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Immunogénétique et Immunopathogénie des rhumatismes inflammatoires
Séminaire Inflammation IFR 133
Éric TOUSSIROT
Rhumatologie
Besançon
Facteurs hormonaux
Facteurs hormonaux
Facteurs psychologiques
Facteurs psychologiques
Facteurs environnement
Facteurs environnement
ModificationsImmunité:
Auto-Anticorps, Cytokines…
ModificationsImmunité:
Auto-Anticorps, Cytokines…
Marqueurs d’évolutivitéMarqueurs d’évolutivité
Facteurs génétiquesFacteurs
génétiques
Rhumatismes inflammatoires
Rhumatismes inflammatoires
Polyarthrite Rhumatoïde
HLA-DRB1 et PR
DR1 DRB1*01: *0101 à *0104 DR4 DRB1*04: *0401 à *0422 Épitope partagé:séquence commune
position 70-74 HVR3 chaîne DR1
QKRAA, QRRAA, RRRAA
DRB1*0101,*0102,
DRB1*0401,*0404,*0405,
DRB1*1001
Immunogenetique PREpitope partagé
Association PR- DRB1*0101,*0401, *0404 (J Rheumatol, 1999)
Relation sévérité maladie (DRB1*0401-vascularite, DDB)
Non expression en dh PR Relation PR-HLA DRB1* selon
charge électrique p4 (Xp4n protecteur) (Reviron, Arthritis Rheum, 2001)
Autres polymorphismes HLA DM: association PR et
DMA*0103 (Human Immunol, 2000) TAP: association PR et TAP2 Thr565
(Eur J Immunogenet, 2002) 010203040506070
8090
100
%
*0101 *0102 *0103 *0104
HLA DMA
TémoinsPR
p corr: 0,004
EBV et PR
RANA (EBNA-1, séquences Gly-Ala) EBV et transformation cell B: PR +++ Présence EBV et synoviale PR:
- hybridation in situ (ARN)- immunohistochimie- PCR (ADN)- cell T CD8+ synoviale et réactivité protéines
synoviale PR: lymphome (LNH), EBV
Liaison moléculaire EBV-PR Gp110 EBV: proteines
gB herpes viridae Cycle réplicatif,
expression RE, surf cell. B infectées
Réactivité croisée gp110 et HLA DRB1*0401
Roudier, PNAS, 1989
Réponse cellulaire gp110 et polymorphisme HLA-DR Influence génétique sur
réponse immune spécifique gp110
50 sujets sains, génotypage HLA DRB1*, épitope partagé ou non, homozygote, hétérozygote
Dilution limite Réponse opposée DR7 /
DRB1*0404
Réponse cellulaire gp110 et activité, sévérité PR
25 PR Réponse gp110 EBV
PR < Témoins Relation réponse
gp110 / VS, CRP PR avec atteinte extra-
articulaire réponse gp 110 basse
Ann Rheum Dis, 2000
Réponse cellulaire gp110 liquide synovial 9 PR / 10 rhumatismes
inflam. autres Réponse gp110 liquide
synovial Niveau réponse PR >
Témoins PR: Réponse liquide > sang
circulant
→ Ac anti gp 110 PR vs autres Rhum Inflam, relation activité/ sévérité maladie
Fréquence des précurseurs T spécifiques de la glycoprotéine gp110 du virus d'Epstein-Barr et de
l'extrait protéique total d'E.Coli dans le liquide articulairedes PR et Témoins
gp110 EBV E.ColiFré
qu
en
ce
de
s p
réc
urs
eu
rs T
(x 1
0-6; m
oye
nn
e ±
SD
)
0
1
2
3
4
5
6PRTémoins
p = 0,02 NS
Fréquence des précurseurs T spécifiques de la glycoprotéine gp110 du virus d'Epstein-Barr dans
le liquide articulaire et le sang circulant des PR
0 1 2 3Fré
qu
en
ce
de
s p
réc
urs
eu
rs T
(x 1
0-6; m
oye
nn
e ±
SD
)0
1
2
3
4
Liquide articulaire Sang circulant
NS
Réponse anti-TNF
Polymorphisme promoteur TNF308A/G
Association génotype 308 G/G et bonne réponse TNF
Autres pathologies: SpA ?
Mugnier, Arthritis Rheum, 2003
Spondylarthropathies
HLA Classe I soluble- SpA
HLA Classe I soluble: protéolyse, épissage alternatif
Rôle immuno-modulateur: greffe, VIH, HCV, SEP
HLA-Is ↑ PR, LED Résultats SpA: ↓ HLA-Is
Figure 1:Serum soluble HLA class I antigens in
Spondylarthropathies and Healthy Controls
SpA HC SpA B27 + HC B27 + SpA B27- HC B27 -sH
LA
-I (
mea
n ±
SD
) ( g
/ml)
0
1
2
sHLA-I
Voies de co-stimulation lymphocytaire et SpA CTLA4s SpA vs T Immunophénotypage CTLA4,CD25, CD45RO (FoxP3)
Lymphocyte TCellule présentatrice
d’antigènes
CD28 B7-1 (CD80)B7-2 (CD86)CTLA4
CD40 ligand
CD40
ICOSICOS ligand
PD-1 PDL 1-2
+
-
Visits in months
V1 V2 V3 V4 V5 V6 V end
mea
n ±
SE
M
35
40
45
50
55
60
BASDAI BASDAI over time
*
* V1 vs V4: p < 0.05
N = 25 N = 24 N = 20 N = 18 N = 17
Variation cytokines inflammatoires et Bisphosphonates
Pamidronate et SpA Autres bisphosphonates
et SpA: zolendronate, ibandronate
IL-1, IL-6, TNF,IFN,
IL-10, IL-4, IL-5, VEGF
Figure 2:Marquage intracellulaire des lymphocytes
T CD3+, T CD4+ et T CD8+ des Patients et Témoins
PR SA Gonarthrose Témoins
Val
eur
abso
lue
/ mm
3
0
100
200
300
400
500
600
700
TNF TCD3+ TNF TCD4+ TNF TCD8+
Toutes comparaisons NS
Figure 3:Taux circulants de TNF,
des récepteurs RI et RII au TNFdes Patients et Témoins
PR SA Gonarthrose Témoins
pg
/ml
0
5
10
15
20
25
30
35
40
TNFTNF-RI F R
p< 0,005
Taux circulants et réserve intracellulaire en TNF des cellules T et NK dans la PR, la SA, la gonarthrose.
Autres projets
Angiogénèse et SpA: ↑ VEGF SpA vs T (Clin Exp Immunol, 2003)
Tolérance orale extraits bactériens E.Coli (hsp 60) induction population cellulaire T reg (IL-10 )
Inflammation et os Rhum Inflam: marqueurs remodelage osseux (Rheumatology, 1998, 1999, 2001, 2005), leptine et adipocytokines, OPG / RANK ligand.
Système nerveux végétatif et inflammation: PR (J Rheumatol, 1993), SA (Ann Rheum Dis, 1999)
Collaborations
INSERM U645 UPRES EA2284, IFR 133, Besançon
INSERM EMI 9940, Marseille
Explorations Fonctionnelles Rénales et Métaboliques, Besançon