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IMPORTANCIA DEL INICIO DEL TRATAMIENTO Y DE LA CONSECUCIÓNDEL CONTROL DE LA PRESIÓN ARTERIALConseguir el control estricto de presión es el elemento clave en la protección. Dr. Gabriel Coll de Tuero (Gerona)El inicio precoz de un tratamiento global es la mejor forma de prevención. Dr. Àlex Roca-Cusachs (Barcelona)

SymposiumS E R I E S

17ª Reunión NacionalSociedad Española deHipertensión Liga Española para la Luchacontra la Hipertensión Arterial Madrid, 7 al 9 de Marzo de 2012

Título y publicación originales:“Importancia del inicio del tratamiento y de la consecución del control de la presión arterial”.

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A v d a . B u rg o s , 9 O f i c i n a 4

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IntroducciónLa hipertensión arterial es muy frecuente en nuestro medio y es una causa importante de mortalidad. De hecho, algo más de la mitad de las muertes de origen cardiovascular pueden ser atribuibles a una presión arte­rial elevada.

Multitud de estudios han demostrado que descender las cifras de presión arterial hasta los objetivos recomendados reduce las complicaciones asociadas a la hiperten­sión arterial. Sin embargo, esto no es sufi­ciente, ya que a pesar de que diferentes ensayos clínicos han demostrado que el tra­tamiento antihipertensivo en comparación con placebo reduce el riesgo de eventos car­diovasculares, principalmente ictus y car­diopatía isquémica, todavía existe un riesgo marginal. Esto es, los pacientes tratados con tratamiento activo, aunque menos, siguen teniendo eventos.

A la hora de valorar qué es más importante a la hora de reducir los eventos cardiovas­culares en el paciente hipertenso, existen 2 posibilidades: bien, el inicio precoz del tra-tamiento antihipertensivo, bien conseguir un control estricto de la presión arterial.

En el seno de la 17ª Reunión Nacional de la SEH­LELHA, celebrada en Madrid del 7 al 9 de Marzo de 2012 se desarrolló la Sesión Plenaria titulada “Importancia del inicio del tratamiento y de la consecución del control de la presión arterial”, moderada por los Dres. Josep Mª Galceran (Barcelona) y José Luis Llisterri (Valencia). A lo largo de la Sesión Plenaria se abordaron los 2 puntos de vista (control estricto de la presión arte­rial frente a inicio precoz del tratamiento) por los Dres Gabriel Coll de Tuero (Gerona) y Álex Roca­Cusachs (Barcelona). A conti­nuación se resumen los aspectos más rele­vantes de dichas intervenciones.

Importancia del inicio del tratamiento y de la consecución del control de la presión arterialModeradores: Dr. Josep Mª Galceran (Barcelona) / Dr. José Luis Llisterri (Valencia)

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Como es conocido, la enfermedad cardio­vascular es un continuo, que partiendo de los genes y estilo de vida, y la incorporación de diversos factores de riesgo cardiovascu­lar (hipertensión arterial, diabetes, dislipe­mia,…), comienzan a aparecer cambios fun­cionales, seguidos de cambios estructurales que ocasionan enfermedad subclínica en primer lugar, y si no se trata de manera ade­cuada, enfermedad clínicamente manifiesta, con sus recidivas, enfermedad terminal y finalmente la muerte. La hipertensión arte­rial juega un papel muy importante a lo largo de todo este continuo. El paso del tiempo es un factor determinante del mayor daño en estos pacientes. En consecuencia, dado que lo que se pretende es interrumpir esta pro­gresión, cuanto más tarde se actúe sobre este continuo, los beneficios van a ser menores, manteniéndose un riesgo marginal, que va a depender tanto de la presencia de factores de riesgo cardiovascular como también de la presencia de daño orgánico [1].

Tratar un único factor de riesgo no es suficiente. El riesgo cardiovascular perma­nece incluso después del tratamiento anti­hipertensivo. Así, por ejemplo, en el estu-

dio SHEP [Systolic Hypertension in the Elderly Program] en el que se incluyeron a sujetos ≥60 años con hipertensión sistólica aislada, el tratamiento antihipertensivo redujo la incidencia de ictus en un 36% (P = 0,0003) [2]. En el MRC­O (Medical Research Council trial of treatment of hyper­tension in older adults), en sujetos hiper­tensos de 65­74 años de edad, el tratamiento antihipertensivo redujo en un 25% redujo el riesgo de ictus (p = 0,04), un 19% el riesgo de eventos co ronarios (p = 0,08), y un 17% el riesgo de todos los eventos cardiovascu­lares (p = 0,03) [3]. En el Syst­Eur (Systolic Hypertension in Europe), en pacientes ancianos con hipertensión sistólica aislada, el tratamiento antihipertensivo redujo la tasa de ictus en un 42% (p = 0,003), en un 44% la ictus no fatales (p = 0,007), en un 26% las complicaciones cardiacas fatales y no fatales (p = 0,03), y en un 33% las com­plicaciones cardiacas no fatales (p = 0,03) [4]. En el PROGRESS (perindopril protection against recurrent stroke study), el trata­miento antihipertensivo redujo la inciden­cia de ictus en un 28% (p <0,0001) tanto en sujetos hi pertensos como no hipertensos

El inicio precoz de un tratamiento global es la mejor forma de prevenciónDr. Alex Roca-Cusachs. Unidad de HipertensiónHospital de la Santa Creu i Sant Pau. Universitat Autònoma de Barcelona

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con antecedentes de ictus o accidente isqué­mico transitorio [5]. En resumen, aunque el tratamiento antihipertensivo reduce la incidencia de complicaciones cardiovascu-lares de una manera marcada, es insufi-ciente, ya que existe un riesgo residual que sigue siendo muy importante (figura 1).

Una vez que aparece el daño orgánico, el riesgo aumenta de manera marcada. En los estudios ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global End Point Trial) y TRANSCEND (Tel­misartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects With Cardiovascu­lar Disease) se incluyeron a sujetos con enfer­medad vascular o diabéticos de alto riesgo, sin insuficiencia cardiaca. La prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda al inicio del estudio fue de 12,7% en el TRANSCEND y del 12,4% en el ONTARGET. La presen­cia de hipertrofia ventricular izquierda se

asoció con un aumento en la incidencia de complicaciones cardiovasculares durante el seguimiento (HR 1,77; IC 95% 1,50­2,07). Aquellos pacientes sin hipertrofia ventri­cular izquierda presentaron menos even­tos, mientras que la hipertrofia ventricular izquierda detectada por criterios de voltaje, como el patrón de sobrecarga, y sobre todo, la combinación de ambas (hipertrofia ven­tricular izquierda por criterios de voltaje más patrón de sobrecarga) se asociaron con un peor pronóstico [6]. Lo mismo ocurre con la microalbuminuria. De hecho, son nume­rosos los estudios que han demostrado que la excreción urinaria de albúmina es un predictor de mortalidad total y cardiovas-cular y más cuanto mayor sea ésta [7].

Ahora bien, ¿la intervención farmacoló­gica es capaz de obtener beneficios cuan­tificables en estos sujetos? En el estudio Cardio­Sis se analizó en una población de

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Reducciónde riesgo

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SHEP2

(clorthalidona± atenolol)

MRC-O3

(HCTZ + atenolol)Syst-Eur4

(nitrendipino,enalapril, HCTZ)

PROGRESS5

(perindopril± diurético)

Figura 1. Tratar un único factor de riesgo no es suficiente: el riesgo cardiovascular permanece incluso después de tratamiento antihipertensivo (adaptado de 2-5).SHEP: Systolic Hypertension in the Elderly Program; MRC-O: Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults; Syst-Eur: Systolic Hypertension in Europe; PROGRESS: perindopril protection against recurrent stroke study; HCTZ: hidroclorotiazida.

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pacientes no diabéticos con una presión arterial sistólica ≥150 mmHg los efectos de una intervención más agresiva (objetivo de presión arterial sistólica <130 mmHg) frente a la intervención habitual (<140 mmHg). La variable primaria del estudio fue la tasa de hipertrofia ventricular izquierda electro­cardiográfica a los 2 años de la aleatoriza­ción. Al final del estudio, el control más estricto de la presión arterial se asoció con una reducción del 37% en la incidencia de hipertrofia ventricular izquierda (OR 0,63; IC 95% 0,43­0,91; p=0,013) (figura 2). Del mismo modo, el control estricto de la presión arterial se asoció con un descenso de la variable compuesta cardiovascular en un 50% (HR 0,50, IC 95% 0,31­0,79; p=0,003). Los efectos secundarios fueron escasos y similares en ambos grupos de tra­tamiento [8].

Sin embargo, en un subestudio del TRANS­CEND en el que se analizaron en sujetos con

enfermedad cardiovascular conocida o dia­betes con daño orgánico pero sin macroalbu­minuria o insuficiencia cardiaca, los efectos a nivel renal del tratamiento a largo plazo, aunque la albuminuria aumentó menos con telmisartán que con placebo, (32% frente al 63%; P < 0,001), no se encontraron diferen­cias importantes en la variable compuesta de diálisis o doblar la creatinina sérica (HR 1,29; IC 95% 0,87­1,89]; P =0,20) entre ambos grupos de tratamiento [9]. Estos datos lo que ponen de manifiesto es que en pacientes de muy alto riesgo (más del 70% de los pacien­tes incluidos en el TRANSCEND tenían car­diopatía isquémica), aunque se reduzca la microalbuminuria, ya es tarde, porque la enfermedad está demasiado avanzada. En consecuencia, para realmente mejorar el pronóstico en el paciente hipertenso, es fun-damental iniciar el tratamiento de manera precoz, antes de que se desarrolle el daño orgánico.

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SHEP2

(clorthalidona± atenolol)

MRC-O3

(HCTZ + atenolol)Syst-Eur4

(nitrendipino,enalapril, HCTZ)

PROGRESS5

(perindopril± diurético)

Figura 2. Tasas basales y durante el seguimiento de hipertrofia ventricular izquierda según grupos de aleatorización. Datos del estudio Cardio-Sis (adaptado de 8).PAS: presión arterial sistólica; OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza.

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En la revisión crítica realizada por la Sociedad Europea de Hipertensión Arte­rial de 2009 se constató que en el paciente con hipertensión arterial no complicada, tratar la hipertensión arterial reporta casi siempre beneficios, mientras que en cier­tos pacientes de riesgo, como aquellos con cardiopatía isquémica, una reducción de la presión arterial sistólica <130 mmHg no reporta demasiados beneficios [10]. De hecho, en el estudio ONTARGET, excepto para el ictus, se observó un efecto en curva en J, con un nadir alrededor de los 130 mmHg en el resto de las variables (objetivo primario, mortalidad cardiovascular e infarto de mio­cardio [11]. Cuando el daño está establecido, reducir en exceso la presión arterial puede ser perjudicial.

Existe un impacto claro del tratamiento precoz de la hipertensión arterial sobre la incidencia de eventos. El estudio VALUE (Valsartan Antihypertensive Long­term Use

Evaluation), realizado en hipertensos de alto riesgo, independientemente del trata­miento empleado, alcanzar los objetivos de presión arterial de manera precoz tanto al mes como a los 6 meses, se asoció con un descenso tanto en la morbilidad cardiovas­cular como en la mortalidad total (figura 3) [12]. Pero el control precoz de la presión arterial no sólo tiene un beneficio claro a corto plazo, sino que este beneficio se man-tiene también a largo plazo. El estudio Syst­Eur incluyó a 4.695 pacientes ≥60 años con una presión arterial sistólica no tratada de 160­219 mmHg y diastólica <95 mmHg. La fase doble­ciego terminó tras un segui­miento medio de 2 años. De los 4.409 pacientes todavía vivos, 3.517 recibieron tratamiento abierto consistente en nitrendi­pino (10­40 mg/día) con la posible adición de enalapril (5­20 mg/día), hidroclorotia­zida (12,5­25 mg/día), o ambos. También se hizo un seguimiento de los no participan­

Eventos cardíacos fatales y no fatales

Ictus fatal y no fatal

Mortalidad total

Favorece a los respondedoresinmediatos

Favorece a los respondedoresno inmediatos

Eventos CV

Ictus

Eventos cardíacos

Activo mejor Control mejor*Eventos por1.000 años-pts† Log-rank test

Ensayo Doble-ciegoSeg. Extendido (SE2)Total seg.

Control* Activo* p†

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Figura 3. El control precoz de la presión arterial reduce los eventos cardiovasculares. Datos del estudio VALUE (adaptado de 12).IC: intervalo de confianza.

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tes (n = 892). El seguimiento medio aumentó hasta los 6,1 años. La presión arterial sistó­lica descendió <150 mmHg (objetivo) en 2.628 de los sujetos (75,0%). Durante los 4 años de seguimiento abierto, tanto la inci­dencia de ictus como de complicaciones cardiovasculares ocurrieron de manera similar tanto en aquellos que fueron anti­guamente aleatorizados a placebo como en los que continuaban con el tratamiento activo. Estas tasas fueron similares a las encontradas en el grupo de tratamiento activo durante la fase doble ciego del estu­dio. Considerando el seguimiento total de los 4.695 pacientes aleatorizados, el trata­miento antihipertensivo inmediato se aso­ció con una reducción en la incidencia ictus del 28% (p=0,01) y de las complica­ciones cardiovasculares en un 15% (P = 0,03) en comparación con el trata­miento retrasado (figura 4) [13]. Es decir, el beneficio del tratamiento activo se seguía

manteniendo. Parece que había una memo-ria del beneficio del tratamiento activo.

Lo mismo se observó en el estudio HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial). En el HYVET se demostró en sujetos ≥80 años con hipertensión arterial, que la reducción de la presión arterial con el tratamiento anti­hipertensivo (indapamida ± perindopril), con un objetivo de presión arterial <150/80 mmHg, se asoció con una reducción del 30% en el riesgo de ictus (P=0,06), del 39% en el riesgo de muerte por ictus (P=0,05), del 21% en el riesgo de muerte por cual­quier causa (P=0,02), del 23% en el riesgo de muerte de causa cardiovascular (P=0,06), y del 64% en el riesgo de insuficiencia car­diaca (P<0,001) [14]. En el HYVET también se hizo un estudio de extensión de 1 año de tratamiento abierto. Los sujetos que estaban en tratamiento activo continuaron tomando el tratamiento antihipertensivo, y aquellos asignados a placebo tomaron el

Eventos cardíacos fatales y no fatales

Ictus fatal y no fatal

Mortalidad total

Favorece a los respondedoresinmediatos

Favorece a los respondedoresno inmediatos

Eventos CV

Ictus

Eventos cardíacos

Activo mejor Control mejor*Eventos por1.000 años-pts† Log-rank test

Ensayo Doble-ciegoSeg. Extendido (SE2)Total seg.

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Figura 4. Eventos cardiovasculares fatales y no fatales. Datos del estudio de extensión del Syst-Eur (adaptado de 13).CV: cardiovasculares; Seg.: seguimiento

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tratamiento activo. De los 1.882 sujetos ele­gibles para entrar en el estudio, lo hicieron 1.712 (91%). A los 6 meses, la diferencia de presión arterial entre ambos grupos fue de 1,2/0,7 mm Hg. Comparando los sujetos pre­viamente tratados con el tratamiento activo y aquellos tratados con placebo, si bien no hubo diferencias significativas en el riesgo de ictus (HR 1,92; IC 95% 0,59­6,22), ni en los eventos cardiovasculares (HR 0,78, IC 95% 0,36­1,72), sí se encontraron diferen­cias significativas en cuanto a la mortalidad total (HR 0,48, IC 95% 0,26­0,87; P = 0,02) y la mortalidad cardiovascular (HR 0,19; IC 95% 0,04­0,87; P = 0,03) a favor de aquellos pacientes tratados inicialmente con el tra-tamiento activo, lo que refuerza la impor-tancia del tratamiento precoz también en esta población [15]. Incluso seguimientos más largos de hasta 30 años demuestran los beneficios del tratamiento antihiperten-sivo intensivo precoz frente al tratamiento habitual [16].

Es más, los beneficios del tratamiento pre­coz aparecen también en los sujetos con pre­hipertensión. En el estudio TROPHY (Trial of Preventing Hypertension), sujetos con una presión arterial 130­139/≤89 mm Hg ó ≤139/85­89 mm Hg fueron aleatorizados a recibir durante 2 años candesartán o pla­cebo, seguidos de otros 2 años de tratamiento con placebo en todos los pacientes. Durante los 2 primeros años del estudio, la hiperten­sión se desarrolló en más pacientes asigna­dos al grupo placebo que en el de candes­artán (reducción relativa de riesgo 66,3%; P<0,001). A los 4 años de seguimiento, el desarrollo de hipertensión también fue más frecuente en el grupo asignado inicial­

mente al grupo placebo que al de candesar­tán (reducción relativa de riesgo del 15,6%; P<0,007) [17].

No sólo es importante la precocidad del tratamiento, sino también según qué tipo de fármacos antihipertensivos. Así, en un sub­estudio del ASCOT (Anglo­Scandinavian Cardiac Outcome Trial) en el que se analiza­ron los factores determinantes para el desa­rrollo de una hipertensión arterial resis­tente, uno de los principales factores fue el tipo de tratamiento antihipertensivo, de tal forma que aquellos pacientes aleatorizados a amlodipino ± perindopril presentaron un menor riesgo de fracaso terapéutico a largo plazo en comparación con la combinación atenolol ± tiazida (HR 0,57; IC 95% 0,50­0,60; p<0,001) [18].

El tratamiento del paciente hipertenso no debe limitarse únicamente al control de la presión arterial, sino que debe exten-derse al control global de todos los factores de riesgo cardiovascular. El estudio INTER­HEART demostró que la presencia de un único facto de riesgo multiplicaba por 2 ó 3 el riesgo de presentar un infarto de mio­cardio, mientras que la presencia de varios factores de riesgo de manera simultánea en un mismo paciente no producía una suma del riesgo, sino que el riesgo aumentaba de manera exponencial [19]. Aunque en algunos subgrupos especiales de pacientes hiperten­sos hay cierta curva en J, esto no se ha obser­vado con el tratamiento hipolipemiante, de tal forma que no se ha visto un umbral de reducción de colesterol LDL por debajo del cual empiece a ser perjudicial [20].

Al igual que con la hipertensión arterial, también se ha observado un efecto benefi­

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cioso del tratamiento temprano con hipoli­pemiantes a largo plazo. En el ASCOT­LLA (brazo hipolipemiante del estudio ASCOT), aquellos pacientes del ASCOT­BPLA con un colesterol total ≤6,5 mmol/L fueron aleatorizados a atorvastatina 10 mg o a pla­cebo. El ASCOT­LLA fue interrumpido de manera precoz tras un seguimiento medio de 3,3 años al encontrar beneficios sustan­ciales en aquellos pacientes asignados a atorvastatina. A todos los pacientes se les invitó a tomar atorvastatina hasta el final del ASCOT­BPLA. Al final del ASCOT­LLA hubo una reducción del 36% de la varia­ble primaria (la combinación de cardiopa­tía isquémica fatal o infarto de miocardio no fatal) en aquellos pacientes asignados a atorvastatina (HR 0,65, IC 95% 0,51­0,83; P = 0,0006). Al final del ASCOT­BPLA, 2,2 años después, a pesar de los distintos cam­bios de tratamiento en el empleo de esta­

tinas, aquellos sujetos originalmente asig­nados a atorvastatina continuaron presen­tando una reducción del 36% en la variable primaria del estudio (HR 0,64, IC 95% 0,53­0,78, P < 0,0001) (figura 5) [21].

Los mismos beneficios se han obtenido en el paciente diabético. En el estudio Steno­2 se compararon los efectos de una intervención multifactorial intensiva frente a la intervención convencional sobre los factores de riesgo cardiovascular en pacien­tes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria, demostrando que la intervención intensiva multifactorial era capaz de reducir el riesgo de eventos cardiovasculares y microvascu-lares en alrededor de un 50%, tras un segui-miento medio de 7,8 años [22]. Acabado el período de intervención se detuvo la asig­nación a los diferentes regímenes de trata­miento. En la fase de extensión, los especia­listas entonces fueron educados en los

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Figura 5. Beneficio del tratamiento temprano en el estudio ASCOT-LLA, estudio de extensión a 5,5 años. Variable primaria del estudio: cardiopatía isquémica fatal o infarto de miocardio no fatal (adaptado de 21).

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beneficios del tratamiento multifactorial intensivo. El seguimiento posterior se rea­lizó de manera observacional durante una media de 5,5 años (total de seguimiento 13,3 años). La variable primaria del estudio a los 13,3 años de seguimiento fue el tiempo hasta la muerte por cualquier causa. Al final del seguimiento, el tratamiento intensivo se asoció con un menor número de muertes (HR 0,54; IC 95% 0,32­0,89; P = 0,02). Tam­bién se objetivó un menor número de muer­tes de causa cardiovascular (HR 0,43; IC 95% 0,19­0,94; P=0,04) y de eventos cardio­vasculares (HR 0,41; IC 95% 0,25­0,67; P<0,001) en el grupo de tratamiento inten­sivo [23]. El efecto de una intervención tem­prana en comparación con la intervención tardía pudo explicar que las curvas de even­tos cardiovasculares siguieran divergiendo.

La intervención multifactorial no sólo ha demostrado ser beneficiosa en el paciente diabético. Así, del análisis de diferentes estudios se ha observado que el control de diferentes factores de riesgo cardiovascu-lar no tiene un carácter sumativo en cuanto a la reducción de eventos cardiovascula-res, sino multiplicativo, de tal forma que por ejemplo, reducciones de un 10% en los niveles de colesterol y del 10% en la pre-sión arterial a largo plazo, podrían reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular no en un 20%, sino en un 45% [24].

Lo que indican todos estos datos es que cuanto antes se comience a tratar al paciente hipertenso, los resultados van a ser mejores a lo largo del tiempo. Es decir, en la hiper-tensión arterial, se ha pasado del paradigma clásico “cuanto más bajo mejor” al nuevo paradigma “cuanto antes mejor” [10]. En con-

secuencia, el inicio precoz del tratamiento antihipertensivo es fundamental para mejo-rar el pronóstico del paciente hipertenso. Sin embargo, no debería olvidarse que en la actualidad, desafortunadamente, todavía existe un porcentaje significativo de pacien­tes hipertensos que no reciben ningún tra­tamiento antihipertensivo, y de los que lo reciben, muchos no logran los objetivos de control recomendados [25].

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25. Persell SD. Prevalence of resistant hypertension in the United States, 2003-2008. Hypertension. 2011;57: 1076-80.

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Aunque con variaciones entre las distintas regiones, la hipertensión arterial es muy fre­cuente en todo el mundo [1]. La hipertensión arterial tiene un gran impacto no sólo en la mortalidad, sino también en los años de vida ajustados a la discapacidad y muerte. Globalmente, alrededor dos tercios de los ictus y la mitad de la enfermedad isquémica coronaria son atribuibles a una presión arte­rial elevada. A nivel mundial, 7,1 millones de muertes (aproximadamente el 12,8% del total) y 64,3 millones de años de vida ajustados a la discapacidad y la muerte (un 4,4% del total) fueron atribuibles a una pre­sión arterial elevada. En términos genera­les, aproximadamente, dos tercios del daño ocasionado por la hipertensión ocurre en los países en desarrollo, dos tercios en las edades medias de la vida (45­69 años) y la mitad en aquellos sujetos con una presión arterial sistólica entre 130 y 150 mmHg [2]. Estos datos son similares a los encontrados en otros estudios [3].

En España, en un estudio realizado en una población de entre 50 y 89 años, el número de muertes al año de origen cardiovascular atribuibles a una presión arterial elevada se

situó en torno a las 44.400 muertes, lo que supuso el 54% de las muertes cardiovascu­lares, principalmente por cardiopatía isqué­mica e ictus. El mayor número de muertes atribuibles ocurrió en los hipertensos grado 1 y 2, y en aquellos mayores de 70 años [4].

En otro estudio realizado con el objetivo de de analizar la influencia de la presión arterial elevada en la expectativa de vida en sujetos de 50 años provenientes del estudio Framingham, en comparación con los suje­tos normotensos, aquellos pacientes con hi pertensión arterial tuvieron una menor expectativa de vida, un menor tiempo libre de eventos cardiovasculares, infarto de mio­cardio e ictus. Los pacientes normotensos sobrevivieron 7,2 años más sin enferme-dad cardiovascular en comparación con los hipertensos. Lo mismo se observó en las mu jeres. En comparación con los sujetos hipertensos, la expectativa total de vida fue 5,1 y 4,9 años mayor en los varones y en las mujeres, respectivamente, en los normoten­sos [5].

Afortunadamente, la reducción de las cifras elevadas de presión arterial hasta los objetivos recomendados se asocia con

Conseguir el control estricto de presión es el elemento clave en la protecciónDr. Gabriel Coll de Tuero. Gerona

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un descenso de la morbi­mortalidad car­diovascular. Así, en un meta­análisis de 147 en sayos clínicos se demostró que inde­pendientemente de la presencia de enfer­medad cardiovascular, la reducción de la presión arterial disminuye tanto los eventos isquémicos como los ictus (tabla 1) [6]. En el estudio PROGRESS (perindopril protection against recurrent stroke study) se incluye­ron a 4.283 pacientes con antecedentes de enfermedad cerebrovascular e hipertensión arterial. Los pacientes fueron aleatorizados a tratamiento activo (perindopril ± indapa­mida) o a placebo. De estos, 1.923 pacien­tes tenían hipertensión sistólica aislada, 315 hipertensión diastólica aislada y 2.045 hipertensión arterial sistólica­diastólica. El tratamiento activo redujo el riesgo relativo de eventos vasculares mayores en un 27% en los pacientes con hipertensión sistólica aislada, en un 28% en aquellos con hiper­tensión diastólica aislada y en un 32% en aquellos con hipertensión sistólica­diastó­lica [7]. Es decir, que los efectos beneficiosos de la reducción de la presión arterial son independientes del tipo de hipertensión arterial.

Ahora bien, ¿cuánto hay que reducir la presión arterial para que empiecen a ser evidentes los beneficios sobre el descenso

de la morbimortalidad cardiovascular? En un meta­análisis en el que se compararon diferentes fármacos antihipertensivos con placebo o con tratamientos activos, por cada 5 mmHg de reducción en la presión arterial sistólica se objetivó una reducción del 13% en los eventos cardiovasculares (P = 0,001) y por cada 2 mmHg en la dias-tólica, la reducción fue del 12% (P =0,001). Una diferencia de reducción de la presión arterial de al menos 4,6 mmHg en la sistó­lica o al menos de 2,2 mmHg en la diastó­lica entre 2 tratamientos fue capaz de pre­decir una reducción de la morbimortalidad cardiovascular [8].

Resulta importante destacar que la mor­talidad atribuible a la hipertensión arterial está más relacionada con la presión alcan­zada que con la presión inicial previa al tratamiento. De hecho, en el estudio de la Clínica de Glasgow, los hipertensos tratados que no normalizaron sus cifras de presión arterial tuvieron una mayor mortalidad que aquellos que consiguieron reducir sus cifras por debajo de 90 mmHg, con independencia de las presiones iniciales que presentaron [9]. En el INVEST (INternational VErapamil­SR/trandolapril STudy) se incluyeron a más de 22.000 pacientes con hipertensión arte­rial y cardiopatía isquémica. En un subestu­

Eventos coronarios Ictus

RR IC 95% RR IC 95%

Sin antecedentes de enfermedad vascular 0,79 0,72-0,86 0,54 0,45-0,65

Historia de cardiopatía isquémica 0,76 0,68-0,86 0,65 0,53-0,80

Historia de ictus 0,79 0,62-1,00 0,66 0,56-0,79

Todos ensayos clínicos 0,78 0,73-0,83 0,59 0,52-0,67

Tabla 1. Efecto del descenso de la presión arterial sobre la reducción de la morbimortalidad cardiovascular (adaptado de 6).

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dio se dividieron a los pacientes en 4 grupos en función de la proporción de visitas con la presión arterial bien controlada (<140/90 mm Hg): <25%, 25% a <50%, 50% a <75%, y ≥75%. El riesgo de la variable primaria (muerte, infarto de miocardio no fatal, o ictus no fatal), el de infarto de miocardio y el de ictus disminuyeron de manera pro­gresiva desde el grupo de <25% hasta el de ≥75% de visitas con control adecuado de la presión arterial. En comparación con el grupo de <25% de las visitas con adecuado control de presión arterial, aquellos que tenían ≥75%, presentaron una reducción del 40% en el riesgo de la variable primaria (HR 0,60; IC 95% 0,53­0,67), del 42% en el riesgo de infarto de miocardio (HR 0,58; IC 95% 0,48­0,70), y del 50% en el riesgo de ictus (HR 0,50; IC 95% 0,37­0,67) (figura 1). Es importante destacar que la presión arte­rial basal no fue un factor predictor de las

complicaciones cardiovasculares [10]. Lo que enfatizan todos estos datos es que en cuanto al control de la presión arterial, la influen­cia de la presión arterial durante el segui­miento es superior a la de la presión arterial inicial.

Es evidente la importancia que tiene un adecuado control de la presión arterial. Pero, ¿son iguales los beneficios obtenidos en todos los hipertensos? En un subanálisis del CASE­J (Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan) se analizó la relación entre la presión arterial alcanzada y la incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes hipertensos con complicaciones (diabetes mellitus tipo 2, insuficiencia renal crónica e hipertrofia ventricular izquierda). En aquellos pacientes con hipertrofia ven­tricular izquierda que lograron una pre­sión arterial <130/75­79 mm Hg, el riesgo de eventos cardiovasculares se redujo en la

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Figura 1. Proporción de pacientes con eventos clínicos en función de la proporción de visitas con un adecuado control de la presión arterial. Datos del estudio INVEST (adaptado de 10).Var: variable; IAM: infarto agudo de miocardio; PA: presión arterial.

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misma medida que aquellos pacientes sin hipertrofia ventricular izquierda que logra­ron una presión arterial <130/75­79 mm Hg. Sin embargo, el riesgo de eventos car­diovasculares en pacientes con diabetes o insuficiencia renal crónica que alcanzaron una presión arterial <130/75­79 mm Hg fue significativamente mayor que en aquellos sin diabetes o daño renal [11].

Aunque bajar la presión arterial en ex ­ceso podría ser perjudicial en algunos subgrupos de pacientes de riesgo, lo que está claro es que para disminuir el riesgo de presentar complicaciones cardiovasculares en el paciente hipertenso es fundamental lograr los objetivos de control de presión arterial. En un estudio en el que se comparó a los hipertensos tratados, frente a sujetos no tratados de la misma edad en la pobla­ción general, tras un periodo de 8­12 años, los hipertensos tratados presentaron una presión arterial más elevada (+ 15/9 mmHg) así como una mayor prevalencia de facto­res de riesgo y enfermedades asociadas. En comparación con los sujetos no tratados, los hipertensos presentaron el doble de riesgo de mortalidad cardiovascular (RR 1,96; IC 95% 1,74­2,22) y mortalidad por cardiopatía isquémica (RR 1,99; IC 95% 1,63­2,44). Tras ajustar tanto por los factores de riesgo no modificables como por los modificables, se mantuvo el exceso de riesgo. Sin embargo, cuando se ajustó por la presión arterial sis­tólica, tanto la mortalidad cardiovascular como la mortalidad por cardiopatía isqué­mica se igualaron en ambos grupos. Esto es importante, ya que el exceso de riesgo en los hipertensos tratados se debe a las cifras elevadas de presión arterial sistólica, lo que

quiere decir que este exceso de riesgo se puede disminuir drásticamente si se redu­cen las cifras de presión arterial hasta los objetivos recomendados [12].

Aunque en el sujeto con hipertensión arterial es importante lograr los objetivos de control de la presión arterial, también lo es el control de los otros factores de riesgo. En un estudio observacional prospectivo con un seguimiento de 22­23 años en el que se comparó la supervivencia de varones hiper­tensos de entre 47­55 años en la inclusión frente a varones no hipertensos, los hiper­tensos tratados tuvieron una menor super­vivencia, así como más eventos coronarios y cerebrovasculares, principalmente a par­tir de la segunda década de seguimiento. El hábito tabáquico, la presencia de lesión de órgano diana subclínica y los niveles eleva­dos de colesterol, pero no la presión arterial a la inclusión, se asociaron de manera sig­nificativa con la incidencia de cardiopatía isquémica. Sin embargo, en el análisis de regresión de Cox, la incidencia de cardiopa­tía isquémica sólo se relacionó de manera significativa con las concentraciones séricas de colesterol [13]. El estudio HOT (Hyperten­sion Optimal Treatment) demostró los bene­ficios de controlar la presión arterial en una amplia población hipertensa. Sin embargo, diferentes análisis de los datos del HOT han mostrado que a pesar de un adecuado con­trol de la presión arterial, los eventos cardio­vasculares aumentan con el riesgo cardio­vascular del paciente. Pero no sólo lo incre­menta el riesgo cardiovascular de manera global, sino también la concomitancia de factores de riesgo. Así, en el estudio HOT, el sexo masculino aumentó de manera signifi­

17

cativa el riesgo de eventos cardiovasculares, mortalidad total y cardiovascular y particu­larmente el infarto de miocardio; la edad ≥ 65 años el riesgo de eventos cardiovascu­lares, ictus y la mortalidad cardiovascular y en especial la total; el hábito tabáquico todos los eventos analizados, pero particu­larmente la mortalidad total; la hipercoles­terolemia el riesgo de eventos cardiovascu­lares, infarto de miocardio y la mortalidad cardiovascular; el aumento de la creatinina sérica los eventos cardiovasculares, el ictus y la mortalidad total y cardiovascular; y la diabetes los eventos cardiovasculares, ictus, la mortalidad total y en especial la morta­lidad cardiovascular (figura 2) [14]. Es decir, que no sólo es importante reducir la presión arterial hasta los objetivos recomendados, sino también lograr el adecuado control de los otros factores de riesgo cardiovascular.

No obstante, la influencia que tiene cada factor de riesgo depende de la edad del paciente. Así, se ha observado en un estudio realizado en pacientes varones con hiperten­sión arterial, que la presencia de un factor de riesgo adicional aumentaba el riesgo de enfermedad cardiovascular en un 56% (47% a 65%; P<0,01) en los sujetos jóvenes, pero sólo un 4% (­8% a 17%, P=NS) en los más mayores. La influencia de la hipercolestero­lemia y el hábito tabáquico en la mortalidad por enfermedad cardiovascular fue mayor en los sujetos hipertensos <55 años que en los hipertensos ≥55 años (P<0,01). Con estos resultados los autores concluyeron que en los hipertensos jóvenes, en la evaluación del riesgo cardiovascular y de la estrategia terapéutica, es fundamental el control glo­bal de los factores de riesgo, mientras que en los más mayores, el factor determinante del

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Figura 2. Influencia de los factores de riesgo cardiovascular en el desarrollo de eventos cardiovasculares mayores en pacientes hipertensos. Datos del estudio HOT (adaptado de 14).V: varón; M: mujer.

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riesgo cardiovascular son las cifras elevadas de presión arterial [15]. En otro estudio rea­lizado en cerca de 19.000 varones, con un seguimiento de 38 años, en comparación con los sujetos sin factores de riesgo, la presen­cia de 3 factores de riesgo (hábito tabáquico, presión arterial sistólica elevada e hiperco­lesterolemia) se asoció con una reducción de 10 años en la expectativa de vida a la edad de 50 años (23,7 frente a 33,3 años) [16].

A pesar de la importancia que tiene el control tanto de la hipertensión arterial como del resto de los factores de riesgo para mejorar el pronóstico de la población hiper­tensa así como para reducir el desarrollo de las complicaciones cardiovasculares, la realidad indica que el grado de control de los diferentes factores de riesgo cardiovas­cular sigue siendo insuficiente. Así, en el estudio EURIKA (European Study on Car­diovascular Risk Prevention and Manage­ment in Usual Daily Practice) en el que se analizaron a 7.641 pacientes ≥50 años sin enfermedad cardiovascular conocida, con al menos 1 factor de riesgo cardiovascular, en 12 países europeos en 2009, se observó en el caso concreto de la hipertensión arterial,

que de los pacientes tratados (94,2%), sólo el 38,8% logró los objetivos de control de presión arterial <140/90 mmHg. En España estos porcentajes fueron 92,4% y 41,0%, respectivamente (tabla 2). En los pacientes con alto riesgo cardiovascular este porcen­taje bajó al 34,8%, mientras que en los de bajo riesgo éste fue del 65,2%. Con respecto a los datos obtenidos de España, el porcen­taje de pacientes tratados fue del 92,4% y el 41,0% cumplió los objetivos de control de presión arterial [17].

En definitiva, la reducción de la pre­sión arterial es fundamental para mejorar el pronóstico en el paciente hipertenso. Se ha observado que con reducciones de tan sólo 5/2,5 mmHg de la presión arterial ya se observan beneficios en cuanto a la reduc­ción del riesgo cardiovascular. Sin embargo, esto no es suficiente, ya que persiste un riesgo marginal hasta que la presión arte­rial no alcanza niveles <140/90 mmHg. No sólo eso, sino que se ha observado que lo que realmente reduce el riesgo cardiovas­cular no es sólo logar los objetivos de con­trol de presión arterial, sino mantener este control a lo largo del tiempo, de tal forma

Hipertensión arterial

Pacientes tratados, % 92,4

Pacientes controlados (<140/90 mmHg), % 41,0

Dislipemia

Pacientes tratados, % 81,2

Pacientes controlados (colesterol total <5 mmol/L), % 32,8

Diabetes

Pacientes tratados, % 87,9

Pacientes controlados (HbA1c<6,5%), % 33,7

Tabla 2. Control de distintos factores de riesgo cardiovascular en España. Datos del estudio EURIKA (adaptado de 17).

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que persiste un riesgo marginal hasta que la presión arterial durante el seguimiento no alcanza cifras de control en al menos el 50% de las ocasiones.

Por otra parte, teniendo en cuenta que muchos hipertensos presentan todavía un riesgo marginal debido a la presencia de otros factores de riesgo cardiovascular, es impres­cindible el control global de todos los facto­res de riesgo en los sujetos con hipertensión arterial, no sólo de la presión arterial, sino de todos los factores de riesgo cardiovascular en su conjunto, siendo esto todavía más evi­dente en los sujetos más jóvenes. Desafortu­nadamente, todavía estamos lejos de alcanzar los niveles óptimos de control de la hiperten­sión arterial y demás factores de riesgo car­diovascular, especialmente en los pacientes con un riesgo cardiovascular elevado.

Referencias

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2. Lawes CM, Vander Hoorn S, Law MR, Elliott P, Mac-Mahon S, Rodgers A. Blood pressure and the global burden of disease 2000. Part II: estimates of attribut-able burden. J Hypertens. 2006;24:423-30.

3. Lawes CM, Vander Hoorn S, Rodgers A. Global bur-den of blood-pressure-related disease, 2001. Lancet. 2008;371:1513-8.

4. Graciani A, Zuluaga-Zuluaga MC, Banegas JR, León-Muñoz LM, de la Cruz JJ, Rodríguez-Artalejo F. Mor-talidad cardiovascular atribuible a la presión arterial elevada en la población española de 50 años o más. Med Clin (Barc). 2008;131:125-9.

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context of expectations from prospective epidemio-logical studies. BMJ. 2009;338:b1665.

7. Arima H, Anderson C, Omae T, Woodward M, Hata J, Murakami Y, et al. Effects of blood pressure low-ering on major vascular events among patients with isolated diastolic hypertension: the perindopril protec-tion against recurrent stroke study (PROGRESS) trial. Stroke. 2011;42:2339-41.

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9. Isles CG, Walker LM, Beevers GD, Brown I, Cameron HL, Clarke J, et al. Mortality in patients of the Glasgow Blood Pressure Clinic. J Hypertens. 1986;4:141-56.

10. Mancia G, Messerli F, Bakris G, Zhou Q, Champion A, Pepine CJ. Blood pressure control and improved car-diovascular outcomes in the International Verapamil SR-Trandolapril Study. Hypertension. 2007;50:299-305.

11. Ogihara T, Saruta T, Rakugi H, Fujimoto A, Ueshima K, Yasuno S, et al. Relationship between the achieved blood pressure and the incidence of cardiovascular events in Japanese hypertensive patients with com-plications: a sub-analysis of the CASE-J trial. Hyper-tens Res. 2009;32:248-54.

12. Benetos A, Thomas F, Bean KE, Guize L. Why cardio-vascular mortality is higher in treated hypertensives versus subjects of the same age, in the general popu-lation. J Hypertens. 2003;21:1635-40.

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La reducción de la presión arterial es uno de los pilares básicos para mejorar el pro-nóstico en el sujeto con hipertensión arte-rial. Aunque ya con pequeños descensos de la presión arterial se obtienen beneficios, para realmente disminuir los eventos car­diovasculares hay que lograr los objetivos de control recomendados. Sin embargo, aun siendo esto importante, no basta con alcan­zar estos objetivos de manera puntual, sino que es mucho más importante mantener este control a lo largo del tiempo. Es más, el beneficio es escaso hasta que la presión arterial durante el seguimiento no alcanza cifras de control en al menos el 50% de las ocasiones.

Diversos estudios han demostrado que el inicio precoz del tratamiento antihiperten­sivo es muy importante a la hora de redu­cir las complicaciones cardiovasculares. De hecho, se ha demostrado que, independien­temente del tratamiento antihipertensivo empleado, alcanzar los objetivos de presión arterial de manera precoz tanto al mes como a los 6 meses de tratamiento, se asocia con un descenso de la morbimortalidad car­diovascular. Pero no sólo eso, sino que las fases de extensión de distintos ensayos clí­

nicos han demostrado que el beneficio de la intervención precoz se mantiene a lo largo del tiempo, incluso cuando durante la fase abierta los tratamientos son similares.

Aunque aparentemente estos 2 puntos de vista pudiesen ser antagónicos, nada más lejos de la realidad. No sólo no son antagó­nicos, sino que en realidad son complemen­tarios. Es decir, en todo paciente hipertenso, tan importante es iniciar de manera precoz el tratamiento antihipertensivo con el obje­tivo de conseguir un control adecuado de la presión arterial, como mantener a lo largo del tiempo este control.

Finalmente, en el paciente hipertenso no sólo es importante reducir la presión arterial, sino que generalmente el sujeto con hiper­tensión arterial tiene otros factores de riesgo y enfermedades asociadas. Para realmente reducir el riesgo cardiovascular es necesa­rio realizar un tratamiento multifactorial de todos los factores de riesgo en su conjunto. Desafortunadamente, las evidencias actua­les ponen de manifiesto que un porcentaje significativo de sujetos no está ni siquiera tomando ningún tratamiento, y de los que lo están, muchos no logran los objetivos de control recomendados por las guías.

Conclusiones

NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película, Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película, Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg: Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de amlodipino (como amlodipino besilato), 160 mg de valsartán, y 12,5 mg de hidroclorotiazida. Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg: Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de amlodipino (como amlodipino besilato), 160 mg de valsartán, y 25 mg de hidroclorotiazida. Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg: Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de amlodipino (como amlodipino besilato), 160 mg de valsartán, y 12,5 mg de hidroclorotiazida. Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg: Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de amlodipino (como amlodipino besilato), 160 mg de valsartán, y 25 mg de hidroclorotiazida. Para consultar la lista completa de excipientes ver “Lista de excipientes”. FORMA FARMACÉUTICA: Comprimido recubierto con película (comprimido). Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg: Comprimidos biconvexos, ovalados, de color blanco, con los bordes biselados, la impresión «NVR» en una cara y «VCL» en la otra. Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg: Comprimidos biconvexos, ovalados, de color amarillo, con los bordes biselados, la impresión «NVR» en una cara y «VEL» en la otra. Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg: Comprimidos biconvexos, ovalados, de color de color amarillo pálido, con los bordes biselados, la impresión «NVR» en una cara y «VDL» en la otra. Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg: Comprimidos biconvexos, ovalados, de color amarillo marrón, la impresión «NVR» en una cara y «VHL» en la otra. DATOS CLÍNICOS: Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de la hipertensión arterial esencial como tratamiento de sustitución en pacientes adultos cuya presión arterial está adecuadamente controlada con la combinación de amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida (HCT), tomada en formulaciones de cada uno de los tres componentes por separado o en una formulación de dos componentes más la de un componente sólo. Posología y forma de administración: Posología: La dosis recomendada de Dafiro HCT es un comprimido al día, administrado preferentemente por la mañana. Antes de cambiar a Dafiro HCT, el paciente debe estar controlado con dosis estables de los componentes individuales administradas concomitantemente. Cuando se realice el cambio, la dosis de Dafiro HCT ha de basarse en la dosis de los componentes individuales de la combinación. La dosis máxima recomendada de Dafiro HCT es 10 mg/320 mg/25 mg. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: No se requiere un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (ver “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Debido al componente hidroclorotiazida, la administración de Dafiro HCT está contraindicada en pacientes con anuria (ver “Contraindicaciones”) y en pacientes con insuficiencia renal grave ((tasa de filtración glomerular (TFG) <30 ml/min/1,73 m2) (ver “Contraindicaciones” y “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Insuficiencia hepática: Debido al componente valsartán, Dafiro HCT está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver “Contraindicaciones”). En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada es 80 mg de valsartán y por lo tanto Dafiro HCT no es adecuado para este grupo de pacientes (ver secciones “Contraindicaciones” y “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Insuficiencia cardíaca y enfermedad coronaria: Se dispone de una experiencia limitada de uso de Dafiro HCT, especialmente con la dosis máxima, en pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedad coronaria. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedad coronaria, en particular con la dosis máxima de Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg. Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores): Se recomienda precaución, incluyendo una monitorización más frecuente de la presión arterial, en pacientes de edad avanzada, en particular con la dosis máxima de Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, ya que se dispone de datos limitados en esta población de pacientes. Población pediátrica: No existe un uso relevante de Dafiro HCT en la población pediátrica (pacientes menores de 18 años) para la indicación de hipertensión arterial esencial. Forma de administración: Dafiro HCT puede administrarse con o sin alimentos. Los comprimidos deben tragarse enteros con un poco de agua, cada día a la misma hora y preferentemente por la mañana. Contraindicaciones: - Hipersensibilidad a los principios activos, a otros derivados de las sulfonamidas, a derivados de la dihidropiridina, o a alguno de los excipientes. - Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver “Advertencias y precauciones especiales de empleo” y “Embarazo y lactancia”). - Insuficiencia hepática, cirrosis biliar o colestasis. - Insuficiencia renal grave (TFG <30 ml/min/1,73 m2), anuria y pacientes sometidos a diálisis. - Hipopotasemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática. Advertencias y precauciones especiales de empleo: Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen: En un ensayo clínico controlado en pacientes con hipertensión no complicada de moderada a grave se observó una hipotensión excesiva, incluyendo hipotensión ortostática, en el 1,7% de los pacientes tratados con la dosis máxima de Dafiro HCT (10 mg/320 mg/25 mg) en comparación al 1,8% de los pacientes con valsartán/hidroclorotiazida (320 mg/25 mg), el 0,4% de los pacientes con amlodipino/valsartán (10 mg/320 mg), y el 0,2% de los pacientes con hidroclorotiazida/amlodipino (25 mg/10 mg). En pacientes con depleción de sodio y/o de volumen, como los que reciben dosis altas de diuréticos, puede ocurrir una hipotensión sintomática tras el inicio del tratamiento con Dafiro HCT. Dafiro HCT solamente debe utilizarse tras corregir cualquier depleción de sodio y/o volumen preexistentes. Si se presenta una hipotensión excesiva con Dafiro HCT, debe colocarse al paciente en posición de decúbito supino y, si es necesario, administrar una perfusión intravenosa de solución fisiológica salina. Una vez la presión arterial haya sido estabilizada, el tratamiento puede continuarse. Cambios en las concentraciones séricas de electrolitos: Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida: En el ensayo clínico controlado de Dafiro HCT, los efectos contrarios de 320 mg de valsartán y de 25 mg de hidroclorotiazida sobre las concentraciones de potasio en suero se compensaron bastante uno a otro en muchos pacientes. En otros pacientes, uno u otro efecto puede predominar. Se deberán llevar a cabo determinaciones periódicas de las concentraciones séricas de electrolitos a intervalos apropiados para detectar un posible desequilibrio electrolítico. Se deberá llevar a cabo una determinación periódica de las concentraciones séricas de electrolitos y en particular del potasio a intervalos apropiados para detectar un posible desequilibrio electrolítico, especialmente en pacientes con otros factores de riesgo como la insuficiencia renal, el tratamiento con otros medicamentos o con antecedentes de desequilibrio electrolítico. Valsartán: No se recomienda el uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.). Debe realizarse oportunamente la monitorización de los niveles de potasio. Hidroclorotiazida: El tratamiento con Dafiro HCT solo debe iniciarse tras corregir la hiperpotasemia y cualquier hipomagnesemia coexistente. Los diuréticos tiazídicos pueden precipitar una hipopotasemia de nueva aparición o exacerbar una hipopotasemia preexistente. Los diuréticos tiazídicos deben administrarse con precaución en pacientes con patologías que impliquen una potenciación de la pérdida de potasio, por ejemplo nefropatías con pérdida de sal y deterioro prerrenal (cardiogénico) de la función renal. Si la hipopotasemia se desarrolla durante el tratamiento con hidroclorotiazida, debe interrumpirse la administración de Dafiro HCT hasta corregir de forma estable el balance de potasio. Los diuréticos tiazídicos pueden precipitar una hiponatremia de nueva aparición y una alcalosis hipoclorémica o exacerbar una hiponatremia preexistente. Se ha observado hiponatremia acompañada de síntomas neurológicos (náuseas, desorientación progresiva, apatía). El tratamiento con hidroclorotiazida solo debe iniciarse tras corregir la hiponatremia preexistente. En el caso que durante el tratamiento con Dafiro HCT se desarrolle una hiponatremia grave o rápida, el tratamiento debe interrumpirse hasta la normalización de la hiponatremia. Todos los pacientes que reciban diuréticos tiazídicos deben monitorizarse periódicamente con respecto a desequilibrios en los electrolitos, especialmente de potasio, sodio y magnesio. Insuficiencia renal: Los diuréticos tiazídicos pueden precipitar una azoemia en pacientes con enfermedad renal crónica. Cuando Dafiro HCT se administra en pacientes con insuficiencia renal, se recomienda la monitorización periódica de las concentraciones de electrolitos en suero (incluyendo potasio), creatinina y ácido úrico. Dafiro HCT está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave, anuria o sometidos a diálisis (ver “Contraindicaciones”). No es necesario ajustar la posología de Dafiro HCT en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (TFG >30 ml/min/1,73 m2). Estenosis de la arteria renal: No se dispone de datos sobre el uso de Dafiro HCT en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o estenosis en pacientes con un único riñón. Trasplante renal: Actualmente no existe experiencia en el uso seguro de Dafiro HCT en pacientes que hayan sufrido recientemente un trasplante renal. Insuficiencia hepática: Valsartán se elimina principalmente inalterado a través de la bilis, mientras que amlodipino se metaboliza extensamente en el hígado. En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada es de 80 mg de valsartán, por lo que Dafiro HCT no resulta adecuado en este grupo de pacientes (ver secciones “Posología y forma de administración” y “Contrainidicaciones”). Insuficiencia cardíaca y enfermedad coronaria: En pacientes susceptibles, pueden anticiparse cambios en la función renal como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. En pacientes con insuficiencia cardiaca grave cuya función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se asocia el tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) y antagonistas del receptor de la angiotensina con oliguria y/o azotemia progresiva y (en raras ocasiones) con insuficiencia renal aguda y/o muerte. Con valsartán se han registrado resultados similares. En el estudio a largo plazo, controlado con placebo de amlodipino (PRAISE-2) en pacientes con insuficiencia cardiaca de las clases III y IV de la NYHA (New York Heart Association Classification) de etiología no isquémica, se asoció amlodipino con un aumento de casos de edema pulmonar a pesar de que no hubo diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en comparación con placebo. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedad coronaria, particularmente con la dosis máxima de Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, ya que los datos en esta población de pacientes son limitados. Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: Como con todos los vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva. Embarazo: No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver “Contraindicaciones” y “Embarazo y lactancia”). Hiperaldosteronismo primario: Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben ser tratados con el antagonista de la angiotensina II valsartán ya que el sistema renina-angiotensina no está activado. Por lo tanto, el uso de Dafiro HCT no está recomendado en esta población. Lupus eritematoso: sistémico: Se ha notificado que los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico. Otras alteraciones metabólicas: Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden alterar la tolerancia a la glucosa y elevar las concentraciones séricas de colesterol, triglicéridos y ácido úrico. En pacientes diabéticos pueden ser necesarios ajustes de las dosis de insulina o de los agentes hipoglucemiantes orales. Debido al componente hidroclorotiazida, Dafiro HCT está contraindicado en caso de hiperuricemia sintomática. La hidroclorotiazida puede aumentar el nivel sérico de ácido úrico debido a una reducción del aclaramiento de ácido úrico y puede causar o exacerbar una hiperuricemia así como desencadenar un ataque de gota en pacientes susceptibles. Las tiazidas reducen la excreción del calcio en orina y pueden causar una ligera e intermitente elevación de la concentración del calcio en suero en ausencia de alteraciones conocidas en el metabolismo del calcio. Dafiro HCT está contraindicado en pacientes con hipercalcemia y solo debe administrarse tras corregir cualquier hipercalcemia preexistente. Debe interrumpirse la administración de Dafiro HCT si durante el tratamiento se desarrolla una hipercalcemia Las concentraciones séricas de calcio deben monitorizarse periódicamente durante el tratamiento con tiazidas. Una marcada hipercalcemia puede ser indicativa de un hiperparatiroidismo subyacente. El tratamiento con tiazidas debe discontinuarse antes de efectuar las pruebas de la función paratiroidea. Fotosensibilidad: Con los diuréticos tiazídicos se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad (ver “Reacciones adversas”). Si durante el tratamiento con Dafiro HCT aparecen reacciones de fotosensibilidad, se recomienda interrumpir el tratamiento. Si la readministración del diurético se considera necesaria, se recomienda proteger las zonas expuestas al sol o a los rayos UVA. Glaucoma agudo de ángulo cerrado: La hidroclorotiazida, una sulfonamida, se ha asociado con una reacción idiosincrásica que produce una miopía transitoria aguda y un glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen el inicio agudo de una disminución de la agudeza visual o de dolor ocular y por lo general ocurren en cuestión de horas a una semana del inicio del tratamiento. Un glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede producir una pérdida permanente de la visión. El tratamiento primario consiste en retirar la hidroclorotiazida lo antes posible. Si la presión intraocular no puede ser controlada, puede ser necesario considerar un inmediato tratamiento médico o quirúrgico. Entre los factores de riesgo para desarrollar un glaucoma agudo de ángulo cerrado se pueden incluir antecedentes de alergia a las sulfonamidas o a la penicilina. General: Debe tenerse precaución en pacientes con hipersensibilidad previa a otros antagonistas del receptor de la angiotensina II. Las reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida son más probables en pacientes con alergia y asma. Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores): Se recomienda precaución, incluyendo una monitorización más frecuente de la presión arterial, en pacientes de edad avanzada, en particular con la dosis máxima de Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, ya que se dispone de datos limitados en esta población de pacientes. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: No se han realizado estudios de interacción de otros medicamentos con Dafiro HCT. Por ello, en esta sección sólo se proporciona información sobre interacciones con otros medicamentos que son conocidas para las sustancias activas individuales. Sin embargo, es importante tener en consideración que Dafiro HCT puede aumentar el efecto hipotensor de otros agentes antihipertensores. No se recomienda el uso concomitante: Componente individual de Dafiro HCT: Valsartán y HCT. Interacciones observadas con los siguientes agentes: Litio. Efecto de la interacción con otros medicamentos: Durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA y tiazidas como la hidroclorotiazida se ha registrado toxicidad y aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio. A pesar de la ausencia de experiencia en el uso concomitante de valsartán y litio, no se recomienda esta combinación. Si la combinación resulta necesaria, se recomienda un control exhaustivo de los niveles séricos de litio (ver “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Componente individual de Dafiro HCT: Valsartán. Interacciones observadas con los siguientes agentes: Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio y otras sustancias que puedan aumentar los niveles de potasio. Efecto de la interacción con otros medicamentos: Se recomienda controlar con frecuencia los niveles plasmáticos de potasio si se considera necesario administrar un medicamento que afecte los niveles de potasio en combinación con valsartán. Se requiere precaución con el uso concomitante. Componente individual de Dafiro HCT: Amlodipino. Interacciones observadas con los siguientes agentes: Inhibidores CYP3A4 (p.ej. ketoconazol, itraconazol, ritonavir). Efecto de la interacción con otros medicamentos: Un estudio en pacientes de edad avanzada ha mostrado que diltiazem inhibe el metabolismo de amlodipino, probablemente vía CYP3A4 (la concentración plasmática aumenta en aproximadamente un 50% y aumenta el efecto de amlodipino). No se puede excluir la posibilidad de que inhibidores más potentes de CYP3A4 (es decir, ketoconazol, itraconazol, ritonavir) puedan aumentar la concentración plasmática de amlodipino en mayor medida que diltiazem. Interacciones observadas con los siguientes agentes: Inductores CYP3A4 (agentes anticonvulsivantes [p. ej. carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona], rifampicina, Hypericum perforatum [hierba de San Juan]). Efecto de la interacción con otros medicamentos: La administración conjunta puede dar lugar a concentraciones plasmáticas menores de amlodipino. Está indicado un control clínico, con un posible ajuste posológico de amlodipino durante el tratamiento con el inductor y después de su retirada. Componente individual de Dafiro HCT: Valsartán y HCT. Interacciones observadas con los siguientes agentes: Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), ácido acetilsalicílico (>3 g/día), y AINEs no selectivos. Efecto de la interacción con otros medicamentos: Los AINEs pueden atenuar el efecto antihipertensivo tanto de los antagonistas de la angiotensina II como de la hidroclorotiazida cuando se administran simultánemente. Además el uso concomitante de AINEs y Dafiro HCT puede llevar a un empeoramiento de la función renal y al incremento del potasio sérico. Por ello, se recomienda un control de la función renal al inicio del tratamiento, así como una hidratación adecuada del paciente. Componente individual de Dafiro HCT: HCT. Interacciones observadas con los siguientes agentes: Alcohol, barbitúricos o narcóticos. Efecto de la interacción con otros medicamentos: La administración concomitante de diuréticos tiazídicos con sustancias que también tienen un efecto reductor sobre la presión arterial (p. ej. mediante la reducción del sistema nervioso central simpático o una vasodilatación directa) puede potenciar la hipotensión ortostática. Interacciones observadas con los siguientes agentes: Amantadina. Efecto de la interacción con otros medicamentos: Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden elevar el riesgo de reacciones adversas causadas por la amantadina. Interacciones observadas con los siguientes agentes: Agentes anticolinérgicos y otros medicamentos que afectan a la motilidad gástrica. Efecto de la interacción con otros medicamentos: La biodisponibilidad de los diuréticos del tipo de las tiazidas puede aumentar con los agentes anticolinérgicos, (p. ej. atropina, biperideno) aparentemente debido a una disminución de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciado del estómago. Por el contrario, se estima que las sustancias procinéticas como la cisaprida pueden disminuir la biodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazida. Interacciones observadas con los siguientes agentes: Agentes antidiabéticos (p.ej. insulina y agentes antidiabéticos orales). Efecto de la interacción con otros medicamentos: Las tiazidas pueden alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento antidiabético. Interacciones observadas con los siguientes agentes: Metformina. Efecto de la interacción con otros medicamentos: Metformina debe utilizarse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica inducida por una posible insuficiencia renal funcional ligada a hidroclorotiazida. Interacciones observadas con los siguientes agentes: Betabloqueantes y diazóxido. Efecto de la interacción con otros medicamentos: El uso concomitante de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, con betabloqueantes puede aumentar el riesgo de hiperglucemia. Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden incrementar el efecto hiperglucémico del diazóxido. Interacciones observadas con los siguientes agentes: Ciclosporina. Efecto de la interacción con otros medicamentos: El tratamiento concomitante con ciclosporina puede elevar el riesgo de hiperuricemia y de complicaciones de tipo gotoso. Interacciones observadas con los siguientes agentes: Agentes citotóxicos. Efecto de la interacción con otros medicamentos: Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden reducir la excreción renal de los agentes citotóxicos (p.ej. ciclofosfamida y metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores. Interacciones observadas con los siguientes agentes: Glucósidos digitálicos. Efecto de la interacción con otros medicamentos: La hipopotasemia o la hipomagnesemia provocada por las tiazidas pueden presentarse como efectos adversos, favoreciendo la aparición de arritmias cardiacas causadas por digitálicos. Interacciones observadas con los siguientes agentes: Contrastes yodados. Efecto de la interacción con otros medicamentos: En caso de deshidratación inducida por diuréticos, existe un aumento del riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente con dosis altas de productos yodados. Los pacientes deben de ser rehidratados antes de la administración. Interacciones observadas con los siguientes agentes: Resinas de intercambio iónico Efecto de la interacción con otros medicamentos: La absorción de los diuréticos tiazídicos, incluyendo la hidroclorotiazida, está disminuida por la colestiramina o el colestipol. Esto puede dar lugar a un efecto sub terapéutico de los diuréticos tiazídicos. Sin embargo, escalonando la dosis de hidroclorotiazida y resina de forma que la hidroclorotiazida se administre al menos

4 horas antes o 4-6 horas después de la administración de las resinas potencialmente se minimizaría la interacción. Interacciones observadas con los siguientes agentes: Medicamentos que afectan las concentraciones séricas de potasio. Efecto de la interacción con otros medicamentos: El efecto hipopotasémico de hidroclorotiazida puede ser aumentado por la administración concomitante de diuréticos caliuréticos, corticosteriodes, laxantes, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), anfotericina, carbenoxolona, penicilina G y derivados del ácido salicílico o antiarrítmicos. Se recomienda controlar los niveles séricos de potasio si estos medicamentos han de prescribirse con la combinación de amlodipino/ valsartán/ hidroclorotiazida. Interacciones observadas con los siguientes agentes: Medicamentos que afectan a las concentraciones séricas de sodio. Efecto de la interacción con otros medicamentos: El efecto hiponatrémico de los diuréticos puede intensificarse por la administración concomitante de medicamentos tales como antidepresivos, antipsicóticos, antiepilépticos, etc. Se recomienda precaución con la administración a largo plazo de estos medicamentos. Interacciones observadas con los siguientes agentes: Medicamentos que podrían inducir torsades de pointes. Efecto de la interacción con otros medicamentos: Debido al riesgo de hipopotasemia, la hidroclorotiazida debe administrarse con precaución cuando se asocia con medicamentos que podrían inducir torsades de pointes, en particular antiarrítmicos de Clase Ia y Clase III y algunos antipsicóticos. Interacciones observadas con los siguientes agentes: Medicamentos utilizados en el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona y alopurinol). Efecto de la interacción con otros medicamentos: Puede ser necesario un ajuste de la dosis de los medicamentos uricosúricos ya que la hidroclorotiazida puede elevar el nivel del ácido úrico sérico. Puede ser necesario aumentar la dosis de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad a alopurinol. Interacciones observadas con los siguientes agentes: Metildopa. Efecto de la interacción con otros medicamentos: Se han notificado casos aislados de anemia hemolítica con el uso concomitante de hidroclorotiazida y metildopa. Interacciones observadas con los siguientes agentes: Relajantes del músculo esquelético no despolarizantes (p. ej. tubocuranina). Efecto de la interacción con otros medicamentos: Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, potencian la acción de los derivados del curare. Interacciones observadas con los siguientes agentes: Otros fármacos antihipertensivos. Efecto de la interacción con otros medicamentos: Las tiazidas potencian la acción antihipertensiva de otros fármacos antihipertensivos (p. ej. guanetidina, metildopa, betabloqueantes, vasodilatadores, antagonistas de los canales del calcio, inhibidores de la ECA, ARA II e inhibidores directos de la renina [IDR]). Interacciones observadas con los siguientes agentes: Aminas presoras (p. ej noradrenalina, adrenalina). Efecto de la interacción con otros medicamentos: La hidroclorotiazida puede reducir la respuesta a las aminas presoras tales como noradrenalina. Se desconoce el significado clínico de este efecto y no es suficiente para excluir su uso. Interacciones observadas con los siguientes agentes: Vitamina D y sales de calcio. Efecto de la interacción con otros medicamentos: La administración de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, con vitamina D o con sales de calcio puede potenciar el aumento de los niveles séricos de calcio. El uso concomitante de los diuréticos del tipo tiazida puede producir una hipercalcemia en pacientes predispuestos a una hipercalcemia (p. ej. hiperparatiroidismo, cáncer o condiciones mediadas por la vitamina D) al incrementar la reabsorción tubular del calcio. No interacción. Componente individual de Dafiro HCT: Valsartan. Interacciones observadas con los siguientes agentes: Otros (cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino, glibenclamida). Efecto de la interacción con otros medicamentos: No se han hallado interacciones clinicamente significativas durante el tratamiento en monoterapia de valsartán con las siguientes sustancias: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino, glibenclamida.Alguna de estas sustancias podría interaccionar con el componente hidroclorotiazida de Dafiro HCT (ver interacciones relacionadas con HCT). Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: Amlodipino No se ha establecido la seguridad de amlodipino durante el embarazo en humanos. En estudios con animales, la toxicidad reproductiva se observó a dosis altas. El uso durante el embarazo está únicamente recomendado si no hay otra alternativa segura y cuando la enfermedad en si misma implica un mayor riesgo para la madre y el feto.Valsartán No se recomienda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo (ver “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Está contraindicado el uso de los ARAII durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver “Contraindicaciones” y “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo. Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo. Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver “Contraindicaciones” y “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Hidroclorotiazida: Hay limitada experiencia sobre el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales no son suficientes. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Sobre la base del mecanismo de acción farmacológico de hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre puede comprometer la perfusión placental del feto y originar efectos fetales y neonatales, como ictericia, alteraciones del balance de electrolitos y trombocitopenia. Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida: No hay experiencia sobre el uso de Dafiro HCT en mujeres embarazadas. En base a los datos disponibles de los componentes, no se recomienda el uso de Dafiro HCT durante el primer trimestre del embarazo y está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres (ver “Contraindicaciones” y “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Lactancia: No existe información acerca del uso de valsartán y/o amlodipino durante la lactancia. La hidroclorotiazida se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna humana. Dosis elevadas de tiazidas pueden causar una diuresis intensa e inhibir la producción de leche. No se recomienda el uso de Dafiro HCT durante la lactancia. Si Dafiro HCT se administra durante la lactancia, las dosis deben mantenerse lo más bajas posible. Es preferible cambiar a un tratamiento cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente en recién nacidos o prematuros. Fertilidad: No hay ensayos clínicos sobre fertilidad con Dafiro HCT. Valsartán Valsartán no presentó efectos adversos sobre la capacidad reproductiva de ratas macho y hembra con dosis orales de hasta 200 mg/kg/día. Esta dosis es 6 veces la dosis máxima recomendada en humanos sobre la base de mg/m2 (los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg). Amlodipino: En algunos pacientes tratados con antagonistas del calcio han sido notificados cambios bioquímicos reversibles en las cabezas de los espermatozoides. Los datos clínicos son insuficientes con respecto al posible efecto de amlodipino sobre la fertilidad. En un estudio en ratas se encontraron efectos adversos en la fertilidad de los machos.Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Al conducir vehículos o utilizar máquinas debe tenerse en cuenta que ocasionalmente pueden presentarse mareo o cansancio. Reacciones adversas: El perfil de seguridad de Dafiro HCT presentado a continuación se basa en los estudios clínicos realizados con Dafiro HCT y el perfil de seguridad conocido de los componentes individuales amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida. Información sobre Dafiro HCT: La seguridad de Dafiro HCT ha sido evaluada con la dosis máxima de 10 mg /320 mg/25 mg en un ensayo clínico controlado a corto plazo (8 semanas) con 2.271 pacientes, 582 de los cuales recibieron valsartán en combinación con amlodipino e hidroclorotiazida. Las reacciones adversas fueron generalmente de naturaleza leve y transitoria y sólo de forma infrecuente requirieron la discontinuación del tratamiento. En este ensayo clínico controlado con placebo, las razones más comunes para la discontinuación del tratamiento con Dafiro HCT fueron mareo e hipotensión (0,7%). En el ensayo clínico controlado de 8 semanas, no se observaron reacciones adversas nuevas o inesperadas con la triple terapia de tratamiento en comparación con los efectos conocidos de la monoterapia o los componentes del tratamiento dual. En el ensayo clínico controlado de 8 semanas, los cambios observados en los parámetros de laboratorio con la combinación Dafiro HCT fueron menores y concordaron con el mecanismo de acción farmacológico de los agentes en monoterapia. La presencia de valsartán en la triple combinación atenuó el efecto hipopotasémico de hidroclorotiazida. Las siguientes reacciones adversas, enumeradas según la frecuencia y clasificación por órganos y sistemas de MedDRA, conciernen a Dafiro HCT (amlodipino/valsartán/HCT) y a amlodipino, valsartán e HCT de forma individual. Muy frecuentes: ≥1/10; frecuentes: ≥1/100 a <1/10; poco frecuentes: ≥1/1.000 a <1/100; raras: ≥1/10.000 a <1/1.000; muy raras: <1/10.000, frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Reacciones adversas. Frecuencia. Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Agranulocitosis, depresión de la médula ósea. HCT. Muy raras. Disminución de la hemoglobina y del hematocrito. Valsartán. Frecuencia no conocida. Anemia hemolítica. HCT. Muy raras. Leucopenia. Amlodipino. Muy raras. HCT. Muy raras. Neutropenia. Valsartán. Frecuencia no conocida. Trombocitopenia, a veces con púrpura. Amlodipino. Muy raras. Valsartán. Frecuencia no conocida. HCT. Raras. Anemia aplásica. HCT: Frecuencia no conocida Trastornos del sistema inmunológico. Hipersensibilidad. Amlodipino. Muy raras. Valsartán. Frecuencia no conocida. HCT. Muy raras. Trastornos del metabolismo y de la nutrición. Anorexia Dafiro HCT. Poco frecuentes. Hipercalcemia. Dafiro HCT. Poco frecuentes. HCT. Raras. Hiperglucemia. Amlodipino. Muy raras. HCT. Raras. Hiperlipidemia. Dafiro HCT. Poco frecuentes. Hiperuricemia. Dafiro HCT. Poco frecuentes. HCT. Frecuentes. Alcalosis hipoclorémica. HCT. Muy raras. Hipopotasemia. Dafiro HCT. Frecuentes. HCT. Muy frecuentes. Hipomagnesemia. HCT. Frecuentes. Hiponatremia. Dafiro HCT. Poco frecuentes. HCT. Frecuentes. Empeoramiento del estado metabólico diabético. HCT. Raras. Trastornos psiquiátricos. Depresión. HCT. Raras. Insomnio/alteraciones del sueño. Dafiro HCT. Poco frecuentes. Amlodipino. Poco frecuentes. HCT. Raras. Cambios del estado de ánimo. Amlodipino. Poco frecuentes. Trastornos del sistema nervioso. Coordinación anormal. Dafiro HCT. Poco frecuentes. Mareo. Dafiro HCT. Frecuentes. Amlodipino. Frecuentes. HCT. Raras. Mareo postural, mareo al esfuerzo. Dafiro HCT. Poco frecuentes. Disgeusia. Dafiro HCT. Poco frecuentes. Amlodipino. Poco frecuentes. Síndrome extrapiramidal. Amlodipino. Frecuencia no conocida. Dolor de cabeza. Dafiro HCT. Frecuentes. Amlodipino. Frecuentes. HCT. Raras. Hipertonía. Amlodipino. Muy raras. Letargia. Dafiro HCT. Poco frecuentes. Parestesia. Dafiro HCT. Poco frecuentes. Amlodipino. Poco frecuentes. HCT. Raras. Neuropatía periférica, neuropatía. Dafiro. Poco frecuentes. Amlodipino. Muy raras. Somnolencia. Dafiro HCT. Poco frecuentes. Amlodipino. Frecuentes. Síncope. Dafiro HCT. Poco frecuentes. Amlodipino. Poco frecuentes. Temblor. Amlodipino. Poco frecuentes. Trastornos oculares. Glaucoma agudo de ángulo cerrado. HCT. Frecuencia no conocida. Deterioro visual. Dafiro HCT. Poco frecuentes. Amlodipino. Poco frecuentes. HCT. Raras. Trastornos del oído y del laberinto. Tinnitus. Amlodipino. Poco frecuentes. Vértigo. DafiroHCT. Poco frecuentes. Valsartan. Poco frecuentes. Trastornos cardiacos. Palpitaciones. Amlodipino. Frecuentes. Taquicardia. Dafiro HCT. Poco frecuentes. Arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular, y fibrilación auricular). Amlodipino. Muy raras. HCT. Raras. Infarto de miocardio. Amlodipino. Muy raras. Trastornos vasculares. Rubor. Amlodipino. Frecuentes. Hipotensión. Dafiro HCT. Frecuentes. Amlodipino. Poco frecuentes. Hipotensión ortostática. Dafiro HCT. Poco frecuentes. HCT. Frecuentes. Flebitis, tromboflebitis. Dafiro HCT. Poco frecuentes. Vasculitis. Amlodipino. Muy raras. Valsartán. Frecuencia no conocida. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos. Tos. Dafiro HCT. Poco frecuentes. Amlodipino. Muy raras. Valsartán. Poco frecuentes. Disnea. Dafiro HCT. Poco frecuentes. Amlodipino. Poco frecuentes. Distrés respiratorio, edema pulmonar, neumonitis. HCT. Muy raras. Rinitis. Amlodipino. Poco frecuentes. Irritación de la garganta. Dafiro HCT. Poco frecuentes. Trastornos gastrointestinales. Malestar abdominal, dolor en la parte superior del abdomen. Dafiro HCT. Poco frecuentes. Amlodipino. Frecuentes. Valsartán. Poco frecuentes. HCT. Raras. Halitosis. Dafiro HCT. Poco frecuentes. Alteración de los hábitos intestinales. Amlodipino. Poco frecuentes. Estreñimiento. HCT. Raras. Disminución del apetito. HCT. Frecuentes. Diarrea. Dafiro HCT. Poco frecuentes. Amlodipino. Poco frecuentes. HCT. Raras. Boca seca. Dafiro HCT. Poco frecuentes. Amlodipino. Poco frecuentes. Dispepsia. Dafiro HCT. Frecuentes. Amlodipino. Poco frecuentes. Gastritis. Amlodipino. Muy raras. Hiperplasia gingival. Amlodipino. Muy raras. Náuseas. Dafiro HCT. Poco frecuentes. Amlodipino. Frecuentes. HCT. Frecuentes. Pancreatitis. Amlodipino. Muy raras. HCT. Muy raras. Vómitos. Dafiro HCT. Poco frecuentes. Amlodipino. Poco frecuentes. HCT. Frecuentes. Trastornos hepatobiliares. Elevación de las enzimas hepáticas, incluyendo aumento de la bilirrubina en suero. Amlodipino. Muy raras. Valsartán. Frecuencia no conocida. Hepatitis. Amlodipino. Muy raras. Colestasis intrahepática, ictericia. Amlodipino. Muy raras. HCT. Raras. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Alopecia. Amlodipino. Poco frecuentes. Angioedema. Amlodipino. Muy raras. Valsartán. Frecuencia no conocida. Reacciones similares al lupus eritematoso cutáneo, reactivación del lupus eritematoso cutáneo. HCT. Muy raras. Eritema multiforme. Amlodipino. Muy raras. HCT. Frecuencia no conocida. Exantema. Amlodipino. Poco frecuentes. Hiperhidrosis. Dafiro HCT. Poco frecuentes. Amlodipino. Poco frecuentes. Reacciones de fotosensibilidad*. HCT. Raras. Prurito. Dafiro HCT. Poco frecuentes. Amlodipino. Poco frecuentes. Valsartán. Frecuencia no conocida. Púrpuras. Amlodipino. Poco frecuentes. HCT. Raras. Erupción. Amlodipino. Poco frecuentes. Valsartán. Frecuencia no conocida. HCT. Frecuentes. Decoloración de la piel. Amlodipino. Poco frecuentes. Urticaria y otras formas de erupción. Amlodipino. Muy raras. HCT. Frecuentes. Vasculitis necrotizante y necrolisis epidérmica tóxica HCT. Muy raras. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo. Artralgia Amlodipino. Poco frecuentes. Dolor de espalda Dafiro HCT. Poco frecuentes. Amlodipino. Poco frecuentes. Inflamación de las articulaciones Dafiro HCT. Poco frecuentes Espasmos musculares Dafiro HCT. Poco frecuentes. Amlodipino. Poco frecuentes. HCT. Frecuencia no conocida. Debilidad muscular Dafiro HCT. Poco frecuentes. Mialgia Dafiro HCT. Poco frecuentes. Amlodipino. Poco frecuentes Valsartán. Frecuencia no conocida Dolor en las extremidades Dafiro HCT. Poco frecuentes. Trastornos renales y urinarios: Elevación de la creatinina sérica Dafiro HCT. Poco frecuentes. Valsartán. Frecuencia no conocida. Trastorno de la micción Amlodipino. Poco frecuentes. Nicturia. Amlodipino. Poco frecuentes. Polaquiuria Dafiro HCT. Frecuentes. Amlodipino. Poco frecuentes. Disfunción renal. HCT. Frecuencia no conocida. Insuficiencia renal aguda Dafiro HCT. Poco frecuentes. HCT. Frecuencia no conocida. Insuficiencia renal y deterioro de la función renal. Valsartán. Frecuencia no conocida. HCT. Raras. Trastornos del aparato reproductor y de la mama. Impotencia Dafiro HCT. Poco frecuentes. Amlodipino. Poco frecuentes. HCT. Frecuentes Ginecomastia: Amlodipino. Poco frecuentes. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Abasia, alteraciones de la marcha: Dafiro HCT. Poco frecuentes. Astenia Dafiro HCT. Poco frecuentes. Amlodipino. Poco frecuentes. HCT. Frecuencia no conocida. Molestia, malestar general: Dafiro HCT Poco frecuentes. Amlodipino. Poco frecuentes. Fatiga: Dafiro HCT. Frecuentes. Amlodipino. Frecuentes. Valsartán. Poco frecuentes. Dolor en el pecho no cardiaco: Dafiro HCT. Poco frecuentes. Amlodipino. Poco frecuentes Edema. Dafiro HCT. Frecuentes. Amlodipino. Frecuentes. Dolor Amlodipino. Poco frecuentes. Fiebre. HCT. Frecuencia no conocida. Exploraciones complementarias: Aumento de los lípidos: HCT. Muy frecuentes. Aumento del nitrógeno ureico en sangre Dafiro HCT. Poco frecuentes. Aumento del ácido úrico en sangre: Dafiro HCT. Poco frecuentes Glucosuria: HCT. Raras. Disminución del potasio sérico Dafiro HCT. Poco frecuentes Aumento del potasio sérico: Valsartán. Frecuencia no conocida. Aumento de peso: Dafiro HCT. Poco frecuentes. Amlodipino. Poco frecuentes. Pérdida de peso: Amlodipino. Poco frecuentes. *Ver “Advertencias y precauciones especiales de empleo” Fotosensibilidad. Sobredosis: Síntomas: No hay experiencia de sobredosis con Dafiro HCT. El principal síntoma de sobredosis con valsartán es posiblemente hipotensión pronunciada con mareo. La sobredosis con amlodipino puede dar lugar a una vasodilatación periférica excesiva y, posiblemente, taquicardia refleja. Con amlodipino se ha observado hipotensión sistémica marcada, y, probablemente, prolongada, incluyendo shock con un resultado fatal. Tratamiento: Amlodipino/Valsartán/Hidroclorotiazida: La hipotensión clínicamente significativa debida a una sobredosis de Dafiro HCT exige apoyo cardiovascular activo, incluyendo controles frecuentes de las funciones cardiaca y respiratoria, elevación de las extremidades, y atención al volumen de líquido circulante y a la eliminación de orina. Puede ser útil un vasoconstrictor para restaurar el tono vascular y la presión arterial, en el caso que no hubiera contraindicación de uso. El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio. Amlodipino: Si la ingestión es reciente, se puede considerar la inducción del vómito o el lavado gástrico. La administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas después de la ingestión de amlodipino ha mostrado disminuir de forma significativa la absorción de amlodipino. Es poco probable que amlodipino se elimine mediante hemodiálisis. Valsartán: Es poco probable que valsartán se elimine mediante hemodiálisis. Hidroclorotiazida: La sobredosis con hidroclorotiazida se asocia a depleción de electrolitos (hipopotasemia, hipocloremia) e hipovolemia como resultado de una diuresis excesiva. Los signos y síntomas más habituales de una sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipopotasemia puede dar lugar a espasmos musculares y/o arritmia cardiaca acentuada asociada con el uso concomitante de glucósidos digitálicos o determinados medicamentos antiarrítmicos. No se ha establecido el grado de eliminación por hemodiálisis de la hidroclorotiazida. DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de excipientes: Núcleo del comprimido: Celulosa microcristalina, Crospovidona, Sílice coloidal anhidra, Estearato de magnesio Recubrimiento: Hipromelosa, Dióxido de titanio (E171), Macrogol 4000, Talco Incompatibilidades: No procede. Periodo de validez: 2 años Precauciones especiales de conservación: No conservar a temperatura superior a 30°C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Naturaleza y contenido del envase: Blísters PVC/PVD. Un blister contiene 7, 10 o 14 comprimidos recubiertos con película. Tamaños de envase: 14, 28, 30, 56, 90, 98 o 280 comprimidos recubiertos con película. Envases múltiples de 280 comprimidos, con 20 cajas, cada una con 14 comprimidos. Blísters unidosis perforados para uso hospitalario PVC/PVDC: Tamaños de envase: 56, 98 o 280 comprimidos recubiertos con película. Envases múltiples de 280 comprimidos, con 4 cajas, cada una con 70 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases o dosis. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: Ninguna especial. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Novartis Europharm Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, Reino Unido NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg: EU/1/09/574/001-012, Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg: EU/1/09/574/025-036, Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg: EU/1/09/574/013-024, Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg: EU/1/09/574/037-048 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: 04.11.2009 FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: 06.2012. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.euRÉGIMEN DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica CONDICIONES DE PRESTACIÓN DEL SISTEMA NACIONAL DE SALUD: Financiado. Aportación normal. PRESENTACIÓN Y PRECIOS: Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película, envase de 28 comprimidos: PVP= 35.96€ PVP+IVA= 37.40€. Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película, envase de 28 comprimidos: PVP= 35.96€ PVP+IVA= 37.40€. Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película, envase de 28 comprimidos: PVP= 39.04€ PVP+IVA= 40.60€. Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película, envase de 28 comprimidos: PVP= 39.04€ PVP+IVA= 40.60€. Con licencia de Novartis Farmacéutica, S.A. Comercializado por ESTEVE, Avda. Mare de Déu de Montserrat, 221-08041 Barcelona.

Combinacion

GANADORAtriple terapia f ija

HCTamlodipino/valsartán/hidroclorotiazida