Indicazioni e razionale patogenetico dellaferesi terapeutica Dario Roccatello Centro di Ricerche di...

Indicazioni e razionale patogenetico Indicazioni e razionale patogenetico dell’aferesi terapeuticadell’aferesi terapeutica

Dario Roccatello

Centro di Ricerche di Immunopatologia e Documentazione su Malattie Rare

(CMID) Ospedale G. Bosco, Torino

Università di Torino – Cattedra di Patologia Clinica

Indicazioni e razionale patogenetico Indicazioni e razionale patogenetico

Meccanismo d’azioneMeccanismo d’azione Considerazioni tecnicheConsiderazioni tecniche Efficacia della plasmaferesi in patologie specificheEfficacia della plasmaferesi in patologie specifiche

Meccanismi di azioneMeccanismi di azioneRimozione di fattori circolanti

Anticorpi Ab anti membrana basaleAb anti membrana basaleImmunocomplessi Nefrite lupicaNefrite lupicaCrioglobuline CrioglobulinemiaCrioglobulinemiaParaproteine ““Cast nephropathy” da mielomaCast nephropathy” da mielomaFattori protrombotici S. emolitico-uremica / porpora S. emolitico-uremica / porpora

trombotica trombocitopenicatrombotica trombocitopenicaRipristino fattori plasmatici deficitari

Fattori antitrombotici o fibrinolitici

S. emolitico-uremica / porpora S. emolitico-uremica / porpora trombotica trombocitopenicatrombotica trombocitopenica

Effetti sul sistema immunitarioRimozione di prodotti del complemento

Nefrite lupicaNefrite lupica

Immunoregolazione TrapiantiTrapiantiMiglioramento funzionalità sistema reticoloendoteliale

CrioglobulinemiaCrioglobulinemia

Modificato da Madore F. et al, JASN, 1996odificato da Madore F. et al, JASN, 1996

Relazione tra emivita e Relazione tra emivita e concentrazione concentrazione -globuline-globuline

0

1

2

3

4

5

6

0 10 20 30

Concentrazione -globuline (mg/ml)

Modificazioni della cinetica delle Ig: variazioni di un Modificazioni della cinetica delle Ig: variazioni di un parametro di uptake del SRE epatico come indicatore-parametro di uptake del SRE epatico come indicatore-surrogato dell’attività del putativo recettore di surrogato dell’attività del putativo recettore di BrambellBrambell

0

2

4

6

8

10

12

pre post

IV Ig >IgG

0

2

4

6

8

10

12

pre post

Immunoadsor<IgG

0

2

4

6

8

10

12

pre post

Double filtration =IgG

0

2

4

6

8

10

12

pre post

Steroid pulses


Meccanismo d’azioneMeccanismo d’azione Considerazioni tecnicheConsiderazioni tecniche Efficacia della plasmaferesi in patologie specifica Efficacia della plasmaferesi in patologie specifica

Plasmaseparatore a centrifugazionePlasmaseparatore a centrifugazione

Plasmaseparatore a filtrazionePlasmaseparatore a filtrazione

Filtrazione a cascataFiltrazione a cascata

Filtrationcolumn

Frazionamento del plasma su membrana semipermeabile

Rimozione semiselettiva di sostanze ad elevato peso molecolare

Applicazioni delle tecniche Applicazioni delle tecniche aferetiche aferetiche

Yokoyama, Ther Apher and Dyal, 2003


Meccanismo d’azioneMeccanismo d’azione Considerazioni tecnicheConsiderazioni tecniche Efficacia della plasmaferesi in specifiche patologieEfficacia della plasmaferesi in specifiche patologie

Indicazioni per la terapia Indicazioni per la terapia afereticaaferetica

Classe I: Classe I: Terapia standard sia come terapia primaria Terapia standard sia come terapia primaria sia come aggiunta ad altre terapie. Efficacia sia come aggiunta ad altre terapie. Efficacia basata su studi controllati o trials clinici ben basata su studi controllati o trials clinici ben disegnati o un’ampia base di studi pubblicatidisegnati o un’ampia base di studi pubblicati

Classe II: Classe II: Accettata con ruolo di supportoAccettata con ruolo di supporto

Classe III: Classe III: Non chiaramente indicata causa di Non chiaramente indicata causa di evidenze insufficienti, risultati contrastanti o evidenze insufficienti, risultati contrastanti o impossibilità di dimostrare un rapporto impossibilità di dimostrare un rapporto costo/beneficio favorevolecosto/beneficio favorevole

Classe IV: Classe IV: dimostrata inefficaciadimostrata inefficacia

ASFA, 1993

Indicazioni alla terapia Indicazioni alla terapia aferetica: esempiaferetica: esempi

PatologiaPatologia ProceduraProcedura ClasseClasse

Malattia da Ab anti- MBMalattia da Ab anti- MB Plasma exchangePlasma exchange IIVasculiti ANCA-associateVasculiti ANCA-associate Plasma exchangePlasma exchange IIIISindrome emolitico-Sindrome emolitico-uremicauremica

Plasma exchangePlasma exchange IIIIII

Trapianto renaleTrapianto renale

RigettoRigetto Plasma exchangePlasma exchange IVIV SensibilizzazioneSensibilizzazione Plasma exchangePlasma exchange IIIIII GS focale ricorrenteGS focale ricorrente Plasma exchangePlasma exchange IIIIII

Patologie dismetaboliche di interesse Patologie dismetaboliche di interesse nefrologiconefrologico

Ipercolesterolemia Ipercolesterolemia familiarefamiliare

Ads selettivoAds selettivo IIAABB Hemapheresis Committe Transfusion, giugno 2003

Indicazioni per la terapia Indicazioni per la terapia aferetica: esempiaferetica: esempi


CrioglobulinemiaCrioglobulinemia Plasma exchangePlasma exchange IIII

PTTPTT ImmunoassorbimenImmunoassorbimentoto

IIII

Sindrome GBSindrome GB Plasma exchangePlasma exchange IIII

Sclerosi sistemica Sclerosi sistemica progressivaprogressiva


LESLES Plasma exchangePlasma exchange IIIIII

AABB Hemapheresis Committe Transfusion, giugno 2003

Indicazioni per la terapia Indicazioni per la terapia aferetica: esempiaferetica: esempi


Mieloma con IRAMieloma con IRA Plasma exchangePlasma exchange IIII

Miastenia gravis PE/IA Miastenia gravis PE/IA I/II I/II

Crioglobulinemia con Crioglobulinemia con polineuropatiapolineuropatia

Plasma exchangePlasma exchange IIII

Mieloma multiplo con Mieloma multiplo con polineuropatiapolineuropatia


Amiloidosi ALAmiloidosi AL Plasma exchangePlasma exchange IVIVAABB Hemapheresis Committe Transfusion, giugno 2003

Indicazioni e razionale patogenetico Indicazioni e razionale patogenetico delle aferesi terapeutiche delle aferesi terapeutiche

Meccanismo d’azioneMeccanismo d’azione Considerazioni tecnicheConsiderazioni tecniche Efficacia della plasmaferesi in patologie renali Efficacia della plasmaferesi in patologie renali

specifiche: condizioni particolarispecifiche: condizioni particolari

– GSFS post-TXGSFS post-TX– micropoliangioitimicropoliangioiti– Nefropatia ad IgA e porpora di Schönlein-HenochNefropatia ad IgA e porpora di Schönlein-Henoch– GN lupicaGN lupica– Sindrome emolitico uremica e porpora trombotica Sindrome emolitico uremica e porpora trombotica

trombocitopenicatrombocitopenica– Trapianto renaleTrapianto renale– Condizioni patologiche in attesa di validazioneCondizioni patologiche in attesa di validazione

GSFSGSFS

Trial MEPEX Trial MEPEX

7 PE vs 3 boli MP 15 7 PE vs 3 boli MP 15 mg/kgmg/kg

Vasculiti renali severeVasculiti renali severe Mortalità: Mortalità: 15% in 15% in

entrambi i braccientrambi i bracci Soprevvivenza renale: Soprevvivenza renale:

– PE: 15%PE: 15%– MP: 36%MP: 36%

Gaskin and Jayne, JASN 2002

EUVAS clinical EUVAS clinical classificationclassification

1.1. LocalizedLocalized

2.2. Early systemicEarly systemic

3.3. GeneralizedGeneralized

4.4. Severe renalSevere renal

5.5. RefractoryRefractory

Nefropatia IgA Nefropatia IgA

Roccatello et al, NDT, 1995

EtEtààSeSexx

MesiMesi Ialinosi Ialinosi glomerularglomerular

ee

CrescentCrescents floridis floridi

CrescenCrescents ts

scleroticscleroticii

Cr Cr mol/lmol/l

ProteinuriProteinuria (g/24h)a (g/24h)

AferesiAferesi

1616MM

0 (B)0 (B)2 (B)2 (B)16 16 (B)(B)

--10106565

909080801515

10101010--

884884212212522522

20.620.62.12.12.52.5

141488

4444MM

0 (B)0 (B)2 (B)2 (B)

6624 24 (B)(B)

15153030

4545

40401010

2020

--2020

--

1061069797

132132132132

440.80.82.62.64.24.2

1111

6161FF

0 (B)0 (B)2 (B)2 (B)

553030

70705050

----

636636265265

7.17.13.33.3

1414

3939MM

0 (B)0 (B)2 (B)2 (B)1212

35353030

50503030

----

238238230230HDHD

5.95.97.97.92.52.5

101055

5555MM

0 (B)0 (B)3636

-- 4040 -- 654654194194

5.75.722

1010

1818FF

0 (B)0 (B)120120

1515 8080 -- 265265371371

5.15.111

1818

Trial randomizzati controllati: Trial randomizzati controllati: Nefrite lupicaNefrite lupica

Rif.Rif. PzPz Severità Severità malattiamalattia

Funzione Funzione renale inizialerenale iniziale

N° N° AferesiAferesi

TerapiaTerapia

LewisLewis

199219928686 SeveraSevera Cr 180 Cr 180 mol/lmol/l 1212 Cs, CycloCs, Cyclo

WeiWei

198319832020 ModerataModerata Clearance Cr: Clearance Cr:

> 20 ml min> 20 ml min66 Cs, Cs,

antimalariciantimalarici

DerksenDerksen

198819882020 Non Non

responsivo a responsivo a terapie terapie convenzionaliconvenzionali

Clearance Cr:Clearance Cr: > 30 ml min> 30 ml min

99 CsCs

French French GroupGroup

19851985

1212 AttivoAttivo < 50% di < 50% di crescentscrescents

2323 CsCs

ClarkClark

198319833939 ModerataModerata Clearance Cr: Clearance Cr:

> 30 ml min> 30 ml minNDND Cs, AzaCs, Aza

Trial randomizzati controllati: Trial randomizzati controllati: Nefrite lupicaNefrite lupica

Rif.Rif. Esito clinicoEsito clinico MortalitàMortalità

LewisLewis

19921992ESRDESRD

Aferesi: 25%Aferesi: 25%

Controlli: 17%Controlli: 17%



WeiWei

19831983Indice attività (miglioramento > Indice attività (miglioramento > 50%)50%)



NDND

DerkseDerksenn

19881988

RemissioniRemissioni



NDND

French French GroupGroup

19851985

Score di attivitàScore di attività



NDND

ClarkClark

19831983CrCr

Aferesi: 97 Aferesi: 97 mol/lmol/l

Controlli: 124 Controlli: 124 mol/lmol/lAferesi: 5%Aferesi: 5%


Trial randomizzati controllati: Trial randomizzati controllati: PTT/SUEPTT/SUE

Rif.Rif. PzPz DiagnosiDiagnosi Funzione Funzione renalerenale

N° N° Plasma Plasma ExchangExchangee

Altre TerapieAltre Terapie

Rock 1991

102102 PTT PTT (adulti)(adulti)

Cr: 138 Cr: 138 mol/mol/ll

3-363-36 ASA, ASA, dipiridamolodipiridamolo

Henon 1991

4040 PTT PTT (adulti)(adulti)

Cr: 278 Cr: 278 mol/mol/ll

3-353-35 ASA, ASA, dipiridamolodipiridamolo

0,0%

25,0%

50,0%

75,0%

100,0%

RockHenon

Aferesi Controlli

Remissionip < 0,05

Mortalità

p < 0,05

Trial randomizzati controllati: Trial randomizzati controllati: PTT/SUEPTT/SUE

VWF Cleaving ProteaseVWF Cleaving Protease((ADAMTS13ADAMTS13))

CUBCUBS MMP CysCysDD SpacerSpacer11 22 33 44 55 66 77 88 CUBCUB

Metalloprotease

Disintegrin

Thrombospondin 1

A Disintegrin-like And Metalloproteasewith ThromboSpondin-1 repeats

Take home messageTake home message

TTP/HUS TTP/HUS Blood, prepublished online March 17, 2005 (modif)Blood, prepublished online March 17, 2005 (modif) BambiniBambini

D+ HUSD+ HUS D- HUS D- HUS ((II)II)

TTP congenitaTTP congenita TTP acquisita (rara) TTP acquisita (rara)

((II//IIII))

I: first line treatmentI: first line treatment

II: adjunct therapy II: adjunct therapy

III:last resort treatmentIII:last resort treatment

AdultiAdulti

TTP congenitaTTP congenita TTP sporadica/acquisita TTP sporadica/acquisita

((II//IIII)) Sindromi TTP-like Sindromi TTP-like ((IIII//IIIIII)) Gravidanza / postpartumGravidanza / postpartum

Malattie autoimmuni (LES) Malattie autoimmuni (LES)

TrapiantoTrapianto

TumoriTumori

Antiaggreganti (Antiaggreganti (ticlopidina, clopidogrelticlopidina, clopidogrel))

Inibitori calcineurina, mitomicina CInibitori calcineurina, mitomicina C

Infezioni (HIV)Infezioni (HIV)

Trial randomizzati controllati: Trial randomizzati controllati: Rigetto acuto di trapiantoRigetto acuto di trapianto

Rif.Rif. PzPz DiagnosiDiagnosi IstologiaIstologia N° N° aferesiaferesi

TerapiaTerapia

Blake1990

8282 Rigetto acuto Rigetto Rigetto vascolare o vascolare o cellularecellulare

5 5 CsCs

Allen 1983

2727 Rigetto acuto non responsivo

Rigetto Rigetto vascolarevascolare

66 Cs, Cs, eparinaeparina

Kirubakaran1981

2424 Rigetto acuto severo


88 CsCs

Bonomini 1985

4444 Rigetto acuto non responsivo


3-73-7 Cs, CycloCs, Cyclo

Trial randomizzati controllati: Trial randomizzati controllati: Rigetto acuto di trapiantoRigetto acuto di trapianto

0,0%

25,0%

50,0%

75,0%

Blake AllenKirubakaran

Bonomini

AferesiControlli

Sopravvivenza d’organo

p < 0,05

Indicazioni in attesa di Indicazioni in attesa di validazione: embolismo validazione: embolismo colesterinicocolesterinico

Hasegawa, Ther Apher and Dyal, 2003

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