INCRETINASSaurral Ruben

Efecto incretina

La glucosa administrada por via oral producia mayor estimulacion de la

liberacion de insulina que cuando se alcanzaba un nivel de glucosa

equivalente por infusion intravenosaRepresenta aproximadamente el 60% de la liberacion total de insulina luego

de una ingesta.

Incretinas

Secreción de insulina estimulada por la glucosa

Union a Rc de Membrana de la cell B pancreatica acoplado a una proteina G

incremento en el contenido intracelular de monofosfato de adenosina ciclico cAMP AMPc promueve la secrecion de insulina a travez de dos vias;

Activa a PKC fosforila a Lipasa de la cell B pancreatica para activarla genera

lipolisis del TAG intracell, con el consecuente incremento de DAG y Acil-

coa de cadena larga ( este ultimo sintetizado a partir de AG libres

resultantes de la lipolisis) estan involucrados en la movilizacion

acelerada de granulos de insulina

En la via independiente de la PKC, se ah propuesto que AMPc se une a una proteina intracell

denominada GEFII formando asi el complejo cAMP- GEFFII que

es capaz de incrementar la exocitosis de la celula B

pancreatica.

Secreción de insulina estimulada por glucosa + GLP-1

Posiblemente el aumento del Ca intracell se debe a la capacidad de GLP-1 para incrementar el cierre inducido por glucosa de los canales de potasio dependientes de

ATP en las cell B pancreaticas.

Rol de las incretinas en la fisiopatologia de la DM2

Las incretinas influyen en la Homeostasis de la glucosa a travez de acciones• Secrecion de insulina dependiente de glucosa• Supresion del glucagon posprandial • Enlentecimiento del vaciamiento gastrico

En la DM2 el efecto incretinas esta disminuido debido a que existe un grado moderado de hiposecrecion de GLP-1 y una disminucion importante en la sensibilidad del pancreas endocrino para responder a GIP , a pesar de que la secrecion de este sea normal.

En los pacientes con DM2 en fase temprana , la respuesta insulinotropica del pancreas a GLP-1 se conserva en forma normal.

Aproximadamente, en el 50% de los familiares de primer grado de pacientes con DM2 y que aun no han desarrollado la enfermedad , se ha observado disminucion de la sensibilidad del pancreas para responder a GIP exogeno, de manera tal que este hallazgo forma parte de una fase temprana de la patogenesis de la DM2

DM2 presentan deterioro de la secreción de GLP.1

EFECTO SOBRE LA CELULA BETA

GLP-1 Efectos potenciales sobre la célula beta

GLP-1 es rápidamente degrada por DDP-4

Aumento de GLP-1: preservaría la celula beta pudiendo modificar la evolucion tipica de la DM2

Liraglutida análogo de GLP-1 humana

lenta

Análogos de larga duracion de GLP-1

LIRAGLUTIDE

Liraglutida efectos y accion en diabetes

• GLI + PLA• GLI + LIR (o.6-1.2-1.8)• GLI + ROSA,DC,MC,CP (26 Sem)

• Met + pl• Met + lir• Met + gliA,SC,MC,CP(26Sem)

Glim Lir A,DC,MC,CP (52 SEMANAS)

MET + ROS + PLMET + ROS + LIRA,DC,MC,CP 26 SEMANAS

MET + CLI + PLMET + GLI + LIR 1.8mgMET + GLI + GLARGINAA, DC,MC,CP 26 SEMANAS

MET y/O GLI + EXENATIDAMET y/o GLI + LIR 1.8mgA,MC,CP 26SEMANAS

• + O.2%• <1.1% (1.2-1.8)• <0.4%

• +o,1%• <1% ( 1.2-1.8)• <1%

• <o.51%• <0.84% (1.2, <1.14% )(<1.14% 1.8)

• <O,5%• <1.5%

• <0.24%• <1.33%• <1.09%

• <0.79%• <1.12%

L11041

L2

1091

L3

746

L4

533

L5

581

L6 464

Cambio en la variable hba1cLiraglutide effect and action in diabetes

Descenso debido a una reduccion en la ingesta de calorias.

Lead 2 se disminuyo 2.6 a 2.8 kg despues de 26 semanas y 3 kg despues d e 2 años,

Reduccion la circunferencia de la cintura 1.8 a 2.8 cm en 2 años.

En el Lead 3 la disminucion de peso se mantuvo en 2 años.

El descenso del peso proviene principalmente del tej graso visceral y no de

la masa magra.

Descenso importante durante 20 sem en pacientes obesos no diabeticos de manera

dependiente de la dosis 4.8kg con 1.2, 5.5kg con 1.8, 6.3kg con 2.4, 7.2 kg con 3mg lir

versus 4.1kg con orlistat 120mg tres veces al dia y 2.8kg con placebo

Reduccion rapida dentro de las 2 sem y sostenida en la PAS.

No PAD

El descenso de peso puede contribuir, pero la desc de la PAS sucede antes de la disminucion de peso

en modelos animales y en islote humanos ex vivo inducen un aumento en la proliferacion de las celulas B y en la Neogenesis de las celulas progenitoras asi como tambien una reduccion en la apoptosis.

En estudios clinicos tambien demostro un impacto positivo en el indice HOMA B (homeostasis de la funcion d ela celula b) que relaciona la secrecion de insulina con los niveles de glucosa en ayunas.

la Relacion proinsulina/Insulina que evalua el grado de estrés de las celulas B una relacion < indica mejor funcion de la cell B

A diferencia de otros medicamentos utilizados en la DM2 en particular la SU, no se observo perdida de eficacia en terminos de control glucemia con LIR en los estudios clinicos de hasta 2 años de duracion, al mejorar el control glucemico durante un periodo mas prolongado evitaria la necesidad de agregar otros compuestos y por ultimo recurrir al tratamiento con Insulina

Efectos adversos• Hipoglucemia: En general fue baja, leves. Aumenta cuando se usa con SU, este fenomeno

no ocurre cuando se combina con met o una glitazona• Nausesas, vomitos y diarrea fueron los efectos GI mas comunes informados.

Sin embargo disminuyo la incidencia con el tiempo y en la mayoria de los casos, desaparecio dentro de las dos semanas de iniciado el tratamiento.

• El 8.6% desarrollo anticuerpos anti lir anticuerpos anti lir pero no se detecto diferencias en el control glucemico entre pacientes con ac positivo o negativo

• Casos aislados de pancreatitis aguda <o.2% pancreatitis aguda <o.2% en los estudios clinicos de liraglutide a largo plazo 2 años, sin embargo la incidencia esta dentro del rango esperado para un pacientes con dm2 incluso mas bajo, cuyo riesgo en el pte con DM2 esta triplicado el riesgo de presentar pancreatitis en comparacion con la poblacion no diabetica.

• En roedores especif hembras cancer medular de tiroides En roedores especif hembras cancer medular de tiroides (tu de cell c) o hiperplasia de cell c, pero no hay evidencia de este riesgo en primates ni humanos. Es posible que este fenomeno se deba a que los roedores presentan una tendencia espontaneamente alta hacia el desarrollo de hiperplasia de cell c de tiroides

• Los beneficios clinicos son mas relevantes en etapas tempranas de la DBT que en etapas posteriores, mayor reduccion hba1c en pacientes tratados previamente con monoterapia en lugar de 2 o mas

• (el deterioro progeivo de la dm2 Significa que en 3 años despues del diagnostico la mayoria de los pacientes requiere tratamiento combinado para lograr el objetivo de un nivel hba1c <7%)

• Ada /EASD se debera iniciar liraglutide dentro de los 2 a 3 meses en pacientes con diabetes no controlada >7% a pesar de recibir dosis maximas toleradas de metformina o una sulfonilurea, puede seguirse la misma linea cuandose agrega lir como tercer farmaco en pacientes tratados con metformina mas su o metformina mas tzd

• No requiere monitoreo, salvo cdo se combina con SU, ni ajuste continuo control hba1c cada 3meses no logra control se aumenta a 1.8mg.

• No se recomienda en <18 ni >75, en mujeres emb que planean emb, disfuncion hepatica leve mod o severa. Ni en IR Cl cr<60mil/min

• Leader evaluation of cv outcome results proporcionara evidencia respecto de los efectos cv en los pacientes dbt.

Es un peptido39 aminoácidos con 50% de homología con el GLP1 humano. réplica sintética del Exendin-4. mayo. Se une a GLP1 receptor y presenta las mismas funciones

que el GLP1 nativo. Se elimina a nivel renal por filtrado glomerular. Luego de una inyección subcutánea de 10 ug de Exenatida se alcanza niveles en rango

insulinotrópico por 5-6 h. Es administrado en dos dosis diarias . Ha sido desarrollado por Laboratorio Lilly para el tratamiento de diabetes 2 bajo el nombre de

Byetta

Los estudios AMIGO

son tres ensayos de fase III, randomizados, doble ciego que evaluaron la eficacia de exenatida 5 ug y 10 ug día asociado a hipoglucemiantes orales versus hipoglucemiantes orales solos, a saber:

• exenatida asociado a sulfonilurea en comparación a sulfonilurea sola (AMIGO 1), • exenatida asociado a metformina en comparación a metformina sola (AMIGO 2), • exenatida asociado a metformina y sulfonilureas en comparación a met-formina y sulfonilurea

solos (AMIGO 3). • Si bien, la fase controlada inicial de estos estudios fue 30 semanas, hay evidencias de la fases de

extensión no controlada.

HBA1C < 7% al terminar el estudio fue de 30 a 46% HBA1C < 7% al terminar el estudio fue de 30 a 46% en los que recibieron hipoglucemiantes orales y exenatida 10ug (versus 7 a 11% en los que recibieron hipoglucemiantes orales sin exenatida)

• progresivo descenso de peso de 2.1kg a 4.4 kg progresivo descenso de peso de 2.1kg a 4.4 kg después de 30 y 82 semanas de tratamiento.• la fase no controlada (n: 283) se encontraron reducciones sostendias de A1C reducciones sostendias de A1C (1.1%), de

glucemia plasmática en ayunas (25.2 mg/dl), y de peso (4.7 kg), siendo de 50% el porcentaje de pacientes que alcanzó A1C < 7%. Después de 82 semanas de tratamiento mejoró el perfil lipídico y en la presión arterial.

• En cuanto a la evaluación de los efectos sobre la función de célula beta (HOMA-B) y la secreción de insulina (HOMA-S), el análisis posterior en fase no controlada encontró un significativo significativo mejoramiento en HOMA-B.mejoramiento en HOMA-B. ))

Eficacia de Exenatida, comparación con insulina

Se realizaron tres trabajos multicéntricos randomizados en pacientes diabéticos tipo 2 de más de 6 años de evolución que presentaban control subóptimo que estaban en tratamiento con metformina y/o sulfonilureas. A dichos pacientes se los incluyó en estos trabajos donde recibían exenatida 5-10ug día o insulina.

Dos de los trabajos fueron con insulina glargina, uno involucró a 551 pacientes durante 26 semanas de tratamiento y el otro estudio 138 pacientes durante 16 semanas de tratamiento. El tercer trabajo fue con insulina aspártica bifásica, involucró a 501 pacientes durante 52 semanas

En los dos estudios que compararon exenatida versus insulina glargina se obtuvieron los siguientes resultados:

• el porcentaje de pacientes que logró A1C < 7% fue similar A1C < 7% fue similar al comparar insulina glargina y exenatide• el descenso de glucemia en ayunas fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron insulina• mientras que el descenso de glucemia posprandial fue mayor en los pacientes que recibieron exenatidmientras que el descenso de glucemia posprandial fue mayor en los pacientes que recibieron exenatida.• El peso fue disminuyendo en el grupo exenatida El peso fue disminuyendo en el grupo exenatida mientras que fue aumentando en el grupo que recibió

insulina glargina(descenso de 2.3 kg y de 1.6 kg en los grupos con exenatida vs. aumento de 1.8 kg y 2.2 kg)

En el estudio que comparó insulina aspártica bifásica versus exenatida se obtuvo:• Un descenso de A1C no diferente entre ambos grupos , mayor descenso de la glucemia preprandial en el

grupo que recibió insulina aspártica bifásica y mayor descenso de glucemia posprandial mayor descenso de glucemia posprandial en el grupo que recibió exenatida

• Un mayor porcentaje grupo exenatida logró A1C ≤ 6.5% Un mayor porcentaje grupo exenatida logró A1C ≤ 6.5% comparado con el grupo insulina (18.3% vs 8.6%) • Se logró un descenso de peso en el grupo exenatida de 2.5 kg descenso de peso en el grupo exenatida de 2.5 kg versus una ganancia de 2.9 kg en el grupo ins

Los efectos adversos :• nnáuseas y vómitos áuseas y vómitos fueron reportados entre 5-51% según los estudios,

observándose mayor frecuencia al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis. No se recomienda en personas con trastorno GI

• El riesgo de hipoglucemia riesgo de hipoglucemia estaba aumentado en el grupo de Exenatida y sulfonilureas, y no cuando se lo asoció a metformina.

• AltosAltos títulos de anticuerpos títulos de anticuerpos se presentaron. De estos pacientes con altos títulos de anticuepos presentron repercusión clínica (con significativa reducción de la respuesta hipoglucémica a exenatida) La presencia de anticuerpos fue sólo reportada en fases iniciales del tratamiento, no después

• pancreatitis aguda pancreatitis aguda no queda claro si la incidencia de pancreatitis aguda en pacientes diabéticos 2 que reciben exenatida es mayor que la de pacientes diabéticos 2 que no reciben exenatida.

• No se recomienda exenatida en pacientes con insuficiencia renal severa.• no se ha estudiado en menores de 18 años.categoría C en el embarazo (99).

• EXENATIDE DE LARGA ACCIÓN (EXENATIDE LAR)Se trata de una formulación de exenatida de larga duración que se administra una vez

por semana. estudios clínicos de fase III. En un estudio de Fase II se administró Exenatida LAR 0.8 y 2mg subcutáneo por 15

semanas a pacientes con diabetes quienes tenían controles subóptimos con Metformina y/o dieta y ejercicio (n: 45)

Exenatida LAR reduce la media de glucemia por 39.6 mg/dl y 45 mg/dl en el grupo de 2mg comparado con un incremento de 16.2 mg/dl en el grupo placebo.

Redujo la media de A1C por 1.4-1.7% en el grupo de 0.8 y 2 mg respectivamente (p<0.0001 vs. placebo), logrando una A1C < 7% el 86% de los pacientes que recibieron 2 mg, versus 36% de los que recibieron 0.8 mg y 0% de los sujetos que recibieron placebo.

Sólo el grupo que recibió placebo obtuvo una reducción de peso significativa de 3.8 kg (p < 0.05)(102). Las náuseas se presentaron en 19%, 27% y 15% de los pacientes en el grupo Exenatida LAR 0.8mg , 2 mg y placebo repectivamente.

Exenatida LAR impresiona una terapia potencial en el tratamiento de la diabetes 2, restan ver los resultados de los estudios de fase III que se encuentran actualmente en desarrollo.

liraglutide exenatide

• Una sola administracion• Independiente de las comidas

• Bajo titulos de AC

• Mayor homologia

• 2 veces al dia• Dependiente de las comidas

60’ min antes de las comidas• Alto titulos de AC

• Menor Homologia

Inhibicion de la DPP-4Sintetizada en el intestino y endotelio vascular se expresa casi en todos los tejidos.Identica a la CD26 (marcador de la cell t activada).Rompe los peptidos a nivel del Aa alanina o prolina en la posicion 2 del extremo amino terminal de la cadena peptidica.Los productos de la degradacion del GLP-1 son un dipeptido (His-Ala) y la GLP-1 (9-36) inactiv.Los inhibidores DDP-4 actuan como Dosis Dependiente , enlentece la inactivacion de GLP-1 Y GIP aumentando asi la vidas medias de estas incretinas.Las formas bioactivas de GLP-1 y GIP tiene vida media plasmatica corta, de 2 a 7 minutos, causada por la degradacion de la dpp-4.

Aumentan la sensibilidad de la cell B cell B a la glucosa, mejorando la secrecion de insulina dependiente de glucosa, y tb aumentan la sensibilidad de la cell @ cell @ a la glucosa mejorando la inhibicion de la liberacion de glucagon en funcion de la glucosa.

Este efecto combinado produce como resultado el Aumento de la relacion Insulina/Glucagon y una disminucion de los niveles de glucosa tanto en ayunas como posprandial.

DPP-8 y la DPP-9 familias de enz muy relacionadas que compartirian accion catalitica de la DPP-4, asi esta inhibicion no selectiva seria responsables de la alteraciones en el sistema inmune. Los estudios indican que la inhibicion selectiva de la DPP-4 no altera el sistema inmune.

SITAGLIPTINA

La dosis recomendada es de 100 mg/día. la forma comercial se presentan en 25mg, 50 mg, y 100 mg. Se administra una dosis diaria. Es principalmente eliminado vía renal (87%) y su dosis debe ser ajustada en pacientes con moderada a

severa insuficiencia renal.Sitagliptina como monoterapia fue estudiada en dosis de 100-200 mg/día produciendo reducciones significativas desde 0.48 hasta 0.94% de A1C, de 16.2 a 21.3 mg/dl de glucemia plasmática en ayunas tal como demostraron los estudios de Raz y

Aschner• Sitagliptina en terapia combinada con metformina como tratamiento inicial produce mayor

descenso de A1c que cuando se agrega sitagliptina a pacientes diabéticos 2 no controlados que ya recibían tratamiento con dosis de metformina mayores de 1500 mg/día.

• Sitagliptina (100 mg/d) en terapia combinada con glimepirida ≥ 4mg /día ha demostrado según los estudios de Hermansen y col.(129) una reducción de A1C de 0.57% en el grupo sin metformina asociada y de 0.89% en el grupo con metformina (> 1500 mg/día), un descenso de glucemia plasmática en ayunas de 19.3 y 20.7 mg/dl respectivamente, asociado a aumento de peso

• Sitagliptina (100mg/d) en comparación con glipizida 20 mg/día no resultó inferior que esta última, logrando una reducción de 0.67% de A1C a las 52 semanas de tratamiento asociado a metformina < 1500mg/día, con una pérdida de peso con sitagliptina de -1.5 kg vs. una ganancia de +1.1 kg con glipizida

• De todas las combinaciones de sitagliptina con otras drogas, la combinación con metformina impresiona ser la más prometedora, debido a que recientes investigaciones han indicado que también la metformina puede incrementar la síntesis y secreción de GLP-1, lográndose así concentraciones más altas de GLP-1 que las obtenidas con cada droga por separado

VILDAGLIPTINA

La dosis recomendada es de 100 mg/día. Los comprimidos de la forma comercial se presentan de 50 mg. Se administra dos dosis de 50 mg. No está recomendado para pacientes con deterioro de función renal moderada o severa

Vildagliptina como monoterapia Fue estudiada en dosis de 50-200 mg/día y demostró que puede reducir A1C 0.5 a 1%, la glucemia

plasmática en ayunas 9 a 21.6 mg/dl, lográndose un porcentaje de pacientes con A1C < 7% 30.4 a 45.8%

En comparación con metformina En dosis de 100 mg y 1000 mg respectivamente y durante un año produjo un descenso de A1c de 1%

para vildagliptina y de 1.4% para metformina con casi ningún efecto para peso corporal (+0.3%) para vildagliptina y de -1.9 kg para metformina. El descenso de glucemia plasmática en ayunas fue de 16.2 mg/dl y 34.2 mg/dl para vildaliptina y

metformina respectivamente En un estudio de 52 semanas de tratamiento la sensibilidad a la insulina se incrementó entre

pacientes que recibían Vildagliptina y metfomirna Por otra parte, la relación insulina secreción/insulina sensibilidad (índice de adaptación)

incrementan con vildagliptina y metformina

Vildagliptina 50 mg dos veces día en combinación con insulina por 24 semanas en diabéticos 2 demostró un descenso de A1C de 0.5%, un descenso de glucemia en ayunas de 14.4 mg/dl con un aumento de peso de 1.3 kg(139).

EFECTOS ADVERSOS DE INHIBIDORES DE DPP 4

• La hipoglucemia y los efectos gastrointestinales son infrecuentes en quienes reciben inhibidores de DPP 4.

• El porcentaje fue más alto en asociación con glimepirida, siendo de 7.5% y de 16.4% cuando no se asoció o se asoció a metformina < 1500 mg/día respectivamente

• No se observó sustancial incremento de efectos adversos GI cuando se asoció sitagliptina y metformina, siendo menores del 5.8%

• Se reportaron asociados los siguientes efectos: nasofaringitis, infecciones del tracto urinario, hipertensión, artralgia, mialgias, mareos y cefalea

• Pancreatitis• A diferencia de los agonistas GLP1, los inhibidores de DPP4 no causan

reducción de peso, teniendo sobre el mismo un efecto neutral

Mecanismo de accion de las incretinasUnion a Rc de Membrana de la cell B pancreatica

acoplado a una proteina G incremento en el contenido intracelular de monofosfato de adenosina ciclico cAMP

AMPc promueve la secrecion de insulina a travez de dos vias;

Activa a PKC fosforila a Lipasa de la cell B pancreatica para activarla

genera lipolisis del TAG intracell, con el consecuente incremento de DAG y Acil-coa de cadena larga ( este ultimo

sintetizado a partir de AG libres resultantes de la lipolisis)

estan involucrados en la movilizacion acelerada de granulos de insulina

En la via independiente de la PKC, se ah propuesto que AMPc se une a una proteina intracell

denominada GEFII formando asi el complejo cAMP- GEFFII que

es capaz de incrementar la exocitosis de la celula B

pancreatica.

Posiblemente el aumento del Ca intracell se debe a la capacidad de GLP-1 para incrementar el cierre inducido por glucosa de los canales de potasio dependientes

de ATP en las cell B pancreaticas. Tambien GLP-1 aumenta la masa de cell B pancreaticas a travez de la proliferacion y neogenesis de estas , como la inhibicion

de la apoptosis de las mismas.