IMIQUIMOD Indicaciones Teraputicas en DermatologaDr. med. Oliverio Welsh Lozanoowelsh@yahoo.com Emeritus professor activo, Hospital Universitario UANL, Monterrey, Mxico

Dra Carolina Guerra Segoviacaroguerras@hotmail.com Residente primer ao dermatologa, Hospital Universitario UANL. Monterrey, Mxico

Dr. Kristian Eichlemann Herreraeichelmannk@gmail.com Residente tercer ao dermatologa Hospital Universitario UANL. Monterrey,Mxico

Imiquimod es un modificador de la respuesta biolgica que encabeza la lista de los compuestos de la familia de imidazoquinolinas con actividad antiviral, antitumoral e inmunomoduladora. (Miller RL, et al 1999; Marini Ma. et al. 2002) Su efecto es mediado por la estimulacin de receptores Toll-like (TLR7 y TLR-8), los cuales son protenas transmembrana expresadas en las clulas presentadoras de antgenos, monocitos/ macrfagos y clulas dendrticas. Su estimulacin ocasiona la liberacin del factor nuclear NFkB de su inhibidor IkB, el cual migra hacia el ncleo y regula al alza la transcripcin de diversas citocinas proinflamatorias como IL-1, IL-2, IL -6, IL -8, IL-10, IL-12, TNF-alfa, G-CSF, MG-CSP, MIP-1, MIP-1 y MCP-1 . En clulas del sistema inmune, TLR-7 estimula la fosforilacin del factor de trascripcin del interfern alfa (INFa), el cual induce la sntesis de ARNm y por lo tanto la produccin de INF- (Vexiau D., et al. 2005) Tambin estimula a las clulas natural killer (NK) mediante la induccin de una 2'5'oligoadenilato sintetasa, as como a la proliferacin de los linfocitos B. Adems imiquimod facilita la maduracin de las clulas de Langerhans epidrmicas y su migracin hacia los ganglios linfticos regionales. Potencia la funcin presentadora de antgenos a las clulas T e induce una respuesta especfica mediante IL-12 e INF-. Tambin estimula a los linfocitos Th1 a producir INF gamma que activa los linfocitos T citotxicos (CD-8), los cuales ejercen una accin antiviral y antitumoral y el desarrollo de memoria inmunolgica a travs de los CD-45 Ro. (Allevato M. et, al 2005) Induce la apoptosis sobre clulas tumorales por la activacin de los receptores Fas, cuya unin al FasR determina la muerte tumoral. Se ha demostrado que a altas concentraciones ejercen un efecto proapopttico contra varias poblaciones de clulas tumorales in vivo e in vitro (Schn, et al 2003, 2004, Sidbury et al 2003) y puede inducir el receptor del factor de crecimiento opioide en clulas tumorales (Urosevic, et al 2004). Se describe, adems, una accin de subregulacin de la protena proapopttica Bcl-2 (Maschke J, et al 2004; Dytoc M, et al 2005; Vida D y col 2004)

El efecto neto de esto resulta en la estimulacin de la respuesta inmune contra las clulas tumorales de diversos orgenes, por ejemplo melanoma y cncer de piel no melanoma (Beutner et al., 1999; Marks et al., 2001; Stockfleth et al., 2001; Bong et al., 2002). Imiquimod inhibe la angiognesis mediante la induccin de citocinas inhibidoras de la angiognesis (interferones, IL-10, IL-12), la sobrerregulacin local de inhibidores endgenos de la angiognesis (TIMP, TSP-1), la subregulacin de factores proangiognicos (bFGF, MMP-9) y la estimulacin de la apoptosis de las clulas endoteliales ( Li VW, et al. 2005) Estudios recientes han extendido la actividad de imiquimod como un antagonista del receptor de adenosina (A2A receptor) adems de inhibir de manera directa la actividad de la adenilciclasa. En las clulas, el receptor A2A se une a adenosina lo que activa la adenilciclasa y la posterior acumulacin de AMPc. Lo anterior ocasiona un estado de inmunosupresin; por lo tanto, un antagonista, como imiquimod disminuira la inmunosupresin. (Schn Michael, et al. 2006) Fu aprobado en 1997 por la Food and Drug Administration (FDA) para tratar infecciones por virus del papiloma humano (verrugas genitoanales) y en 2004 para el tratamiento de las queratosis actnicas no hiperqueratsicas ni hipertrficas y carcinomas basocelulares superficiales. (Allevato M. et al. 2005) USO CLNICO Verrugas genitales externas y perianales Imiquimod 5% crema fue aprobado por la FDA para el tratamiento de condiloma acuminado/verrugas genitales externas y perianales en pacientes mayores de 12 aos. (C. Chang,et al 2005) El rgimen recomendado consiste en tres aplicaciones (en das alternos) por semana hasta la resolucin clnica de las lesiones o hasta un mximo de 16 semanas. En caso de remisin completa debe haber un seguimiento postratamiento de 6 meses. Si existe remisin parcial o recurrencia se puede implementar otro ciclo con un mximo de 16 semanas (Tatti SA, Et al 2001). Se recomienda aplicarlo durante

la noche, durante un perodo de 6-10 horas, posterior al cual el rea debe ser lavada (FDA, 2009) Con un adecuado apego al tratamiento aproximadamente el 56% de los pacientes mostrarn un aclaramiento en un intervalo de 8- 12 semana (C. Chang ,et al 2005). Al trmino de un rgimen de 16 semanas varios estudios randomizados muestran tasas de recurrencia del 19% despus de 3 meses y 23% despus de 6 meses, mostrando que luego de 3 meses el riesgo de recurrencia es bajo. (Vexiau D, et al. 2005). Ver tabla 1.

Estudio

# de pacientes recibiendo imiquimod 5%

Intervalo de dosis

Tasa de Duracin Tasas de aclaracin del recurrencia completa tratamiento

Beutner, Spruance et al 1998. Garland et al 2001. Edwards et a l1998. Beutner, Tyring et al. 1998.

108

3 veces/semana

37%

8 semanas

19% a 10 semanas

943

3 veces/semana

47.8%

16 semanas

8.8% a 3 meses 23% a 6 meses 13% a 3 meses

109 / 311

3 veces/semana

50%

16 semanas

94 / 279

Una vez diariamente

52%

16 semanas

19% a 3 meses

Tabla 1: Comparacin de estudios con imiquimod 5% en el tratamiento de verrugas

En pacientes inmunosuprimidos con verrugas genitales recalcitrantes, imiquimod resulta una opcin teraputica eficaz. Un estudio abierto de 15 pacientes inmunosuprimidos, con verrugas recalcitrantes por ms de 18 meses (promedio 5.88 aos) sin respuesta al cido saliclico tpico ni crioterapia, se observ una respuesta favorable en un esquema de tres aplicaciones semanales por 8 semanas, diaria por otras 8 semanas y oclusin por un perodo igual. Completaron las 24 semanas de estudio 12 pacientes (80%). Se registraron beneficios de las lesiones en 5/14 (36%); aclaramiento > 80% de las lesiones tratadas en un caso y del 33% en otro y reduccin en el tamao > 30% en tres pacientes (21,4%). A los seis meses se detect recurrencia de 1 lesin; progresin a la mejora en 1 paciente y nuevas lesiones en 4 pacientes en reas no tratadas (Harwood CA et al. 2005) Las reacciones locales estn asociadas con inflamacin local, tales como eritema, sensacin de quemadura, irritacin, dolor y ulceracin. En varios estudios, el eritema local fue la reaccin ms comn (Garland SM, et al 2005; Edwards L. et al. 1998; Beutner KR et al. 1998) La aplicacin ms frecuente de imiquimod no muestra una mejora significativa, sin embargo est asociada a mayores efectos adversos, tales como eritema, formacin de vesculas, ulceracines y excoriaciones (Fife KH, et al 2008). Est contraindicado su uso en pacientes que hayan mostrado una historia de reacciones de sensibilidad a cualquiera de los componentes del frmaco y su uso deber ser suspendido. El contacto sexual debe ser evitado mientras la crema est en la piel, adems de que puede debilitar los condones o diafragmas vaginales (FDA, 2009) Imiquimod ha probado ser efectivo para el tratamiento de verrugas anogenitales, produciendo una menor tasa de recurrencia que otras terapias (Edwards L. et al. 2000) CARCINOMA BASOCELULAR El carcinoma basocelular superficial es el ms comn tipo de cncer en el ser humano. Cuatro tipos distintos de carcinoma basocelular han sido distinguidos: nodular, superficial, pigmentado y cicatrizal. (C. Chang, et al 2005)

El sistema inmune desempea un importante rol en la patognesis del cncer de piel no melanoma. Los pacientes inmunosuprimidos, como aquellos que fueron trasplantados, tienen una mayor incidencia de carcinoma basocelular superficial. La regresin de stos est frecuentemente relacionada con la activacin de linfocitos T y citocinas, tales como INF gama, IL-2 Y FNT alfa (Stanley, et al. 2002) El primer estudio de dosis-respuesta en el tratamiento del carcinoma de clulas basales superficiales con imiquimod crema al 5% se public en 1999. Se asignaron 35 pacientes al azar a varios regmenes de dosificacin de imiquimod crema o un vehculo por un perodo mximo de tratamiento de 16 semanas o 2 semanas tras la desaparicin clnica de las lesiones. Se permitieron periodos de descanso de hasta 7 das a los pacientes con graves reacciones localizadas. Las lesiones superficiales de carcinoma basocelular desaparecieron en el examen histolgico en todos los pacientes (100%), administrado dos veces al da, una vez al da, y tres veces a la semana. Hubo una eliminacin en el 60% de los pacientes tratados dos veces por semana, el 50% de los pacientes tratados una vez por semana, y el 9% de los pacientes tratados con el vehculo. La duracin media del tratamiento fue de 10 de los pacientes tratados con el vehculo. La duracin media del tratamiento fue de 10 semanas para el grupo dos veces al da, 13 semanas para el grupo una vez al da, y 14,5 semanas para los tres grupos veces por semana (Beutner KA, et al 1999) En carcinoma basocelular nodular se desarroll un ensayo de Fase II comparando la eficacia de diversos regmenes de dosis en un estudio de 6 semanas en Australia y Nueva Zelanda y un estudio de 12 semanas en Estados Unidos. En el examen histolgico del sitio de la lesin en ambos grupos despus de 6 semanas de tratamiento se mostr la mayor tasa de aprobacin en la aplicacin diaria de 7 das por semana. La respuesta fue completa en el 71% de los pacientes en el estudio de 6 semanas y 76% de los pacientes en el estudio de 12 semanas. Estas tasas de respuestas fueron menores que las demostradas en los estudios de lesiones superficiales de carcinoma basocelulares donde alcanzan hasta un 88% (Shumack S. y col. 2007)

En un estudio multicntrico sobre lesiones superficiales (n=93) y nodulares (n=90) se aplic imiquimod 5%, 2 das por semana 3 das por semana, con o sin oclusin. La mejor respuesta histolgica fue observada en 3 aplicaciones por semana con oclusin (Borden Ec. et al. 1991, Sterry W y col, 2002; Geisse J, et al. 2004; Allevato M. et al. 2005) Varios estudios sustentan la eficacia del uso de imiquimod al 5% en carcinoma basocelular. El imiquimod fue aprobado por la FDA para el tratamiento de carcinoma basocelular superficial previa biopsia (C. Chang,et al 2005). Geisse et al. realizaron dos estudios randomizados, vehculo-control en el cual evaluaron el tratamiento del carcinoma basocelular superficial con imiquimod en una aplicacin de 5 veces por semana y 7 veces por semana. Histolgicamente la desaparicin fue de un 79% hasta 82%. Esta diferencia no fue estadsticamente significativa (Geisse J, et al. 2004) Actualmente el imiquimod est indicado para carcinomas basocelulares superficiales y nodulares, con un dimetro no mayor de 2 cm, localizados en reas de bajo riesgo, (no periorificiales), con histopatologa no agresiva (metatpico, escleriforme, etc.) y en no embarazadas (Allevato, et al. 2005) La terapia debe ser aplicada 5 veces por semana por 6 semanas en la zona a tratar, as como un centmetro de piel alrededor del tumor ( FDA, 2009) Frecuenc No. de Duracin ia de Resultados paciente (semana aplicaci (resolucin) s s) n

Estudio Diseo

Beutner aleatorizad 35 et al. o, doble 1999 ciego, vehculo controlado, sBCCs and nBCCs Marks aleatorizad 99 et o, abierto, al.2001 sBCCs

16

b.i.d. q.d. 3x/seman a 2x/seman a 1x/seman a b.i.d. q.d. b.i.d. 3x/sem q.d. 3x/sem b.i.d. q.d. 5x/seman a 3x/seman a b.i.d. q.d. b.i.d. 3x/sem q.d. 3x/sem

b.i.d. (100%) q.d. (100%) 3x/semana(100 %) 2x/semana (60%) 1x/semana (50%) b.i.d. (100%) q.d. (88%) b.i.d. 3x/semana (73%) q.d. 3x/semana (70%) b.i.d. (100%) q.d. (87%) 5x/semana (81%) 3x/semana(52% ) b.i.d. (no reportado) q.d. (71%) b.i.d. 3x/semana (42%) q.d. 3x/semana(59% ) b.i.d. no reportado) q.d. (76%) b.i.d. 3x/sem (70%) q.d. 3x/sem (60%)

6

Geisse aleatorizad 128 et o, doble al.2002 ciego, vehculo controlado Shumac aleatorizad 99 k et o, abierto, al.2002 sBCCs

12

6

aleatorizad 92 o, abierto, nBCCs

12

b.i.d. q.d. b.i.d. 3x/sem q.d. 3x/sem

Sterry aleatorizad 93 et o, abierto, al.2002 sBCCs

6

3x/seman a 3x/wk (occl) 2x/wk 2x/wk (occl) 3x/seman a 3x/sem (ocl) 2x/seman a 2x/sem(oc l) 5x/seman a 7x/seman a

3x/sem (76%) 3x/sem (oclusin) (87%) 2x/sem(50%) 2x/sem (oclusin) (43%) 3x/semana (50%) 3x/semana (ocl) (65%) 2x/semana (57%) 2x/semana (ocl) (50%) 5x/semana (82%) 7x/semana (79%)

aleatorizad 90 o, abierto, nBCCs

6

Geisse et al. 2004

aleatorizad 364 o, doble ciego, vehculo controlado, sBCCs

6

sBCCS: carcinoma basocelular superficial nBCCS: carcinoma basocelular nodular Los efectos adversos ms comunes se observan hasta en un 87% de los pacientes tratados por carcinoma basocelular superficial 5 veces por semana con imiquimod aplicado durante 6 semanas. Las reacciones ms comunes en el sitio fueron eritema, edema, induracin, erosin, formacin de costras, prurito y sensacin de ardor. Algunos pacientes pueden requerir un perodo de descanso cuando as lo exija la gravedad de la reaccin local. La incidencia de reacciones a distancia, es decir, en lugares distintos del lugar de aplicacin, es baja. Reacciones a distancia son el eritema, fatiga, mialgia, artralgia y linfadenopata (M. J. A. Sapijaszko, MD, FRCP). Queratosis actnica

Son lesiones escamosas, precursoras de carcinoma de clulas escamosas, que se producen en las zonas de exposicin al sol, sobre todo en cara, piel cabelluda, manos y antebrazos (Moy RL, et al. 2000; Salsache SJ, et al. 2000). El riesgo de transformacin maligna a carcinoma de clulas escamosas en un ao es de 0,0075% (Marks R. et al. 1998) Sin embargo, durante un perodo de 10 aos, una persona con un promedio de 8 queratosis actnicas tiene un 6% -10% de posibilidades de desarrollar un carcinoma escamoso. (Dodson JM. et al, 1991). Estudios aleatorizados, doble ciego, con grupo paralelo, controlado con vehculo, incluyeron 492 pacientes con 4 a 8 lesiones promedio en un rea de 25 cm2, en la cara o la piel cabelluda. El uso de imiquimod 5% una vez al da, tres veces a la semana por 16 semanas produjo una disminucin total (lesiones invisibles clnicamente) o parcial (reduccin tamao > 75%) en el 48,3% y 64%, respectivamente, comparada con 7,2% y 13,6% en los controles al cabo de 8 semanas. En el grupo imiquimod, las lesiones se redujeron en un 86,6% (Szeimies RM et al 2004, Gerritsen MJ et al. 2004) Otro estudio analiz la eficacia de imiquimod en una terapia cclica. Este fue un ensayo abierto de 25 pacientes con 20-25 queratosis actnicas dentro de en un rea cosmtica: piel cabelluda, la frente y regiones temporales o mejillas. Esto contrasta con otros estudios, que han incluido el cuello, brazos, manos y piernas. Imiquimod fue aplicado en el rea a tratar durante tres veces por semana durante 4 semanas, seguido de un perodo de descanso de 4 semanas. El ciclo se repiti (si era necesario) un mximo de tres veces. De los 25 pacientes con un total de 33 reas cosmticas, 20 pacientes con 30 reas cosmticas afectadas completaron el tratamiento. La desaparicin total se logr despus de tres ciclos de tratamiento en un 82%. Cuatro pacientes presentaron reacciones graves que requirieron perodos de descanso a las 2-3 semanas de tratamiento. Por otra parte, la remocin de las queratosis actnicas continu durante el perodo de descanso (Salasche SJ et al 2002)

El seguimiento a largo plazo de 146 pacientes en quienes se haba logrado un aclaramiento de las lesiones, se demostr persistencia del beneficio, buena calidad de la piel y ausencia de efectos adversos. La tasa de recurrencias (1 queratosis actnica en el rea tratada) a los 16 meses fue de 24.7% (19/77) en los tratados tres veces/ semana y 42.6% (23/54) en quienes se aplicaron imiquimod dos veces a la semana (Lee PK. et al. 2005) El Imiquimod fue aprobado por la FDA en marzo de 2004, para tratar queratosis actnicas clnicamente tpicas, no hiperqueratsicas ni hipertrficas localizadas en cara y cuero cabelludo. Ensayos clnicos fase III, aleatorizados, controlados con vehculo, demuestran que el imiquimod en crema al 5% dos o tres veces por semana hasta 16 semanas, es seguro y efectivo en el tratamiento de las queratosis actnicas (Allevato, et al. 2005) Si un perodo de descanso es necesario por la intensidad de la reaccin, imiquimod podr reanudarse una vez que los sntomas desaparecen. Incluso con los perodos de descanso, el perodo de tratamiento no debe extenderse ms all de la duracin especificada del tratamiento. Para los pacientes incapaces de tolerar imiquimod por irritacin inducida, un enfoque de un ciclo de 4 semanas de tratamiento activo, seguido de un perodo de descanso de 4 semanas(mximo de 3 ciclos) puede ser eficaz con una menor incidencia de efectos adversos. (Salasche SJ et al. 2002)

Estudio Estudio aleatorizado, doble ciego, vehculo controlado. Ensayo clnico grupo tratado,

N

Tratamien Probabil Respuesta completa to idad 3/Semana por 12 84% (21/25) Grupo semanas tratado vs. 0% (0/11) p