INFLUENCIA DEL ENVEJECIMIENTO EN LA FARMACOCINÉTICA Y FARMACDINAMIA Mª José Martínez Vázquez...
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INFLUENCIA DEL ENVEJECIMIENTO EN LA FARMACOCINÉTICA Y
FARMACDINAMIA Mª José Martínez Vázquez Servicio de Farmacia, H. MeixoeiroVigo, enero 2004
1º Curso de Doctorado de Asistencia Geriátrica. Universidad de Vigo
M. J. Martínez S. Farmacia. H. Meixoeiro. Vigo, enero 2004
Bases fisiológicas del envejecimiento
“La mayoría de nosotros desea una larga vida, pero ello supone envejecer algún día”. Turnheim, 2003
• El grado de envejecimiento varía de unos individuos a otros (edad)• El envejecimiento conlleva cambios físicos (biológicos) y
socioeconómicoscambios en la composición corporalalteraciones funcionalesdisminución de los mecanismos de homeostasisproblemas sociales diversos
• profilaxis antibiótica: eficaz cuando está indicada
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Influencia del envejecimiento en la farmacoterapia
• Consecuencia: mayor morbilidad (pluripatología) utilización de elevado número de medicamentos
• Los cambios fisiológicos que se producen con la edad afectan a: la farmacocinética de los fármacos la farmacodinámia de los fármacos
• El resultado puede conllevar una respuesta más intensa con las dosis habituales
de adultos mayor toxicidad mayor posibilidad de interacciones
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• Los cambios fisiológicos que se producen con la edad afectan a todo el proceso del medicamento en el organismo: farmacocinética:
• absorción• distribución • metabolismo • excrección
tiene influencia en la concentración del fármaco en el lugar de acción:• intensidad, frecuencia y toxicidad en la respuesta
M. J. Martínez S. Farmacia. H. Meixoeiro. Vigo, enero 2004
Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• absorción• cambios fisiológicos relacionados con la absorción GI:
disminución en la producción de salivareducción en la producción de ácido gástricoreducción de la tasa de vaciado gástricoreducción de la motilidad gastrointestinalreducción del flujo sanguíneo gastrointestinalreducción de la absorción superficialdisminución de los mecanismos de transporte
activo
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• absorción• cambios relacionados con la liberación del
fármaco:aspectos específicos de la administración de
medicamentos por sonda recomendaciones
• cambios relacionados con la absorción parenteralatrofia de la dermis y epidermisreducción de la función barrera de la piel
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• absorción GI• todas las modificaciones anteriores sugieren
reducción en la biodisponibilidad del medicamentosuelen tener poca repercusión clínicala mayoría de los fármacos orales mantienen la
velocidad y tasa de absorción en ancianosel mecanismo principal de transporte para los
fármacos es difusión pasivalas interacciones (medicamentos, alimentos,
nutrición enteral) serán consideradas igual que en adultos
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética• absorción
• algunos ejemplos:riesgo de mayor toxicidad gástrica (úlcera) de los
AINEs mayor degradación en estómago de algunos fármacos
disminuye la biodisponibiidad excepción: levodopa (se degrada menos en el
estómago por menores niveles de dopa-dexcarboxilasa en mucosa gástrica)
mayor riesgo de toxicidad de fármacos cuando se asocian medicamentos anticolinérgicos, antiH1, opiaceos, antidepresivos tricíclicos
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• absorción• algunos ejemplos:
disminución de la absorción GI para los medicamentos que se absorben por transporte activo:
calcio, sales de hierro, vitaminasgabapentina, algunos nucleósidos ???
Pocos fármacos han demostrado reducción en la tasa de absorción:
digoxina, indometacina, prazoxina
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• absorción• cambios relacionados con la liberación del fármaco:
disminución de la velocidad de disoluciónnitroglicerina sublingual
aspectos específicos de la administración de medicamentos por sonda • utilización elevada de sondas en geriatría
sondas nasogástricasgastrostomíasyeyunostomías
• se producen cambios en la forma farmacéutica del medicamento
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
aspectos específicos de la administración de medicamentos por sonda
• alta incidencia de sondas en geriatría• riesgo de obstrucciones de la sonda• necesidad de una adecuada liberación
•valorar» osmolaridad, pH, sorbitol, viscosidad,
velocidad de caída, adsorción del fármaco
» osmolaridad GI entre 100-400 mosm/Kg
• riesgo de interacciones con la NE
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aspectos específicos de la administración de medicamentos
por sonda• Considerar:el fármaco a elegir
no incompatibilidades ni interacciones con la sonda
el lugar de colocación de la sondaabsorción del fármaco, pH, osmolaridad
la forma farmacéutica adecuadano fármacos de liberación retardada no líquidos de elevada osmolaridad
la administración de nutrición enteralseparar el fármaco y la NE
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administración de medicamentos por sonda
• Ej.Fármaco
» yeyunostomía (no antiácidos)» buscar alternativas (pantoprazol-ranitidina)» citostáticos orales» adsorción a la sonda (distraneurine, fenitoina,
sandimun, dificultar para ajustar la respuesta)
lugar de colocación de la sonda» formas líquidas (cuidado jarabes, yeyunostomía,
diflucan 3000 mosm/l. Diluir con 100 ml, » osmolariada elevada, preferir comprimidos (septrin)» p a inestable a pH ácido o irritantes, eludir cápsula-
depakine soluc.
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administración de medicamentos por sonda
• Ej.forma farmacéutica
» no tritutar si cubierta entérica de liberación retardada (masdil retard, ferogradumet, risperdal)
» cápsulas de gelatina blanda (adalat) » recubrimiento por olor, sabor (triturar, rigoran)» riesgo de obstrucción de sonda por microgránulos
(omeprazol)
la administración de NE» diferentes problemas, disminución del efecto del
medicamento» quinolonas-NE» dieta con fibra-paracetamol/lovastatina
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administración de medicamentos por sonda
• Recomendaciones generales:evitar ff retardadas, sublinguales, ff estabilidad
dependientes, cap gelatina blanda (alternativas)preferir líquidos de baja osmolaridad y comprimidos de
liberación normalabrir cap, triturar comprimidos y diluir con 15-30 ml de
agua (jeringa) lavar sonda con 30 ml antes y después de cada
medicementoseparar de NE al menos 30 min y lavar antes y
despuésconsultar a S. Farmacia
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• absorción• cambios relacionados con la absorción parenteral
atrofia de la dermis y epidermis reducción de la función barrera de la piel
• la tasa de absorción de medicamentos puede estar disminuida por hipoperfusión tisular:
medicamentos transdérmicosmedicamentos subcutáneos
• evitar inyecciones IM si es posibleabsorción errática, riesgo de infiltrados estériles
• absorción parenteral pocos dados, se cree no diferencias significativas
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• distribución • la concentración plasmática (Cp) es inversamente
proporcional al volumen de distribución (Vd) delfármaco en el organismo
• el Vd depende de los espacios hidrofílico y lipofílico del cuerpo
• la vida media (t1/2) cambia directamente con el Vd.
Mayor Vd implica mayor t1/2 y mayor tiempo para alcanzar el estado de equilibrio
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• distribución • cambios con la edad en la composición corporal
disminución de la masa magra (músculo esquelético)
disminución de 10-15% agua corporal total incremento de la masa grasa
» hombres de 18 al 36%» mujeres de 33 al 45%
en individuos muy ancianos (pérdida de peso y fragilidad)
disminución del gasto cardíacoaumento de la resistencia vascular periférica
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• distribución • consecuencias de los cambios con la edad en la
composición corporal:el Vd de medicamentos hidrofílicos disminuye
idénticas dosis de adultos producen mayores Cp. Toxicidad
aspirina, famotidina, litio, paracetamol
el Vd de medicamentos lipofílicos aumentariesgo de mayor toxicidad por mayor
permanencia en tejidosamiodarona, verapamil, teicoplaninabenzodiacepinas, barbitúricos (SNC)
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• distribución • consecuencias de los cambios con la edad en la
composición corporal: ej.riesgo de toxicidad de digoxina
bloquea la ATPasaNa/K del músculomenor masa magra, menor Vd, mayor Cpdosis terapéuticas pueden ser tóxicas en
ancianos
riesgo en la asociación de diuréticos al tto.Reducen más el Vd e incrementan la Cp de
fármacos hidrosolubles
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• distribución • consecuencias de los cambios con la edad en la
composición corporal:
¡¡¡ Atención a las dosis en adultos, ajustar dosis por Kg de peso en pacientes muy
ancianos !!!
“Generalmente, las dosis de los medicamentos se establecen en función del peso medio de un individuo
adulto”
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• distribución • cambios con la edad en la unión a proteínas:
disminución de la albúmina plasmáticaaumento (artritis, neoplasias) o no variación
en la AGA (glicoproteína ácida)• consecuencias de los cambios con la edad en
la unión a proteínas:• ¡¡¡ No presentan relevancia clínica salvo
patología añadida igual que en adultos !!!
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• distribución • cambios en la unión a proteínas:
en I Renal, I Hepática, Malnutrición• reducción de la unión a proteínas y riesgo de
toxicidad por mayor cantidad de fármaco libreclometiazol, diacepam, naproxeno, ac.
Valproico, acenocumarol, sulfonilureas, fenitoina
• aumento de la unión a AGA de drogas alcalinas
imipramina, lidocaina. Propanololrelevancia clínica poco estudiada
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• metabolismo • el metabolismo hepático de los fármacos tiene
lugar en dos fases:fase I (oxidación)
actividad del complejo enzimático citocromo P450
fase II (conjugación)actividad glutatión transferasa y UDP
glucuronil-transferasaacetilación, glucuronidación, etc.
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• metabolismo • cambios en el hígado
disminución del tamaño hepático (25-35%)disminuye el retículo endoplásmicoaumenta el espacio extracelular hepático
disminuye el flujo sanguíneo hepático (40% a los 65 años)
disminuye la tasa de síntesis de proteínas, glucosa y grasas
diminuye el flujo de bilisno cambios en las pruebas de función hepática
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• metabolismo • consecuencias de los cambios en el hígado con
la edad:
¡¡¡ el metabolismo hepático de los fármacos disminuye con la edad, pero está influenciado
por otros muchos factores !!!
• Factores: genética, sexo, estado nutricional, patologías asociadas, hábito de fumar, polifarmacia
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• metabolismo • consecuencias de los cambios en el hígado
con la edad:fase I
influenciada por la edaddisminuye la actividad del Cit P450disminuye el aclaramiento metabólico de
los medicamentos
fase IIno afectada por la edad
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• metabolismo • consecuencias de los cambios en el hígado con
la edad sobre los fármacos:disminución de la oxidación microsomal
hepáticadisminución del aclaramiento hepáticoaumento del niveles plasmáticos del fármacoaumento de la vida mediaaumento de los niveles de metabolitos activosdisminución del metabolismo de primer paso
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• metabolismo • consecuencias de los cambios en el hígado con la edad:
ejemplos fase I
alprazolam, midazolan, triazolam lidocaina, nortriptilina, propanolol, antipirina,
clometiazol, petidina, verapamil, naproxenocontradictorios: paracetamol, diacepam, otros no
afectados (diclofenac, ibuprofeno, fluoxetina)
fase II loracepam, oxacepam, temacepam, isoniazidamejor en ancianos
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• eliminación • cambios en el riñón:• disminución del número de glomérulos
funcionantes• disminución del flujo sanguíneo renal
disminución de la filtración glomerularde un 25-50% entre 20-90 años
disminución de la secreción tubular
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• eliminación • consecuencia de los cambios en el riñón:
• ¡¡¡ la fase de eliminación de los fármacos es la más afectada por la edad !!!
• ¡¡¡ el aclaramiento de los medicamentos que se eliminan fundamentalmente vía renal disminuye !!!
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• eliminación • cambios en el riñón:
la creatinina sérica sufre ligera variación con la edad
por menos masa magra en el anciano
el parámetro más fiable para evaluar la función renal en el anciano es el:
ACLARAMIENTO DE CREATININA (Clcr) ml/min
el Clcr disminuye de 0,75-1 ml/min por año desde los 40 años
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• Eliminación: ecuación Cockcroft-Gault ACLARAMIENTO DE CREATININA (Clcr)
Clcr (ml/min)=
• mujeres (multiplicar por 0,85)• sobrestima la filtración glomerular; estimar LBW
• ajuste a Crs 1mg/dL para valores <1 (Oo et al.)
[140-edad (años) x peso (Kg)
72 x Crs (mg/dL)
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• eliminación • consecuencias de los cambios en el riñón:
aumento de la vida media del fármacomayores niveles séricos de fármacos con
dosis de adultosriesgo de toxicidad para medicamentos de
estrecho margen terapéutico
¡¡¡ ajustar dosis en función del Clcr !!!
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• eliminación
¡¡¡ ajustar dosis en función del Clcr !!!• Ejemplos:
tablas elaboradas en antibióticos• vancomicina, aminoglucósidos,
betalactámicos, antifúngicos• Clcr > 50 ml/min; entre 50-10; menor de 10
ausencia de guías en otros fármacosnomogramas
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Ajuste de dosis: antibióticos
antibiótico >50 ml/min 10-50 ml/min <10 ml/min
aciclovir 800 mg x 5 800 mg/8h 800 mg/12hamoxi-clav 1,2-2,2 g/8h 1,2-2,2 g/8-12h 1,2-2,2 g/24hcefazolina 1-2g/8h 1-2g/12h 1-2g/24-48hcefepima 2g/8-12h 2g/12-24h 1g/24hceftazidima 2g/8h 2g/24-48h 2g/48hclaritromicina 0,5 g/12h 75% 50%-75%ciprofloxacino 400mg/12h 400mg/18h 400mg/24hlevofloxacino 500 mg/24h 1ºD 100% 250mg/24h 1º
100%250mg/48hfluconazol 200-400mg/24h 50% 50%imipenem 0,5-1g/6h 0,5g/8-12h 0,25-0,5g/12haminoglucósidos, vancomicina. Ajustar según niveles
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• eliminación • cálculo de un ejemplo:
paciente: 80 años, Crs 1,3 mg/dL, mujer, 60 Kg
(140-80) x 60Clcr= 0,85 = 32,7 ml/min 72 x 1,3entre 10-50 ml, exige corrección de dosis para
muchos fármacosmujer, 70 años, 60 Kg, Crs 1,2 mg/dL: Clcr por
debajo de 50 ml/min
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• Estudio de estimación de dosis en función del Clcr en ancianos ingresados en residencia sociosanitaria: Papaioannou et al. J Am Geriatr Soc 2000. Ontario
> 65 años (edad media 84 años)43,2% pacientes dosis inadecuada en al menos
un fármaco en base al Clcrel % dosis inadecuada se correlacionó con:
mayor edadpoliterapianº de médicos prescriptores
conclusión: necesidad de ajuste (ttos. Crónicos, pacientes de más edad)
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética
• Algunos ej. Ajuste en ttos. Crónicos (AHFS Drug Information)
• fármaco Clcr ml/min dosis intervalo• alopurinol 20-40 100 mg 24 h• atenolol 15-35 50 mg 24 h• “ “ <15 50 mg 48 h• captoprilo 10-50 18,75 mg 24 h• famotidina <10 20 mg 24 h• ranitidina <50 150 mg 24 h• espironolactona 10-50 25 mg 24 h• hidroclorotiazida <30 evitar• metformina 10-50 425 mg 24 h
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TABLE 7 -- Drugs with Decreased Clearance in Older Adults
Route of clearance
Representative drug Renal All Aminoglycosides, vancomycin (Vancocin), ciprofloxacin (Cipro), levofloxacin (Levaquin), ofloxacin (Floxin), sparfloxacin (Zagam), imipenem (Primaxin), penicillins, digoxin (Lanoxin), procainamide (Pronestyl), lithium, enalapril (Vasotec), lisinopril (Zestril), quinapril (Accupril), ramipril (Altace), sotalol (Betapace), atenolol (Tenormin), nadolol (Corgard), dofetilide (Tikosyn), cimetidine (Tagamet), famotidine (Pepcid), nizatidine (Axid), ranitidine (Zantac), acetohexamide (Dymelor), chlorpropamide (Diabinese), glyburide (Micronase), tolazamide (Tolinase)
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TABLE 7 -- Drugs with Decreased Clearance in Older AdultsRoute of clearance
Phase I hepatic biotransformation via cytochrome P450 systemAlprazolam (Xanax), midazolam (Versed), triazolam (Halcion), verapamil (Calan), diltiazem (Cardizem), dihydropyridine calcium channel blockers, lidocaine (Xylocaine), diazepam (Valium), phenytoin (Dilantin), celecoxib (Celebrex), theophylline, imipramine (Tofranil), desipramine (Norpramin), trazodone (Desyrel), flurazepam (Dalmane)
Phase II hepatic biotransformation Lorazepam (Ativan), oxazepam (Serax), isoniazid (INH), procainamide
Information from Luisi AF, Owens NJ, Hume AL. Drugs and the elderly. In: Gallo JJ, Reichel W, eds. Reichel's Care of the elderly: clinical aspects of aging, 5th ed. Philadelphia: Williams & Wilkins, 1999:59-87.
M. J. Martínez S. Farmacia. H. Meixoeiro. Vigo, enero 2004
Influencia del envejecimiento en la farmacodinamia
• Los cambios fisiológicos que se producen con la edad afectan a todo el proceso del medicamento en el organismo:farmacodinamia
• las alteraciones farmacodinámicas debidas a la edad son:
• impredecibles en muchos casos• poco estudiadas en general• aparición de toxicidad• fallos terapéuticos
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Influencia del envejecimiento en la farmacodinamia
farmacodinamia• acción del medicamento
• concentración en el lugar de acción• número de receptores en el órgano diana• capacidad de las células para responder
a la interacción fármaco-receptor• mecanismos homeostáticos para
mantener el equilibro funcional
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Influencia del envejecimiento en la farmacodinamia
farmacodinamia• cambios debidos a la edad:
• cambios estructurales en órganos y tejidos» función del músculo visceral (GI, vejiga)» reducción de la eficiencia respiratoria» alteración de la respuesta inmune» aumento del tamaño de la próstata
• disminución de la reserva homeostática» disminución de la sensibilidad centro de la sed» enlentecimiento de las respuestas complejas (Tª,
TA, glucemia, equilibrio hidroelectrolítico, etc.)
• cambios en el receptor (órgano diana)
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Influencia del envejecimiento en la farmacodinamia
farmacodinamia• cambios en el receptor
en el nº de receptores, características o transduccióndisminución sensibilidad
• receptores alfa-2 adrenérgicos• receptores beta-adrenérgicos•sistema colinérgico
aumentada sensibilidad
• receptores GABA: benzodiacepinas• receptores dopaminérgicos (s. extrapiramidales)
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Influencia del envejecimiento en la farmacodinamia
farmacodinamia• disminución de la reserva homeostática
menor atenuación de los efectos de los fármacosreacción más fuerte, mayor toxicidad
• hipotensión postural (síncope con hipotensores)• alteración en la función cognitiva (hipnóticos,
tranquilizantes)• control postural, caídas (sedantes)• alteraciones hidroelectrolíticas (diuréticos)• riesgo de sangrado (anticoagulantes, AINEs)
• menor tolerancia a la glucosa (hipoglucemiantes)• otros (digoxina)
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Influencia del envejecimiento en la farmacocinética y farmacodinamia de los
medicamentos • Conclusiones
mayor riesgo de toxicidad asociada a fármacoscambios importantes en la farmacocinética y
farmacodinamia de los fármacos en el ancianonecesidad de ajuste de dosis en función del
peso y función renal (Clcr)seleccionar aquellos medicamentos más
seguros, y menos sujetos a cambios con la edad
seleccionar los más adecuados según la vía de administración (uso de sondas)