Indústria Farmacêutica: Desenvolvimento de Produtos e Estabilidade

Indústria Farmacêutica: Indústria Farmacêutica: Desenvolvimento de Produtos Desenvolvimento de Produtos

Estudo de EstabilidadeEstudo de EstabilidadeCurso de Graduação em Farmácia – Faculdade de Curso de Graduação em Farmácia – Faculdade de

Farmácia/UFMGFarmácia/UFMGPFA 614 – Tecnologia Farmacêutica IIPFA 614 – Tecnologia Farmacêutica IIProfa. Dra. Gisele Assis Castro GoulartProfa. Dra. Gisele Assis Castro Goulart

2/20152/2015

DESENVOLVIMENTO DE PRODUTOSDESENVOLVIMENTO DE PRODUTOS


www.sciencenews.orgFonte:

http://www.sciencenews.org/

Organograma Organograma ANVISAANVISA

Fonte: ANVISA, 2015

Organograma Organograma Indústria FarmacêuticaIndústria Farmacêutica

Fonte: O autor, 2015

DESENVOLVIMENTO DE PRODUTOSDESENVOLVIMENTO DE PRODUTOSP&D: FARMACOTÉCNICAP&D: FARMACOTÉCNICA

Incluir ou veicular o Insumo Farmacêutico ativo (IFA) em uma forma farmacêutica adequada à via de administração e ao objetivo terapêutico desejados.

IFA IFA convencionalconvencional

IFA IFA + +

Inovação Inovação incrementalincremental

Inovação Inovação radicalradical

ProcessoProcesso

Fonte: Oriqui et al., Quim. Nova, 2011

DESENVOLVIMENTO DE PRODUTOSDESENVOLVIMENTO DE PRODUTOSDEPART. PESQUISA E DESENVOLVIMENTODEPART. PESQUISA E DESENVOLVIMENTO

SETORESSETORES

DESENVOLVIMENTO DE NOVOS PRODUTOSDESENVOLVIMENTO DE NOVOS PRODUTOS

ASSISTÊNCIA À PRODUÇÃO/ TROUBLESHOOTINGASSISTÊNCIA À PRODUÇÃO/ TROUBLESHOOTING

DESENVOLVIMENTO ANALÍTICODESENVOLVIMENTO ANALÍTICO

ESTUDO DE ESTABILDIADEESTUDO DE ESTABILDIADE

DESENVOLVIMENTO DE PRODUTOSDESENVOLVIMENTO DE PRODUTOSSETOR DE DESENVOLVIMENTO DE NOVOS PRODUTOSSETOR DE DESENVOLVIMENTO DE NOVOS PRODUTOS

Desenvolvimento de novos produtos:Desenvolvimento de novos produtos: Lançamento de medicamentos genéricos, similares e inovadoresFoco:Foco: Incremento e expansão de portfólio

Redesenvolvimento:Redesenvolvimento:Melhoria de formulações já registradas e comercializadasFoco: Foco: renovação de registros e manutenção de portfólio

Apreciação de fornecedoresApreciação de fornecedoresFoco: Foco: Inclusão de novos fabricantes de matérias-primas

DESENVOLVIMENTO DE PRODUTOSDESENVOLVIMENTO DE PRODUTOSSETOR DE A.F.P./ TROUBLESHOOTINGSETOR DE A.F.P./ TROUBLESHOOTING

Suporte Farmacotécnico aos Desvios de Produção:Suporte Farmacotécnico aos Desvios de Produção: Foco:Foco: Investigação e resolução de problemas inerentes aos

processos produtivos

Melhoria de processos produtivosMelhoria de processos produtivosFoco: Foco: Ganhos de processo, transferências tecnológicas, inclusão

de novas tecnologias produtivas

Elaboração de Ordens de Reprocesso e Relatórios de Elaboração de Ordens de Reprocesso e Relatórios de Desvios:Desvios:

Foco:Foco: Orientação de operação unitária a ser conduzida para sanar o desvio com recuperação do lote e manutenção da qualidade

DESENVOLVIMENTO DE PRODUTOSDESENVOLVIMENTO DE PRODUTOSSETOR DE DESENVOLVIMENTO ANALÍTICOSETOR DE DESENVOLVIMENTO ANALÍTICO

Desenvolvimento de novos métodos de análise de Desenvolvimento de novos métodos de análise de matérias-primas e matérias-primas e produtos acabadosprodutos acabados

Foco:Foco: Avaliação In Vitro de novos medicamentos em desenvolvimento

Redesenvolvimento de metodologias analíticas:Redesenvolvimento de metodologias analíticas:Foco: Ganho de performance analíticas de métodos, adequação a

legislações e monografias vigentes

Análise físico-química de produtos em estabilidadeAnálise físico-química de produtos em estabilidadeFoco: Foco: Avaliação físico-química dos produtos em seus

acondicionamentos sob condições determinadas de Umidade condições determinadas de Umidade e Temperaturae Temperatura

DESENVOLVIMENTO DE PRODUTOSDESENVOLVIMENTO DE PRODUTOSSETOR DE ESTUDO DE ESTABILIDADESETOR DE ESTUDO DE ESTABILIDADE

Avaliação da estabilidade Avaliação da estabilidade físicafísica, , físico-químicafísico-química e e microbiológicamicrobiológica

Testes de Bancada (pilotos de bancada) de projetos em Testes de Bancada (pilotos de bancada) de projetos em desenvolvimento e redesenvolvimentodesenvolvimento e redesenvolvimento

Lotes-piloto aprovados nos estudos de EquiFar e/ou Lotes-piloto aprovados nos estudos de EquiFar e/ou BE/BDR ou com estes estudos em andamentoBE/BDR ou com estes estudos em andamento

Lotes Lançamento e Lotes experimentaisLotes Lançamento e Lotes experimentais

Lotes de AcompanhamentoLotes de Acompanhamento

DESENVOLVIMENTO DE PRODUTOSDESENVOLVIMENTO DE PRODUTOSETAPAS DO DESENVOLVIMENTOETAPAS DO DESENVOLVIMENTO

ANÁLISE COMERCIAL ANÁLISE COMERCIAL (VIABILIDADE COMERCIAL DO PRODUTO)(VIABILIDADE COMERCIAL DO PRODUTO)

Estudo de Mercado (Market Share)

Análise de Mercado do Med. Referência versus Meds. Genérico ou Similar

Projeção de Formulação orientava para Definição de Custo Prévio

Previsão de vendas do Novo Med. Genérico

Estimativa de Prazo de Retorno dos Investimentos

PRODUTO VIÁVEL COMERCIALMENTEPRODUTO VIÁVEL COMERCIALMENTE


ANÁLISE TÉCNICA ANÁLISE TÉCNICA (VIABILIDADE TÉCNICA DO PRODUTO)(VIABILIDADE TÉCNICA DO PRODUTO)

Pesquisa prévia no Estado da Arte (patentes)

Estimativa de investimentos

P&D-RH Novos equipamentos Adequação de área/planta fabril Novos processo de fabricação Estudos e fases envolvidas Taxas regulatórias

PRODUTO VIÁVEL TECNICAMENTEPRODUTO VIÁVEL TECNICAMENTE


DELINEAMENTO DO PROJETODELINEAMENTO DO PROJETO

Previsão de execução das Previsão de execução das MACRO ETAPASMACRO ETAPAS

Departamentos Departamentos envolvidosenvolvidos

ResponsabilidadesResponsabilidadesdas áreas envolvidasdas áreas envolvidas

Cronograma Cronograma de lançamento de lançamento do produtodo produto


LOTES INDUSTRIAIS

EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA

PRÉ-FORMULAÇÃO

SCALING-UPESTUDO DE ESTABILIDADE

BIOEQUIVALÊNCIA

REGISTRO

FORMULAÇÃO

ETAPAS DO DESENVOLVIMENTOETAPAS DO DESENVOLVIMENTO


PRÉ-FORMULAÇÃOPRÉ-FORMULAÇÃO

Desenvolvimento de fornecedores de matérias-primas (insumos farmacêuticos ativos – IFAIFA - e excipientesexcipientes)

Definição das especificações do IFAIFA

Levantamento de metodologia analítica para o IFAIFA

Teste de compatibilidade fármaco-excipiente (técnicas instrumentais)

Setores específicos atuando em pré-formulação


FORMULAÇÃOFORMULAÇÃO

Testes de BancadaTestes de Bancada

Definição da Especificação do Produto AcabadoProduto Acabado

Desenvolvimento da Metodologia Analítica do Produto AcabadoProduto Acabado

Testes de Estresse com Possíveis FormulaçõesPossíveis Formulações

Definição de Fórmula Mestra Fórmula Mestra para Fabricação dos Lotes-Piloto

Definição do Material de Embalagem PrimáriaEmbalagem Primária

Validação da Metodologia de Análise do ProdutoProduto


FORMULAÇÃO – testes de bancadaFORMULAÇÃO – testes de bancadaPerfil de dissolução comparativo: Perfil de dissolução comparativo: F2 > 50 a 100%F2 > 50 a 100%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 5 10 15 20 25 30 35

R 1

R 2

R 3

R 4

R 5

T1

T2

T3

T4

T5

F2 = 41,9 %


FORMULAÇÃO – testes de bancadaFORMULAÇÃO – testes de bancadaPerfil de dissolução comparativo: Perfil de dissolução comparativo: F2 > 50 a 100%F2 > 50 a 100%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 5 10 15 20 25 30 35

R 1

R 2

R 3

R 4

R 5

T1

T2

T3

T4

T5

F2 = 80,00 %


SCALE UPSCALE UP

Planejamento da Produção dos Lotes Piloto• Cadastro da Fórmula do Produto• Cadastro da Técnica de Fabricação e Embalagem

Fabricação dos Lotes Piloto (03 Lotes) + Validação de Processo


ESTUDO DE ESTABILIDADEESTUDO DE ESTABILIDADE

RE nº 1, de 29 de Julho de 2005RE nº 1, de 29 de Julho de 2005

Fornecer evidências de como a qualidade de um produto varia com o tempo sob a influência de fatores ambientais (T, U, L)

Recomendar condições de armazenamento adequadas

Fonte: Oriqui et al., Quim. Nova, 2011



ACELERADAACELERADA

Para acelerar a degradação acelerar a degradação química e/ou mudanças físicas de um produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento

Avaliação do impacto de exposição à condições forafora das estabelecidas pela rotulagem

Avaliação dos efeitos químicos e físicos prolongados em condições drásticasdrásticas



LONGA DURAÇÃOLONGA DURAÇÃO

Para verificaçãoverificação das características físicas, químicas e biológicas de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, após seu prazo de validade

Estabelece ou confirmar o prazo prazo de validadede validade e recomenda as condições de armazenamentocondições de armazenamento

ACOMPANHAMENTOACOMPANHAMENTO VerificarVerificar se o produto mantémmantém

suas características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas, conforme os resultados obtidos em Longa duração

Deve ser realizado somente se o produto não sofrer nenhuma alteração após o estudo Longa duração

Qualquer alteração no produto remete a um novo estudo de estabilidade



Para fins de registro, poderá ser concedido um prazo de prazo de validade provisóriovalidade provisório de até 24 meses 24 meses desde que seja apresentado:

Estudo de Estabilidade de Longa Duração de 12 mesesEstudo de Estabilidade de Longa Duração de 12 meses

Estudo de Estabilidade Acelerada de 6 mesesEstudo de Estabilidade Acelerada de 6 meses++

Primeiros 6 meses do Estudo de Estabilidade de Longa DuraçãoPrimeiros 6 meses do Estudo de Estabilidade de Longa Duração

OU

De acordo com os parâmetros definidos abaixo:

-20ºC ± 5ºC-20ºC ± 5ºCTodas-20ºCTodas as FF

5ºC ± 3ºC25ºC ± 2ºC

60% ± 5% URSemi-

permeável2ºC – 8ºCTodas as FF

5ºC ± 3ºC25ºC ± 2ºCImpermeável2ºC – 8ºCTodas as FF

30ºC ± 2ºC40ºC ± 2ºCImpermeável15ºC – 30ºCGases

30ºC ± 2ºC40ºC ± 2ºCImpermeável15ºC – 30ºCLíquidos

40ºC ± 2ºC75% ± 5% UR

40ºC ± 2ºC75% ± 5% UR

Semi-permeável15ºC – 30ºCLíquidos

30ºC ± 2ºC40ºC ± 2ºCImpermeável15ºC – 30ºCSemi-sólido

40ºC ± 2ºC75% ± 5% UR

40ºC ± 2ºC75% ± 5% UR

Semi-permeável15ºC – 30ºCSemi-sólido

30ºC ± 2ºC40ºC ± 2ºCImpermeável15ºC – 30ºCSólido

30ºC ± 2ºC75% ± 5% UR

40ºC ± 2ºC75% ± 5% UR

Semi-permeável15ºC – 30ºCSólido

Temperatura e Umidade

Longa Duração

Temperatura e UmidadeAcelerado

EmbalagemCondições de Armazenamento

Forma Farmacêutica

(FF)



O prazo de validade provisório deve ser confirmadoconfirmado mediante a apresentação dos resultados do estudo de longa duração realizado por 24 meses, protocolado na forma de complementação de informações

O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto farmacêutico em sua embalagem primáriaembalagem primária

A embalagem primária é quem realmente interfere na estabilidade A embalagem primária é quem realmente interfere na estabilidade do produto farmacêuticodo produto farmacêutico



Todo relatório de estudo de estabilidade, independente da forma independente da forma farmacêuticafarmacêutica, deve apresentar as seguintes informações ou justificativas técnicas de ausência:

Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem primáriaNúmero do lote para cada lote envolvido no estudoDescrição do fabricante(s) do(s) princípio(s) ativo(s) utilizado(s) (nome e endereço)AparênciaPlano de estudo: cronogramaData de início do estudoTeor do princípio ativo e método analítico correspondenteQuantificação de produtos de degradação e método analítico correspondenteLimites microbianos



Sólidos – acrescentar:Sólidos – acrescentar:

Líquidos e Semissólidos – acrescentar: Líquidos e Semissólidos – acrescentar:

- Dureza- Dissolução

- Sedimentação pós-agitação (suspensões)

- Perda de peso em produtos de base aquosa

- Claridade em soluções- pH

Líquidos

- Perda de peso em semi-sólidos de base aquosa

- Separação de fase em emulsões e cremes

- pH

Semi-sólidos



Cronograma de Estudo

Estudo AceleradoEstudo Acelerado

PeríodosPeríodos AvaliaçõesAvaliações

0, 3º e 6° 0, 3º e 6° mesesmeses

DoseamentoDoseamento

Quantificação de produtos Quantificação de produtos de degradaçãode degradação

Dissolução*Dissolução*

0 e 6° mês0 e 6° mês Demais análisesDemais análises

* Quando * Quando AplicávelAplicável

pH*pH*

Estudo Longa duraçãoEstudo Longa duração

PeríodosPeríodos AvaliaçõesAvaliações

0, 3º, 6°, 9°, 0, 3º, 6°, 9°, 12°, 18° e 12°, 18° e 24° meses24° meses

DoseamentoDoseamento

Quantificação de produtos Quantificação de produtos de degradaçãode degradação

Dissolução*Dissolução*

0 e prazo de 0 e prazo de validade validade requeridorequerido

Demais análisesDemais análises

* Quando * Quando AplicávelAplicável

pH*pH*


EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICAEQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA

Equivalentes Farmacêuticos Equivalentes Farmacêuticos “... medicamentos que possuem mesma forma farmacêutica, via de administração e mesma quantidade da substância ativa, podendo ou não conter excipientes idênticos, desde que bem estabelecidos para a função destinada...” CENTROS REBLAS – ANVISACENTROS REBLAS – ANVISA

METODOLOGIAS OFICIAISMETODOLOGIAS OFICIAISFarm. Bras., USP, JP...

METODOLOGIAS VALIDADASMETODOLOGIAS VALIDADASMétodos Validados

+ MÉTODOS GERAIS DA F.Bras. ou outro Compêndio MÉTODOS GERAIS DA F.Bras. ou outro Compêndio Oficial

Identificação, Dosagem, Teor, Uniformidade de Conteúdo, Dureza, Análise Microbiológica, Desintegração, Dissolução, etc.


EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICAEQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICAPerfil de dissolução comparativo: Perfil de dissolução comparativo: F2 > 50 a 100%F2 > 50 a 100%

F2 = 80,00 %F2 = 80,00 %


BIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIA

Demonstração de que o Med. Teste e seu respectivo Med. Referência apresentam a mesma biodisponibilidade no organismo. Sendo assim a Bioequivalência é feita em 3 etapas:

1ª Fase:1ª Fase: ETAPA CLÍNICAETAPA CLÍNICAInternação dos voluntários, administração de Meds. Teste

e Ref., coletas sanguíneas conforme protocolo de estudo..

Ex: Ex: P1P1 T1R1 T1R1 P2P2 R1T1 (50 VOLUNTÁRIOS) R1T1 (50 VOLUNTÁRIOS)

2ª Fase: 2ª Fase: ETAPA ANALÍTICA ETAPA ANALÍTICA Tratamento Bioanalítico das amostras

3ª Fase: 3ª Fase: ETAPA ESTATÍSTICAETAPA ESTATÍSTICATratamento estático dos resultados obtidos


BIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIA

A Bioequivalência é avaliada mediante três parâmetros Farmacocinéticos da A Bioequivalência é avaliada mediante três parâmetros Farmacocinéticos da biodisponibilidade das formulações teste e referência: biodisponibilidade das formulações teste e referência:

AUC:AUC: Área sobre a curva das concentrações plasmáticas.Quantifica o fármaco absorvido e a disponibilidade para chegar ao local de ação..

Cmax: Cmax: Concentração máxima do fármaco atingida na circulação sanguínea.

Tmax: Tmax: Tempo máximo necessário para alcançar a Cmax.


DOSSIÊ TÉCNICO DE REGISTRODOSSIÊ TÉCNICO DE REGISTRO

Documentação Técnica de QualidadeDocumentação Técnica de QualidadeInsumo Farmacêutico AtivoInsumo Farmacêutico Ativo

Desenvolvimento da FormulaçãoDesenvolvimento da FormulaçãoRacional de desenvolvimentoDados de compatibilidade IFA-formulaçãoDados de eficácia do sistema conservante utilizadoJustificativa de excesso de ativo...

“Dossiê farmacotécnico”

NomenclaturaEstrutura e caracterização / impurezasPropriedades físico-químicasFabricante(s)Controle de qualidade Estabilidade...

http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://www.alcnoticias.org/picture/documents.gif&imgrefurl=http://www.alcnoticias.org/estructura.asp?lanCode=2&artCode=95&h=370&w=300&sz=9&hl=pt-BR&start=2&tbnid=gwC6J6OtnO8FZM:&tbnh=122&tbnw=99&prev=/images?q=documentos&gbv=2&svnum=10&hl=pt-BR&sa=G



Do processo de manufaturaDo processo de manufaturaOrdens de produção

Especificação do Produto Acabado

Especificação dos Excipientes e Materiais de Embalagem Primária

Métodos Analíticos do Produto Acabado

Métodos Analíticos dos Excipientes e Materiais de Embalagem Primária



Do produto TerminadoDo produto Terminado

Dossiê completo referente a 1 (um) lote

Fluxograma das etapas e intermediários envolvidos

Parâmetros de controle envolvidos/ equipamentos

Controle das etapas críticas com a informação sobre os testes e critérios de aceitação realizados nos pontos críticos identificados no processo de fabricação, além dos controles em processo

Relatório sumário da validRelatório sumário da validação do processo de fabricação, incluindo lotes, definição das etapas críticas de fabricação com as respectivas justificativas,parâmetros avaliados, e indicação dos resultados obtidos e conclusão



Estudos de estabilidade:Estudos de estabilidade:

Acelerado completoAcelerado completo Longa duração em andamentoLonga duração em andamento Fotoestabilidade ou justificativa técnica para a isenção

do estudo

Relatório de EquivalênciaRelatório de Equivalência

Relatório de Bioisenção (quando aplicável) – RDC 37/2011Relatório de Bioisenção (quando aplicável) – RDC 37/2011

Relatório de Biequivalência (quando aplicável)Relatório de Biequivalência (quando aplicável)


LOTES INDUSTRIAISLOTES INDUSTRIAIS

Acompanhamento Acompanhamento da fabricaçãoda fabricaçãodos primeiros lotes com dos primeiros lotes com registro deferidoregistro deferido

““Lotes-lançamento”Lotes-lançamento”

Mínimo 03 (três) lotes-Mínimo 03 (três) lotes-lançamentolançamento

Fonte: http://pharmatips.doyouknow.in

Obrigado e Boa Semana!Obrigado e Boa Semana!Thiago Abílio Lopes RochaThiago Abílio Lopes Rocha

Farmácia - UFOPFarmácia - UFOPEspecialização em Indústria – UFOPEspecialização em Indústria – UFOPMBA – Gestão Industrial Farmacêutica – IPOGMBA – Gestão Industrial Farmacêutica – IPOGMestrando em Inovação Tecnológica e Propriedade Intelectual – Mestrando em Inovação Tecnológica e Propriedade Intelectual – UFMGUFMG

Email: [email protected] [email protected]

Telefone: + 55 31 993 105 974

LinkedIn: br.linkedin.com/pub/thiago-abílio-lopes-rocha/20/ba0/963/br.linkedin.com/pub/thiago-abílio-lopes-rocha/20/ba0/963/

Indústria Farmacêutica: Desenvolvimento de Produtos e Estabilidade

Health & Medicine

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