkterna uppfyller gällande krav på kvalitet och säkerhet.

sid 8 BiverkningsnyttI detta nummer uppmärksammar vi rapporter om förändringar i bröstvävnad vid finasterid-behandling, samt bristande kastrationseffekt vid behandling med leuprorelin. Vi presenterar även en sammanställning över inrapporterade biverkningar 2009.

sid 32

Det här numret innehåller artiklar inom ett ovanligt vitt spektrum av läkemedelsbehandlingar: behandlingsrekom-mendation för plasmabehandling, två nya monografier – Xerclear (herpes labialis) och Metacam (postoperativ smärta vid mjukdelskirurgi) – dosering av Metadon och biverkningsartiklar rörande Finasterid (bröstcancer hos män) och Lyrica (beroendepotential).

Detta är ändå bara ett urval ur innehållet. Finns det en röd tråd?

Jag vill påstå att innehållet speglar både en stark tillgång och en mycket intressant potential som kommer Sverige till nytta. Trots att Sverige är en så liten marknad är Läkeme-delsverket en av Europas mest välrenommerade läkemedels-myndigheter, vilket gör att vi får tillfälle och möjlighet att påverka och bestämma i viktiga läkemedelsfrågor. Sett i ett internationellt perspektiv ansvarade vi 2009 för 16 procent av alla vetenskapliga rådgivningar till läkemedelsindustrin inom EU och var rapportör eller medrapportör för 22 % av alla centrala godkännandeärenden inom EU. Vår samlade kunskap om läkemedel är unik, inte bara i Sverige.

Denna kunskapstillgång och potential bygger vi nu vidare på. Regeringen har gett Läkemedelsverket det övergripande ansvaret för läkemedel och folk- och djurhälsan i Sverige. Inom kort väntas riksdagen fatta beslut och i sommar kan vår nya enhet för bättre läkemedelsanvändning starta sin verksamhet och genom ett nybildat råd kommer vi att leda samordning och samarbete mellan alla viktiga aktörer i Sverige inom läkemedel.

I tillägg med vårt nya ansvar för apoteksmarknaden och läkemedelsupplysning till allmänheten blir Läkemedelsver-ket framöver en starkare och tydligare myndighet med ett brett samhällsansvar.

Vårt ansvar inkluderar även att arbeta för en läkemedels-industri med miljövänlig produktion!

Sammantaget innebär detta att vi är betydligt mer aktiva och syns, både nationellt och internationellt, på olika breda arenor, i media, i debatter och konferenser med mera.

I maj till exempel har Läkemedelsverket givits möjligheten att arrangera ett rundabordssamtal i Washington på temat hållbar utveckling av läkemedel. Deltar gör amerikanska läkemedels- och miljömyndigheterna, FDA och EPA, in-dustrirepresentanter samt forskare från Sverige och USA.

I Sverige deltar vi den 20 maj i Kungsträdgården, Stock-holm, på evenemanget ”Forskning & Hälsa”. Ett tillfälle att väcka allmänhetens intresse och förståelse för forskningens betydelse för våra liv och hälsa. Deltar gör myndigheter, politiker, artister, patientorganisationer, akademin, sjukhus, CROs, läkemedelsbolag med flera.

Vi kommer att berätta om vårt nya nationella ansvar och om bättre läkemedelsanvändning, speciellt avseende äldre och kvinnor, vid ett seminarium med 1,6 miljonerklubben i Almedalen, Gotland, i juli.

Och innan dess kommer vi att ha deltagit med våra ex-perter i ett oräkneligt antal olika utbildningar, seminarier, konferenser och TV-soffor och diskuterat och föreläst – inom ett ovanligt vitt spektrum – om kliniska prövningar, biverkningar, egenvård, OTC-handel, kombinations-produkter, olaga handel på Internet, hållbar utveckling med mera.

Så för att svara på frågan: Det är bredden och djupet i vår kunskap om läkemedel som är vår röda tråd. Jag hoppas att ni alltid kontaktar oss om ni har frågor eller vill diskutera!

Information från LäkemedelsverketBox 26, 751 03 UppsalaTelefon 018-17 46 00Telefax 018-54 85 66E-post: [email protected]

Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman

Redaktion: Kristina Bergström, Christina Brandt, Christina Hambn och Martina Tedenborg.Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Kommunikationsenheten, Medicinsk information

ISSN 1101-7104 Tryck: Elanders Sverige AB, 2009

Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.

2 • InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 3 : 2010

LedarsIda

Christina Åkerman Generaldirektör

Läkemedelsverkets generaldirektör Christina Åkerman har ordet

Tandvårds- och läkemedels- förmånsverket informerar

InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 3 : 2010 • 3

Hearing om läkemedelsassisterad behandling vid opiatberoende ..................................................... 4Lyrica – ska vi oroa oss för missbruk? ..................... 6 Homeopatika är läkemedel ....................................... 8Homeopatiska läkemedel för djur ............................ 9Solskyddsmedel granskade ........................................ 10

Xerclear (aciklovir och hydrokortison).................... 37Metacam (melocixam) – ny indikation ................ 41

TLV informerar ......................................................... 43

Observanda

Läkemedelsmonografier

Innehåll

– Ny rekommendation ............................................ 11– Bakgrundsdokumentation ................................. 16

Plasma, avsedd för transfusion: aspekter på kvalitet/tillgång/användning i Sverige ................... 16Användning av plasma inom anestesi och intensivvård ........................................................ 23Allmänna koagulationssynpunkter på plasma samt plasmas plats vid koagulationsrubbningar hos särskilda patientgrupper....................................... 29

Behandling med plasma och Solvent/Detergent-behandlad plasma

Biverkningsblanketter

Vad skall rapporteras? ............................................... 46Biverkningsblankett .................................................. 47

Hälso- och sjukvårdens inrapporterade biverkningar 2009.................................................... 32Uppmärksamma förändringar i bröstvävnad vid finasteridbehandling ........................................... 35Bristande kastrationseffekt vid GnRH-analogbehandling ........................................ 36

Biverkningsnytt

Läkemedelsverket anordnade en hearing om läkemedelsassisterad behandling vid opiatberoende med beslutsfattare och ledande företrädare för professionen den 1 december 2009. Totalt deltog 18 personer från landets större beroendekliniker, Socialstyrelsen, Kriminalvården och Läkemedelsverket.

Efter litteraturgenomgång och diskussion i gruppen resulterade hearingen i rekommendationer avseende behandling med höga doser metadon och val av förstahandspreparat. Rekommendationerna sammanfattas nedan.


observanda

Hearing om läkemedelsassisterad behandling vid opiatberoende

Nya rekommendationer vid behandling med höga doser metadon. Läkemedelsverket vill fästa uppmärksamhet på säkerhetsproblem i form av QT-förlängning och ökad risk för torsades de •pointes (TdP), oregelbunden hjärtverksamhet och i sista hand hjärtstillestånd liksom euforieffekt förknippade med höga doser metadon. Doser över 150 mg metadon/dygn är mycket ovanliga och ska så långt möjligt undvikas med hänsyn till säkerhets-•problemen.Vid doser över 100 mg/dygn bör EKG, innefattande mätning av QTc, göras och därefter följas regelbundet under •behandlingen.Vid vilken dygnsdos detta bör initieras är en klinisk bedömning innefattande bland annat familjeanamnes på hjärtsjuk-•domar, egen kardiologisk anamnes och samtidig medicinering med läkemedel med potentiellt QT-förlängande effekt. Bestämning av plasmakoncentrationen av metadon bör också göras vid högre doser. Det finns dock ingen säker koppling •mellan dos och plasmanivå eftersom en del patienter omsätter metadon betydligt snabbare än andra. Eftersom det finns ett fåtal patienter som kan vara i behov av högre dygnsdoser än 150 mg är förpackningar motsvarande •detta behov motiverade. För vissa patienter som utvecklar QT-förlängning kan buprenorfin vara ett säkrare alternativ.•

Rekommendationer avseende förstahands-preparat vid behandling med buprenorfin I Sverige finns för närvarande tre preparat innehållande buprenorfin registrerade godkända på indikationen ”substi-tutionsbehandling vid opioidberoende”. Det är Subutex och Buprenotex, som innehåller buprenorfin som aktiv substans samt Suboxone som därtill innehåller naloxone. Nedan kal-las preparaten vid sina försäljningsnamn.

I april 2008 rekommenderade Läkemedelsverket, efter en hearing med professionen, kombinationspreparatet Sub-oxone som förstahandsval, främst på grund av den lägre missbrukspotentialen. Fortfarande står dock denna produkt för mindre än hälften av den totala försäljningen av bupre-norfinpreparat, det vill säga Subutex, Buprenotex och Sub-oxone sammantaget – se Figur 1.

Läkemedelsverkets rekommendationer från 2008.

Suboxone bör, förutom vid graviditet, som regel •användas som förstahandspreparat. Patienter som är under behandling med Subutex/•Buprenotex och där farhågor om läckage förelig-ger, kan med fördel erbjudas behandling med Suboxone.Patienter som är välinställda och välfungerande på •Subutex eller Buprenotex behöver dock inte sättas över på Suboxone.Skulle abstinensbesvär uppkomma när man byter •från Subutex/Buprenotex till samma buprenorfin-dos i Suboxone, kan i första hand en mindre höjning av suboxonedosen prövas. I vissa av dessa fall får man återgå till Subutex/•Buprenotex eller byta till metadon.


observanda

Figur 1. Andelen försålt Subuxone av totalmängden Subutex, Buprenotex och Suboxone jan 2008–mars 2010.

60 %

50 %

40 %

30 %

20 %

10 %

0 %

mars -10

feb -10

jan -10

dec -09

nov -09

okt -09

sep -09

aug -09

juli -09

juni -09

naj -09

april -09

mars -09

feb -09

jan -09

dec -08

nov -08

okt -08

sep -08

aug -08

juli -08

juni -08

maj -08

april -08

mars -08

feb -08

jan -08

Följande personer deltog i hearingen

Docent Bo Bergman, Läkemedelsverket

Verksamhetschef, docent Stefan Borg, Beroendecentrum, Stockholm

Överläkare Charlotte Gedeon, Metadonmottagningen, Verksamhetsområde Psykiatri, Lund

Programchef, med dr Leif Grönblad, Metadonprogrammet, Akademiska sjukhuset, Uppsala

Professor Lars Gunne, Läkemedelsverket

Assistent Malika Hadrati, Läkemedelsverket

Apotekare Henrik Hansson, Läkemedelsverket

Tf överläkare Abbas Kazeminegad, Beroendecentrum, Universitetssjukhuset, Örebro

Överläkare Kerstin Käll, Beroendekliniken, Linköping

Enhetschef Ingrid Landberg, Läkemedelsverket

Sjuksköterska Tommy Levé, Beroendecentrum, Universitetssjukhuset, Örebro

Professor Jan Liliemark, Läkemedelsverket

Medicinsk rådgivare Lars Håkan Nilsson, Kriminalvården HK, Norrköping

Verksamhetschef, chefsöverläkare Carl-Gustaf Olofsson, Psykiatriska kliniken, Skellefteå

Klinisk utredare, specialistläkare Hans Sjögren, Läkemedelsverket

Vårdenhetschef Karina Stein, Substitutionsverksamheten, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg

Överläkare Lars Schultz, Psykiatri Skåne, Beroendecentrum, Malmö

Medicinalråd Claes Tollin, Socialstyrelsen


observanda

Lyrica – ska vi oroa oss för missbruk? En ökad försäljning av Lyrica (pregabalin) och rapporter om missbruksproblematik gör att Läkemedelsverket upp-manar till försiktighet hos patienter med anamnes på missbruk eller beroendeproblematik.

Den ökade försäljningen av Lyrica (pregabalin) har på senare tid uppmärksammats, bl.a. i flera artiklar i Läkartidningen. Från drygt 2 000 000 DDD år 2004 ökade försäljningen till drygt 9 000 000 DDD år 2009 (Figur 1). Den definierade dygnsdosen (DDD) för pregabalin är enligt WHO 300 mg och den rekommenderade maxdosen enligt godkänd pro-duktresumé och FASS 600 mg oavsett indikation.

Preparatet godkändes år 2004 för behandling av perifer neuropatisk smärta och som tilläggsbehandling vid fokal epilepsi. Två år senare godkändes preparatet dessutom för behandling av central neuropatisk smärta och GAD (genera-liserat ångestsyndrom).

Känd missbrukspotential Läkemedelsverket har de senaste åren fått indikationer på att läkemedlet kan missbrukas. Pregabalin är en så kallad GABA-analog och av denna anledning uppmärksammades redan vid godkännandet en potentiell missbruksrisk. Efter kliniska stu-dier, bl.a. innefattande en jämförelse mellan pregabalin och diazepam, bedömdes dock missbruks- och beroendepotentia-len som låg. I de kontrollerade kliniska studierna som totalt omfattade 5 500 patienter rapporterade dock 4 % av patien-terna som stod på Lyrica ”eufori” som en biverkning jämfört med 1 % av dem som stod på placebo. I vissa patientpopulatio-ner kunde rapporteringsfrekvensen vara så hög som 12 %. Det fanns även andra tecken till psykisk och centralnervös påverkan som depersonalisation, nervositet och amnesi.

BiverkningsrapporterDe första signalerna till Läkemedelsverket om ett möjligt missbruksproblem med Lyrica kom från Kriminalvården. Preparatet var ”efterfrågat” och patienterna var ofta påstri-diga och krävde höga doser. Till Läkemedelsverkets biverk-ningsregister SWEDIS inkom den första rapporten om missbruk i mars 2008 och fram till mars 2010 hade 13 rap-porter identifierats vid sökning på ”beroende”, ”narkomani”, ”toleransökning”, ”tillvänjning” eller ”abstinensbesvär”. Flertalet av dessa patienter hade fått preparatet på psykiatrisk indikation och vissa hade en missbruksanamnes. Genomgå-ende i många rapporter var en beskrivning av snabb dosök-ning till maximal dos 600 mg/d och därefter problem vid nedtrappning eller utsättning.

Försiktighet vid anamnes på missbrukLäkemedelsverket lyfte frågan om eventuella missbruk av Ly-rica till den europeiska läkemedelsmyndigheten EMAs farma-kovigilansgrupp (PhVWP) som efter utredning konstaterade att fall av missbruk har rapporterats. Gruppens rekommenda-tion blev därmed att försiktighet är nödvändig hos patienter med anamnes på missbruk eller beroendeproblematik, och patienter bör monitoreras för tecken på pregabalinmissbruk eller beroendeutveckling. Om pregabalin måste sättas ut re-kommenderas att det görs gradvis under minst en vecka enligt gällande klinisk praxis oberoende av indikation.

Hög konsumtion vanligare bland mänData från Läkemedelsregistret visar att det under 2009 gjordes drygt 315 000 receptuttag av pregabalin av drygt

Figur 1. Försäljningsstatistik Lyrica (pregabalin) 2006–2009 i DDD.

10 000 000

9 000 000

8 000 000

7 000 000

6 000 000

5 000 000

4 000 000

3 000 000

2 000 000

1 000 000

–

2006 2007 2008 2009 2010

n03aX16 - pregabalin/år

n03aX16 - pregabalin/januari

51 000 individer. Av dessa var 61 % kvinnor och 39 % män. För såväl män som kvinnor var personer i åldern 40–60 år dominerande. Det fanns inga påtagliga regionala skillnader avseende fördelningen över landsting/regioner i Sverige. Den genomsnittliga mängden pregabalin som togs ut var 173 DDD per person vilket motsvarar ett dagligt uttag av 142 mg.

Av samtliga personer som tagit ut recept på Lyrica hade 4,0 % tagit ut mer än 700 DDD vilket motsvarar en genom-snittlig konsumtion av 575 mg pregabalin per dygn under ett helt år. I denna högkonsumerande grupp var andelen män större (55 %) än i hela gruppen.

Antalet personer som gjort fler än 21 uttag under året (alltså i snitt minst ett uttag var 17:e dag) var 3 581 vilket alltså motsvarar 7 % av samtliga. Bland dem med många uttag var dock kvinnorna både relativt och absolut sett fler än männen (63 %).

Potentiellt problem kan varken bekräftas eller uteslutas Hur ska man tolka fyndet att nära 4 % av de patienter som medicinerar med Lyrica ligger på en maximal rekommende-rad dos eller ännu högre? Om man jämför med siffror från Läkemedelsregistret 2007 är andelen väsentligen oföränd-rad. Då hade 3,5 % av patienterna en konsumtion av mer än 2 DDD, alltså > 600 mg. Dock var antalet individer betydligt lägre 2007 (625 individer) eftersom försäljningsvolymen var avsevärt mindre.

En jämförelse mellan Lyrica och produkter med känd bero-endeproblematik år 2007 visar att andelen högkonsumenter (>2 DDD) av Lyrica var ungefär lika som för t.ex. zolpidem och zopiklon. Andelen var dock betydligt lägre än för t.ex. kodein och diazepam men högre än för tramadol och dex-tropropoxifen.

Dessa resultat ska tolkas med försiktighet och kan inte användas vare sig för att bekräfta eller utesluta ett stort po-tentiellt problem. Man bör speciellt beakta att det i dagsläget är så många som drygt 2 000 individer som tar en maximal dos eller mer. Det har i debatten hävdats att det skett en in-dikationsglidning till all slags ångest och all slags smärta och skulle så vara fallet kan ju den möjliga målgruppen för be-handling med Lyrica bli mycket stor.

Rapportera fall av missbrukSjukvården bör uppmärksamma tecken till missbruk av pre-gabalin och speciell försiktighet tillråds vid behandling av patienter med en anamnes på missbruk eller beroendepro-blematik. Det är angeläget att rapportera fall av missbruk eller beroende till Läkemedelsverket, lämpligen som biverk-ningsrapport. Läkemedelsverket kommer att fortsätta att följa dessa rapporter, receptförskrivningen med mera för att se om behov föreligger att narkotikaklassa substansen.


observanda

Figur 2. Antalet män, kvinnor och totalt i de grupper (mg/dygn) som konsumerat mest pregabalin under 2009 med början vid 575 mg (700 DDD) (OBS, att detta diagram enbart illustrerar den minoritet [4 %] som tog ut mest pregabalin).

1 000

900

800

700

600

500

400

300

200

100

0

575–657 mg 658–739 mg 740–821 mg 822 mg–

män

kvinnor

totalt (män + kvinnor)

Homeopatika klassas sedan 1993 som läkemedel i Sverige. Det innebär att homeopatiska läkemedel som säljs i Sverige ska vara registrerade hos Läkemedelsverket som bedömer om produkterna uppfyller gällande krav på kvalitet och säkerhet.

Att homeopatika är läkemedel innebär att de omfattas av det gemensamma regelverk för läkemedel som finns inom EU. Men kraven på produkterna och registreringsförfarandet skiljer sig ändå en del åt jämfört med andra läkemedel.

På Läkemedelsverkets enhet för växtbaserade läkemedel utreds ansökningarna om registrering av de homeopatiska läkemedlen. Produkterna granskas med avseende på kvalitet och säkerhet. Däremot bedöms inte om ett homeopatiskt läkemedel har bevisad lindrande eller botande effekt. För-utom kvalitets- och säkerhetsaspekter granskas också pro-duktinformation samt huruvida det finns dokumenterat att råvaran tidigare använts inom homeopatin. Ingen specifik terapeutisk indikation får förekomma i märkningen eller i någon åtföljande information.

Säkerhetsbedömning väger tungtHomeopatiska läkemedel ska vara säkra att använda, det vill säga inte skadliga. Graden av utspädning ska vara tillräcklig för att garantera att läkemedlet är säkert och en säkerhetsbe-dömning görs därför av varje utspädd råvara. Eftersom effekt och indikation inte granskas kan inte begreppet risk/nytta-värdering tillämpas vid bedömning av produktens säkerhet. När ingen nytta värderas får heller ingen risk finnas och marginalerna till en eventuell toxisk effekt ska därför vara betryggande.

Trots att homeopatiska produkter ofta är väldigt utspädda får man inte glömma att de i många fall baseras på både po-tenta och toxiska råvaror. I Sverige får ett homeopatiskt lä-kemedel aldrig innehålla mer än motsvarande 0,1 mg råvara per gram slutprodukt. Många av de toxiska råvarorna måste spädas betydligt mer än så. Om en råvara som finns i ett re-ceptbelagt läkemedel används, måste råvaran spädas minst hundra gånger jämfört med den lägsta dos som medför re-ceptbeläggning av läkemedlet.

Bör ej användas av barn och gravidaLäkemedelsverket avråder gravida och barn under åtta år från att använda homeopatiska läkemedel. Liksom vid gravi-ditet bör man generellt sett vara försiktig med läkemedelsan-vändning vid amning. Läkemedelsverket avråder även från

att utan uppehåll inta homeopatiska läkemedel under längre perioder. Homeopatiska läkemedel omfattas inte av rappor-teringsskyldighet vad gäller biverkningar, men eventuella misstänkta säkerhetsproblem kan meddelas till Läkemedels-verket. Det är också möjligt för patienter att själva göra en konsumentrapportering via Läkemedelsverkets hemsida.

663 homeopatiska läkemedel registrerade i nulägetNär Läkemedelsverket 1993 blev tillsynsmyndighet för ho-meopatika i Sverige inkom till en början cirka 5 800 regist-reringsansökningar. Under resans gång har företagen själva återtagit ansökan om registrering för flertalet produkter och Läkemedelsverket har också avslagit vissa produkter för vilka företagen inte har kunnat visa tillfredsställande dokumenta-tion. I skrivande stund finns det 663 registrerade homeopa-tiska produkter.

Förutom dessa finns även cirka 500 så kallade frilistade homeopatika. Det är homeopatiska produkter som anmäldes till Läkemedelsverket 1993 och som får säljas med tillfälligt försäljningstillstånd i väntan på att Läkemedelsverket ska utreda produkterna. Samtliga homeopatiska produkter på den svenska marknaden ska vara registrerade senast den 30 april 2011, vilket innebär att efter detta datum får inga fri-listade produkter försäljas längre.

Stor omställning för företagenRegistreringskravet har medfört en stor omställning för de homeopatiska företagen i och med att tillverkningen nu ska utföras enligt GMP. All dokumentation som detta medför ska finnas tillgänglig både vid inspektioner från Läkeme-delsverket och vid granskning av ansökningar.

Tillverkningstillstånd samt partihandelstillstånd krävs och utfärdas av Inspektionsenheten på Läkemedelsverket efter godkänd inspektion. De registrerade produkterna är märkta med ett registreringsnummer (sexsiffrigt) vilket kännetecknar att produkten har granskats av Läkemedels-verket och befunnits uppfylla de krav som ställs.

Homeopatiska läkemedel får säljas fritt i detaljhandeln. Apotekens skyldighet att ta emot läkemedelsavfall inkluderar även homeopatiska läkemedel.

På Läkemedelsverkets hemsida finns mer information om homeopatiska läkemedel samt en lista över registrerade res-pektive frilistade produkter som är tillåtna för försäljning. Övriga homeopatika som säljs är olagliga produkter.


observanda

Homeopatika är läkemedel

Homeopatiska läkemedel för djur ska precis som all annan homeopatika, registreras hos Läkemedelsverket. För substanser som ska användas till livsmedelsproduce-rande djur finns fastställda gränsvärden som ligger till grund för produktens karenstid.

För att kunna registrera ett homeopatiskt läkemedel avsett för djur måste följande krav vara uppfyllda: läkemedlet ska ha beretts enligt en erkänd homeopatisk metod, administra-tionsvägen ska vara beskriven i Europeiska farmakopén eller i annan officiell farmakopé, ingen specifik terapeutisk indi-kation får förekomma samt att läkemedlet inte får innehålla mer än en del på 10 000 av modertinkturen. Till skillnad från homeopatiska läkemedel för humant bruk, som endast kan registreras för oralt eller utvärtes bruk, får homeopatiska läkemedel avsedda för djur registreras oberoende av admi-nistreringssätt om detta beskrivs i Europeiska farmakopén eller i annan officiell farmakopé. Till djur är det tillåtet att administrera homeopatiska läkemedel registrerade för både veterinärt och humant bruk.

Gränsvärden vid livsmedelsproduktionHomeopatiska läkemedel kan även registreras för djur som används för livsmedelsproduktion, vilket kan resultera i resthalter i livsmedel som härstammar från de behandlade djuren. Vissa substanser är av den anledningen förbjudna att användas i läkemedel till livsmedelsproducerande djur, men det finns en mängd substanser som är tillåtna. För dessa substanser finns fastställda gränsvärden för hur höga rest-halterna får vara – så kallade MRL-värden (maximum residue limit). Till livsmedelsproducerande djur får man endast ge sådana läkemedel som har ett MRL-värde eller vissa specifika

läkemedel som bedömts vara ”riskfria” och därför inte har något MRL-värde. Substanser som används i homeopatiska veterinärmedicinska läkemedel saknar krav på MRL-värde förutsatt att dess koncentration i produkten inte överstiger en del per 10 000.

KarenstiderMRL-värdena ligger till grund för fastställandet av karensti-der, det vill säga de tider som måste förflyta mellan sista be-handlingsdag och slakt, eller konsumtion av mjölk, ägg och honung. Karenstiderna fastställs i enlighet med Livsmedels-verkets föreskrifter. För ett livsmedelsproducerande djur som behandlats med ett homeopatiskt läkemedel för veteri-närt bruk som saknar krav på MRL-värde, tillämpas den generella karenstiden om 0 dagar. Om djuret behandlats med ett homeopatiskt läkemedel för humant bruk som sak-nar krav på MRL-värde, tillämpas den generella karenstiden om minst 28 dagar.

Det veterinära ansvaretDet finns idag inga lagstadgade krav i Sverige på utbildning av homeopater eller terapeuter som arbetar med homeopati. Djur får under veterinärt ansvar behandlas med homeopa-tiska läkemedel avsedda för humant eller veterinärt bruk. Det veterinära ansvaret begränsas till att göra en bedömning om andra åtgärder behöver vidtas för att tillgodose djur-skydds- eller smittskyddsaspekter, enligt Statens jordbruks-verks föreskrifter.

Idag finns nio registrerade och sju frilistade (anmälda sedan 1993 till Läkemedelsverket enligt vissa övergångs-regler) homeopatiska produkter för veterinärt bruk i Sverige.


observanda

Det här är homeopatika Råvarorna i homeopatiska läkemedel kan vara växt-, djur- eller mineralextrakt, men även kemikalier, svampar, gifter och mikroorganismer, såsom exempelvis bakterier. En så kallad modertinktur (homeopatisk stamberedning) utvinns och po-tenseras, vilket innebär att den späds och skakas enligt homeopatiska tillverkningsmetoder. I Sverige måste råvaror som används i homeopatiska läkemedel spädas ut minst tiotusen gånger innan slutprodukten är färdig. Ett homeopatiskt läke-medel är antingen ett enkelmedel (innehåller en homeopatisk stamberedning), eller ett sammansatt medel (innehåller en kombination av flera stamberedningar). Homeopatika till människa får endast användas för utvärtes eller oralt bruk. Tillverkningen ska utföras enligt vedertagna homeopatiska metoder och utföras på ett kvalitativt godtagbart sätt enligt GMP (Good Manufacturing Practice).

Homeopatiska läkemedel för djur

Kunskapen hos företagen om hur solskyddsmedel ska märkas och effektbevisas är bristfällig. Det konstaterar Läkemedelsverket efter att ha kontrollerat solskydds-medel på den svenska marknaden. Tillsynsinsatsen har lett till att solskyddsprodukter med osäker skyddseffekt, otydliga användarinstruktioner eller felaktig marknads-föring har korrigerats eller tagits bort från marknaden.

För att minska risken för hudskador från solstrålning är det viktigt att de solskyddsmedel som finns på marknaden ger det skydd som de utger sig för att ha. Det är även viktigt att konsumenten via förpackningsmärkningen får tillräckligt med information om hur produkterna ska användas för att man ska få bästa tänkbara skydd.

Enheten för kosmetika och hygienprodukter vid Läke-medelsverket har under åren 2008–2009 bedrivit ett till-synsprojekt för att kontrollera solskyddsmedel på den svenska marknaden.

Syftet var främst att kontrollera att företagen följer gäl-lande bestämmelser kring innehåll, märkning och effektbe-visning (se Faktaruta 1).

Produktdokumentation granskadesTillsynsinsatsen omfattade de företag som uppgett att de tillhandahåller produktdokumentationen för solskyddsme-del i Läkemedelsverkets register över kosmetika och hygien-produkter på svenska marknaden. I denna produktdoku-mentation ska effektbevisningen ingå. Kontrollen omfattade från början 36 företag, men sju företag tog bort sina sol-skyddsmedel från marknaden innan en inspektion blev aktu-

ell. Återstående 29 företag inspekterades och sammanlagt kontrollerades 53 olika solskyddsprodukter som 2008 och 2009 salufördes på den svenska marknaden.

För 42 av de kontrollerade produkterna noterades brister som gällde produkternas effektbevisning, märkning och/eller innehåll. Dessa brister har efter inspektionerna korrige-rats för tolv av produkterna, företagen har till exempel utfört de tester som saknades. I ett fall har en produkt belagts med saluförbud medan resterande produkter med brister frivil-ligt har tagits bort från marknaden.

Kunskapen bristfällig hos många företagLäkemedelsverket konstaterar att kunskapen om gällande bestämmelser för solskyddsprodukters effektbevisning varit bristfällig hos många företag och att de inte känt till EU-kommissionens rekommendation för solskyddsmedel till-räckligt väl. Fortsatt tillsyn av solskyddsprodukter är därför angelägen. Tillsynsprojektet har bidragit till en ökad kun-skap om bestämmelser för solskyddsprodukter hos de företag som ingick i projektet. För konsumenterna har projektet inneburit att solskyddsprodukter med osäker skyddseffekt, otydliga användarinstruktioner eller felaktig marknadsfö-ring har korrigerats eller tagits bort från marknaden.

Se hela rapporten från tillsynsprojektet på www.lakemedelsverket.se.

Läs mer om allmänna solråd på Strålsäkerhetsmyndig-hetens webbplats, www.stralsakerhetsmyndigheten.se.

Solskyddsmedel granskade


observanda

Faktaruta 1. EU-kommissionens rekommendation om solskyddsmedelProdukten ska skydda både mot UVB- och UVA-strålning. UVB-skyddet ska vara minst SPF 6 med tillförlitlig metod, UVA-skyddet ska vara minst 1/3 av UVB-skyddet med tillförlitlig metod. Skyddet ska anges i kategorier ”lågt”, ”medelhögt”, ”högt” eller ”mycket högt”.

Produkten får inte ha vilseledande information: till exempel ”sunblock”; ”fullständigt skydd”; ”skyddar hela dagen”. Produkten ska ha en varningstext: till exempel ”vistas inte för länge i solen, även om du använder solskyddsmedel”; ”utsätt inte spädbarn och småbarn för direkt sol”; ”för mycket sol medför en allvarlig hälsorisk”.

Produkten ska ha bruksanvisning så att tillräcklig mängd appliceras. Det bör till exempel stå ”applicera solskyddsmedlet innan du går ut i solen” och ”applicera medlet ofta, särskilt när du svettas eller när du har badat”.


ny rekommendatIon

För behandling med plasma i sjukvården finns olika typer att tillgå, dels plasma som tillhandahålls från blodcentraler, dels godkänt läkemedel, så kallad S/D-plasma. Faktarutorna 1. och 2. visar vad som utmärker de olika produkterna. An-vändningsområdena är väsentligen desamma för plasma res-pektive S/D-plasma. Under 2008 användes cirka 105 000 plasmaenheter till transfusion. Av dessa plasmaenheter var 94 % leukocytreducerade och 60–70 % ABO-identiska. Cirka 50 % var från manliga blodgivare.

Samma period transfunderades cirka 1 700 enheter S/D-plasma (Octaplas).

Nationella och internationella kravFör att garantera att kvalitets- och säkerhetskriterierna för insamling och kontroll av blod och blodkomponenter är likvärdiga i alla medlemsstater, oavsett om de ska användas till transfusion eller läkemedel, har Europaparlamentet och -rådet antagit ett ”Bloddirektiv”, direktiv 2002/98/EG. Bestämmelser för blodgivare och kvalitetskriterier för blod-komponenter finns närmare utvecklade i ett Kommissionsdi-rektiv, 2004/33/EG.

Även Europarådet ger ut riktlinjer för hur blodkompo-nenter ska framställas, kontrolleras och användas. Socialsty-relsen och Läkemedelsverket har utformat föreskrifter för hur blodverksamhet ska bedrivas. Socialstyrelsen definierar i sin föreskrift olika typer av plasma för transfusion samt krav på kvalitetskontroll, till exempel miniminivå av koagula-tionsfaktor VIII:C (baserat på EU-direktiv). För plasma som är avsedd för läkemedelstillverkning ska dessutom kraven i Europafarmakopén uppfyllas, till exempel krav på virustest-ning av plasmapool och F VIII-innehåll.

För att så långt som möjligt försäkra att plasma avsett för transfusion inte är kontaminerat av virus eller andra mikro-organismer finns olika metoder. Obligatoriska sållningstester utförs på prov från blodgivaren enligt gällande föreskrifter som baseras på Bloddirektivet 2002/98/EG. Beträffande risken för överföring av prioner (vCJD, CJD) finns urvalskri-terier för givare där en misstänkt spongiform encefalopati

Behandling med plasma och Solvent/Detergent-behandlad plasma– ny rekommendation

Läkemedelsverket anordnade den 24 november 2009 ett expertmöte med syfte att ta fram vägledning för behandling med plasma och S/D-plasma (plasma som poolats och behandlats för virusinaktivering). Dokumentet bygger på internationella guidelines, litteratursammanställningar och expertgruppens samlade erfarenhet.

I dokumentet berörs diagnostik och behandling av vuxna med allvarliga eller potentiellt allvarliga blödningar. Socialstyrelsen är tillsynsmyndighet för blodkomponenter som används för transfusion medan Läkemedelsverket är tillsynsmyndighet för den plasma som används för läkemedelstillverkning. Båda myndigheterna inspekterar således blodcentralerna för att säkerställa att hanteringen uppfyller gällande nationella och europeiska krav. Läkemedelsverket har som läkemedelsmyndighet ansvar för det godkända läkemedlet Octaplas som är Solvent/Detergent(S/D)-behandlad plasma.

För fördjupad information hänvisas till tre bakgrundsdokument: ”Plasma, avsedd för transfusion: aspekter på kvalitet/till-gång/användning i Sverige”, ”Användning av plasma inom intensivvård/allmänkirurgi”, ”Allmänna koagulationssynpunkter på plasma samt plasmas plats vid koagulationsrubbningar hos särskilda patientgrupper”.

HuvudbudskapPlasma ska huvudsakligen användas vid stor eller förväntat stor blodförlust som en del av transfusionsbehandling. •Plasma ska inte användas för korrigering av laboratorievärden utan blödning eller påtaglig blödningsrisk.•Plasma är inte alternativ vid blödning orsakad av anti-vitamin K (warfarin).•Indikationen bör anges när plasma och specifika koagulationsprodukter ordineras och beställs. •Plasmaanvändning behöver utvärderas i kliniska studier och audits bör implementeras för klinisk plasmaanvändning. •Blodcentral och klinik bör samverka runt användning av plasma. •

Faktaruta 1. Plasmakomponenter.A. Plasma tillgänglig från blodcentraler:

Färskfryst plasma (FFP).•Plasma, leukocytbefriad (mindre än 1 miljon leuko-•cyter per enhet), icke fryst eller tinad.

Definitioner och krav avseende FVIII i enlighet med Socialstyrelsens föreskrifter SOSFS 2006:17, reviderade i SOSFS 2007:20.

B. Godkänt läkemedel – S/D-plasma (plasma som poo-lats och behandlats för virusinaktivering) samt uppfyller Europafarmakopéns krav på miniminivåer av Faktor VIII, Faktor V och Faktor XI.

eller genetisk form av spongiform encefalopati har förekom-mit i den biologiska familjen medför permanent uteslutning som blodgivare.

S/D-plasmaLäkemedelstillverkad S/D-plasma är poolad plasma som S/D-behandlats (S/D = Solvent/Detergent). S/D-behandling är en virusinaktiveringsprocedur för höljeförsedda virus såsom HIV, hepatit B och C. En annan åtgärd för att minska risken för överföring av infektiösa agens är test för virus på plasma-poolen. Enligt gällande krav i Europafarmakopén får endast plasmapooler som är negativa i de serologiska testerna HbsAg och anti-HIV och i NAT-testning för hepatit A (HAV) och hepatit C (HCV) samt maximalt innehåller 10,0 IE/mikroliter av parvovirus B19 godkännas. Vidare finns krav på specificerad antikroppsnivå av anti-HAV i färdigt läkemedel.

Vid eventuella säkerhetsproblem finns en potentiell risk att man har sämre möjligheter att identifiera källan på grund av att industriellt framställd S/D-plasma utvinns ur stora givarpooler (till exempel Octaplas med upp till 1 520 donationer).

Klinisk användningVid större eller snabbt förlöpande blödningar är tidsaspekten mycket viktig. Inledningsvis kan leukocytbefriad plasma ges i avvaktan på att FFP eller S/D-plasma hinner tinas.

Värdefulla laboratorieanalyser för att bedöma blod-koagulationen

APTT ger ett övergripande mått på plasmakoagulationen.•PK(INR) ger ett bra mått på K-vitaminberoende koa-•gulatonsfaktorer (Faktor II, VII och X, dock ej IX). B-TPK.•P-fibrinogen vid stor blödning.•B-Hb. Vid uttalat låga hemoglobinvärden fungerar den •primära hemostasen sämre.Joniserat S-Ca.•Syra-basstatus.•

Plasma ska gesvid stor eller förväntat stor blodförlust som en del av •transfusionsbehandling (i proportion 1/1 till erytro-cytkoncentrat),för volymsubstitution vid komplex koagulopati med •blödning eller påtaglig blödningsrisk,


ny rekommendatIon

Faktaruta 2. Kvalitet .

FFP Plasma, leukocytbefriad s/d-plasma (octaplas)

volym, mL Ca 270 Ca 270 200

varav citrat 60 mL 60 mL 4,4–7,4 mg/mL

Lämnas ut som tinad tinad eller icke-fryst tinad, enbart efter särskilt avtal med sjukhusapotek

Beredning efter beställning måste tinas måste tinas

Hållbar i flytande form Upp till 24 timmar Upp till 14 dagar 8 timmar vid +4 ºC eller 4 timmar vid rumstemperatur

kassation av beställd och icke transfunderad plasma

kan ev. konverteras till plasma, leukocyt-befriad

kan tas i retur allt som inte använts

koagulationsprotein I genomsnitt > 70 % av den färsktappade nivån av koagulationsprotein och hämmare; individuell variation

dag 1 som ffP. dag 2–14 sjunker genomsnittlig nivå av fvIIIC till 50 %, av fv till 65–70 %, övriga > 70 %; individuell variation

aktivitetsnivå av fvIII, fv, XI > 0,5 Ie/mL, sänkta nivåer av plasmapro-teiner (Protein s, Protein C, Plasmin inhibitor) Poolning utjämnar individuell variation

aktiveringsmarkörer (fvIIa, komplement-, kontaktsystem)

ringa förekomst efter dag 7 ökande förekomst viss förekomst

andra proteiner Proteinhalt > 50 g/L. Individuell variation Individuell variation Proteinhalt 45–70 g/L. Genom poolning utjämnas individuell variation. säkerställd nivå av antikroppar mot parvovirus B19 och Hav

restcellhalt erytrocyter: < 6 × 109 per litertrombocyter: < 50 × 109 per literLeukocyter: < 0,1 × 109 per enhet

erytrocyter: < 6 × 109 per litertrombocyter: < 20 × 109 per literLeukocyter: < 1 × 106 per enhet

Cellfri

Givarens kön Plasma från män rekommenderas Plasma från män rekommenderas saknar betydelse. Poolad med upp till 1 520 givare

sållningstester anti-HIv1+2, Hbsag, anti-HCv anti-HIv1+2, Hbsag, anti-HCv enskild donation: anti-HIv1+2, Hbsag, anti-HCv, Plasmapool: nat-testning för Hav, HBv, HCv, HIv och Parvo B19 (max 10,0 Ie/µL)


ny rekommendatIon

Plasma ska ges, forts.som ersättning av koagulationsfaktorer vid blödning •när renframställda preparat saknas och diagnosen är oklar,vid misstänkt TTP (trombotisk trombocytopen purpura),•som substitution vid terapeutisk plasmaferes vid vissa •tillstånd.

Plasma ska inte ges Vid koagulationsrubbningar

För korrigering av patologiska laboratorieparametrar •(APTT, PK(INR), TPK) utan blödning eller påtaglig blödningsrisk.Vid blödning orsakad av antivitamin K (warfarin) – ge •K-vitamin och protrombinkomplexkoncentrat. (K-vita-min ensamt ges vid mindre blödning).Vid blödning orsakad av acetylsalicylsyra, clopidogrel •eller heparin – saknar specifik effekt.Vid trombocytopeni med koagulopati utan blödning – •saknar specifik effekt.Vid blödning orsakad av nya perorala antikoagulantia •(Faktor II- och X-hämmare) – vetenskapliga bevis för effekt saknas.Vid leversvikt med koagulopati utan blödning – veten-•skapliga bevis saknas för effekt.

Vid övriga rubbningarFör enbart volymsubstitution. •Efter tidigare anafylaktisk transfusionsreaktion och •konstaterad kontraindikation.Vid känd IgA-brist och påvisade anti-IgA-antikroppar. •IgA-fattig FFP finns på Karolinska Universitetslabora-toriet, kontakta blodcentralen om behov finns. För behandling av hypoalbuminemi.•Som del i parenteral nutrition.•

Det finns ett antal produkter som nu introduceras i den kli-niska vardagen, till exempel trombinhämmare, nya trombo-cythämmare och faktor X-hämmare. Kunskapen är i nuläget begränsad om möjligheten att reversera blödningar orsakade av dessa produkter. Det är inte visat i kliniska studier att blödningar orsakade av nya antikoagulantia kan reverseras med plasma, faktorkoncentrat eller FVIIa. Patient under be-handling med dessa läkemedel och samtidig allvarlig blödning bör handläggas i samråd med läkare med erfarenhet av denna problematik.

Smittorisk i klinisk praxis Risken i Sverige för att via en transfusion få hepatit B eller C beräknas till 1 på 2 miljoner transfusioner och för att smittas av HIV till 1 på 6 miljoner transfusioner. I Sverige har inget fall av transfusionsöverförd HIV konstaterats sedan 1986, efter cirka 12 miljoner transfusioner under 24 år.

TransfusionsreaktionerLätta eller medelsvåra allergiska reaktioner är inte ovanliga vid plasmatransfusion. Allvarliga allergiska reaktioner vid transfusion är sällsynta och rapporterades vid cirka 24 av 100 000 transfusioner i Sverige 2008. Biverkningar ska rap-porteras till blodcentralen för utredning och val av kompo-nenter vid fortsatt transfusionsbehov. Allvarliga biverkningar ska rapporteras av blodcentralen enligt Socialstyrelsens före-skrifter om hemovigilans. Rapporterna sammanställs till na-tionella och internationella nätverk för hemovigilans.

Akut allvarlig respiratorisk insufficiens, TRALI (transfu-sion-related acute lung injury), är numera den vanligaste dödligt förlöpande transfusionsreaktionen. Ofta påvisas HLA- eller HNA-antikroppar hos blodgivaren. Troligtvis har även patientens övriga sjukdomsbild inverkan på mortaliteten och morbiditeten. Det finns flera olika definitioner av TRALI vilket gör det svårt att jämföra förekomsten. Reaktionen rapporteras numera för cirka 2 av 100 000 transfusioner. Med användning av plasma enbart från manliga blodgivare, eftersom sådan plasma i regel inte innehåller HLA- eller HNA-antikroppar har prevalensen minskat. Sannolikt före-ligger dock en underrapportering.

Allvarlig och ibland dödlig cirkulationssvikt, TACO (trans-fusion-associated circulatory overload), har rapporterats in-träffa vid 1–2 av 100 000 transfusioner. Barn, patienter > 60 år, patienter med hjärt-, lung- eller njursvikt och patienter med kronisk anemi är i riskzonen.

Från de länder som använder S/D-plasma anges att kom-plikationsfrekvensen av allergiska reaktioner har minskat. Inget fall av TRALI finns rapporterat med S/D-plasma.

Incidensen av olika transfusionsreaktioner, i synnerhet lindrigare former, är svår att beräkna, eftersom de sannolikt är underrapporterade. Vanligast är allergiska reaktioner och feltransfusioner med eller utan kliniska symtom. Nedan anges vad som rapporterats under fem år till Blodövervak-ning i Sverige (BIS). Rapporter avseende TACO gäller dock bara tre år.

Faktaruta 3. Tillförsel av plasmakomponenter.Plasma skall vara ABO-identisk eller ABO-förenlig.•Förenlighetsprövning behöver inte utföras. •Plasmakomponenter skall ges med transfusions-•aggregat avsedda för blodkomponenter med 200 mikrometers filter. Blodkomponenten får inte blandas med läkemedel •eller infusionslösningar.Plasma kan transfunderas snabbt (30–50 mL/min). •Tillförsel av 1 mL plasma/kg kroppsvikt bedöms •höja faktor- och hämmarnivån med en procentenhet vid normal omsättning och med 0,5–1 procentenhet vid ökad omsättning.Om indikationen är faktorbrist måste halverings-•tiden styra transfusionsintervallet. Som exempel, för att höja faktor XI från 40 % till 60 % hos en pa-tient som väger 75 kg krävs 75 kg × 20 (60–40) mL plasma = 1 500 mL plasma. Vid transfusionsindikation hos vuxna bör fler än •två plasmaenheter ges.

Senior expert Jane Ahlqvist-RastadLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Utredare Monica AxelssonSocialstyrelsen106 30 Stockholm

Professor Gösta BerlinKlinisk immunologi och transfusionsmedicinUniversitetssjukhuset581 85 Linköping

Överläkare Erik BerntorpKoagulationscentrumSkånes universitetssjukhus205 02 Malmö

Plasmas plats vid koagulationsrubbningar hos särskilda patientgrupperRubbningar i plasmakoagulationen kan indelas i kongeni-tala och förvärvade. Bland de kongenitala märks hemofili A och B, von Willebrands sjukdom samt ett antal sällsynta blödningssjukdomar, där patienterna har brist på olika koa-gulationsfaktorer.

Bland förvärvade koagulationsrubbningar finns rubb-ningar som är sekundära till tillstånd såsom sepsis, gravidi-tetskomplikationer, trauma och massiv transfusion. Bland lä-kemedel kan särskilt warfarin nämnas. Warfarin ger upphov till allvarliga blödningar hos 1–3 % av behandlade patienter och ökar risken för CNS-blödning åtta till tio gånger.

Plasma vid kongenitala specifika bristtillståndSubstitution skall alltid ske specifikt om så är möjligt efter-som mycket stora volymer plasma behöver ges för klinisk effekt. Effekten av 30 IE koagulationsfaktorer per kg kropps-vikt tillfört under några minuter motsvarar transfusion av mer än två liter plasma till en 70 kg-patient. Därutöver varie-rar innehållet av koagulationsfaktorer kraftigt i plasma och FVIII är labilt.

Koagulationsfaktorkoncentrat rekommenderas inte vid oklar diagnos, exempelvis till ett nyfött barn, och specifika koncentrat saknas för faktorerna II, V, X och XI. Vid brist på faktor II och/eller X kan protrombinkomplexkoncentrat användas men den kliniska effekten är då inte specifik.

Plasma vid förvärvade bristtillståndPlasma är basal substitutionsvätska till den svårt blödande intensivvårdspatienten och behandlingen kompletteras vid behov, med ledning av klinisk bild och laboratorieanalyser med riktad behandling med protrombinkomplexkoncentrat vid högt PK(INR), med fibrinogenkoncentrat vid lågt fibri-nogen och undantagsvis därutöver med koncentrat av FXIII, FVIII, VWF.

HemovigilansauditsInternationellt finns goda erfarenheter av uppföljningsverk-samhet (audits) för att påverka och förändra mönstret av plasmaanvändning. Samma typ av verksamhet skulle kunna kopplas till vårt befintliga och väl fungerande hemovigilans-program. Rutinmässig registrering av kliniska indikationer vid ordination och beställning av plasma skulle kunna för-bättra uppföljning av plasmaanvändningen i Sverige och ge möjligheter till jämförelser mellan olika regioner och följ-samhet till kliniska rekommendationer.


ny rekommendatIon

Faktaruta 4. Transfusionsreaktioner.Alla transfusionsreaktioner ska rapporteras till blod-centralen, som i sin tur utreder och ska rapportera enligt hemovigilans till Blodövervakning i Sverige (BIS) och till Socialstyrelsen.

Allvarliga allergiska reaktioner, till exempel anafylaxi, rapporteras vid 24/100 000 transfusioner i Sverige.

TRALI (transfusion-associated acute lung injury) rapporteras vid 2/100 000 transfusioner i Sverige.

TACO (transfusion-associated circulatory overload) rapporteras vid < 1/100 000 transfusioner i Sverige. Felaktig transfusion förorsakar inte alltid allvarliga reaktioner men ska utredas och rapporteras.

DeltagarlistaEn sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se

Dr. med., överläkare Rainer Dörenberg *)AnestesiklinikenAkademiska sjukhuset751 85 Uppsala

Assistent Malika HadratiLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare Annika Hedin Vo Anestesi-IntensivvårdSödersjukhuset118 83 Stockholm

Apotekare Eva LindbergLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent, överläkare Pelle LindqvistKvinnokliniken K57Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge141 86 Stockholm

Med. dr. Bengt LjungbergLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare Norbert LubenowKlinisk immunologi och transfusionsmedicin Akademiska sjukhuset 751 85 Uppsala

Medicinalråd Göran MellbringSocialstyrelsen106 30 Stockholm

Överläkare Christer NilssonAnestesiklinikenBlekingesjukhuset371 85 Karlskrona

Överläkare Rut NordaKlinisk immunologi och transfusionsmedicin Akademiska sjukhuset751 85 Uppsala

Docent, överläkare Ulf SchöttAvdelningen för anestesiologi och intensivvård Skånes universitetssjukhus221 85 Lund

Professor, överläkare Bernd StegmayrNorrlands universitetssjukhus901 85 Umeå

Docent, överläkare Peter SvenssonKoagulationscentrumSkånes universitetssjukhus205 02 Malmö

Docent Juliette SäweSBUBox 5650114 86 Stockholm

Med. kand. Fredrik TornqvistSkepparevägen 8246 57 Barsebäck

Överläkare Jonas WallvikMedicinkliniken, HematologisektionenSundsvalls sjukhus851 86 Sundsvall

Överläkare Agneta WikmanKlinisk immunologi och transfusionsmedicinKarolinska Universitetssjukhuset, Huddinge141 86 Stockholm

Universitetslektor Jonas ÅkesonAnestesiologi och intensivvårdLunds universitetBox 117221 00 LundochÖverläkareAnestesiklinikenSkånes universitetssjukhus205 02 Malmö


ny rekommendatIon

*) Deltog ej vid mötet men har aktivt bidragit i för- och efterarbete vid framtagande av dokumentet.

Tillgång till plasma i Sverige (1)Varje godkänd helblodsgivning (drygt 497 000 under 2008) resulterar i princip i en plasmaenhet på 250–270 mL. Vid en plasmagivning (drygt 70 000 under 2008) erhålls cirka 600 mL plasma. År 2008 var cirka 114 000 plasmaenheter till-gängliga för transfusion. Cirka 105 000 (92 %) transfunde-rades och övriga 8 % kasserades eller utdaterades. Cirka 1 700 enheter av det registrerade plasmaläkemedlet Octaplas rap-porterades som transfunderade. Helt nyligen publicerades en rapport i Läkartidningen som beskriver användningen av Octaplas i Sverige (2). Huvuddelen (cirka 80 %) av den plasma som tas fram av blodverksamheterna i Sverige är avsedd för läkemedelsframställning av albumin, immunglobulin och olika hemostatiska preparat.

Regler och riktlinjer angående kvalitet Sedan många år tillbaka har kvalitetskraven för plasmaråvara definierats i europeisk lagstiftning om God framställnings-sed (Good Manufacturing Practice, GMP) som omfattar hela kedjan från urval av givare till leverans av den frysta plasmaråvaran till industrin. Särskilda bestämmelser reglerar detta område som inte kommer att beröras närmare. Euro-parådet (CoE) har via en arbetsgrupp under många år givit ut riktlinjer för hur blodkomponenter skall framställas, kontrolleras och användas (3). Under 2000-talet har den Europeiska gemenskapen (EG) givit ut direktiv (4) och kom-missionsdirektiv (5) som integrerats i Socialstyrelsens föreskrif-ter för blodverksamhet (SOSFS 2006:17, reviderad 2007:20). Svensk förening för transfusionsmedicin (SFTM) ger i Handbok för Blodcentraler mer detaljerade anvisningar för framställning och kontroll av plasma för transfusion. Både EG och CoE definierar färskfryst plasma (FFP). I SOSFS och Handbok för Blodcentraler finns även plasma, icke-fryst eller tinad. Enligt EG skall FVIII-aktiviteten i genomsnitt vara minst 70 % av aktiviteten i den färskberedda komponen-ten. Enligt CoE skall FVIII-aktiviteten i genomsnitt vara

70 IU per 100 mL och samma nivå skall uppnås för andra labila koagulationsfaktorer och naturliga hämmare. Kraven på högsta tillåtna antal erytrocyter, trombocyter och leuko-cyter per liter plasma anges lika i EG och CoE. FFP skall transfunderas inom några timmar efter upptining eller kas-seras. Om FFP bereds ytterligare måste detta anges på blo-denhetens etikett enligt EG. I SOSFS 2006:17, ändrad i 2007:20, anges dels plasma leukocytbefriad, som får förvaras upp till 14 dagar vid 2–6 °C, dels plasma färskfryst i enlighet med reglerna från EG.

Plasma avsedd för transfusionKarantänslagrad FFP innebär att sållningstester avseende markörer för smittsamhet är upprepat negativa med cirka fyra månaders mellanrum. Det finns flera andra beredningar av plasma som inte kan karakteriseras som FFP i enlighet med definitionen från EG och CoE. Olika typer av behand-lingar för att inaktivera virus och andra mikroorganismer i plasma görs med till exempel solvent-detergentbehandling eller amotosalen-UVA-bestrålning och innehåller olika re-ningssteg efter den initiala behandlingen (6–14). Inaktive-ringen genomförs på individuella enheter eller små pooler (≤ 10 enheter) (3). En beredningsform som är också ett regist-rerat läkemedel är stora pooler (> 1 000 enheter) som pato-geninaktiverats och delats upp i doser på 200 mL (15,16). I flera europeiska länder finns krav på att all plasma skall vara antingen karantänslagrad eller patogeninaktiverad och i sta-tistiken från CoE och dess transfusionskommitté redovisas sådana krav (17). Under tidigt 1990-tal gjorde Socialstyrel-sen bedömningen att införandet av sådana krav inte skulle vara kostnadseffektivt i Sverige vilket redovisades vid ett sektionssymposium på Läkaresällskapets riksstämma.

Vid centralisering av komponentberedning, som har ge-nomförts i flera europeiska länder, förvaras helblodet upp till 24 timmar före uppdelning i komponenter (18). CoE har definierat under vilka betingelser sådan förvaring får ske för


bakGrUndsdokUmentatIon

Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.

Behandling med plasma och Solvent/Detergent-behandlad plasma– bakgrundsdokumentation

Plasma, avsedd för transfusion: aspekter på kvalitet/tillgång/användning i Sverige

Rut Norda



att plasmakomponenten fortfarande skall kallas FFP (3). FP24 är ett begrepp som används för att särskilja denna plasma från andra typer (19). I USA finns möjligheten att förvara tinad FFP som ”plasma” upp till fem dygn (20).

Användningen av FFP som enda beredningen av plasma för transfusion medför viss väntetid efter beställningen på grund av upptining (21). Om plasmaenheten sedan inte används måste den kasseras, vilket kan leda till > 15 % kassation(22). De svenska reglerna innebär att FFP måste beredas och frysas inom 18, helst 8, timmar. Plasmaenhe-terna leukocytbefrias genom re-centrifugering eller filtre-ring. Icke-fryst eller tinad plasma får enligt Handbok för Blodcentraler förvaras upp till 14 dygn i 2–6 °C och lämnas ut i stället för FFP i allra flesta kliniska situationer. Plasma-enheter är därmed snabbt tillgängliga och kan tas i retur om de förvarats korrekt utanför blodcentralen (SOSFS 2006:17, ändrad i 2007:20). Vetenskapliga data till stöd för dessa regler (23,24) har tagits fram på 1980-talet och sedan upp-daterats (25–28). En diskussion av kriterierna fördes på ett sektionssymposium i Svensk Förening för Transfusionsme-dicin vid Läkaresällskapets riksstämma 2006. Även om FVIII-aktiviteten i plasma inte uppfyller kraven för FFP enligt EG, CoE och SOSFS, har beredningen accepterats eftersom renframställd FVIII-preparat finns tillgängliga. De senaste åren har transfusion av plasma tillämpats i tidi-gare skeden vid behandling av stora blödningar och därmed har behovet av snabb tillgänglighet understrukits (21,29,30). Dessa andra beredningar av plasma har undersökts enligt kvalitetskraven för FFP enligt EG och CoE, under den tidsrymd som FFP tillåts vara i upptinad form och under den tidsrymd som tillåts för ”plasma” i till exempel USA eller Sverige (24,27,28).

Kvalitetsundersökningar avseende plasma, ej FFPKvalitetsundersökningarna gäller aktiviteten hos många koagulationsproteiner samt övergripande funktionstester. Det är en stor spridning mellan de individuella enheterna (31). I plasmaläkemedlet Octaplas, som är poolad av > 1 000

enheter, är den skillnaden utjämnad (32, se Figur 1). Studi-erna av plasma, ej FFP, är olika stora och resultaten presen-teras i procent (33,34) eller IU/100 mL (11–13,18–20, 35–37) som medelvärde ± SD, median och kvartiler eller maximal spridning. Man kan dra slutsatsen att det genom-snittliga värdet för koagulationsfaktorer ligger på eller över 70 % av ursprungsvärdet eller 70 IU/mL. Undantagen är FVIII, FV i icke leukocytbefriad plasma (19), fibrinogen i metylenblåbehandlad plasma (38) och plasmin-inhitor i solvent-detergentbehandlad plasma (39). Den genomsnitt-liga nivån sjunker under förvaringen ned mot eller under gränsvärdet 70 % eller 70 IU/mL, se Tabell I. I Storbritan-nien övervägde man att tillåta lagring av tinad FFP som ”plasma” under 36 timmar, även om FVIII-aktiviteten då understiger kvalitetskravet att 75 % av alla plasmaenheter skall innehålla mer än 70 IU/mL (40). Förvaringstiden be-gränsades till 24 timmar på grund av bristande kunskap om riskerna för eventuell bakteriell kontamination av plasmaen-heterna i samband med upptining och förvaring.

I några europeiska länder har man fattat beslut om att använda enbart patogeninaktiverad plasma (Belgien, Irland, Luxemburg) medan man i andra länder har en kombinaion av karantänlagrad och patogeninaktiverad plasma (17). I Norge fattades beslut om användning av S7D-plasma för cirka 18 år sedan, och i Finland togs beslutet för två år sedan (15,41).

Andra proteiner i plasma för transfusionEn enhet plasma innehåller en stor mängd andra proteiner än koagulationsproteiner – albumin, immunglobuliner, fak-torer i komplement- och kontaktsystemet (42). Nivå och specificitet av antikroppar är givareberoende, liksom före-komsten av löslig AB-substans (43,44). Aktivering av kom-plement- eller kontaktsystemet kan orsakas av givaren, på framställnings- eller förvaringssättet (16,45–47). Vid plas-matransfusioner till patienter med stora och svåra blöd-ningar kan tillförsel av icke fraktionerad plasma vara en fördel (48). För andra patienter kan det vara svårt att identifiera några fördelar med ett sådant förfarande. Faktorer som

Tabell I. Undersökning av FV, FXI, vWF och ADAMTS 13 i plasma, antingen icke-fryst eller tinad, under förvaring vid 2–6 °C.

aktivitet n = 4–6 tim 5 d 7 d 14 d

fv % av referens, medel (26)kIU/L, median (range) (27)% av referens, medel ± sd (22)IU/mL, medel ± sd (105)IU/mL, medel ± sd (19)IU/mL, medel (range) (106)

10195182020

1000,9 (0,7–1,6)107 ± 151,31 ± 0,080,86 ± 0,13nd

ndndnd0,87 ± 0,070,67 ± 0,190,87 (0,64–1,16)

98nd80 ± 10ndndnd

780,7 (0,5–1,2)65 ± 11ndndnd

fXI IU/mL, medel ± sd (105)IU/mL, medel (range)

1820

0,83 ± 0,07nd

1,26 ± 0,091,07 (0,71–1,44)

ndnd

ndnd

vWf % av referens, medel (26)IU/mL, medel ± sd (19)

1020

1001,01 ± 0,26

nd0,93 ± 0,3

102nd

98nd

adamts 13 % av referens, medel ± sd (37)% av referens, medel ± sd (22)IU/mL, medel ± sd (105)

10518

127 ± 2590 ± 11nd

123 ± 28nd0,78 ±0,07

ndndnd

nd94 ± 11nd

transfunderad volym och transfusionshastighet är svårbe-dömda och givarens mottaglighet för olika stimuli okänd (49–51). I sådana situationer är ett rimligt kvalitetskrav att plasmaenheten innehåller funktionella faktorer på hög nivå och att aktiveringsgraden är så ringa som möjligt (52).

Aktivering av andra kaskadsystem i plasma under framställning och förvaringKomplementaktivering har framför allt beskrivits vid filtre-ring för att uppnå leukocytreduktion, vid membranpassage under plasmaferes samt under förvaringstiden, framför allt under en längre förvaringstid (25,28,45,47,53–55). Olika splitprodukter som C3a-desArg, C4a-desArg, C5a-desArg, C3d och lösligt C5b-9-komplex kan påvisas, vilka kan ha olika immunologiska effekter via interaktion med trombocy-ter eller olika populationer av leukocyter (56–61). Köldför-stärkt kontaktaktivering har också beskrivits under förva-ringstiden, framför allt i plasma från kvinnliga givare. Utöver förekomst av aktiva fragment medför aktiveringen också en förlust av C1 INH (28). Avvikelser i bradykininmetabolis-men hos mottagaren genom enzymdefekter eller läkemedel som ACE-hämmare kan medföra ökad mottaglighet för kontaktaktiverad plasma (62,63). I Uppsalaregionen är dessa förhållanden en anledning till att begränsa förvaringstiden för plasma till sju dagar vid 2–6 °C samt att undvika plasma från kvinnliga givare (28). I icke-leukocytbefriad plasma kan olika enzym, bland annat myeloperoxidas, frigöras när cel-lerna desintegrerar och eventuellt medföra biologiska effekter (64).

Transfusionsöverförd smittaKraven avseende urval av blodgivare och laboratorieunder-sökningar vid varje blodtappning har formulerats av EG och i SOSFS. I Sverige finns inga krav på nukleinsyretestning (NAT) för HCV, HIV eller HBV av blodtappningar utan fokus läggs på kombinerade antigen- och antikroppstester för HIV och senare HCV. Patogeninaktivering av trombo-cyt- eller plasmakomponenter krävs inte heller. Risken för transfusionsöverfört virus av svenska blodkomponenter uppskattades år 2001 (65) till 1 per 2 miljoner transfusioner för hepatit B och C och 1 per 6 miljoner transfusioner för HIV. Årligen transfunderas cirka 600 000 blodenheter i Sverige och nu har cirka 15 miljoner transfunderats sedan HIV-testningen var helt införd 1986, senare kompletterad med HIV 1+2-testning. Inga fall av transfusionsöverförd HIV har konstaterats sedan 1986. 2006 inträffade ett fall av transfusionsöverförd HCV-infektion vilket är det första fal-let sedan 1993 (1). Det första fallet av transfusionsöverförd HBV-infektion efter 2000 inträffade 2005 (66). Inga fall av bakteriell smitta med plasma har rapporterats till Riskdata-basen, Socialstyrelsen, mellan januari 1996 och september 2004. Denna positiva epidemiologiska situation måste upp-rätthållas med fortsatt omsorgsfullt arbete med urval av gi-vare och testning av blodtappningar.

Prioner förorsakar variant Creutzfeldt Jakobs sjukdom (vCJD), som först iakttogs i Storbritannien, och fyra san-nolika fall av transfusionsöverförd vCJD har rapporterats. Förebyggande åtgärder har varit att inte använda brittisk plasma till läkemedelsframställning eller till transfusion av

mottagare som fötts efter 1996, att alla blodkomponenter leukocytbefrias och att de som tidigare transfunderats inte får ge blod. Man arbetar med att utveckla särskilda prionfilter och sållningstester (67).

TransfusionsreaktionerI samband med en transfusion kan patienten reagera med olika symtom, oftast med frysningar, tempstegring och ut-slag. Tranfusionsreaktioner anmäls till blodcentralen med remiss, prov från patienten och påsarna till den eller de blodkomponenter som förknippats med reaktionen. Blod-centralen utreder och ger råd om val av blodkomponenter inför eventuella ytterligare transfusioner. Transfusionsreak-tionerna kategoriseras och svåra eller allvarliga reaktioner rapporteras till Blodövervakning i Sverige (BIS), som drivs av Svensk Förening för Transfusionsmedicin, och till Social-styrelsen enligt hemovigilans. Både föreningen och myndig-heten samarbetar internationellt för att utveckla gemen-samma definitioner, utredningsvägar och samla information om förekomst och orsaker.

Blodövervakning i Sverige har följande kategorier (68):Inga kliniska symtom (olika former av feltransfusioner).•Akut (inom 24 timmar) hemolytisk reaktion (olika for-•mer av feltransfusioner).Fördröjd (inom 2–28 dygn) hemolytisk reaktion.•Anafylaktisk reaktion/överkänslighet.•TRALI (transfusionsrelaterad akut lungskada). •Transfusionsöverförd bakterieinfektion.•Transfusionsöverförd virusinfektion.•TACO (cirkulationsöverbelastning).•TAD (transfusionsrelaterad dyspné).•

TRALI är en reaktion som oftast inträffar inom sex tim-mar efter avslutad transfusion och karakteriseras av akut andnöd, eventuell cyanos, lunginfiltrat, hypoxemi and oftast svår och svårbehandlad hypotension. Hypertension eller feber kan förekomma. Diagnosen av TRALI bör vara en enkel klinisk diagnos, men andra diagnoser måste uteslutas och en noggrann utredning göras. HLA- eller HNA-anti-kroppar kan ge TRALI hos en mottaglig patient och ofta för mottagare av plasmarika blodkomponenter från kvinnliga givare (69–71). Förebyggande åtgärder har varit att välja plasma från män till transfusion (72).

Transfusionsreaktioner rapporteras per 100 000 transfu-sioner i nationella och internationella nätverk för hemovigi-lans (73). Transfusionsreaktioner har rapporterats oftare efter transfusion av plasma eller plasmarika trombocytdoser än efter erytrocyter. Milda allergiska reaktioner rapportera-des vid cirka 162 och febrila icke-hemolytiska reaktioner 53 per 100 000. Allvarligare anafylaktiska/överkänslighets-reaktioner rapporterades till 24 per 100 000 enligt hemovi-gilanssystem i Danmark, Frankrike och Kanada (74–76).

Allvarliga och ibland dödliga reaktioner som TACO har rapporterats som 1–2 per 100 000 transfusioner och TRALI som 2 per 100 000 (77–80). Incidensen av transfusionsreak-tioner är svåra att beräkna, eftersom de sannolikt är under-rapporterade. Vanligast i Sverige 2004–2008 är anafylaktis-ka/överkänslighetsreaktioner och feltransfusioner med eller utan kliniska symtom (1). Octaplas har rapporterats ha mycket få transfusionsreaktioner (2,81). Förebyggande åtgärder för alla transfusionsreaktioner är att vetenskapligt granska den





kliniska användningen av plasma (82–87). I Storbritannien har man sedan mitten på 1990-talet ett hemovigilanspro-gram som heter Serious Hazards of Transfusion (SHOT) (72). Parallellt har ett åtgärdsprogram Better Blood Trans-fusion utvecklats för att förbättra transfusionsprocessen och granska praxis med så kallad audit. I samband med att ut-redningen av svåra transfusionsreaktioner som TRALI re-dovisas granskas också den redovisade transfusionsindika-tionen som redovisas (72).

En annan följd av transfusionsbehandling, som inte finns med på hemovigilansgruppernas förteckning är TRIM, transfusion-related immunomodulation (88). TRIM be-skrevs först som en övergående nedsättning av immunför-svaret (och därmed mindre risk för rejektion) efter blod-transfusioner vid njurtransplantation. TRIM har på senare tid kopplats till ökad risk för infektioner, cancerrecidiv och multipel organsvikt, men det finns också studier som nege-rar denna risk och patofysiologin är delvis oklar. TRIM kan orsakas av allogena mononukleära celler, leukocytderiverade mediatorer och av HLA plasmapeptider. Leukocytbefriade blodprodukter anses kunna minska risken för TRIM, men forskningsläget är fortfarande oklart (89).

ABO-identisk eller ABO-kompatibel, ej identisk plasmaFFP med blodgrupp AB lagerhålls för olika akuta lägen till patienter utan känd blodgrupp eller till intrauterin eller ut-bytestransfusion. Det finns blodcentraler som av logistiska skäl företrädesvis lämnar ut plasma med blodgrupp A eller AB. Genom att använda data från Scandinavian Donor and Transfusion Database (SCANDAT) har korttidsdödlighe-ten (1–14 dagar) för mottagare av ABO-identisk jämförts med mottagare av ABO-kompatibel, icke-identisk plasma under perioden 1990–2002 på 29 svenska sjukhus. Efter att så långt som möjligt tagit hänsyn till så kallade confounding factors (kön, ålder, erhållet antal erytrocytenheter, plasma-enheter, kalenderår, sjukhus och indikation) kunde en något högre mortalitet iakttas vid ABO-kompatibel, icke identisk plasmatransfusion, framför allt vid doser på tre enheter eller fler. Sammanfattningsvis motsvarar effekten ett oväntat dödsfall per 185 transfusionstillfällen (90). En minskning av andelen icke-akuta utlämnade ABO-kompatibla plasma-enheter planeras.

Indikationer för transfusion av plasmaIndikationer för transfusion av plasma av vuxna kan sam-manfattas från lokala, nationella eller internationella rikt-linjer (40,87,91–96):

Behovet av evidensbaserade kriterier för transfusion av plasma belystes vid ett symposium på Läkaresällskapets Riksstämma 2008 och i Läkartidningen (99).

Klinisk användning av plasma i SverigeSedan många år har cirka 12 enheter plasma transfunderats per 1 000 invånare. Det föreligger skillnader i användningen av plasma, från 8 till 16 enheter plasma per 1 000 invånare, enligt rapporter från blodcentralerna i de olika sjukvårdsre-gionerna (1, se Figur 2). I jämförelse med andra europeiska

länder ligger Sverige bland de större användarna (17). Enligt SCANDAT så har hälften av alla mottagare av plasmatrans-fusioner fått 1–2 enheter plasma (90). Det finns få rapporter om indikationer för plasmatransfusioner i Sverige. Transfu-sionspraxis undersöktes som en del av en kort- och lång-tidsöverlevnad av blodmottagare (100,101). I den senare studien registrerades alla transfusioner år 2000 i Örebro läns landsting, men enbart data från mars till maj användes i överlevnadsstudien. Helårsdata har sedan sammanställts och publicerats (102). Det framkom att 23 % av blodmotta-garna fått plasma och att majoriteten (70 %) transfunderats på grund av ett kirurgiskt eller annat invasivt ingrepp. Hjärt-kärlsjukdomar (35 %), tumörsjukdom (17 %), sjukdomar i mag-tarmkanalen (12 %) och trauma (10 %) dominerade. Resultaten överensstämmer i stort med andra publicerade populationsbaserade studier (103,104).

De senare åren har blodcentralerna också sammanställt uppgifter om komponentkvalitet och förlust av plasmaenhe-ter som varit frisläppta. Av de transfunderade enheterna var 94 % leukocytbefriade (< 1,0 Lpk × 106 per enhet) och en liten del (2 %) är också bestrålade. Det finns regionala skill-nader. Flera universitetssjukhus utnyttjar enbart plasma från manliga givare för transfusionsändamål. Icke-fryst eller tinad plasma lagerhålls på de flesta universitets- och läns-sjukhusen, och även här finns det regionala skillnader. Ett sådant lager hålls så litet som möjligt för att undvika onödig utdatering. En risk för förlust genom utdatering är att reser-verad plasma inte används utan lämnas i retur, och returtag-ning kan variera mellan 10 och 30 %. Regionala skillnader finns. Om enbart FFP eller Octaplas skulle lagerhållas och tinas i samband med att enheterna reserverades skulle utda-teringen bli betydligt större än vad som nu rapporteras. Plasmaläkemedlet Octaplas måste användas inom åtta tim-mar efter upptining (FASS). I Leiden har man uppmärk-sammat detta problem och validerat rutinen att lagerhålla plasma upp till 14 dagar efter upptining (22). Vid symposiet 2008 diskuterades pris och kostnader för plasmatransfusio-ner. Prisskillnader mellan regionerna rapporterades. En prin-cipiell skillnad är att plasma oftast internfaktureras medan Octaplas som läkemedel medför externa kostnader.

Svenska plasmaenheter, avsedda för transfusion

Standardiserad nedkylning av nytappat helblod till •rumstemperatur.Standardiserad metod för infrysning och upptining.•

Det finns regionala skillnader när det gällertid till uppdelning av helblod, framställning av plasma •och start av förvaring,andel leukocytbefriad plasma,•lagerhållning av icke-fryst eller tinad plasma samt •längsta tillåtna förvaringstid.

När det finns nationella riktlinjer för transfusion av plasma kan även kvalitetskraven definieras och användningen grans-kas med audits. Det finns då också anledning att bedöma om kostnaden för behandling får skilja mellan landstingen eller inte.

Referenser1. Norda R, Abedi M, Forsberg P-O, et al. Blodverksamheten i Sverige

2008: omfattning, kvalitet och säkerhet. Uppsala: Svensk förening för transfusionsmedicin, 2009.

2. Vaara I NCD. SD-plasma säkrare än färskfrusen plasma. Läkartidningen 2010;107(3):106–7.

3. Guide to the preparation, use and quality assurance of blood compo-nents. 14 ed. Strasbourg: Council of Europe publishing, 2009.

4. Commission Directive 2003/94/EG laying down principles and guide-lines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use, 2003.

5. Commission Directive 2004/33EC of 22 March 2004 implementing Directive 2002/98EC of the European Parliament and of the Council as regards certain technical requirements for blood and blood components, 2004:OJ L 91 30.3.2004, p 25.

6. Lambrecht B, Mohr H, Knuver-Hopf J, et al. Photoinactivation of viru-ses in human fresh plasma by phenothiazine dyes in combination with visible light. Vox Sang 1991;60(4):207–13.

7. Horowitz B, Bonomo R, Prince AM, et al. Solvent/detergent-treated plasma: a virus-inactivated substitute for fresh frozen plasma. Blood 1992;79(3):826–31.

8. Hellstern P, Sachse H, Schwinn H, et al. Manufacture and in vitro cha-racterization of a solvent/detergent-treated human plasma. Vox Sang 1992;63(3):178–85.

9. Singh Y, Sawyer LS, Pinkoski LS, et al. Photochemical treatment of plasma with amotosalen and long-wavelength ultraviolet light inactivates pathogens while retaining coagulation function. Transfusion 2006;46(7):1168–77.

10. Goodrich RP, Edrich RA, Li J, et al. The Mirasol PRT system for patho-gen reduction of platelets and plasma: an overview of current status and future trends. Transfus Apher Sci 2006;35(1):5–17.

11. Buchta C, Felfernig M, Hocker P, et al. Stability of coagulation factors in thawed, solvent/detergent-treated plasma during storage at 4 degrees C for 6 days. Vox Sang 2004;87(3):182–6.

12. Cid J, Ramiro L, Martinez N, et al. Quantitative and qualitative analysis of proteins in fresh frozen plasma obtained from whole blood donations and prepared with two photochemical treatments. Transfus Apher Sci 2008;39(2):115–21.



70 IU/mL

U/m

L

Stansworth SJ, Hermatology 2007;2007:179–86 based on data from Cardigan, et al. 2005 and adapted with data from Buchta, et al. 2004.

Figure 1. A box and whisker plot for the 25th and 75th

centiles, with median and error bars as range, for normal

plasma (white-cell-reduced fresh frozen plasma [FFP]);

shaded boxes indicate min-max values in thawed solvent-

detergent plasma.

Coagulation factors in FFP

Göteborg Linköping Lund stockholm Umeå Uppsala/Örebro

2004 2005 2006 2007 2008

18

16

14

12

10

8

6

4

ant

al e

nhet

er (2

70 m

L) p

er 1

00

0 in

våna

re.

Figur 2. Antal transfunderade enheter plasma i Sverige per 1 000 inv. och sjukvårdsregion 2004–2008 (1).



13. de Alarcon P, Benjamin R, Dugdale M, et al. Fresh frozen plasma prepa-red with amotosalen HCl (S-59) photochemical pathogen inactivation: transfusion of patients with congenital coagulation factor deficiencies. Transfusion 2005;45(8):1362–72.

14. Hellstern P. Solvent/detergent-treated plasma: composition, efficacy, and safety. Curr Opin Hematol 2004;11(5):346–50.

15. Flesland O, Seghatchian J, Solheim BG. The Norwegian Plasma Frac-tionation Project--a 12 year clinical and economic success story. Trans-fus Apher Sci 2003;28(1):93–100.

16. Heger A, Romisch J, Svae TE. A biochemical comparison of a pharma-ceutically licensed coagulation active plasma (Octaplas) with a univer-sally applicable development product (Uniplas) and single-donor FFPs subjected to methylene-blue dye and white-light treatment. Transfus Apher Sci 2006;35(3):223–33.

17. http://www.coe.int/T/E/Social_Cohesion/Healt/Activities/blood-Transfusion

18. Wilsher C, Garwood M, Sutherland J, et al. The effect of storing whole blood at 22 degrees C for up to 24 hours with and without rapid cooling on the quality of red cell concentrates and fresh-frozen plasma. Transfu-sion 2008;48(11):2338–47.

19. Scott E, Puca K, Heraly J, et al. Evaluation and comparison of coagula-tion factor activity in fresh-frozen plasma and 24-hour plasma at thaw and after 120 hours of 1 to 6 degrees C storage. Transfusion 2009.

20. Downes KA, Wilson E, Yomtovian R, Sarode R. Serial measurement of clotting factors in thawed plasma stored for 5 days. Transfusion 2001;41(4):570.

21. Johansson PI, Hansen MB, Sorensen H. Transfusion practice in massi-vely bleeding patients: time for a change? Vox Sang 2005;89(2):92–6.

22. Lamboo M, Poland DC, Eikenboom JC, et al. Coagulation parameters of thawed fresh-frozen plasma during storage at different temperatures. Transfus Med 2007;17(3):182–6.

23. Nilsson L, Hedner U, Nilsson IM, Robertson B. Shelf-life of bank blood and stored plasma with special reference to coagulation factors. Transfusion 1983;23(5):377–81.

24. Blombäck M, Chmielewska J, Netre C, et al. Activation of blood coagu-lation, fibrinolytic and kallikrein systems during storage of plasma. Vox Sang 1984;47(5):355–42.

25. Suontaka AM, Silveira A, Soderstrom T, Blomback M. Occurrence of cold activation of transfusion plasma during storage at +4 degrees C. Vox Sang 2005;88(3):172-80.

26. Larsson S. Undersökning av färskfryst plasma och vissa koagulations-faktorers stabilitet under förvaring efter tining. In: Transfusionsmedicin Sff, ed., 2006.

27. Boström F, Sjödahl M, Wehlin L, et al. Coagulation parameters in apheresis and leukodepleted whole-blood plasma during storage. Trans-fusion 2007;47(3):460–3.

28. Norda R, Knutson F, Berseus O, et al. Unexpected effects of donor gender on the storage of liquid plasma. Vox Sang 2007;93(3):223–8.

29. Johansson PI, Stensballe J, Rosenberg I, et al. Proactive administration of platelets and plasma for patients with a ruptured abdominal aortic aneurysm: evaluating a change in transfusion practice. Transfusion 2007;47(4):593–8.

30. Ketchum L, Hess JR, Hiippala S. Indications for early fresh frozen plasma, cryoprecipitate, and platelet transfusion in trauma. J Trauma 2006;60(6 Suppl):51–8.

31. Cardigan R, Lawrie AS, Mackie IJ, et al. The quality of fresh-frozen plasma produced from whole blood stored at 4 degrees C overnight. Transfusion 2005;45(8):1342–8.

32. Hellstern P. Fresh-frozen plasma, pathogen-reduced single-donor plas-ma or bio-pharmaceutical plasma? Transfus Apher Sci 2008;39(1):69–74.

33. Mohr H, Gravemann U, Muller TH. Inactivation of pathogens in single units of therapeutic fresh plasma by irradiation with ultraviolet light. Transfusion 2009.

34. von Heymann C, Keller MK, Spies C, et al. Activity of clotting factors in fresh-frozen plasma during storage at 4 degrees C over 6 days. Trans-fusion 2009.

35. Osselaer JC, Debry C, Goffaux M, et al. Coagulation function in fresh-frozen plasma prepared with two photochemical treatment methods: methylene blue and amotosalen. Transfusion 2008;48(1):108–17.

36. Hornsey VS, Drummond O, Morrison A, et al. Pathogen reduction of fresh plasma using riboflavin and ultraviolet light: effects on plasma coagulation proteins. Transfusion 2009.

37. Scott EA, Puca KE, Pietz BC, et al. Comparison and stability of ADAMTS13 activity in therapeutic plasma products. Transfusion 2007;47(1):120–5.

38. Suontaka AM, Blomback M, Chapman J. Changes in functional activi-ties of plasma fibrinogen after treatment with methylene blue and red light. Transfusion 2003;43(5):568–75.

39. Hellstern P, Haubelt H. Manufacture and composition of fresh frozen plasma and virus-inactivated therapeutic plasma preparations: correla-tion between composition and therapeutic efficacy. Thromb Res 2002;107 (Suppl 1):3–8.

40. O’Shaughnessy DF, Atterbury C, Bolton Maggs P, et al. Guidelines for the use of fresh-frozen plasma, cryoprecipitate and cryosupernatant. Br J Haematol 2004;126(1):11–28.

41. Krusius T AM, Nikkinen L. Introduction of Octaplas in clinical use decreased the rate of severe adverse reactions. Vox Sanguinis 2009;96(Suppl 1):33.

42. Laurells Klinisk kemi i praktisk medicin. In: Nilsson-Ehle P, ed. Lund: Studentlitteratur, 2003:129–59, 255–303.

43. Achermann FJ, Julmy F, Gilliver LG, et al. Soluble type A substance in fresh-frozen plasma as a function of ABO and Secretor genotypes and Lewis phenotype. Transfus Apher Sci 2005;32(3):255–62.

44. Stussi G, Huggel K, Lutz HU, et al. Isotype-specific detection of ABO blood group antibodies using a novel flow cytometric method. Br J Haematol 2005;130(6):954–63.

45. Cardigan R, Sutherland J, Garwood M, et al. The effect of leucocyte depletion on the quality of fresh-frozen plasma. Br J Haematol 2001;114(1):233–40.

46. Hyllner M, Arnestad JP, Bengtson JP, et al. Complement activation during storage of whole blood, red cells, plasma, and buffy coat. Transfu-sion 1997;37(3):264–8.

47. Hyllner M, Tylman M, Bengtson JP, et al. Complement activation in prestorage leucocyte-filtered plasma. Transfus Med 2004;14(1):45–52.

48. Hess JR, Hiippala S. Optimizing the use of blood products in trauma care. Crit Care 2005;9 (Suppl 5):10–4.

49. Wallis JP. Transfusion-related acute lung injury (TRALI): presentation, epidemiology and treatment. Intensive Care Med 2007;33(Suppl 1):12–6.

50. Bilgin YM, Brand A, Berger SP, et al. Mannose-binding lectin is involved in multiple organ dysfunction syndrome after cardiac surgery: effects of blood transfusions. Transfusion 2008;48(4):601–8.

51. Schött U, Berseus O, Jaremo P. Blood substitution and complement acti-vation. Acta Anaesthesiol Scand 1987;31(7):559–66.

52. Heiden M, Seitz R. Quality of therapeutic plasma-requirements for mar-keting authorization. Thromb Res 2002;107 (Suppl 1):47–51.

53. Burnouf T, Kappelsberger C, Frank K, et al. Protein composition and activation markers in plasma collected by three apheresis procedures. Transfusion 2003;43(9):1223–30.

54. Burnouf T, Eber M, Kientz D, et al. Assessment of complement activation during membrane-based plasmapheresis procedures. J Clin Apher 2004;19(3):142–7.

55. Sonntag J, Emeis M, Vornwald A, et al. Complement activation during plasma production depends on the apheresis technique. Transfus Med 1998;8(3):205–8.

56. Sonntag J, Stiller B, Walka MM, et al. Anaphylatoxins in fresh-frozen plasma. Transfusion 1997;37(8):798–803.

57. Polley MJ, Nachman RL. Human platelet activation by C3a and C3a des-arg. J Exp Med 1983;158(2):603–15.

58. Fischer WH, Jagels MA, Hugli TE. Regulation of IL-6 synthesis in human peripheral blood mononuclear cells by C3a and C3a(desArg). J Immunol 1999;162(1):453–9.

59. Salge-Bartels U, Breitner-Ruddock S, Hunfeld A, et al. Are quality dif-ferences responsible for different adverse reactions reported for SD-plasma from USA and Europe? Transfus Med 2006;16(4):266–75.

60. Jagels MA, Daffern PJ, Hugli TE. C3a and C5a enhance granulocyte adhesion to endothelial and epithelial cell monolayers: epithelial and en-dothelial priming is required for C3a-induced eosinophil adhesion. Im-munopharmacology 2000;46(3):209–22.

61. Nilsson B, Ekdahl KN, Mollnes TE, et al. The role of complement in biomaterial-induced inflammation. Mol Immunol 2007;44(1–3):82–94.

62. Cyr M, Hume HA, Champagne M, et al. Anomaly of the des-Arg9-bra-dykinin metabolism associated with severe hypotensive reactions during blood transfusions: a preliminary study. Transfusion 1999;39(10):1084–8.

63. Cyr M, Eastlund T, Blais C, Jr., et al. Bradykinin metabolism and hypo-tensive transfusion reactions. Transfusion 2001;41(1):136–50.

64. Knutson F, Loof H, Hogman CF. Pre-separation storage of whole blood: the effect of temperature on red cell 2,3-diphosphoglycerate and myelo-peroxidase in plasma. Transfus Sci 1999;21(2):111–5.

65. Åkerblom O. Risken för HBV, HCV, HIV vid blodtransfusion i Sverige. In: Expertmöte, ed. Stockholm, 2001.

66. www.smittskyddsinstitutet.se/SMItemplatesIPublications67. Heger A, Svae TE, Neisser-Svae A, et al. Biochemical quality of the

pharmaceutically licensed plasma OctaplasLG after implementation of a novel prion protein (PrPSc) removal technology and reduction of the solvent/detergent (S/D) process time. Vox Sang 2009;97(3):219–25.

68. www.3svls.se/sektioner/tr/Arkiv/indexakiv.htm69. Palfi M, Berg S, Ernerudh J, et al. A randomized controlled trial oft-

ransfusion-related acute lung injury: is plasma from multiparous blood donors dangerous? Transfusion 2001;41(3):317–22.

70. Gajic O, Yilmaz M, Iscimen R, et al. Transfusion from male-only versus female donors in critically ill recipients of high plasma volume compo-nents. Crit Care Med 2007;35(7):1645–8.

71. Middelburg RA, van Stein D, Briet E, et al. The role of donor antibodies in the pathogenesis of transfusion-related acute lung injury: a systematic review. Transfusion 2008;48(10):2167–76.

72. Stainsby D, Jones H, Asher D, et al. Serious hazards of transfusion: a decade of hemovigilance in the UK. Transfus Med Rev 2006;20(4):273–82.

73. Lassén E. Hemovigilance in Transfusion Medicine European Society for Haemapheresis and Haemotherapy. Umeå, 2006.

74. Andreu G, Morel P, Forestier F, et al. Hemovigilance network in France: organization and analysis of immediate transfusion incident reports from 1994 to 1998. Transfusion 2002;42(10):1356–64.

75. www.haemovigilance.dk/publikationer.htm76. Robillard P, Nawej KI, Jochem K. The Quebec hemovigilance system:

description and results from the first two years. Transfus Apher Sci 2004;31(2):111–22.

77. Popovsky MA, Chaplin HC, Jr., Moore SB. Transfusion-related acute lung injury: a neglected, serious complication of hemotherapy. Trans-fusion 1992;32(6):589–92.

78. Popovsky MA. Transfusion and the lung: circulatory overload and acute lung injury. Vox Sang 2004;87 (Suppl 2):62–5.

79. Gajic O, Gropper MA, Hubmayr RD. Pulmonary edema after trans-fusion: how to differentiate transfusion-associated circulatory over-load from transfusion-related acute lung injury. Crit Care Med 2006;34(5 Suppl):109–13.

80. Holness L, Knippen MA, Simmons L, Lachenbruch PA. Fatalities caused by TRALI. Transfus Med Rev 2004;18(3):184-8.

81. Flesland O. A comparison of complication rates based on published haemovigilance data. Intensive Care Med 2007;33 (Suppl 1):17–21.

82. Stanworth SJ, Brunskill SJ, Hyde CJ, et al. Is fresh frozen plasma clinically effective? A systematic review of randomized controlled tri-als. Br J Haematol 2004;126(1):139–52.

83. Stanworth SJ. The evidence-based use of FFP and cryoprecipitate for abnormalities of coagulation tests and clinical coagulopathy. Hemato-logy Am Soc Hematol Educ Program 2007:179–86.

84. Dara SI, Rana R, Afessa B, et al. Fresh frozen plasma transfusion in critically ill medical patients with coagulopathy. Crit Care Med 2005;33(11):2667–71.

85. Dzik W, Rao A. Why do physicians request fresh frozen plasma? Transfusion 2004;44(9):1393–4.

86. Hui CH, Williams I, Davis K. Clinical audit of the use of fresh-frozen plasma and platelets in a tertiary teaching hospital and the impact of a new transfusion request form. Intern Med J 2005;35(5):283–8.

87. Heim MU. Guidelines of the German Medical Association for Thera-py with Blood Components and Plasma Derivatives--an introduction. Evidence-based recommendations for the risk-benefit analysis in he-motherapy. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2009;44(3):186–97; quiz 99.

88. Vamvakas EC, Blajchman MA. Transfusion-related immunomodula-tion (TRIM): an update. Blood Rev 2007;21(6):327–48.

89. Bilgin YM, Brand A. Transfusion-related immunomodulation: a se-cond hit in an inflammatory cascade? Vox Sang 2008;95(4):261–71.

90. Shanwell A, Andersson TM, Rostgaard K, et al. Post-transfusion mortality among recipients of ABO-compatible but non-identical plasma. Vox Sang 2009;96(4):316–23.

91. http://www.lakemedelsverket.se/Tpl/RecommendationsPage____2600.aspx

92. http://www.lakemedelsverket.se/Tpl/RecommendationsPage____2809.aspx

93. Hellstern P, Muntean W, Schramm W, et al. Practical guidelines for the clinical use of plasma. Thromb Res 2002;107 (Suppl 1):53–7.

94. Gaarder C, Naess PA, Frischknecht Christensen E, et al. Scandinavian Guidelines--”The massively bleeding patient”. Scand J Surg 2008;97(1):15–36.

95. Stigendal L HB-Å, Hellgeren M, Baghaei F. Hemostas och åtgärder vid stora blödningar Vårdprogram/PM: Sahlgrenska sjukhuset, 2005.

96. Själander A BE, Svensson PJ. Protrombinkomplexkoncentrat bra vid warfarinblödning. Läkartidningen 2009;106(37):2270–2.

97. Holland LL, Foster TM, Marlar RA, et al. Fresh frozen plasma is inef-fective for correcting minimally elevated international normalized ra-tios. Transfusion 2005;45(7):1234–5.

98. Chowdhury P, Saayman AG, Paulus U, et al. Efficacy of standard dose and 30 ml/kg fresh frozen plasma in correcting laboratory pa-rameters of haemostasis in critically ill patients. Br J Haematol 2004;125(1):69–73.

99. Palmblad J, Johnsson H, Lagerkranser M, et al. Blood plasma as a drug. National evidence-based therapeutic guidelines are missing. Läkartidningen 2008;105(1–2):26–30.

100. Tynell E, Norda R, Shanwell A, et al. Long-term survival in transfu-sion recipients in Sweden, 1993. Transfusion 2001;41(2):251–5.

101. Tynell E, Norda R, Montgomery SM, et al. Diagnosis and procedure-specific survival among transfusion of recipients in 1993 and 2000, Orebro County, Sweden. Vox Sang 2005;88(3):181–8.

102. Norda R, Tynell E. Use of plasma: Clinical indications and types of plasma components in Sweden. Transfus Clin Biol 2007;14(6):560–3.

103. Cobain TJ, Vamvakas EC, Wells A, et al. A survey of the demographics of blood use. Transfus Med 2007;17(1):1–15.

104. Palo R, Capraro L, Hovilehto S, et al. Population-based audit of fresh-frozen plasma transfusion practices. Transfusion 2006;46(11):1921–5.

105. Yazer MH, Cortese-Hassett A, Triulzi DJ. Coagulation factor levels in plasma frozen within 24 hours of phlebotomy over 5 days of storage at 1 to 6 degrees C. Transfusion 2008;48(12):2525–30.

106. Sidhu RS, Le T, Brimhall B, et al. Study of coagulation factor activi-ties in apheresed thawed fresh frozen plasma at 1-6 degrees C for five days. J Clin Apher 2006;21(4):224–6.





Låg evidens för klinisk plasmaanvändning – bättre studier och kontrollsystem behövsInternationellt finns idag en utbredd och ökande plasmaan-vändning som inte överensstämmer med accepterade kli-niska riktlinjer (1). De flesta nationella kliniska indikationer för plasma har låg evidensgrad (2) och eftersom det finns få randomiserade kontrollerade studier (RCT) av klinisk an-vändning av plasma, även inom anestesi och intensivvård (3,4), behövs nya RCT för att utvärdera nytta och risker med klinisk plasmatillförsel (4,5). Efter studien av Herbért, et al. (6) och de efterföljande ABC- och CRIT-studierna (7,8) används erytrocytkoncentrat (ERC) mer restriktivt inom anestesi och intensivvård. Vi borde kunna lyckas med plasma och trombocytkoncentrat (TRC) på liknande sätt.

Vid uppföljning av hur blodprodukter ordineras och till-förs, så kallade audits, ser man ofta att kliniskt etablerade riktlinjer för behandling med blodprodukter inte följs (9). När audits introduceras i den kliniska vardagen sjunker plasmaanvändningen (9–11). Det finns ett stort behov av bättre utbildningsstrategier för ökad förståelse och iaktta-gande av riktlinjer för klinisk användning av blodprodukter, kanske i synnerhet av plasma (12).

I Sverige registreras beställning och utlämning av blod-produkter samt transfusionskomplikationer i det datorise-rade registreringssystemet Blodövervakning i Sverige (BIS). I detta system registreras dock inte kliniska indikationer, riktlinjer eller triggernivåer för till exempel PK/INR och APTT vid plasmatransfusion, vilket görs i flera andra EU-länder. Troligen föreligger viss överanvändning av plasma även i Sverige med en årlig förbrukning i nivå med den i USA, motsvarande > 10 enheter per 1 000 invånare (13). Enbart Grekland och Tyskland har högre plasmaförbruk-ning, cirka 20 % högre. Enligt nationell europeisk statistik är det stora universitetssjukhus som har störst förbrukning av blodprodukter inklusive plasma och då huvudsakligen inom anestesi och intensivvård.

Denna artikel berör fördelar och risker med tillförsel av plasma till akut traumatiserade vuxna patienter, främst inom allmän anestesi och intensivvård. Plasmatillförsel inom tho-raxkirurgisk, neurokirurgisk, obstetrisk, hematologisk/onko-logisk eller pediatrisk och neonatal anestesi och intensivvård tas inte upp här.

Internationella riktlinjer för klinisk användning Gemensamma drag i nationella riktlinjeprogram från USA, Kanada, Storbritannien, Frankrike, Tyskland, Sydafrika och Australien/Nya Zeeland (14–20) är:

Plasma kan användas för reversering av koagulations-1. rubbning, antingen som profylax inför en situation

med potentiell blödningsrisk (till exempel ett större invasivt ingrepp) eller vid pågående blödning hos en patient med bekräftad eller misstänkt koagulopati. Plasma rekommenderas inte som förstahandsmedel för 2. volymsubstitution eller för att normalisera en koagula-tionsrubbning utan specifik klinisk blödningsrisk, till exempel onormala koagulationsprover utan blödning eller inför mindre invasiva ingrepp som central venkate-ter eller pleuradrän. Med onormala koagulationsprover avses ofta mer än 50 % förlängning av PK/INR eller APTT, eller P-Fibrinogen < 1,0 g/L.Specifika faktorkoncentrat bör användas framför plas-3. ma vid känd kongenital och förvärvad brist på koagu-lationsfaktor/er. Plasma används huvudsakligen när specifikt faktorkoncentrat saknas. Plasma bör användas (i kombination med erytrocyt- 4. och trombocytkoncentrat) vid omfattande blödning med konsumtionskoagulopati och generaliserad brist av koagulationsfaktorer.Plasma bör undvikas vid reversering av antikoagulantia 5. som blockerar syntes av K-vitaminberoende koagula-tionsfaktorer (till exempel warfarin). I första hand ges K-vitamin. Vid akut, livshotande blödning, till exempel intracerebralt, bör dessutom protrombinkomplexkon-centrat (PKK) ges. Endast vid fortsatt blödning eller utebliven effekt bör plasma ges. Australien har haft ett dåligt PKK och i Kanada och USA har inte PKK fun-nits tillgängliga förrän helt nyligen. Detta förklarar varför PKK-användning inte betonas i deras riktlinjer.

Plasma rekommenderas även för behandling vid heparin-resistens i de amerikanska riktlinjerna (14).

De brittiska riktlinjerna (15) är mest kompletta och anger även disseminerad intravaskulär koagulation (DIC) med samtidig blödning, trombotisk trombocytopen purpura (TTP) samt leversjukdom som kliniska indikationer för tillförsel av plasma. Dessa riktlinjer är dessutom de enda nationella som även innehåller specifika rekommendationer för tillförsel till barn och neonatala patienter.

De tyska riktlinjerna (16) anger även hemolytiskt ure-miskt syndrom (HUS) som indikation.

De franska (17) och kanadensiska (18) riktlinjerna över-ensstämmer relativt väl och påminner båda om de brittiska men är mindre kompletta vad gäller beskrivning av transfu-sionskomplikationer. Alla riktlinjerna tar även upp behovet av att i förväg informera patienten om risker med blodpro-dukter och inhämta samtycke, vilket inte är rutin i Sverige.

De australiska riktlinjerna (19) är utan tvivel de mest lättlästa.

Sydafrika är ett av de länder som har flest stora civila trau-man. Deras riktlinjer (20) är mer liberala med plasma även för reversering av warfarin och förbehandling av hemofili och von Willebrand-faktorbrist, vilket sannolikt avspeglar brist

Användning av plasma inom anestesi och intensivvård

Fredrik Tornqvist, Jonas Åkeson, Ulf Schött

på specifika koagulationsfaktorkoncentrat. De anger också scoline apnoea (21) som en indikation – det vill säga att med plasma tillföra pseudo-kolinesteras till patienter med förlängt neuromuskulärt block efter succinylkolin (Celocurin), dessa kan ha en outredd brist på pseudokolinesteras. På patienter med känd brist är Celocurin kontraindicerat. Det finns även studier som visar på att hög dos cyklofosfamid (22) kan ge en förvärvad pseudokolinesterasbrist.

I de europeiska riktlinjerna för behandling av blödning vid omfattande trauma (23) rekommenderas färskfrusen plasma (FFP). Vid massiv blödning eller blödning med samtidig koagulopati, definierat som PK eller APTT mer än 1,5 gånger normalvärdet. I riktlinjerna rekommenderas även trombocytnivåer (TPK) över 50 × 109/L – vid svår blödning. Vid massiv blödning eller traumatisk hjärnskada dock över 100 × 109/L. I denna sammanställning berör vi inte kliniska riktlinjer för tillförsel av TRC.

I aktuella riktlinjer från det internationella nätverket kring sepsis – Surviving Sepsis Campaign 2008 (24) – föreslås att FFP inte används vid koagulopati utan samtidig blödning eller inför invasiva ingrepp. Det poängteras att FFP vanligtvis misslyckas att korrigera milda PK-förlängningar hos icke blö-dande patienter och att det saknas kliniska studier som visar positiv effekt av FFP vid svåra koagulopatier, utan samtidig blödning, liksom på mortalitet/morbiditet hos kritiskt sjuka patienter. Det nämns dock att olika professionella organisatio-ner rekommenderar FFP vid koagulopati med samtidig blöd-ning eller förestående invasiva ingrepp. Samma indikationer för FFP finns i Världshälsoorganisationens (WHO) riktlinje-dokument om blodtransfusioner (25).

Norska riktlinjer finns publicerade (26). I Norge har man använt SD-plasma (Solvent Detergent) sedan 1998. Ett fler-tal publikationer om minskade biverkningar finns publice-rade. Även i Finland används SD-plasma sedan 2007. Inga publicerade riktlinjer finns från Finland, Danmark eller Is-land.

Skandinaviska riktlinjer för trauma och massiv blödning (27) utgår från de europeiska.

Svenska riktlinjerFörslag till svenska riktlinjer finns nyligen publicerade i Lä-kartidningen (28) av Stockholms läns landstings Läkeme-delssakkunniga (LÄKSAK). Från Socialstyrelsen finns inga riktlinjer för klinisk plasmaanvändning. I Läkemedelsverkets riktlinjer från 2003 (29) diskuteras såväl tillförsel av plasma som plasmaferes vid sepsis/DIC. Även Svenska Infektionslä-karföreningen har kliniska riktlinjer för behandling vid sepsis (30). Läkemedelsverket rekommenderar inte plasma för re-versering av AVK (antivitamin-K, till exempel warfarin) (31). Internationellt beräknas upp till 30 % av all plasma, utanför operationsavdelningarna, användas för denna indikation (32). Det finns inga data från Sverige.

Vid intracerebral blödning ska inte plasma användas utan PKK eller aktiverat faktor VII-koncentrat utöver K-vitamin. PKK och faktor VII-koncentrat minskar morbiditet och mortalitet vid intracerebral blödning och kan ges under 10–15 minuter, vilket ska jämföras med en till två timmar för provtagning, blodgruppering/bastest och upptining vid tillförsel av FFP (31,33) – därutöver undviker man, en för

många äldre och kroniskt sjuka patienter, påfrestande och potentiellt ogynnsam belastning på cirkulationen vid massiv volymtillförsel.

Riktlinjer följs inteFlera studier (34–37) har visat att vedertagna kliniska rikt-linjer för tillförsel av blodprodukter ibland inte följs. Rieux, et al. (34) skickade olika testfall till läkare (efter specialitet) och fann bristande kunskaper om indikationer för plasma, ERC och TRC och betonade vikten av ökad kunskap och adekvata träningsprogram för säkrare och mer adekvat an-vändning av blodprodukter.

I en annan fransk studie (35) analyserades retrospektivt kliniska indikationer för 144 FFP-transfusioner som gavs till 89 patienter. Nästan en tredjedel av transfusionerna följde inte etablerade kliniska riktlinjer och av dessa hade närmare tre fjärdedelar transfunderats till intensivvårdspatienter.

En kanadensisk retrospektiv intensivvårdsstudie av ett års FFP-tillförsel (36) har påvisat dålig följsamhet till lokala riktlinjer för klinisk användning av FFP. Knappt en tredjedel av ordinationerna följde riktlinjerna, och nästan varannan bedömdes vara direkt olämplig.

I en enkätstudie från samtliga neurokirurgiska kliniker i Storbritannien (37) efterfrågades hur man reverserade koa-gulationseffekten av pågående warfarinbehandling vid sam-tidig intracerebral blödning. Fem olika kliniska indikationer för warfarin angavs: mekanisk hjärtklaffprotes, djup ven-trombos, lungembolisering, kroniskt förmaksflimmer eller paroxysmalt förmaksflimmer. För patienter med mekanisk hjärtklaff svarade omkring 60 % av klinikerna att de skulle farmakologiskt reversera ett PK/INR ≥ 1,5, medan motsva-rande andel var omkring 90 % för övriga angivna kliniska indikationer. För reversering av warfarin rapporterade när-mare hälften av klinikerna att de skulle använda någon form av PCC, knappt en femtedel PKK plus vitamin K (i enlighet med gällande nationella riktlinjer) och knappt en tiondel re-aktivt faktor VII-koncentrat. Mest anmärkningsvärt var att närmare tre fjärdedelar av klinikerna angav att de skulle ha tillfört FFP, antingen ensamt eller i kombination med PKK, vitamin K eller FVIIa-koncentrat. Inga kliniker som föror-dade FFP hade lokala protokoll.

Nationell uppföljningNational Health Service (NHS) i Storbritannien har ett väl-utvecklat datoriserat system för fortlöpande nationell kon-troll, uppföljning och återkoppling av transfusionskedjan på varje sjukhus (15). Nätbaserade nationella och lokala riktlin-jer via NHS-länkar finns för transfusionskommittéer och -audits. Information om signering vid transfusion, laborato-rieprover tagna före/efter transfusion samt triggernivåer in-hämtas rutinmässigt i samband med blodbeställning.

Kliniskt relevanta nivåer för koagulations-påverkan Med onormala koagulationsvärden avses i internationella och nationella riktlinjer oftast en förlängning av PK/INR eller APTT med över 1,5 gånger normalvärdet eller ett fibri-





nogenvärde under 1,0 g/L. Det vetenskapliga underlaget är dock svagt för när plasma ska tillföras med utgångspunkt från graden av förlängning av PK/INR eller APTT. Oftast räcker det att korrigera PK/INR till < 1,5 (32). I en upp-märksammad tysk fallbeskrivning (38) gavs 30 enheter plasma för att försöka pressa PK/INR till 1,0, trots att nivån 1,3 nåddes redan efter tre enheter. Evidensen för FFP vid INR < 1,7 (39,40) är svag. Många patienter som behandlas med plasma har en koncentration av enskilda koagulations-faktorer som ligger över den kritiska gränsen för respektive faktor trots patologiska laboratorietest. Den kritiska gränsen har för flertalet koagulationsfaktorer angivits till 30–50 % (41). Detta antyder att en del patienter troligen överbehand-las, medan andra som verkligen har en kritiskt låg halt av koagulationsfaktorer, underbehandlas – eftersom det visat sig snarare krävas 20–30 än 10–15 mL plasma per kg kropps-vikt för att reversera vanligt förekommande koagulationsde-fekter (42). Ökad plasmatillförsel innebär dock samtidigt ökad risk för TACO (Transfusion Associated Circulatory Overload) (43). Det behövs riktade RCT för att definiera målvärden och triggernivåer för tillförsel av blodprodukter och koagulationsfaktorer utifrån olika koagulationsanalyser, kliniska förutsättningar inklusive pågående blödning och/eller förväntad blödningsrisk i samband med förestående invasiva ingrepp.

Profylax med plasma?Flertalet riktlinjer berör profylax med plasma men riktlin-jerna baseras inte på högkvalitativa RCT, i synnerhet inte vid omfattande blödning. Senare års talrika rapporter från krigs-sjukvård i Afghanistan och Irak verkar stödja ökad tidig an-vändning av plasma i förhållandet 1:1 relativt ERC och i detta sammanhang har användning av färskt helblod uppmärksam-mats som bättre. Även klinisk användning av så kallat trans-fusionspaket vid omfattande trauma med blödnings-problematik, rutinmässigt introducerade bland annat på Rigshospitalet i Köpenhamn (44), har uppmärksammats. Sannolikt kan den rapporterade lägre mortaliteten vid stora trauman sedan rutinerna ändrades, härledas såväl till ökad användning av plasma som av TRC, i det senare fallet upp-skattningsvis 30 % högre än tidigare.

Gajic, et al.(45) har vid genomgång av litteratur inom området, nyligen funnit att rutinmässigt använda koagula-tionsprover korrelerar dåligt med klinisk blödningsproble-matik hos kritiskt sjuka intensivvårdspatienter. Tillförsel av plasma hade begränsad koagulationsförbättrande effekt och var korrelerad till ökad mortalitet hos kritiskt sjuka patienter, i synnerhet med lungödem och ARDS, men å andra sidan torde främst svårare sjuka eller skadade patienter, med från början sämre prognos, tillföras större mängder plasma under anestesi- och intensivvårdsförloppet. Mindre invasiva in-grepp kan av erfaren personal utföras säkert även utan plas-matillförsel vid lindriga koagulationsrubbningar (1–4, 46). Det finns inget vetenskapligt underlag för att tillförsel av plasma minskar risken för blödning i dessa situationer.

Vid perkutan trakeostomi utan bronkoskopi på 190 in-tensivvårdspatienter, varav 11 (6 %) med TPK ≤ 60 × 109/L, 7 (4 %) med PK/INR ≥ 1,5 och 14 (7 %) under fulldoshepa-rinisering, noterades ingen blödning vid förhöjt PK/INR,

en mindre blödning vid sänkt TPK och två blödningar under fullheparinisering (47). En amerikansk studie från början av 1990-talet (48) fann ingen ökad blödningstendens vid över 600 konsekutivt genomförda torako- eller paracen-teser på patienter med TPK 50–99 × 109/L och PK/INR eller APTT förlängda upp till två gånger medianvärdet inom normalområdet. Patienter med kreatininvärden över 530 μmol/L sjönk dock mer i hemoglobin. Vid samma förläng-ning av PK/INR eller APTT kan centrala venkatetrar läggas in utan ökad risk för blödning även vid TPK < 50 × 109/L (49–51).

Mer plasma vid massiva/kritiska blödningarUnder de amerikanska militära operationerna i Afghanistan och Irak uppmärksammades högre överlevnad hos patienter med massiv blödning som tidigt fick höga doser plasma. Efter flera studier rekommenderar US Army nu att patienter med massiv blödning ges ERC/plasma i proportionen 1/1 (52). Även en civil amerikansk studie har nyligen visat sänkt mortalitet även vid tidig behandling med ERC/plasma i proportionen 1,5/1 i samband med omfattande blödning (53).

Det är stor skillnad på militära och civila trauma och ingalunda självklart att samma riktlinjer bör gälla. Därför har flera forskargrupper valt att retrospektivt utvärdera an-vändningen av plasma vid sina egna intensivvårdsenheter. Även ett antal av dessa studier (53–59) har påvisat signifikant lägre mortalitet hos patienter med massiv blödning som fått mer plasma, andra inte (60). Det är svårt att retrospektivt rekonstruera kliniska förlopp och överväganden liksom att kunna studera och jämföra enhetliga patientgrupper. En-staka studier har istället rapporterat samband mellan plas-matillförsel och multipel organsvikt respektive infektioner (61). Skillnaden i resultat kan bestå i att militärtrauman huvudsakligen omfattar unga, friska personer av huvudsak-ligen manligt kön, medan civila trauman omfattar fler äldre med sjukdomar och såväl kvinnor som män. Även eventuell samtidigt föreliggande skallskada påverkar mortaliteten, ofta mer än typen av blodersättning, och sannolikt skiljer militära och civila trauma sig åt även i detta avseende.

US Army hävdar också att det vid trauma med omfat-tande blödning är viktigt att tidigt påbörja transfusion av så kallade trauma kit omfattande fem enheter ERC, fem enhe-ter plasma och en enhet TRC utan att invänta svar på koagu-lationsprover (62). Principen har introducerats på Rigs-hospitalet i Köpenhamn (44) vid omfattande trauma och ytterligare byggts ut med fortlöpande individualiserad dose-ring av blodkomponenter + faktorkoncentrat i det fortsatta kliniska förloppet med ledning av tromboelastografi (TEG) (63).

I US Army finns en tradition med helblodstransfusioner sedan nordamerikanska inbördeskriget. Studier från Irak visar att mycket svårt skadade patienter haft en förbättrad överlevnad vid i synnerhet tillförsel av färskt helblod (lag-ringstid < 2 dygn efter tappning) (64). Principen rekom-menderas dock inte i civil sjukvård, främst eftersom etable-rade rutiner för blodgivning då påtagligt skulle fördröjas på grund av krav på nya och mer komplicerade rutiner för blodtestning.

Plasma vid DIC Nyttan av behandling med färskfrusen plasma (FFP) har inte bevisats i randomiserade kontrollerade studier vid sepsis/DIC, men förefaller att vara rationell hos blödande patienter eller där det föreligger risk för blödning. Om FFP inte kan ges på grund av hypervolemi kan PKK övervägas. Om fibri-nogen är < 1 g/L trots FFP-transfusion kan fibrinogenkon-centrat ges (65). PKK skall ges med stor försiktighet till pa-tienter med DIC, speciellt med sviktande lever, på grund av ökad risk för DIC-accentuering/inducering och trombos-komplikationer (30,65). Plasma rekommenderas oftare som enda terapi i dessa situationer.

Plasma används troligen också för att optimera låga nivåer av antitrombin, protein C och protein S inom intensivvården, men det finns inga välkontrollerade RCT inom detta område.

En annan plasmafaktor som fått ökande intresse i DIC/sepsislitteratur är ADAMTS13, det metalloproteinas som bry-ter ner högmolekylära vWF-molekyler. Brist på ADAMTS13, hereditär eller kongenital, är orsak till mikrotrombotise-ringen vid TTP och som behandlas med plasmaferes. Låga nivåer av ADAMTS13 korrelerar till ökad multipel organ-svikt vid sepsis (66,67). Optimering av låga ADAMTS13 vid sepsis/DIC eller annan orsak till DIC är inte studerad.

Ett flertal komplementbrister, förvärvade och kongeni-tala, finns beskrivna bland annat vid atypisk HUS (se nedan) som kan bli bättre av tillförsel med plasma/PE. Andra kan förvärras via förstärkt aktivering av terminalt complement complex (TCC).

Hereditärt angioödemC1-esteras-inhibitor reglerar komplementsystemet, interna koagulationssystemet, kininsystemet och fibrinolysen. C1- esteras-inhibitorkoncentrat används vid behandling av angio-neurotiskt ödem, både vid akuta attacker och för långtids-profylax. För närvarande finns ingen botande behandling för hereditärt angioödem. Eftersom HAE kan förväxlas med allergiska reaktioner är det mycket viktigt med en korrekt diagnos för att undvika felbehandling. Även förvärvade till-stånd finns och ACE-hämmare är kända att av och till utlösa detta syndrom. Vid svullnad i luftvägarna kan det bli nöd-vändigt att intubera patienten och patienten vårdas då oftast i flera dygn på IVA. Färskfrusen plasma är en annan möjlighet att häva en HAE-attack (68). Plasman innehåller C1-INH och finns på alla sjukhus. På marknaden finns för närvarande två godkända läkemedel, dels plasmabaserad Berinert, dels Firazyr.

PlasmaferesVid terapeutisk PE substitueras omkring en och en halv plasmavolym med FFP och albumin. Förhållandet FFP/al-bumin bör individualiseras efter patientens koagulationsför-måga. I intensivvårdssammanhang används därför i allmän-het mer, och ibland rentav enbart, plasma. Ju mer plasma som ges, desto fler biverkningar riskeras. Socialstyrelsen in-hämtar och registrerar uppgifter om kliniska indikationer för terapeutisk PE, antal behandlade patienter samt eventu-ella biverkningar. Det finns en rad olika tekniker med olika filter för PE. Kliniska indikationer för PE är bland annat Guillain-Barrés syndrom, myastenia gravis, Wegeners gra-

nulomatos samt mikroangiopatisk trombocytopeni (TTP, HUS och HELLP) och olika former av antifosfolipidsyn-drom (69). För vissa kliniska indikationer är det vetenskap-liga underlaget svagt (70) och det är alltjämt oklart om be-handlingen är till nytta på längre sikt. Vid TTP har PE med FFP visat sig vara mest effektivt och väl korrelerat till lägre mortalitet. För klassisk (typisk) HUS är stödjeterapi och dia-lys mest effektivt, medan PE föreslagits vid atypisk HUS. Patienter behandlade med PE blir i allmänhet aktuella för intensivvård först vid kliniskt behov av avancerad respirato-risk och cirkulatorisk övervakning och behandling.

Även vid sepsis är PE kontroversiellt (71), även om tidig elimination av endotoxiner teoretiskt sett skulle kunna inne-bära minskad risk för acceleration av förloppet (72,73). Genom PE skulle man i teorin även kunna minska förekoms-ten i blodet av cytokiner, trombogena högmolekylära vWF, antikroppar, plasminogen activator inhibitor (PAI), komple-mentnedbrytningsprodukter och koagulationshämmare.

DialysInom intensivvården utförs dialys oftast kontinuerligt och i allmänhet som kontinuerlig venovenös hemo dialys (CVV-HD), kontinuerlig venovenös hemofiltration (CVVHF) eller en kombination av dessa. Vid koagulopati används sällan heparin och någon gång citrat för antikoagulation. Antikoa-gulation med heparin är vid dessa tillstånd förenat med ökad blödningsrisk och förutsätter monitorering av APTT. Hepa-rin kan också framkalla trombocytopeni, så kallad heparin-inducerad trombocytopeni (HIT), då PKK, som innehåller heparin, är kontraindicerat. Tillförsel av FFP har beskrivits kunna motverka koagulering i filter genom optimering av låga antitrombinvärden (74). Effekt av plasma har rapporte-rats även vid så kallad heparinresistens, som delvis kan bero på låga antitrombinvärden (75) och rapporterats svara väl på antitrombin III, som rekommenderats i första hand (76).

Leversvikt Vid leversvikt kan koagulationsförmågan vara nedsatt till följd av såväl minskad syntes av koagulationsfaktorer och dysfunktionella koagulationsfaktorer, minskat trombocyt-antal, dysfunktionella trombocyter, dysfibrinogenemi och abnorm fibrinolys som portal hypertension, hypotermi och njursvikt. Därutöver kan sepsis föreligga. Förlängning av PK/INR eller APTT korrelerar inte alltid till klinisk blöd-ningstendens hos dessa patienter men är tillsammans med framför allt bilirubin- och albuminnivåerna prognostiska markörer för graden av leversvikt (77,78).

Inför leverbiopsi är sannolikt trombocytopeni, nedsatt trombocytfunktion och hyperfibrinolys mer relevanta än förlängt PK/INR för att värdera klinisk blödningsrisk – i samband med ingreppet. Klinisk anamnes på slemhinne-blödning, främst talande för nedsatt primär hemostas, eller blåmärken, framför allt indikerande nedsatt plasmakoagula-tion, korrelerar bättre till ökad blödningsrisk inför ett inva-sivt ingrepp. En färsk amerikansk retrospektiv studie (79) har rapporterat större blödningstendens vid PK-INR > 1,5 än i intervallet 1,3–1,5, men en systematisk review på 25 studier fann inget sådant samband. Det är inte heller bevisat





att transvenösa leverbiopsier är säkrare än perkutana, eller att varken förbehandling med desmopressin oavsett njur-funktion eller hemostatiska/expanderande pluggar i stick-kanalen minskar risken för blödningskomplikationer (79).

Ramsey diskuterar underlag avseende olika kliniska rikt-linjer för FFP vid leversvikt (80). Han betonar att vitamin K alltid skall prövas för att se om detta ger någon effekt på förhöjda PK/INR. De flesta riktlinjer anger en gräns för aktiv behandling med FFP vid mer än 50 % förlängning av PK/INR, men evidensgraden är svag. Dessutom är korrek-tion av INR inte anpassat till leversvikt utan till warfarin-monitorering. Nivån PK/INR > 2 har angivits som indika-tion för tillförsel av FFP vid leverkirurgi (81) men behandlingen är inte adekvat vetenskapligt utvärderad (82,83). Vid levertransplantation ersätts blödning med lika delar ERC och FFP. Orsaken till leversvikten kan ha bety-delse för graden av koagulopati, där patienter med levercir-ros ofta har mer uttalade blödningsproblem än de med me-tabola orsaker till sin leversvikt. Även vid svår leversvikt kan PE med FFP genom normalisering av koagulopatin minska risken för blödningskomplikationer. Bakomliggande grund-sjukdom och risken för encefalopati påverkas däremot inte.

Referenser1. Stanworth, Wallis JP, Dzik S. Is fresh frozen plasma over transfused in

the United States? Transfusion 2004;44:1674–5.2. Stanworth SJ, Brunskill SJ, Hyde CJ, et al. Appraisal of the evidence

for the clinical use of FFP and plasma fractions. Best Pract Res Clin Haematol 2006;19:67–82.

3. Dara SI, Rana R, Afessa B, et al. Fresh frozen plasma transfusion in critically ill medical patients with coagulopathy. Crit Care Med 2005;33:2667–71.

4. Verghese SG. Elective fresh frozen plasma in the critically ill: what is the evidence? Crit Care Resusc 2008;10:264–8.

5. Stanworth SJ, Hyde CJ, Murphy MF. Evidence for indications of fresh frozen plasma. Transfus Clin Biol 2007;14:551–6.

6. Hébert PC, Wells G, Blajchman MA, et al. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1999;340:409–17.

7. Vincent JL, Baron JF, Reinhart K, et al. ABC (Anemia and Blood Transfusion in Critical Care) Investigators Anemia and blood transfu-sion in critically ill patients. JAMA 2002;288:1499–507.

8. Corwin HL, Gettinger A, Pearl RG, et al. The CRIT Study: Anemia and blood transfusion in the critically ill-current clinical practice in the United States. Crit Care Med 2004;32:39–52.

9. Tinmouth A, Macdougall L, Fergusson D, et al. Reducing the amount of blood transfused: a systematic review of behavioral interventions to change physicians’ transfusion practices. Arch Intern Med 2005;845–52.

10. Stanworth SJ. The evidence-based use of FFP and cryoprecipitate for abnormalities of coagulation tests and clinical coagulopathy. Hemato-logy Am Soc Hematol Educ Program. 2007:179–86.

11. Hui CH, Williams I, Davis K. Clinical audit of the use of fresh frozen plasma and platelets in a tertiary teaching hospital and the impact of a new transfusion request form. Intern Med J 2005;35:283–8.

12. Schofield W, et al. Appropriateness of platelet, fresh frozen plasma and cryoprecipitate transfusion in New South Wales public hospitals. MJA 2003;178:117–21.

13. Palo R, Capraro L, Hovilehto S, et al. Population-based audit of fresh-frozen plasma transfusion practices. Transfusion 2006;46:1921–5.

14. An Updated Report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Perioperative Blood Transfusion and Adjuvant Thera-pies. Anaesthesiology 2006;105:198–208.

15. McClelland DBL (Ed.). Handbook of Transfusion Medicine. United Kingdom Blood Services. 4th Ed. 2009:1–82. http://www.transfusi-onguidelines.org.uk

16. Cross-sectional guidelines for therapy with blood components and plasma derivatives (4th revised edition). Executive Committee of the German Medical Association (Bundesärztekammer). 2009:1–211. http://www.baek.de/downloads/LeitCrossBloodComponents4ed.pdf

17. Agence Française de Securité Sanitaire de Produits de Santé. http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/f21a8be3650653cabb6391cf7845226f.pdf

18. Guidelines for red blood cell and plasma transfusion for adults and children, Canadian Members of the Expert Working Group. Can Med Assoc J 1997;156:1–24.

19. National Health and Medical Research Council (NHMRC)/Aus-tralasian Society of Blood Transfusion. http://www.nhmrc.gov.au/_files_nhmrc/file/publications/synopses/cp80.pdf

20. South African guidelines on transfusion. http://www.doh.gov.za/docs/factsheets/ guidelines/ bp3/part5.pdf

21. Mets B, Woolf BH. Is there a use for stabilised human serum in the treatment of scoline apnoea? A case report. South Afr Med J 1990;77:311–2.

22. Koseoglu V, Chiang J, Chan KW. Acquired pseudocholinesterase defi-ciency after high-dose cyclophosphamide. Bone Marrow Transplant 1999;24:1367–8.

23. Spahn DR, Cerny V, Caoats TJ, et al. Management of bleeding follo-wing major trauma: a European guideline. Critical Care 2007;11:R17. Erratum in: Crit Care 2007;24:414.

24. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008;36:296–327.

25. WHO guidelineshttp://www.who.int/bloodsafety/clinical_use/en/Handbook_EN.pdf

26. Hervig T, Flesland O, Svenningsen V, et al. Guidelines for transfusion in Norway. Transfus Apher Sci 2004;31:181–4.

27. Gaarder C, Naess PA, Frischknecht Christensen E, et al. Scandinavian Guidelines – “The massively bleeding patient”. Scand J Surg 2008;97:15–36.

28. Palmblad J, Johnsson H, Lagerkranser M, et al. Blodplasma som läke-medel – använder vi plasma på rätt sätt? Läkartidningen 2008;1:26–30.

29. Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation 2003. Behandling av svår sepsis och septisk chock. www.lakemedelsverket.se/upload/halso-och-sjukvard/sepsis.pdf

30. Vårdprogram Svår sepsis och septisk chock – tidig identifiering och initial handläggning. Svenska Infektionsläkarföreningen 2008. www.infektion.net/klinik/Sepsis/Vardprogram

31. Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation 2006. Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkeme-del. www.lakemedelsverket.se/upload/ halso-och-sjukvard/avk.pdf

32. Dzik W, Rao A. Why do physicians request fresh frozen plasma? Trans-fusion 2004;44:1393–4.

33. Själander A, Berntorp E, Svensson PJ. Prothrombin complex concen-trate good in warfarin induced hemorrhage. Quick reversal-plasma should be avoided. Läkartidningen 2009;106:2278–80.

34. Rieux C, Bastuji-Garin S, Vicariot M, et al. Groupe Receveurs de la Société Française de Transfusion Sanguine. Are the indications and choice of labile blood products adapted? National survey on prescriber’s knowledge. Presse Med 2003;13:1352–8.

35. Beloeil H, Brosseau M, Benhamou D. Transfusion of fresh frozen plasma (FFP): audit of prescriptions. Ann Fr Anesth Reanim 2001;20:686–92.

36. Lauzier F, Cook D, Griffith L, et al. Fresh frozen plasma transfusion in critically ill patients. Crit Care Med 2007;35:1655–9.

37. Appelboam R, Thomas EO. The headache over warfarin in British neurosurgical intensive care units: a national survey of current practice. Intensive Care Med 2007;33:1946–53.

38. Hellstern P, Haubelt H. Indications for plasma in massive transfusion. Thromb Res 2002;107:19–22.

39. Holland LL, Brooks JP. Toward rational fresh frozen plasma transfu-sion: The effect of plasma transfusion on coagulation test results. Am J Clin Pathol 2006;126:133–9.

40. Holland LL, Foster TM, Marlar RA, et al. Fresh frozen plasma is inef-fective for correcting minimally elevated international normalized ra-tios. Transfusion 2005;45:1234–5.

41. Nilsson L, et al. Shelf-life of bank blood and stored plasma with spe-cial reference to coagulation factors. Transfusion 1983;23:377–81.

42. Chowdhury, Saayman AG, Paulus U, et al. Efficacy of standard dose and 30 ml/kg fresh frozen plasma in correcting laboratory parameters of haemostasis in critically ill patients. Br J Haematol 2004;125:69–73.

43. Renaudier P, Rebibo D, Waller C, et al. Pulmonary complications of transfusion (TACO-TRALI).Transfus Clin Biol 2009;16:218–32.

44. Johansson PI, Hansen MB, Sørensen H. Transfusion practice in mas-sively bleeding patients: time for a change? Vox Sang 2005; 89:92–6.

45. Gajic O, Dzik W, Toy P. Fresh frozen plasma and platelet transfusion for non-bleeding patients in the intensive care unit: benefit or harm? Crit Care Med 2006;34 (Suppl 5):170–3.

46. Segal JB, Dzik WH. Paucity of studies to support that abnormal coagu-lation test results predict bleeding in the setting of invasive procedures: an evidence-based review. Transfusion 2005;45:1413–25.

47. Al Dawood A, Haddad S, Arabi Y, et al. The safety of percutaneous tracheostomy in patients with coagulopathy or thrombocytopenia. Middle East J Anesthesiol 2007;19:37–49.

48. McVay PA, Toy PT. Lack of increased bleeding after paracentesis and thoracentesis in patients with mild coagulation abnormalities. Transfu-sion 1991;31:164–71.

49. Fisher NC, Mutimer DJ. Central venous cannulation in patients with liver disease and coagulopathy – a prospective audit. Intensive Care Med 1999;25:481–5.

50. Doerfler ME, Kaufman B, Goldenberg AS. Central venous catheter place-ment in patients with disorders of hemostasis. Chest 1996;110:185–8.

51. Mumtaz H, Williams V, Hauer-Jensen M, et al. Central venous catheter placement in patients with disorders of hemostasis. Am J Surg 2001;180:503-5.

52. Kashuk JL, Moore EE, Johnson JL, et al. Postinjury Life Threatening Coagulopathy: Is 1:1 Fresh frozen plasma: packed red blood cells the answer? J Trauma 2008;65:261–71.

53. Sperry JL, Ochoa JB, Gunn SR, et al. Inflammation the Host Response to Injury Investigators. An FFP: PRBC transfusion ratio >/=1:1.5 is associated with a lower risk of mortality after massive transfusion. J Trauma 2008;65:986–93.

54. Ketchum L, Hess JR, Hiippala S. Indications for early fresh frozen plasma, cryoprecipitate and platelet transfusion in trauma. J Trauma 2006;60:51–8.

55. Teixeira PG, Inaba K, Shulman I, et al. Impact of plasma transfusion in massively transfused trauma patients. J Trauma 2009;66:693–7.

56. Duchesne JC, Islam TM, Stuke L, et al. Hemostatic resuscitation during surgery improves survival in patients with traumatic-induced coagulo-pathy. J Trauma 2009;67:33–7.

57. Dente CJ, Shaz BH, Nicholas JM, et al. Improvements in early mortality and coagulopathy are sustained better in patients with blunt trauma after institution of a massive transfusion protocol in a civilian level I trauma center. J Trauma 2009;66:1616–24.

58. Duchesne JC, Hunt JP, Wahl G, et al. Review of current blood transfu-sions strategies in a mature level I trauma center: were we wrong for the last 60 years? J Trauma 2008;65:272-6.

59. Zink KA, Sambasivan CN, Holcomb JB, et al. A high ratio of plasma and platelets to packed red blood cells in the first 6 hours of massive transfusion improves outcomes in a large multicenter study. Am J Surg 2009;197:565–70.

60. Scalea TM, Bochicchio KM, Lumpkins K, et al. Early aggressive use of fresh frozen plasma does not improve outcome in critically injured trauma patients. Ann Surg 2008;248:578–84.

61. Fres Khan H, Belsher J, Yilmaz M, et al. Frozen plasma and platelet transfusions are associated with development of acute lung injury in critically ill medical patients. Chest 2007;131:1308–14.

62. Cotton BA, Gunter OL, Isbell J, et al. Damage control hematology: the impact of a trauma exsanguination protocol on survival and blood pro-duct utilization. J Trauma 2008;64:1177–82.

63. Johansson PI, Stensballe J. Effect of Haemostatic Control Resuscitation on mortality in massively bleeding patients: a before and after study. Vox Sang 2009;96:111–8.

64. Spinella PC, Perkins JG, Grathwohl KW, et al.; 31st CSH Research Working Group. Fresh whole blood transfusions in coalition military, foreign national, and enemy combatant patients during Operation Iraqi Freedom at a U.S. combat support hospital. World J Surg 2008;32:2–6.

65. Levi M, Toh CH, Thachil J, et al. Guidelines for the diagnosis and ma-nagement of disseminated intravascular coagulation. British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 2009;145:24–33.

66. Martin K, Borgel D, Lerolle N, et al. Decreased ADAMTS-13 (A disin-tegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats) is associated with a poor prognosis in sepsis-induced organ failure. Crit Care Med 2007;35:2375–82.

67. Hyun J, Kim HK, Kim JE, et al. Correlation between plasma activity of ADAMTS-13 and coagulopathy, and prognosis in disseminated intra-vascular coagulation. Thromb Res 2009; 124:75–9.

68. Prematta M, Gibbs JG, Pratt EL, et al. Fresh frozen plasma for the tre-atment of hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;98:383–8.

69. Bortolati M, Marson P, Fabris F, et al. Recovery from catastrophic antiphospholipid syndrome by a plasma exchange procedure: report of four cases and review of the literature. Autoimmun Rev 2009;8:297–301.

70. Michael M, Elliott EJ, Ridley GF, et al. Interventions for haemolytic ura-emic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura. Cochrane Database Syst Rev 2009;(1):CD003595.

71. Reeves JH, Butt WW, Shann F, et al. Continuous plasmafiltration in sepsis syndrome. Plasmafiltration in Sepsis Study Group. Crit Care Med 1999;27:2096–104.

72. Stegmayr BG, Banga R, Berggren L, et al. Plasma exchange as rescue therapy in multiple organ failure including acute renal failurete. Crit Care Med 2003;31:1730–6.

73. Busund R, Koukline V, Utrobin U, et al. Plasmapheresis in severe sepsis and septic shock: a prospective, randomised, controlled trial. Intensive Care Med 2002;28:1434.

74. Maurin N. Heparin resistance and antithrombin deficiency. Med Klin 2009; 15:441–9.

75. Heller EL, Paul L. Anticoagulation management in a patient with an acqui-red antithrombin III deficiency. J Extra Corpor Technol 2001;33:245–8.

76. Spiess BD. Treating heparin resistance with antithrombin or fresh frozen plasma. Ann Thorac Surg 2008;85:2153–60.

77. Ng VL. Liver disease, coagulation testing, and hemostasis. Clin Lab Med 2009;29:265–82.

78. Thachil J. Relevance of clotting tests in liver disease. Postgrad med J 2008;84:177–18.

79. Rockey DC, Caldwell SH, Goodman ZD, et al. Liver biopsy. Hepato-logy 2009;49:1017–44.

80. Ramsey G. Treating coagulopathy in liver disease with plasma transfu-sions or recombinant factor VIIa: an evidence-based review. Best Prac-tice & Research Clin Haematol 2006;19:113–26.

81. Youssef WI, Salazar F, Dasarathy S, et al. Role of fresh frozen plasma infusion in correction of coagulopathy of chronic liver disease: a dual phase study. Am J Gastroenterol 2003;98:1391–4.

82. Abdel-Wahab OH, Healy B, Dzik WH. Effect of fresh-frozen plasma transfusion on prothrombin time and bleeding in patients with mild coagulation abnormalities. Transfusion 2006;46:1279–85.

83. Martin RC 2nd, Jarnagin WR, Fong Y, et al. The use of fresh frozen plasma after major hepatic resection for colorectal metastasis: is there a standard for transfusion? J Am Coll Surg 2003;196:402–9.





PatientgrupperRubbningar inom plasmakoagulationen medförande blöd-ningsproblem är mycket vanliga och kan ses vid en rad olika medicinska och kirurgiska tillstånd. Principiellt har rubb-ningarna två olika typer av genes nämligen kongenitala, genetiskt betingade eller förvärvade.

De ärftliga rubbningarna beror vanligen på en enda gen-defekt och uppträder fenotypiskt som brist på eller avsaknad av en koagulationsfaktor. Exempel på detta är hemofili A (brist på faktor VIII) och hemofili B (brist på faktor IX). Dessa båda åkommor är könsbundet nedärvda, drabbar vanligen endast män, och har en prevalens på cirka 1/5 000 män (1). Vid de svårare formerna, utgörande cirka 35 % av fallen, kan mycket allvarliga blödningsrubbningar uppträda. Vanligast är ledblödningar men hjärnblödningar och blöd-ningar från inre organ kan uppträda vid obetydliga trauma eller till synes spontant. Von Willebrands sjukdom anses vara den vanligaste blödningsrubbningen. Den drabbar såväl kvinnor som män och har i vissa studier angivits ha en prevalens så hög som 1 % eller högre (2). Von Willebrands sjukdom orsakas av brist på eller avsaknad av von Wille-brandfaktorn. Vid vissa former beror sjukdomen på föränd-rad struktur av faktorn och därmed bristande funktion. Von Willebrandfaktorn är också bärarprotein av faktor VIII vil-ket innebär att svårare former av von Willebrands sjukdom även har brist på faktor VIII. Ibland kan denna brist vara så svår att patienterna får hemofililiknande blödningar. I sina svårare former är von Willebrands sjukdom mycket ovanlig och har en prevalens på endast cirka 0,5–4 per miljon. En rad andra ärftliga åkommor finns, s.k. rare bleeding disor-ders där brist på endera faktor (F) I (fibrinogen), II (pro-trombin), FV, FV + FVIII, FVII, FX, FXI, FXIII föreligger och där det råder en stor variation i klinisk blödningsbenä-genhet (3). De representerar 3–5 % av alla ärftliga koagula-tionsbrister och har en prevalens i befolkningen varierande från 1 på 500 000 till 1 på miljonen, med de högre siffrorna i länder där kusingifte föreligger.

I Sverige finns i runda tal 1 000 patienter med hemofili, varav 350 med svår form. Antalet fall med svårare former av von Willebrands sjukdom är cirka 40 (4). De mera sällsynta formerna av koagulationsfaktorbrister är mycket ovanliga i vårt land i jämförelse med hemofili och von Willebrands sjukdom.

Förvärvade koagulationsrubbningar är i allmänhet se-kundära till andra sjukdomar såsom sepsis, graviditetskom-plikationer, trauma, tillstånd som krävt kirurgiska ingrepp etc. I intensivvårdssammanhang är rubbningarna ofta orsa-kade av stort transfusionsbehov då man ser utspädning och konsumtion av koagulationsfaktorer. En annan vanlig orsak till förvärvad koagulationsrubbning är behandling med lä-

kemedel där warfarin utgör en framträdande riskfaktor för all-varlig blödning till följd av koagulationspåverkan (5). En annan fruktad koagulationsrubbning är förvärvad hemofili som orsa-kas av antikroppsbildning mot en koagulationsfaktor, vanligen faktor VIII (6). Denna åkomma är mycket ovanlig och i vårt land diagnostiseras en handfull fall årligen.

Plasmas roll för behandling av koagulationsrubbningarKongenitala bristerSpecifika koagulationsfaktorbrister i behov av substitution ska alltid åtgärdas med specifika koagulationsfaktorkoncentrat om sådana finns tillgängliga. Det finns flera skäl till detta.

I allmänhet behöver i storleksordningen 30 IE koagu-•lationsfaktor per kg kroppsvikt tillföras under kort tid (minuter) för att erhålla hemostatisk nivå av faktorn och snabbt stoppa blödningen. Detta är inte möjligt att uppnå med plasma på grund av alltför stor volymsbe-lastning. 30 IE/kg till en 70 kg-patient motsvarar drygt 2 000 mL plasma.Dagens koagulationsfaktorkoncentrat är alla effektivt •renade med virusavdödande/renande metoder såsom värme, solvent-detergent, nanofiltrering. De vanligaste koncentraten är dessutom framställda med rekombinant DNA-teknik vilket ytterligare säkrar frånvaro av risk för blodburen smitta. Blodbanksplasma har inte behandlats med virusavdödande metoder.Innehållet av koagulationsfaktorer i enskilda donatio-•ner kan variera kraftigt eftersom det normala sprid-ningsintervallet för koagulationsfaktorer är stort. Man vet alltså inte riktigt vad man ger för mängd faktor.Vissa koagulationsfaktorer är labila och avseende faktor •VIII måste färskfrusen plasma ges för att säkra innehållet i given produkt (15). Att tina plasma tar dessutom tid.

I vissa lägen kan det vara aktuellt att i första hand ge plasma som källa för tillförd faktor: vid oklar diagnos hos en blödande patient, exempelvis nyfött barn, där man har stark misstanke om ärftlig brist på specifik koagulationsfaktor samt i de fall där tillgång till specifikt koncentrat inte finns. I vårt land saknas koncentrat för brist på faktorerna II, V, X, XI och oftast är man då hänvisad till plasma. Till FII och X kan substitution med protrombinkomplexkoncentrat ges men det utgör då ingen specifik behandling i strikt mening.

Förvärvade bristerBlödande patienter inom intensivvården har ofta mycket komplexa orsaker till sin koagulationsrubbning och tillförsel av plasma utgör här bassubstitution (7). Plasma tillför såväl

Allmänna koagulationssynpunkter på plasma samt plasmas plats vid koagulationsrubbningar hos särskilda patientgrupper

Erik Berntorp

koagulationsfaktorer som hämmare (antitrombin, protein C, protein S). Specifik koagulationsfaktorbehandling kan bli aktuell, exempelvis om PK (INR) är kraftigt förlängt då K-vitaminberoende koagulationsfaktorer bör tillföras med pro-trombinkomplexkoncentrat. Vid låga fibrinogenvärden ges fibrinogenkoncentrat. Såsom beskrivits vid kongenitala brister kan plasma ensamt inte korrigera svårare brister på koagulationsfaktorer och det är därför logiskt att ge specifik behandling även vid förvärvad brist. Nyttan av behandling med koagulationsfaktorer vid denna typ av situationer är inte fastställd och är svårstuderad, men om en patient blöder finns en teoretisk grund för att substituera de svåraste bris-terna. Detta kan i vissa fall gälla såväl prokoagulanta faktorer som hämmare (se vårdprogram [7]). Tillförsel av andra fak-torer än vad som nämnts ovan (protrombinkomplexkoncen-trat, fibrinogen) kan förekomma i undantagsfall. Det kan då röra sig om koncentrat av faktor XIII, faktor VIII och von Willebrandfaktor. En speciell situation gäller för rekombi-nant aktiverat faktor VII. Denna produkt togs ursprungligen fram för att behandla blödarsjuka som komplicerats av upp-komst av neutraliserande antikroppar mot faktor VIII eller IX. Senare har uppmuntrande resultat setts bland annat på svårt blödande patienter i andra sammanhang, exempelvis trauma (8–9). Riktlinjer för användning av rekombinant FVIIa har tagits fram och i nuläget anger dessa att produkten ska ges först när andra åtgärder är uttömda (7).

Koagulationsfaktorbrist till följd av läkemedelsbehand-ling utgör led i behandling med warfarin. Blödningskompli-kationer till följd av warfarinbehandling är mycket vanliga och hjärnblödning har angetts vara cirka tio gånger vanli-

gare än i bakgrundspopulationen (10). Reversering av war-farineffekten är effektiv om man tillför koagulationsfaktor-koncentrat (protrombinkomplexkoncentrat) och vida över- lägset plasmatillförsel (11–12). Principen för reversering framgår av Figur 1. I vårt land används fortfarande en del plasma för detta ändamål men användning av koncentrat har starkt rekommenderats av landets koagulationscentra (13–14).



Figur 1. Princip för reversering av warfarin. När effekten av infunderade koagulationsfaktorer börjar klinga av, beroende på biologisk halveringstid i cirkulationen, inträder antidoteffekten av K-vitamin.

Behandling (Protrombinkomplex + K-vitamin).

0 8 24Tid (timmar).

Eff

ekt

på

PK

(IN

R).

Ptx K-vitamin

Sammanfattning och konklusionFör att behandling av koagulationsrubbning hos blödande patient ska bli effektiv tillförs koagulationsfaktorer så specifikt som möjligt. Plasmatillförsel är således ingen bra princip och användning av koncentrat är oftast att föredra även om kostnaden är hög (Faktaruta 1).

En rad olika patientgrupper drabbas av blödningar till följd av koagulationsfaktorbrist: kongenital eller förvärvad till följd av olika sjukdomar inklusive trauma och massiv transfusion samt läkemedelsbehandling där warfarin är den vanligaste orsaken. Vid kongenital rubbning ges i princip alltid specifik koagulationsbehandling med kon-centrat. Plasmatillförsel utgör bassubstitution av koagula-tionsfaktorer i intensivvårdssammanhang. Vid kraftigt förlängt PK (INR) ges dessutom protrombinkomplex-koncentrat och vid fibrinogenbrist ges fibrinogenkoncen-trat. I extremsituationer kan ytterligare kogulationsfak-torbehandling bli aktuell inklusive rekombinant faktor VIIa. Koagulationscentrum bör alltid kontaktas vid fak-torbehandling såvida inte vårdgivande enhet har stor erfar-enhet av sådan.



Referenser1. Mannucci PM, Tuddenham EG. The hemophilias – from royal genes to

gene therapy. N Engl J Med 2001;344:1773–9.2. Sadler JE, Mannucci PM, Berntorp E, et al. Impact, diagnosis and tre-

atment of von Willebrand disease. Thromb Haemost 2000;84:160–74.

3. Peyvandi F, Favaloro EJ. Rare bleeding disorders. Semin Thromb He-most 2009;35:345–7.

4. Berntorp E, Petrini P. Long-term prophylaxis in von Willebrand di-sease. Blood Coagul Fibrinolysis 2005;16 Suppl 1:S23–6.

5. Friberg L, Hammar N, Pettersson H, et al. Increased mortality in pa-roxysmal atrial fibrillation: report from the Stockholm Cohort-Study of Atrial Fibrillation (SCAF). Eur Heart J 2007;28:2346–53.

6. Huth-Kuhne A, Baudo F, Collins P, et al. International recommenda-tions on the diagnosis and treatment of patients with acquired he-mophilia A. Haematologica 2009;94:566–75.

7. In: Berntorp E, Lundahl T, Schött U, eds. Produkter för koagulations-behandling inom intensivvården, särskilt sepsis/DIC, 2008.

8. Boffard KD, Riou B, Warren B, et al. Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma pa-tients: two parallel randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trials. J Trauma 2005;59:8–15; discussion –8.

9. Hedner U. Factor VIIa and its potential therapeutic use in bleeding-associated pathologies. Thromb Haemost 2008;100:557–62.

10. Sjalander A, Engstrom G, Berntorp E, et al. Risk of haemorrhagic stroke in patients with oral anticoagulation compared with the general population. J Intern Med 2003;254:434–8.

11. Pabinger-Fasching I. Warfarin-reversal: results of a phase III study with pasteurised, nanofiltrated prothrombin complex concentrate. Thromb Res 2008;122 Suppl 2:S19–22.

12. Makris M, Greaves M, Phillips WS, et al. Emergency oral anticoagulant reversal: the relative efficacy of infusions of fresh frozen plasma and clotting factor concentrate on correction of the coagulopathy. Thromb Haemost 1997;77:477–80.

13. Själander A, Berntorp E, Svensson PJ. (Prothrombin complex concen-trate good in warfarin induced hemorrhage. Quick reversal–plasma should be avoided). Läkartidningen 2009;106:2278–81.

14. Holmström M. (Prothrombin complex concentrate important in warfa-rin induced hemorrhage). Läkartidningen 2009;106:2270.

15. Milam JD, Buzzurro CJ, Austin SF, et al. Stability of factors V and VIII in thawed fresh frozen plasma units. Transfusion 1980;20:546–8.

Faktaruta 1. Substitution ges om möjligt specifikt. Plasma ofta ej lämpligt.

Plasma måste ges i orimligt stor volym om optimal effekt ska uppnås•

– 30 IE koagulationsfaktor bör tillföras på några minuter

Motsvarar 2 100 mL plasma till 70 kg-patient.•

5–40 mL koncentrat ger motsvarande antal enheter.•

Plasma ej virusinaktiverad•

– Koncentrat virusbehandlade (värme, solvent-detergent, nanofiltrering).

– Rekombinant DNA-teknik ger ytterligare ökad säkerhet för vissa koncentrat.

Stor variation i plasmas innehåll•

– Ej varudeklarerad.

FVIII (och V) labilt•

Att tina plasma tar tid•

Plasma ges ej i hemmet av patienten själv •

hembehandling med koncentrat vanligt hos vissa patientgrupper vilket ger stora fördelar•

– Omedelbar terapi efter symtomdebut.

Varje år sammanställer Läkemedelsverket de biverkningar som hälso- och sjukvården har rapporterat till myndig-heten. Under 2009 tog Läkemedelsverket emot 6 245 rapporter om biverkningar från den svenska hälso- och sjukvården.

Av dessa var 5 851 spontanrapporter och resten, 394 rap-porter, kom från icke-interventionsstudier, till exempel re-gisterstudier. 1 655 rapporter avser svininfluensavaccinet Pandemrix.

Läkemedelsverket kommer senare under våren att publi-cera en rapport om säkerhetsuppföljningen av Pandemrix, inklusive de rapporter som skickats av privatpersoner.

Rapporteringsmönstret är i princip oförändrat för år 2009 om vaccinrapporterna undantas.

Tabell I. Fördelning på allvarlighetsgrad.

Rapporternas allvarlighetsgrad Antal rapporter

allvarliga * – ej dödsfall 2 175

allvarliga – dödsfall ** 114

ej allvarliga 3 956

*) En allvarlig biverkning är en sådan som leder till döden, är livshotande, nödvändiggör sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård, leder till invalidisering eller medför missbildning.**) Dödsfall, där sambandet mellan reaktionen och den fatala utgången be-dömts som möjlig eller ej utesluten.

Tabell II. Ålders- och könsfördelning för samtliga rapporter.

Ålder (år) Män % av total Kvinnor % av total Totalt %

0–20 749 12 788 13 1 537 25

21–40 277 4 739 12 1 016 16

41–60 486 8 955 15 1 441 23

61–80 687 11 931 15 1 618 26

81–100 251 4 374 6 625 10

okänd 3 5 8

totalt 2 453 39 3 792 61 6 245 100

Tabell III. Ålders- och könsfördelning för dödsfall**.

Ålder (år) Män % av totalt antal dödsfall Kvinnor % av totalt antal dödsfall Totalt %

0–20 1 1 1 1 2 2

21–40 1 1 1 1 2 2

41–60 6 5 7 6 13 11

61–80 35 31 20 18 55 48

81–100 22 19 20 18 42 37

totalt 65 57 49 43 114 100

**) Dödsfall, där sambandet mellan reaktionen och den fatala utgången bedömts som möjlig eller ej utesluten.


bIverknInGsny t t

Biverkningsnytt

Hälso- och sjukvårdens inrapporterade biverkningar 2009


bIverknInGsny t t

Tabell IV. Biverkningarnas förlopp.

Förlopp Antal rapporter

tillfrisknat utan men 3 433

tillfrisknat med bestående men 62

ej tillfrisknat när rapporten skrevs 1 218

dödsfall där ett samband med biverkningsreaktionen inte kunde uteslutas 114

dödsfall på grund av annan orsak än biverkningsreaktionen 64

okänt förlopp 1 354

totalt 6 245

Tabell V. Mest rapporterade läkemedel.

Läkemedel (ATC-kod) Antal rapporter (% av totalt inkomna rapporter)

Pandemrix (antigen) (J) 1 655 (27)

Waran (b) 196 (3)

Infanrix (J) 162 (3)

tetravac (J) 160 (3)

remicade (L) 128 (2)

enbrel (L) 126 (2)

enalapril (C) 125 (2)

Humira (L) 97 (2)

Prevenar (J) 93 (2)

simvastatin (C) 88 (1)

Kommentar: Liksom tidigare år tillhörde vaccinerna de mest frekvent rapporterade läkemedlen, varav 1 655 är Pandemrixrapporter. Det stora antalet rapporter speglar en utbredd användning och att rapporteringen av lokala reaktioner är frekvent.

Tabell VI. Andel rapporter som gäller vaccinbiverkningar.

2006 (%) 2007 (%) 2008 (%) 2009 (%)

vacciner 1 828 (36) 1 275 (27) 1 222 (26) 2 452 (39)

Övriga läkemedel 3 302 (64) 3 510 (73) 3 517 (74) 3 793 (61)


bIverknInGsny t t

Tabell VII. Mest rapporterade läkemedel med allvarliga*) biverkningar.

Läkemedel (ATC-kod) Antal rapporter (% av allvarliga rapporter)

Pandemrix (antigen) (J) 351 (15)

Waran (b) 152 (7)

remicade (L) 107 (5)

enbrel (L) 95 (4)

Humira (L) 66 (3)

enalapril (C) 59 (3)

trombyl (b) 52 (2)

mabthera (L) 32 (1)

diklofenak (m) 30 (1)

digoxin biophausia (C) 27 (1)

*) En allvarlig biverkning är en sådan som leder till döden, är livshotande, nödvändiggör sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård, leder till invalidisering eller medför missbildning.

Kommentar: Rapporter från svininfluensavaccinet Pandemrix var mest frekvent.Viktigt att notera är att flertalet inkomna rapporter för Remicade och Enbrel skett via registeruppföljning i sjukvården inom

ramen för ett särskilt projekt för biverkningsrapportering (ARTIS) med målet att registrera samtliga allvarliga biverkningar. Det representerar därmed en ”intensifierad spontanrapportering”.

Detta understyrker att en kvantitativ värdering av biverkningars förekomst skall göras med stor försiktighet i ett spontanrappor-teringsmaterial.

Tabell VIII. Vem rapporterar?

Rapportör Antal rapporter (%) 2007 Antal rapporter (%) 2008 Antal rapporter (%) 2009

Läkare 3 511 (73) 3 493 (74) 4 659 (75)

tandläkare 41 (< 1) 28 (< 1) 53 (< 1)

sköterska, kommun 223 (5) 351 (7) 392 (6)

sköterska, öppenvård 375 (8) 701 (15) 823 (13)

sköterska, slutenvård 28 (< 1) 109 (2) 258 (4)

sköterska, ej spec 583 (12) 0 18 (< 1)

Övriga 24 (< 1) 57 (1) 42 (< 1)

Kommentar: Under året 2007 genomfördes generell sjuksköterskerapportering. Detta har ännu inte fått genomslag i statistiken. Antal rapporter från sjuksköterskerapportering ses i Tabell IX.

Tabell IX. Antal rapporter från sjuksköterskerapporteringen.

År Antal rapporter

2006 1 712

2007 1 209

2008 1 161

2009 1 491


bIverknInGsny t t

Ett samband mellan användning av finasterid och risken för manlig bröstcancer kan inte uteslutas. Patienterna bör därför vara uppmärksamma på förändringar som kan vara tecken på manlig bröstcancer och förskrivare uppmanas att rapportera misstankar om sådana föränd-ringar till Läkemedelsverket.

Patienter som använder finasterid 1 mg och 5 mg ska instru-eras att ta kontakt med sjukvården om de finner förändringar i bröstvävnad såsom knutor, smärta, förstorade bröst eller förändring i bröstvårta.

Europeisk genomgångInom det gemensamma säkerhetsarbetet för läkemedel i Europa, Pharmacovigilance Working Party (PhVWP), har Sverige ansvarat för en genomgång av fall av manlig bröst-cancer vid användning av finasterid. Flertalet biverknings-rapporter i utredningen härrörde från kliniska prövningar och spontanrapporter efter godkännandet. Dessa associeras främst med finasterid 5 mg, men det fanns även enstaka spontanrapporter associerade med finasterid 1 mg. Informa-tion om detta publicerades på EMAs hemsida i en så kallad Monthly report i oktober 2009.

Produktinformation uppdaterasPhWVP konstaterade att materialet i genomgången var be-gränsat men att ett samband inte kunde uteslutas vid an-vändning av finasterid. Till följd av detta pågår nu en uppda-tering av produktinformation och bipacksedlar för finasterid 1 mg och 5 mg. Information som lagts till är att patienter uppmanas att kontakta sjukvården vid förändringar i bröst-vävnad, liksom uppdaterad information i biverkningsavsnittet gällande manlig bröstcancer.

Uppdaterad produktinformation och bipacksedlar kom-mer att finnas på www.lakemedelsverket.se.

Rapportera misstankar om förändringar i bröstvävnadFörskrivare uppmanas att till Läkemedelsverket rapportera biverkningar som relateras till användning av finasterid 1 mg och 5 mg där förändringar i bröstvävnad kan misstänkas. Blankett för anmälan finns på www.lakemedelsverket.se alternativt i FASS.

Viktigt att veta för tolkningen av biverkningsrapporterEn rapport avser oftast en individ men kan innehålla beskrivningar av flera reaktioner. En bedömning görs av om det kan finnas ett samband mellan läkemedelsbehandlingen och de aktuella reaktionerna. Hänsyn tas bland annat till patientens grundsjukdom, eventuellt samtidigt intag av andra läkemedel samt tidsförloppet.

Allvarlighetsgraden av det inträffade bedöms också. Allvarliga biverkningar definieras vanligen som sådana som är livs-hotande, medför sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård, leder till invalidisering eller medför missbildning eller leder till döden.

I samband med den förstärkta säkerhetsuppföljningen av Pandemrix som inleddes i höstas har hälso- och sjukvården särskilt uppmanats att rapportera alla eventuella misstankar om biverkningar, med undantag för dem som finns angivna som ”vanliga/mycket vanliga” i produktresumén. I och med att man rapporterar redan vid misstanke innebär det att den som rapporterar inte behöver ta ställning till om det utöver tidssamband med vaccinationen kan finnas ett orsakssam-band.

En bra biverkningsrapportering utgör därför ett viktigt komplement till den kunskap om biverkningar som fanns när läke medlet godkändes och började användas och har stor betydelse för att klargöra dess riskprofil.

Uppmärksamma förändringar i bröstvävnad vid finasteridbehandling


bIverknInGsny t t

Bristande kastrationseffekt vid GnRH-analogbehandling Flera fall av bristande kastrationseffekt vid behandling med leuprorelin hos patienter med prostatacancer har rapporterats till Läkemedelsverket. Läkare uppmanas därför att kontrollera dessa patienters s-testosteron vid stigande PSA och att rapportera de fall som inte uppnår kastrationsvärden.

De senaste två åren har sammanlagt tolv fall med bristande kastrationseffekt under leuprorelinbehandling rapporterats till Läkemedelsverkets biverkningsregister SWEDIS. I samt-liga fall har stigande PSA föranlett kontroll av s-testosteron som visat på icke-kastrationsvärden (> 0,7 nmol/L). I de fall där uppföljning föreligger så har antingen ett byte skett till annat GnRH-preparat eller fortsatt behandling med samma GnRH givit önskad effekt. Fallen summeras översiktligt i ta-bellen nedan där mörkblått representerar s-testosteron > 6 nmol/L och ljusblått s-testosteron <= 0,7 nmol/L.

Avsaknaden av uppnådd kastrationsnivå tolkas som en sä-kerhetssignal eftersom patienten riskerar att uppfattas ha en kastrationsrefraktär sjukdom vilket kan leda till tillägg av annan onkologisk behandling samtidigt med en ökad oro hos den drabbade patienten.

Läkemedelsverket vill uppmana de läkare som hand- lägger patienter med hormonbehandlad prostatacancer att kontrollera s-testosteron vid stigande PSA och rapportera de fall som inte uppnått kastrationsvärden för s-testosteron (> 0,7 nmol/L) under pågående GnRH-behandling.

Inga rapporter föreligger för andra gonadotropinfrisät-tande hormonanaloger (GnRH) vid prostatacancerbehand-ling.

Case Gender Age After first After second After third After fourth

1 m 52 no effect # no effect # some effect #

2 m 64 no effect # no effect # some effect #

3 m 65 no effect # effect #

4 m 59 no effect ¤

5 m 84 effect # no effect #

6 m 70 effect ¤ no effect ¤

7 m 65 unknown no effect # effect #*

8 m 68 effect # no effect # effect ¤

9 m 77 unknown effect # no effect #

10 m 66 effect # effect # some effect # no effect #

11 m 73 effect # effect # effect # no effect #

12 m 80 some effect # some effect #

# 3 months injection¤ 6 months injection* adding bicalutamide 150 mg daily


monoGr afIer

Klinisk effektGodkännandet baseras på en fas II-studie och tre fas III-studier. I den pivotala studien (609-04) inkluderades 1 443 individer, 18–80 år, med tidiga tecken och symtom på reci-diverande herpes labialis. Dessa behandlades med antingen Xerclear kräm, aciklovir 5 % i Xerclearvehikel eller med en-bart vehikel. Den primära effektvariabeln var att förhindra att munsårsepisoder utvecklades till ulcerativa lesioner. Pa-tienterna ansågs representativa för målgruppen för behand-lingen. Demografiska data vid studiestart och sjukdomshis-toria avseende episoder av herpes labialis var jämförbara mellan behandlingsgrupperna. Samtliga inkluderade pa-tienter hade mellan fyra och sex återkommande episoder av herpes labialis det senaste året. Patienten inledde själv be-handlingen så snart som möjligt vid första tecken på en åter-kommande herpesepisod. Krämen applicerades fem gånger per dygn i fem dagar. Bland individer som behandlats med Xerclear utvecklade 58 % ulcerativa lesioner jämfört med 65 % hos individer som behandlats med aciklovir i Xerclear-vehikel (p = 0,014) och 74 % för individer behandlade med vehikel (p < 0,0001). Andelen icke ulcerativa lesioner i vehi-kelgruppen överensstämde med naturalförloppet medan andelen av dessa i aciklovirgruppen var något högre än vad som tidigare visats för sedan tidigare godkända aciklovirfor-muleringar. Hos de individer som utvecklade ulcerativa le-sioner var läkningstiden i medeltal 5,7; 5,9 och 6,5 dagar för Xerclear, aciklovir 5 % i Xerclearvehikel respektive enbart vehikel.

Den primära effektvariabeln analyserades också för olika subgrupper avseende ålder, kön, tidpunkt i sjukdomsförlop-pet för behandlingsstart, antal episoder per år, tid sedan sjukdomen debuterade och följsamhet till behandling. Denna analys visade likvärdiga resultat i samtliga subgrupper, det vill säga effekten var störst för kombinationsprodukten följt av aciklovir enbart och placebo (vehikel).

De andra två fas III-studierna hade främst fokus på säker-het. Den ena (609-06) var en randomiserad dubbelblind studie som inkluderade 107 vuxna individer med mild till måttlig immunosuppression som behandlades med antingen Xerclear eller aciklovir i Xerclearvehikel. Primär effektvaria-bel var episodduration, det vill säga tid till dess krustan los-sar för ulcerativa lesioner och tid till total utäkning för non-ulcerativa lesioner. Frekvens av munsårsskov och epi-sodduration under en uppföljningsperiod på ett år efter be-handling skilde sig inte mellan behandlingsgrupperna.

Den tredje fas III-studien var en öppen säkerhetsstudie hos ungdomar med återkommande herpes labialis som in-kluderade 254 individer mellan 12 och 17 år. Behandling utfördes enligt samma doseringsregim som hos vuxna. Ef-fekten var jämförbar med vad som observerats hos vuxna.

Effekten var likvärdig i alla åldersgrupper, inklusive ungdomar (12–17 år) och äldre (> 65 år) och var även obe-roende av kön.

Läkemedelsmonografier

Xerclear (aciklovir och hydrokortison)ATC-kod: D06BB53Kräm, 50 mg aciklovir och 10 mg hydrokortisonMedivir AB

Sammanfattning av dokumentationenXerclear är en kombination av aciklovir (antiviral) och hydrokortison (antiinflammatorisk) som har godkänts för indikationen behandling av tidiga tecken och symtom på recidiverande herpes labialis (munsår) för att minska uppkomsten av ulcerativa lesioner hos immunokompetenta vuxna och ungdomar (12 år och äldre).

Den exakta mekanismen för detta är inte helt klarlagd men utgörs sannolikt av att förutom att virus elimineras så dämpas den lokala inflammatoriska reaktionen i läppen vilket leder till minskning av symtomen/uppkomst av ulcerativa lesioner.

Godkännandedatum: 2009-10-14 (decentraliserad procedur).

Läkemedelsverkets värderingXerclear utgör en ny behandlingsprincip av recidiverande herpes labialis där den antivirala komponenten aciklovir kombineras med hydrokortison för att förutom, i likhet med andra topikala aciklovirberedningar, förkorta läkningstiden även minska uppkomsten av ulcerativa lesioner.

Möjligheten att minska risken för att en herpesepisod utvecklas till en ulcerativ lesion bedöms som värdefullt för den en-skilde patienten även om kombinationen i likhet med enbart topikal aciklovirbehandling har en klinisk effekt som begränsas till knappt en dags förkortad läkningstid av uppkomna ulcerativa lesioner.


monoGr afIer

Utfall av sekundära effektvariabler hos patienter som utvecklade ulcerativa lesioner. Xerclear (ME-609-04) kräm versus a) placebo (vehikel) och b) aciklovir i vehikel.

a)

b)

me-609 vs. vehicleUlcerative recurrences

subject preference........................................

Cumulative severity of tenderness...............

maximum severity of tenderness.................

duration of tenderness..................................

Cumulative lesion area..................................

maximum lesion area....................................

episode duration to normal skin...................

Proportion of ulcerative lesions on day 5....

episode duration.................................................

...................................................................p = 0,002

...................................................................p = 0,011

...................................................................p = 0,308

...................................................................p = 0,020

......................................p = 0,005

..............................................................p = 0,220

...................................................................p = 0,002

...............................................................p = 0,025

...................................................................p = 0,008

0 0,5 1 1,5 2ratio between point estimates

favours vehicle favours me-609

me-609 vs. acyclovirUlcerative recurrences

subject preference........................................

Cumulative severity of tenderness...............

maximum severity of tenderness.................

duration of tenderness..................................

Cumulative lesion area..................................

maximum lesion area....................................

episode duration to normal skin...................

Proportion of ulcerative lesions on day 5....

episode duration.................................................

...................................................................p = 0,336

...................................................................p = 0,966

...................................................................p = 0,390

...................................................................p = 0,838

......................................p = 0,096

..............................................................p = 0,748

...................................................................p = 0,297

...............................................................p = 0,117

...................................................................p = 0,365

0 0,5 1 1,5 2ratio between point estimates

favours acyclovir favours me-609

SäkerhetDet finns lång klinisk erfarenhet av de två ingående aktiva komponenterna aciklovir och hydrokortison var för sig. Båda är väl tolererade och har en vedertagen god säkerhets-profil. Båda har också varit tillgängliga som receptfria läke-medel under flera år. Tillägget av en kortikosteroid till en infekterad lesion kan teoretiskt tänkas kunna fördröja läk-ningsprocessen och därför analyserades de kliniska studierna speciellt med avseende på detta.

Totalt 2 064 individer med recidiverande herpes labialis deltog i fas II- och fas III-studierna. Av dessa fick 1 002 minst en dos Xerclear (791 immunokompetenta vuxna, 77 HIV-infekterade vuxna och 134 ungdomar). Biverkningar förekom oftare i fas II-studien där herpeslesioner inducera-des med UV-ljus än i fas III-studierna där episoderna upp-kom spontant.

Biverkningar som förekom hos > 1 % av patienterna i någon behandlingsgrupp var ”annat herpes recidiv”, huvudvärk, nasofaryngit, övre luftvägsinfektion och torra läppar. Samtliga dessa biverkningar förekom oftare hos patienter i vehikelgrup-pen än i gruppen som fick den aktiva kombinationen.

Biverkningar på applikationsstället analyserades i detalj då dessa händelser utgör majoriteten av kända biverkningar för vardera aktiv komponent. I samtliga fas III-studier var frekvensen biverkningar på applikationsstället jämförbar mellan behandlingsgrupperna. Förutom i tre fall (svullen överläpp, irritation på applikationsstället och torrhet på applikationsstället) bedömdes biverkningarna vara av mild eller måttlig svårighetsgrad.

I fas III-studierna totalt var andelen individer med minst en svår biverkan 7/812 (0,9 %) i Xercleargruppen, 1/640 (0,2 %) i aciklovirgruppen och 3/232 (1,3 %) i vehikelgruppen. För två (0,2 %) patienter i Xercleargruppen och en (0,4 %) i ve-hikelgruppen rapporterades ”annat herpes labialisrecidiv” som bedömdes som svåra. Dessutom hade två individer i Xercleargruppen biverkningar på applikationsstället som bedömdes som svåra (svullen överläpp och irritation på applikationsstället) jämfört med en i vehikelgruppen (torr-het på applikationsstället).

Inga behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar rap-porterades från någon av de kliniska studierna.

Virusförekomst och aciklovirresistens följdes noggrant under studierna och inga skillnader mellan Xerclear och enbart aciklovir registrerades. Herpes simplexvirus (HSV) isolerades hos 22 %, 24 % och 40 % av individer som behand-lats med Xerclear, aciklovir enbart respektive placebo.

Totalt avbröt åtta patienter studien i förtid på grund av biverkningar varav tre i Xercleargruppen, en i aciclovirgrup-pen och fyra i placebogruppen. Av dessa var sju biverkningar på applikationsstället och alla utom en bedömdes som milda.

I den öppna studien omfattande ungdomar med recidive-rande herpes labialis, rapporterades endast en biverkan som bedömdes vara behandlingsrelaterad, inflammation på app-liceringsstället. I motsats till ”vuxenstudiens” 5 % lokala biverkningar, rapporterades inga andra lokala biverkningar hos denna unga patientpopulation.

I studien med HIV-infekterade vuxna noterades biverk-ningar hos sex (8 %) av patienterna som använde Xerclear och hos fem (17 %) hos dem som fick ren aciklovirbehandling.


monoGr afIer

Andel patienter som inte utvecklade ulcerativa lesioner för olika studiepopulationer i de tre fas III-studierna (ITT: intention to treat; PP: per-protokoll; EP: evaluerbar population). Studie 609-04 (pivotal studie), 609-06 (immuno-supprimerade patienter) och 609-07 (ungdomar 12–18 år).

%

70

60

50

40

30

20

10

0 study study study study study study 609-04 609-04 609-06 609-06 609-06 609-07 Itt PP Itt PP eP safety set

me-609

aCv

vehicle

me-609aCv

vehicle

me-609aCv

me-609

aCv

me-609

aCv

me-609

Alla biverkningarna var av mild till måttlig svårighetsgrad. Ett fall av överkänslighetsreaktion på applikationsstället i Xercleargruppen var den enda biverkning som bedömdes vara troligen relaterad till studieläkemedlet. Alla andra bi-verkningar var infektioner som en följd av patienternas dåliga immunstatus. Tillägg av hydrokortison till aciklovir verkade således inte signifikant påverka lesionens svårighetsgrad, läkningstid eller frekvens av biverkningar i immunsupprime-rade patienter jämfört med behandling med enbart aciklovir. Inga tecken på sekundärinfektioner observerades hos Xer-clearbehandlade patienter.

Litteratur1. PAR relevant internetadress: (www.lakemedelsverket.se) eller (http://

www.hma.eu/mri.html).2. Evans TG, Bernstein DI, Raborn GW, et al. Double-blind, randomized,

placebo-controlled study of topical 5 % acyclovir-1 % hydrocortisone cream (ME-609) for treatment of UV radiation-induced herpes labialis. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:1870–4.


monoGr afIer

Du vet väl att samtliga läkemedelsmonografier finns påwww.lakemedelsverket.se


monoGr afIer

Veterinärmedicinska läkemedel

Metacam (melocixam) – ny indikationATC-kod:QM01A C06Injektionsvätska, lösning 5mg/mLBoehringer Ingelheim Vetmedica

SammanfattningMetacam injektionsvätska har erhållit godkännande för indikationen ”För lindring av post-operativ smärta i samband med mindre mjukdelskirurgiska ingrepp såsom kastration” hos gris. Den nya indikationen avser engångsbehandling med samma dos (0,4 mg/kg kroppsvikt) som tidigare godkänts för behandling av ledlidanden och PPDS (postpartum dysgalactia syndrome) hos gris. Effekten stöds av en klinisk placebokontrollerad fältstudie inkluderande 150 stycken två till sju dagar gamla hangrisar som gavs antingen Metacam eller placebo 10–30 minuter före kirurgisk kastration enligt normal rutin. En tredje grupp bestå-ende av 30 hangrisar utgjorde en negativ kontroll som inte behandlades med något läkemedel och inte kastrerades men som i övrigt hanterades som grisarna i de två andra grupperna. Primär effektmarkör var halten kortisol i blod 30 minuter efter ka-stration. Signifikant (p = 0,001) lägre kortisolnivåer sågs i Metacamgruppen (206 ± 104 ng/mL) jämfört med i placebogruppen (276 ± 97 ng/mL). Kortisolhalten i den negativa kontrollen (63 ± 67 ng/mL) var signifikant (p = 0,001) lägre än i Metacam-gruppen.

Sekundär effektmarkör var smärtrelaterade beteendeförändringar under själva ingreppet samt det första dygnet efter in-greppet. Det var ingen skillnad mellan Metacamgruppen och placebogruppen i andelen grisar som uppvisade tecken på smärta under själva kastrationen vilket visar att behandlingen inte ger smärtlindring i samband med det kirurgiska ingreppet.

Tecken på smärta var dock signifikant lägre i Metacamgruppen jämfört med i placebogruppen två timmar (p = 0,046) res-pektive fyra timmar (p = 0,037) efter ingreppet (Tabell I).

Tabell I. Fördelning av grisar enligt smärtrelaterade beteendeförändringar skattade på en 4-gradig skala där 4 markerar mest smärta.

Två timmar efter kastration:

Grad av smärta 0 1 ≥ 2

metacam (antal grisar) 62 11 2

Placebo (antal grisar) 51 15 9

Fyra timmar efter kastration:

Grad av smärta 0 ≥ 1

metacam (antal grisar) 62 13

Placebo (antal grisar) 51 24

Vid tidpunkterna 30 minuter, 1 timme och 24 timmar efter kastration sågs ingen skillnad i kliniska smärtsymtom mellan grupperna. Det noterades ingen skillnad mellan grupperna avseende viktökning fram till avvänjning eller tid för avläkning av operationssåret.

Inga dödsfall eller tecken på behandlingsrelaterade biverkningar noterades under studien. Ytterligare stöd för effekt anfördes genom referens till tidigare publicerade undersökningar (1,2,3) i vilka totalt 188 han-

grisar yngre än en vecka behandlats med en dos Metacam (0,4 mg/kg) strax före kastration. Resultaten motsvarade dem som sågs i den ovan beskrivna studien genom att indirekt – via mätning av kortisol i plasma – indikera tecken på viss postoperativ smärtlindring framför allt under de första tre till fyra timmarna efter ingreppet.

Eftersom säkerheten vid administrering till grisar yngre än två dagar inte studerats och det kan förväntas att metabolismen av främmande substanser är annorlunda hos mycket unga djur ska av säkerhetsskäl en dag gamla grisar inte behandlas. Behand-ling av smågrisar medför administrering av mycket små volymer och för att uppnå effekt och god säkerhet är det viktigt att säkerställa korrekt dosering. För att uppnå bästa möjliga effekt ska behandlingen ges 30 minuter före ingreppet.

Referenser1. EPAR (http://www.ema.europa.eu)2. Langhoff R, Zöls S, Barz A, et al. EAAP meeting/PIGCAS integration

seminar, Girona, Spain, 26–28.03.2008. Poster. Vortragsband:60–61.3. Schulz C, Ritzmann M, Palzer A, et al. Berl Munch Tierärztl Wo-

chenschr 2007;120,177–83.4. Zöls S, Ritzmann M, Heinritzi K. Berl Munch Tierärztl Wochenschr

2006;119,183–96.


monoGr afIer

Godkännandedatum: 2010-01-26 (central procedur).

Läkemedelsverkets värderingDetta är det första NSAID som godkänts för postoperativ smärtlindring av gris vid mindre mjukdelskirurgi. Behandlingen bedöms framför allt komma att användas i samband med kirurgisk kastration och det är av värde att grisar då kan erbjudas postoperativ smärtlindring, även om effekten bedöms vara tämligen begränsad. För att erhålla smärtlindring under ett kirur-giskt ingrepp krävs behandling med anestetikum.

Prenumerera på nyheter från Läkemedelsverketwww.lakemedelsverket.se


tLv

Läkemedel med som innehåller hyaluron-syra utesluts ur högkostnadsskyddetHyaluronsyra används för att behandla mild till måttlig knäledsartros. De företag som säljer dessa läkemedel har inte tillräckligt klarlagt att kostnaden motsvarar effekten. TLV bedömer att användningen inte är kostnadseffektiv och har därför beslutat att läkemedel som innehåller hyalu-ronsyra inte ska ingå i högkostnadsskyddet. Läkemedlen Artzal, Hyalgan och Synvisc innehåller hyaluronsyra och utesluts därmed ur högkostnadsskyddet från och med den 15 juni 2010.

Besluten frigör cirka 16 miljoner kronor per år.De här besluten ingår i TLVs genomgång av smärtstil-

lande och inflammationsdämpande läkemedel. Besluten om hyaluronsyraläkemedlen har tidigarelagts eftersom det finns tillräckligt med underlag för att fatta dessa beslut redan nu. Mer information på www.tlv.se/hyaluronsyra.

Besluten i TLVs genomgång av smärtstillande och in-flammationsdämpande läkemedel kommer preliminärt att fattas vid halvårsskiftet 2010.

Landstingen föreslås finansiera viss behandling med KuvanLandstingen rekommenderas att finansiera läkemedlet Kuvan för vissa patienter där diet inte hjälper eller har otill-räcklig effekt. Detta enligt ett ställningstagande från en ny expertgrupp, NLT-gruppen (Nya LäkemedelsTerapier), tillsatt av Sveriges landstingsdirektörer.

Rekommendationen om Kuvan är NLT-gruppens första ställningstagande. TLV välkomnar beslutet som innebär att landstingen kan ge ekonomiskt stöd för behandling med ett läkemedel även då det inte omfattas av högkostnadsskyddet.

Information om NLT-gruppen: www.skl.se/NLT. Information om NLTs rekommendation beträffande

Kuvan: www.skl.se/NLT_Kuvan.

APO-go Pumpfill ingår i högkostnadsskyddetAPO-go Pumpfill innehåller apomorfin och är avsett för behandling av Parkinsons sjukdom när tablettbehandling inte ger fullgod effekt.

TLV bedömer att APO-go Pumpfill är ett värdefullt tillskott för att behandla de patienter som lider av långt framskriden Parkinsons sjukdom. Kostnaden för läkemedlet är lägre än för jämförbara produkter.

Mot bakgrund av detta beslutar TLV att APO-go Pump-fill ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet.

Beslutet gäller sedan den 27 mars 2010.

Cimzia ingår i högkostnadsskyddetCimzia är en ny TNF-alfa-hämmare mot reumatoid artrit (RA). TLV bedömer att Cimzia har en likvärdig effekt med andra jämförbara läkemedel som används för att behandla RA. Kostnaden är lägre.

Mot bakgrund av detta beslutar TLV att Cimzia ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet.

Beslutet gäller sedan den 27 mars 2010.

Formatris Novolizer ingår i högkostnadsskyddetFormatris Novolizer (formoterol) är en långverkande luft-rörsvidgare som används som tillägg till underhållsbehand-ling för att lindra symtom hos patienter med astma och KOL. Läkemedel med formoterol ingår sedan tidigare i lä-kemedelsförmånerna.

Novolizer är en ny inhalator som introduceras i hela be-handlingslinjen mot astma och KOL. Av TLVs utredning framgår att Formatris Novolizer har likvärdig effekt som det billigaste alternativet och ska därför ingå i högkostnads-skyddet.

Beslutet gäller sedan den 25 februari 2010.

Ventilastin Novolizer ingår i högkostnadsskyddetVentilastin Novolizer (salbutamol) är en kortverkande luft-rörsvidgare som används för att lindra symtom hos patienter med astma och KOL. Läkemedel med salbutamol ingår sedan tidigare i läkemedelsförmånerna.

Novolizer är en ny inhalator som introduceras i hela be-handlingslinjen mot astma och KOL. Av TLVs utredning

Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketTLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.

För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket.Kontakt: Cecilia Hultin, Box 55, 171 11 SolnaTelefon: +46 8 56 84 20 88, e-post: [email protected], www.tlv.se

framgår att Ventilastin Novolizer har likvärdig effekt som det billigaste alternativet och ska därför ingå i högkostnads-skyddet.


Novopulmon Novolizer ingår i högkostnadsskyddetNovopulmon Novolizer (budesonid) används som under-hållsbehandling vid astma. Läkemedel med budesonid ingår sedan tidigare i läkemedelsförmånerna.

Novolizer är en ny inhalator som introduceras i hela be-handlingslinjen mot astma och KOL.

Av TLVs utredning framgår att Novopulmon Novolizer har likvärdig effekt som det billigaste alternativet och ska därför ingå i högkostnadsskyddet.


Zypadhera ingår i högkostnadsskyddetInjektionsvätskan Zypadhera (olanzapin) används för under-hållsbehandling av vuxna patienter med schizofreni som stabiliserats under akut sjukdom med oralt olanzapin. TLV bedömer att Zypadhera är ett värdefullt tillskott och då kostnaden är densamma som för jämförbara läkemedel ska Zypadhera ingå i högkostnadsskyddet.

Beslutet gäller sedan den 6 mars 2010.Beslutet förenas med villkoret att företaget senast den 1

juli 2012 ska redovisa hur byte till Zypadhera påverkar anta-let återfall med sjukhusvård, antal vårddagar och hur an-vändningen fördelar sig mellan de olika doserna. När dessa uppgifter finns redovisade får TLV ta ställning till om ären-det ska prövas igen.

Zebinix kommer inte att ingå i högkostnadsskyddetTLV har beslutat att Zebinix (eslikarbaxepinacetat) inte ska subventioneras.

Zebinix, tabletter, används som tilläggsterapi vid epilepsi hos vuxna. Zebinix är tänkt att förskrivas i ett sent skede i läkemedelsbehandlingen, då patienten inte svarar på be-handling med bara ett antiepileptiskt läkemedel.

Enligt TLVs bedömning har företaget inte visat att läke-medlet ger bättre effekt, färre biverkningar eller tillför mer nytta än det läkemedel som TLV bedömer är det mest rele-vanta jämförelsealternativet. Kostnaden för att behandla med Zebinix är betydligt högre. Mot bakgrund av detta be-slutar TLV att Zebinix inte ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.

Beslutet fattades den 5 mars 2010.

Informationsmaterial om regler för utbyte av läkemedel med generisk konkurrensReglerna för utbyte av läkemedel med generisk konkurrens har vidareutvecklats med anledning av omregleringen av den svenska apoteksmarknaden. De nya reglerna gäller sedan den 1 juli 2009 och presenteras i TLVs föreskrifter som är till-gängliga på www.tlv.se/foreskrifter.

Informationsmaterial om bland annat den praktiska till-lämpningen av reglerna finns på www.tlv.se/utbyte.

Där finns dokument med frågor och svar om regelsyste-met, en PowerPoint-presentation samt utbildningsmaterial.

Snabbguide till TLVs beslutBeviljas generell subventionAPO-go Pumpfill mot Parkinsons sjukdom ingår i hög-kostnadsskyddet sedan den 27 mars 2010.

Cimzia som behandlar reumatoid artrit (RA) ingår i högkostnadsskyddet sedan den 27 mars 2010.

Formatris Novolizer för lindring av symtom hos patien-ter med astma och KOL ingår i högkostnadsskyddet sedan den 25 februari 2010.

Ventilastin Novolizer för lindring av symtom hos pa-tienter med astma och KOL ingår i högkostnadsskyddet sedan den 25 februari 2010.

Novopulmon Novolizer som används som underhålls-behandling av patienter med astma ingår i högkostnadsskyd-det sedan den 25 februari 2010.

Zypadhera som används för underhållsbehandling av vuxna patienter med schizofreni ingår i högkostnadsskyddet sedan den 6 mars 2010.

Beslut om uteslutning ur högkostnadsskyddet Läkemedlen Artzal, Hyalgan och Synvisc som behandlar smärta vid lätt till måttlig artros utesluts ur högkostnads-skyddet. Besluten gäller från och med den 15 juni 2010.

Ansökan om subvention avslåsZebinix som används som tilläggsterapi hos vuxna vid epi-leptiska anfall har fått avslag för subvention. Beslutet fattades den 5 mars 2010.

Utträde ur förmånerna den 1 maj 2010Netilyn, injektionsvätska, lösning, 10 mg/mL, glas- ampuller, 10 × 1,5 mL.

Netilyn, injektionsvätska, lösning, 100 mg/mL, glas-ampuller, 10 × 1,5 mL.

Netilyn, injektionsvätska, lösning, 100 mg/mL, glas-ampuller, 10 × 1 mL.

Netilyn, injektionsvätska, lösning, 100 mg/mL, glas-ampuller, 10 × 2 mL.


tLv



tLv

Garamycin, injektionsvätska, lösning, 2 mg/mL, glas- ampuller, 10 × 2 mL.

Garamycin, injektionsvätska, lösning, 40 mg/mL, glas-ampuller, 10 × 2 mL.

Precortalon aquosum, pulver och vätska till injektions-vätska, lösning, 25 mg, glasampull, 10 × (I+II).

Carvedilol Alternova, tablett, 25 mg, blister, 100 tabletter.Ramipril/Hydroklortiazid Alternova, tablett, 5 mg/25

mg, blister, 100 tabletter.Cetirizin Mylan, filmdragerad tablett, 10 mg, blister,

30 tabletter.Omeprazol Mylan, enterokapsel, hård, 10 mg, burk,

14 kapslar.Omeprazol Mylan, enterokapsel, hård, 20 mg, plastburk,

14 kapslar.Caelyx, koncentrat till infusionsvätska, lösning, 2 mg/

mL, injektionsflaska 10 mL.Caelyx, koncentrat till infusionsvätska, lösning, 2 mg/

mL, injektionsflaska 25 mL.Caelyx, koncentrat till infusionsvätska, lösning, 2 mg/

mL, injektionsflaska 10 × 25 mL.Fluorouracil Teva, injektionsvätska, lösning, 50 mg/mL,

injektionsflaska, 20 mL.Lisinopril ratiopharm, tablett, 5 mg, blister, 28 tabletter.Lisinopril ratiopharm, tablett, 5 mg, blister, 98 tabletter.Losatrix, filmdragerad tablett, 12,5 mg, blister,

30 tabletter.Losatrix, filmdragerad tablett, 100 mg, blister, 30 tabletter.Acetylcystein Mylan, lösning för nebulisator, 200 mg/

mL, glasflaska, 10 × 10 mL.Alprazolam Mylan, tablett, 0,25 mg, blister, 20 × 1

tablett (endos).Amoxicillin Mylan, kapsel, hård, 500 mg, plastburk,

6 kapslar.Amoxicillin Mylan, kapsel, hård, 500 mg, tryckförpack-

ning (endos), 100 × 1 kapslar.Atenolol Mylan, tablett, 25 mg, plastburk, 100 tabletter.Atenolol Mylan, tablett, 25 mg, tryckförpackning,

28 tabletter.Atenolol Mylan, tablett, 50 mg, plastburk, 100 tabletter.Atenolol Mylan, tablett, 50 mg, tryckförpackning,

28 tabletter.Budesonid Mylan, nässpray, suspension, 100 mikrog/

dos, glasflaska med spraypump, 2 × 200 doser (2 x 10 mL).Budesonid Mylan, nässpray, suspension, 100 mikrog/

dos, glasflaska med spraypump, 200 doser (10 mL).Budesonid Mylan, nässpray, suspension, 50 mikrog/dos,

glasflaska med spraypump, 200 doser (10 mL).Budesonid Mylan, nässpray, suspension, 50 mikrog/dos,

glasflaska med spraypump, 2 x 200 doser (2 × 10 mL).Buspiron Mylan, tablett, 5 mg, blister, 30 tabletter.Captopril Mylan, tablett, 12,5 mg, plastburk, 30 tabletter.Captopril Mylan, tablett, 12,5 mg, blister, 100 × 1

tabletter (endos).Captopril Mylan, tablett, 25 mg, blister, 100 x 1 tabletter

(endos).

Captopril Mylan, tablett, 50 mg, blister, 100 x 1 tabletter (endos).

Cefadroxil Mylan, kapsel, hård, 500 mg, plastburk, 100 kapslar.

Cefalexin Mylan, tablett, 500 mg, plastburk, 20 tabletter.Cefalexin Mylan, tablett, 500 mg, plastburk, 40 tabletter.Cefalexin Mylan, tablett, 500 mg, plastburk, 14 tabletter.Cefalexin Mylan, tablett, 500 mg, blister, 100 × 1 tablett

(endos).Felodipin Mylan, depottablett, 10 mg, blister, 28 depot-

tabletter.Lisinopril Mylan, tablett, 10 mg, blister, 30 tabletter.Lisinopril Mylan, tablett, 20 mg, blister, 30 tabletter.Lisinopril Mylan, tablett, 2,5 mg, blister, 14 tabletter.Lisinopril Mylan, tablett, 5 mg, blister, 30 tabletter.Naproxen Mylan, tablett, 250 mg, tryckförpackning,

50 × 1 tablett (endos).Naproxen Mylan, tablett, 500 mg, tryckförpackning,

50 × 1 tablett (endos).Oestriol Mylan, tablett, 2 mg, plastburk, 100 tabletter.Omeprazol Mylan, enterokapsel, hård, 20 mg, blister,

100 × 1 kapslar (endos).Omeprazol Mylan, enterokapsel, hård, 20 mg, plastburk,

56 kapslar.Oxybutynin Mylan, tablett, 5 mg, tryckförpackning, 20

tabletter.Propranolol Mylan, filmdragerad tablett, 160 mg, plast-

burk, 100 tabletter.

De nya läkemedelsförmånerna– ett produktinriktat system med två subventionsmöjligheter.

• Generell subvention innebär att ett läkemedel är subventionerat för hela det godkända användningsområdet.

• begränsad subvention innebär att ett läkemedel bara är subventionerat för ett visst använd-ningsområde.


Prenumerera på nyheter om läkemedel och tandvård via e-post och RSS

du kan prenumerera på nyheter om läkemedel och tandvård från tLv. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via rss. det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill.

Vad skall rapporteras?* Nya läkemedel

(se förteckning i FASS kapitel om biverkningar eller Information från Läkemedels verket)Alla misstänkta biverkningar förutom de som återfinns som “vanliga” i FASS-texten

* För samtliga läkemedel skall rappor teras misstänkta biverkningar som leder till:. Dödsfall. Livshotande tillstånd. Perma nent ska da eller lån g v arig f unkt ion sne dsä ttn ing. Sjukhusvård eller förlängning därav. Nya oväntade biverkningar eller interaktioner. Biverkningar som tycks öka i frekvens eller allvarlighetsgrad

Däremot behöver banala biverknin gar av äldre läke medel inte rappor teras.- Som biverkningar räknas vad gäller rapporteringskrav enligt EUs regler även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel. - Samma rapporteringsregler gäller biverkningar av naturläkemedel och läkemedel anänvda till djur. För kosmetika/hygienprodukter är det

önskvärt att nya eller allvarliga biverkningar rapporteras.Rapportera redan vid misstanke om biverkning.

Vem rapporterar?Ansvaret för rapportering av biverkningar åligger den huvudman (såväl offentlig som privat) som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården (LVFS 2001:12). I biverkningsregistret införs rapporter från läkare, tandläkare samt sjuksköterskor.Vid frågor som gäller sjuksköterskornas rapportering av biverkningar, vänligen kontakta Regionalt Biverkningscentrum.

Hur rapporterar man?enklast genom att:- blanketthuvudet på blanketten ifylles- biverkningens art (diagnos) ifylles- kopia medsändes på epikris/slutanteckning eller rele vanta daganteckningar

+ annan relevant infor mation, ex labora torielistor- alternativt kan man skicka en epikris och kontakta regionalt centrum per telefon

Vart skickas blanketten?Norra regionen Stockholmsregionen Syd Stockholmsregionen Norr Uppsala/Örebro regionenLän: AC, BD, Y och Z Län AB och I Län AB och I Län C, D, S, T, U, W och XBiverkningsenheten Biverkningsenheten Biverkningsenheten BiverkningsenhetenAvd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologiNorrl Universitetssjukhus Karolinska sjukhuset-Huddinge Karolinska sjukhuset-Solna Akademiska sjukhuset901 85 UMEÅ 141 86 HUDDINGE 171 76 STOCKHOLM 751 85 UPPSALATel 090-785 39 08 Tel 08-585 811 80 Tel 08-51773009 Tel 018-611 29 29Fax 090-12 04 30 Fax 08-585 811 85 Fax 08-517 715 33 Fax 018-611 42 [email protected] [email protected] [email protected] [email protected]

Västra regionen Östra regionen Södra regionenLän N (Norra),O, P, R Län E, F och H Län G,K,L,M,N (Södra)Biverkningsenheten Biverkningsenheten BiverkningsenhetenAvd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologiSahlgrenska Universitetsjh Universitetssjukhuset Universitetssjukhuset413 45 GÖTEBORG 581 85 LINKÖPING 221 85 LUNDTel 031-342 27 20 Tel 013-22 44 20 Tel 046-17 53 38Fax 031-82 67 23 Fax 013-10 41 95 Fax 046-211 19 [email protected] [email protected] [email protected]

Produkter som betraktas som kosmetika/hygienprodukterAnsikts make-up NagelprodukterBad- och duschprodukter ParfymprodukterBrun-utan-sol-produkter PuderHanddesinfektionsmedel RakprodukterHårborttagningsprodukter Rengöringsmedel för yrkesmässig användning (ej ytrengöring)Hårvårdsprodukter Skyddskrämer (barriärkrämer)Hudkrämer och hudrengöringsmedel SolskyddsprodukterMassagekrämer TranspirationsmedelMunvårdsprodukter

Rapporterade uppgifter behandlas i ett register i enlighet med förordningen 2001:710 om biverkningsregister angående läkemedel hos Läkemedelsverket

Överväg om detta även bör anmälas till Läkemedelsförsäkringen (information: www.lakemedelsforsakringen.nu)

BIV 2003-10

Datum Uppgift om biverkningLäkemedel, Naturläkemedel, Kosmetika/Hygienprodukter

Rapportörens namn Patient (efternamn, förnamn, personnummer)

Titel

Adress

TelefonMan Kvinna

Biverkningens diagnos Datum då biverkningen uppträdde

Grundsjukdom

Förlopp (eller kopia av epikris inkl. labdata)

Följder av biverkan: Biverkan har medfört:

Okänt Ännu ej tillfrisknat Patienten avled Sjukhusvistelse Förlängd sjukhusvistelse

Tillfrisknat utan men Livshotande reaktion Dödsorsak: Intensivvård Sjukskrivning

Återställd med funktionsnedsättning Datum: Inget av ovanstående

Upphörde reaktionen vidutsättning?

Återkom reaktionenvid återinsättning? Tidigare läkemedelsreaktioner:

Ja Okänt Ja Okänt

Nej Ej utsatt Nej Ej återinsatt

Läkemedelsform/likn BehandlingensvaraktighetMisstänkt läkemedel/preparat

(för vacciner även batchnr.) Form StyrkaDosering

Fr.o.m. T.o.m.

Indikation(om annan än grundsjukdom)

Övriga läkemedel/preparat Inga andra läkemedel/preparat

Bilagor: Journalanteckning Epikris

Lablista Läkemedelslista

Blanketten insändes till regionalt biverkningscentrum. För adress, seLäkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se eller FASS.

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • stan-dardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health eco-nomics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •

Postadress/Postal address: P.o. box 26, se-751 03 Uppsala, sWeden. besöksadress/visiting address: dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala

telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se e-mail: [email protected]

B

Behandlingsrekommendation:Behandling med NSAID till nötkreatur, får, get och gris.

Monografier:Inga monografier i detta nummer.

Behandlingsrekommendation:Farmakologisk behandling av cytomegalvirus-infektioner.

Behandling av alkoholabstinens.

Monografier:Doribax (doripenem)Ellaone (ulipristalacetat)

Behandlingsrekommendation:Läkemedelsbehandling av borreliainfektion.

Monografier:Priligy (dapoxetinhydroklorid) uerat uercilit landrem essim.

Behandlingsrekommendation:Läkemdelsbehandling vid typ 2-diabetes.

Monografier:Pradaxa (dabigatranetexilat)Vigamox (moxifloxacin)Xarelto (rivaroxaban)

Supplement 1: 2009

Nummer 2: 2010

Nummer 4: 2009

Nummer 1: 2010

Information från Läkemedelsverket 2010(21)2 Information från Läkemedelsverket 2010(21)1

Behandlingsrekommendation:Farmakologisk behandling av bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner.

Monografier:Mycamine (micafunging)Prezista (darunavir)Valdoxan (agomelatin)

Nummer 5: 2009

Tidigare utgivna nummer

Behandlingsrekommendation:Ingen rekommendation i detta nummer.

Monografier:Improvac (GnRF)Ingelvac CircoFLEX

Nummer 6: 2009

Information från Läkemedelsverket 2009(20) 6

Information från Läkemedelsverket 2009(20) supplement 1 Information från Läkemedelsverket 2009(20)4

Information från Läkemedelsverket 2009(20)5

Information från Läkemedelsverket #3 2010

Health & Medicine

Transcript of Information från Läkemedelsverket #3 2010