Dott. Marco Firmo Andrologo con applicazione della Medicina Regolatoria

marco.firmo@tiscali.it

IL RUOLO DELLA MEDICINA

NUTRIZIONALE E FUNZIONALE

NELL’INFERTILITA’ MASCHILE

• SOLITAMENTE UNA COPPIA CHE DESIDERA UN CONCEPIMENTO

DEVE ATTENDERE DA 18 A 24 MESI, AVENDO RAPPORTI NEL

PERIODO PRESUNTO FECONDO, PRIMA DI INIZIARE ACCERTAMENTI CLINICI E STRUMENTALI.

• LA PROBABILITA’ DI AVERE UNA GRAVIDANZA SPONTANEA SI

CALCOLA ATTORNO AL 25-30% OGNI MESE PER ARRIVARE AL 90% AVENDO RAPPORTI NON PROTETTI, E MIRATI, NEI 12 MESI

• 37-38 ANNI E’ L’ETA’ DOVE SI RIDUCE IN MODO SIGNIFICATIVO LA

PROBABILITA’ DI GRAVIDANZA

• SECONDO UNA STATISTICA PUBBLICATA DAL BRITISH JOURNAL

OF MEDICINE NEL 2005 E’ AUMENTATO IL NUMERO DI DONNE

CHE DECIDONO DI AVERE UNA GRAVIDANZA DOPO I 35 ANNI

• DA QUANTO TEMPO CERCATE FIGLI?

• HA FATTO DELLE MALATTIE IMPORTANTI IN PASSATO?

• I TESTICOLI SONO SCESI ALLA NASCITA’?

• SEGUE DELLE TERAPIE FARMACOLOGICHE?

• HA SOFFERTO RECENTEMENTE O IN PASSATO DI INFIAMMAZIONI ALL’APPARATO GENITO URINARIO?

• HA SUBITO DEI TRAUMI ALL’APPARATO GENITALE?

• HA SUBITO INTERVENTI CHIRURGICI GENITALI O IN ALTRA SEDE?

QUANTI MEDICI CHIEDONO: COSA MANGI?

COSA VIENE CHIESTO SOLITAMENTE IN UNA CONSULENZA

ANDROLOGICA?

VALUTAZIONE GENITALI:

• Dimensioni

• Simmetria

• Consistenza

• Regolarità della superficie

• Epididimi

• Deferenti

ESPLORAZIONE PROSTATICA

Dimensioni

Simmetricità dei lobi

Consistenza

Regolarità della superficie

dolorabilità

QUANTE VOLTE VIENE VALUTATO IL BMI? O CHE IMPORTANZA VIENE DATA AL RISCONTRO DI UN DISMETABOLISMO O

DI UNA IPEROMOCISTEINEMIA?

ACCERTAMENTI:

• Ecocolor doppler scrotale

• Ecografia prostatica transrettale

• Esame seminale

Assetto ormonale:

• TSH; FT3; FT4;Test.Totale; SHBG;

LH; FSH; Prl (TEMPI 0’- 40’); DHEA-S;

Androstenedione; DHT; 17Beta Estr.

Esami ematochimici:

• Di base

• Omocisteinemia

ESAME CHIMICO-FISICO DEL LIQUIDO SEMINALE

PRESENZA DEL COAGULO dopo eiaculazione (sì)

FLUIDIFICAZIONE DEL LS dopo 30’ a 37°C (sì)

COLORE del liquido seminale (biancastro)

VOLUME TOTALE del liquido seminale ml (2 - 6)

pH del liquido seminale (7.2 – 7.8)

DENSITA’ del liquido seminale (1020-1040)

VISCOSITA’ del liquido seminale mm (<20)

AGGREGATI DI SPERMATOZOI (assenti)

PARAMETRI SEMINALI

CONTEGGIO SPERMATOZOI

NUMERO DI SPERMATOZOI per ml (> 15 milioni )

NUMERO TOTALE DI SPERMATOZOI per eiaculato (40-120 milioni

MOTILITA’ DEGLI SPERMATOZOI % (>40)

MOTILITA’ TOTALE

a) PROGRESSIVA RAPIDA % (>35)

b) NON LINEARE O LENTA E SCARSAMENTE LINEARE

c) NON PROGRESSIVA

IMMOTILITA’

MORFOLOGIA DEGLI SPERMATOZOI

SPERMATOZOI NORMALI % (>4)

ANOMALI

ANOMALIE DELLA TESTA

ANOMALIE DEL TRATTO INTERMEDIO

ANOMALIE DELLA CODA

PATOLOGIA D’ORGANO

“Non bisognerebbe tentare di curare la parte

prima di curare il tutto

” Platone nel “Repubblica, 382A.C.

1990 WHO 2010

40000000

15000000 15 %

1960 2010

25 %

Dal grafico si evince che la funzione gonadica ha subito, negli

ultimi decenni, un peggioramento in termini qualitativi e quantitativi

con andamento inversamente proporzionale all’incremento

osservato della sindrome metabolica nella popolazione.

SARA’ UNA CASUALITA’?

L’AMBIENTE

STILE DI VITA

• ALIMENTAZIONE

• ATTIVITA’ FISICA

SPERMATOGENESI

MATURAZIONE NEMASPERMICA

CAPACITA’ FECONDANTE DELLO

SPERMATOZOO

PREVENZIONE

CINETICA E MORFOLOGIA

• Composizione

della

membrana

• Equilibrio

ormonale

Funzione

epididimaria

1. MEMBRANA BASALE

2. SPERMATOGONI

3. SPERMATOCITI DI 1°ORDINE

4. SPERMATOCITI DI 2° ORDINE

5. SPERMATIDI

6. SPEMATOZOI

7. CELLULA DEL SERTOLI

8. TIGHT JUNCTION

TUBULO SEMINIFERO

La barriera ematotesticolare (BTB) è una struttura che troviamo a

livello dell’Epitelio Seminifero (ES), prodotta della giunzioni occludenti

(o tight junction) che si stabiliscono nell’interfaccia tra una cellula del

Sertoli e l’altra. Spermatogoni diploidi, spermatociti aploidi, La barriera

è importante per impedire la risposta immunitaria.

L’Inibina B è un marker della spermatogenesi

L’Inibina B agisce come antagonista dell’Activina

CELLULE DEL SERTOLI

COMPOSIZIONE DELLA MEMBRANA PLASMATICA ERITROCITARIA

COMPOSIZIONE DELLA MEMBRANA DI UNO SPERMATOZOO

La membrana plasmatica, che

avvolge acrosoma e nucleo,

mostra al microscopio elettronico il

consueto aspetto trilaminare; sulla

superficie esterna è stratificato uno

spesso rivestimento glicoproteico

(sperm coating substances).

Il tessuto testicolare, ed in particolare le Cellule

del Sertoli, contengono una quantità di

desaturasi ed elongasi maggiore rispetto agli

altri tessuti.

insufficienti livelli di zinco, magnesio,

vitamina B6, vitamina C, elevati tassi di

colesterolo e di grassi saturi) e malattie

quali il diabete, alcune forme neoplastiche, le

infezioni virali, il consumo di alcol e lo stress

comportano una modificazione nella

produzione di acidi grassi polinsaturi a lunga

catena con conseguente alterata flessibilità

La membrana plasmatica gioca un ruolo fondamentale nella capacità

fecondante dello spermatozoo e nell’interazione spermatozoo-ovocita

la fluidità e flessibilità della membrana è un prerequisito per una funzione

cellulare normale e dipendono dalla loro costituzione lipidica.

I fosfolipidi sono la classe di lipidi più rappresentativi, sia in senso

qualitativo che in senso quantitativo, della membrana dello spermatozoo,

costituendone circa il 59-75% dei lipidi totali.

Risultati di uno studio pubblicato sulla rivista Clinical Nutrition ricerca

condotta su 150 uomini a Shahid Beheshti University da Mohammad Reza

Safarinejad indica che il rapporto tra omega-6 e omega-3 è più elevato

negli uomini infertili.

PARAMETRI IMPORTANTI NELLA COMPOSIZIONE DI MEMBRANA

• Rapporto Omega-3 Omega 6

• Rapporto EPA – Ac. Arachidonico

COMPOSIZIONE DELLA MEMBRANA DI UNO SPERMATOZOO

PGE1

PGE2

I ROS (specie reattive dell’ossigeno) sono molecole instabili e incomplete

che hanno un elettrone spaiato e disponibile che le rende pronte a reagire

con altre molecole.

STRESS OSSIDATIVO

Gli spermatozoi sono molto suscettibili di danno lipo-perossidativo

della loro plasma-membrana ROS indotto con conseguente

riduzione della motilità spermatica ed incapacità/ridotta capacità di

fertilizzazione oocitaria.

Jones e Mann dimostrarono che lo stress ossidativo e la

*perossidazione lipidica costituiscono un fattore significativo

nell’etiologia dell’infertilità maschile

Nota: *perossidazione lipidica processo dovuto ai cosiddetti "radicali liberi"

contenenti ossigeno molecolare con carenza di un elettrone ("perossile"), in virtù di

questo, i lipidi contenenti acidi grassi insaturi e i loro esteri vengono direttamente

ossidati dall’ossigeno molecolare (il danno è in grado di propagarsi mediante una

reazione a catena, in quanto i lipidi privati di elettroni tendono a reintegrare la perdita

"rubandoli" alle molecole contigue, fino a coinvolgere anche

le proteine del nucleo centrale ed il DNA)

I ROS provocando una perossidazione dei lipidi di membrana

alterandone la flluidità oltre alla distruzione delle proteine di

membrana (Halliwell e Gutteridge, 1989). Inoltre si generano

sottoprodotti particolarmente dannosi di tipo aldeidico che hanno

effetto citotossico interagendo con altri componenti cellulari fra i

quali gli acidi nucleici (frammentazione del DNA)

Condizioni favorenti la produzione di ROS

• Varicocele

• infiammazioni delle vie genitali

• Leucospermia (attivano la NADPH ossidasi dei leucociti)

• Alimentazione ricca in acidi grassi saturi

• Fumo di tabacco

• alcool

Condizioni favorenti le sequele ossidative sono:

• l’alto contenuto di acidi grassi polinsaturi della componente

fosfolipidica della membrana spermatica

• una bassa concentrazione di enzimi scavangers intracitoplasmatici

Fattori antiossidanti di natura non enzimatica

Coenzima Q molecola importante anche per le sue funzioni di

trasporto di protoni nella catena respiratoria mitocondriale

Glutatione ridotto

Taurina e l’Ipotaurina

Piruvato

vitamine A, C e la E

COFATTORI: Cu, Zn, Se

Dall’osservazione di E. Carlsen nel 1992 in cui si riportava un calo del 50% nella conta spermatica negli ultimi 50 anni, sono stati successivamente approfonditi gli studi sui possibili effetti nocivi dell’ambiente sulla spermatogenesi. E’ stato ipotizzato, ed oggi confermato, che alcuni fattori ambientali comuni possano determinare non solo infertilità, ma anche essere causa della crescente incidenza di tumore del testicolo, criptorchidismo e ipospadia, agendo durante la vita fetale e neonatale.

Tra questi, i fattori ambientali influenzerebbero il numero e la funzionalità delle cellule del Sertoli, del Leydig e degli spermatogoni, e rappresenterebbero un fattore di rischio per successive patologie del tratto riproduttivo.

Tra i fattori ambientali maggiormente chiamati in causa vi sono gli interferenti endocrini (IE).

FATTORI AMBIENTALI

INTERFERENTI ENDOCRINI

Si tratta di molecole non prodotte dal corpo umano in

grado di in grado di legare i recettori intracellulari degli

estrogeni e quindi di interferire con l’azione degli ormoni

della tiroide e delle gonadi. Tali sostanze vengono indicate

anche con il termine di “distruttori o interferenti

endocrini” (IE). Gli interferenti endocrini più conosciuti

sono i composti in grado di legare i recettori intracellulari

degli estrogeni

Gli interferenti endocrini possono agire a diversi livelli: simulando

l'azione degli ormoni prodotti dal sistema endocrino e inducendo quindi

reazioni biochimiche anomale; bloccando i recettori delle cellule che

riconoscono gli ormoni (recettori ormonali) e impedendo la normale

azione degli ormoni prodotti dal sistema endocrino; interferendo sulla

sintesi, sul trasporto, sul metabolismo e sull'escrezione degli ormoni

naturali, alterandone così la concentrazione

Parlamento Europeo e del Consiglio, del regolamento

(CE) n.1907/2006 (denominato “regolamento REACH”

dall’acronimo Registration, Evaluation, Authorisation

of CHemicals)

SU QUALI ORGANI AGISCONO O INTERFERISCONO I FATTORI «CONTAMINANTI»

IPOFISI

LH – FSH - TSH PROLATTINA

TIROIDE

GH.SURRENALI

FT3 – FT4

CORTISOLO

LEAKY GUT SYNDROME

FEGATO

DETOSSINAZIONE

INTESTINO

GONADI

Metalli pesanti come Cd, As, Pb,

hanno una tossicità per il sistema riproduttivo

documentata da anni: incremento di rischio di

aborti spontanei, morte fetale intrauterina, parti

pretermine per la popolazione femminile (Shakara

et al., 1998), induzione di oligospermia e riduzione

della motilità degli spermatozoi per la maschile

(Hjollund et al., 1998; Pant et al., 2003; Papaleo et al., 2004).

Il cadmio induce progressivamente la distruzione

della BTB (dopo 48h di contaminazione la barriera

si disgrega)

Secondo i Ricercatori, nonostante questa ampie possibilità di ingresso, la via alimentare è la più importante ovvero sono gli alimenti e l’acqua, la fonte principale di esposizione

Mercurio nel pesce e negli alimenti SI SOSTITUISCE AL FERRO DELLA CATENA DELLA FOSFORILAZIONE

OSSIDATIVA

Squalo bianco "al mercurio": può essere pericoloso anche quando a morderlo siamo noi

i pesci a più elevata concentrazione di mercurio sono i grandi predatori (tonno, pesce spada, verdesca)

gli interferenti endocrini di sintesi sono molteplici (per es. metalli pesanti, PCB, diossine ecc.) e fra questi il più noto

all’opinione pubblica è il Bisfenolo A. In particolare viene impiegato per la sintesi di policarbonato, una plastica utilizzata per la creazione di biberon, stoviglie, contenitori per alimenti ed acqua, e nella produzione di rivestimenti epossidici dei materiali metallici, delle lattine per bevande e dei grandi contenitori per il vino ecc… Altre ricerche hanno in aggiunta dimostrato che il passaggio di BPA dal contenitore agli alimenti è strettamente dipendente dalla temperatura di questi ultimi. Infatti esso aumenta all’aumentare del calore.

Gli ftalati (PBC) sono sostanze chimiche organiche prodotte

dal petrolio e sono i plastificanti più comuni al mondo. Alcuni di essi impediscono allo smalto per unghie di sfaldarsi, consentono al profumo di durare più a lungo

XENOESTROGENI Gli xenoestrogeni si trovano nelle seguenti sostanze:

- DDT: il percorso del DDT parte dagli Stati Uniti che lo inviano nei paesi del terzo mondo i quali lo usano nelle coltivazioni vegetali. La produzione agricola di questi paesi viene inviata nei supermercati dei paesi occidentali

- Nonylphenolo:contenuto nei detersivi industriali, insetticidi, e prodotti di cura personali - Bisphenolo: ceduto dalle bottiglie di plastica, dalle bottiglie di polycarbonato e dai contenitori di plastica. E’ inoltre presente nei cibi inscatolati

- Alkylphenolo: prodotto di degradazione di detersivi - Carne di Manzo, Pollo e Maiale: gli xenoestrogeni vengono usati normalmente per ingrassare gli animali e farli crescere rapidamente, oltre per determinare in loro una ritenzione idrica ed aumentarne il peso.

- Paraben Metile: in Lozioni e Gel cosmetici. Quando somministrato oralmente il paraben metile viene inattivato ma la sua somministrazione per via transcutanea comporta una stimolazione simil-estrogenica sull’endometrio

- Atrazina: diserbante

- Benzophenone-3, homosalate 4-metile-benzylidene, octyl-methoxycinnamate ed octyl-dimetile-PABA: presenti nei filtri solari

ESTROGENI

(17-Beta- Estradiolo)

SPERMATOGENESI

DOMINANZA ESTROGENICA +

IPOTALAMO (GnRh) IPOFISI (gonadotropine) Feed-back

- Feed-back

- Feed-back

-

La cellula di Sertoli viene stimolata primariamente dall'FSH che, attraverso

l'attivazione dell'adenilatociclasi e quindi produzione di AMPc, stimola la

cellula a produrre il 17 - estradiolo (E2) da precursori steroidei androgenici

attraverso l'attivazione dell'enzima "aromatasi"

Inoltre gli estrogeni determinano:

• Un aumento della prl

• Un aumento della massa grassa

• Inibizione della funzione tiroidea

Test in vitro (Depuydt et al. 1999) e dati in vivo (Mohmoud e al

1998-2000) indicano che gli estrogeni ed alcuni metalli pesanti

come il Pb, stimolano la produzione di Inibina B

estrogeni

Metalli pesanti Aumentano la sintesi di Inibina B

Trattamenti con antiossidanti determinano una marcata riduzione delle

concentrazioni plasmatiche dell’Inibina B senza particolari

modificazione sulla concentrazione nemaspermica.

Questo suggerisce che le ROS stimolano la secrezione di Inibina B

QUINDI

Una riduzione

• ROS

• ESTROGENI

• ESPOSIZIONE A INTERFERENTI

• DELLO STATO PROINFIAMMATORIO

AUMENTA LA

POSSIBILITA’ DI

UN RECUPERO

DELLA FERTILITA’

Consumo di carni: uno studio americano dimostra come un

consumo di carni da parte di donne gravide sia associato a una

riduzione della conta nemaspermica dei figli maschi. Questo

dovuto 1) all’eccessivo consumo di grassi saturi presenti nella

carne 2) oppure agli steroidi anabolizzanti utilizzati per

accelerare la crescita dei vitelli 3) o da entrambe le cause

ESTROGENI Mercurio

Cadmio

arsenico

Dietilstilbestrolo usato

per “castrare” i polli

maschi e trasformarli

in capponi. Altri polli

vengono «gonfiati»

L’ECCESSO DI CIBO E

CIBO SPAZZATURA

LO STILE DI VITA ATTUALE SI CARATTERIZZA

•Diminuzione significativa dell’attività fisica •Aumento delle calorie introdotte •cambiamento significativo dell’alimentazione •Stress

ALIMENTAZIONE CIBO SPAZZATURA

• Acidi grassi saturi • Acidi grassi idrogenati • Zuccheri raffinati

AUMENTO DELLA MASSA GRASSA

INQUINAMENTO AMBIENTALE

STRESS

SOCIETA’ CIVILE

TUTELA DELLA SALUTE PUBBLICA

MALATTIA = PROFITTO

Se una mutazione del DNA riguarda uno spermatozoo o un ovulo

che viene fecondato, i cambiamenti epigenetici possono essere

ereditati dalla generazione successiva.

^ V.L. Chandler, Paramutation: From Maize to Mice in Cell, vol. 128,

nº 4, 2007, pp. 641–

645, DOI:10.1016/j.cell.2007.02.007, PMID 17320501

PER AVER SUCCESSO NEL RECUPERO DELLA

FERTILITA’ MASCHILE E’ NECESSARIO INTERVENIRE

SUI FATTORI DI RISCHIO

PER TUTELARE LA FERTILITA’ DEL NASCITURO E’

NECESSARIO INTERVENIRE SULLO STILE DI VITA DEI

GENITORI

L’INFERTILITA’ MASCHILE E’ TRASMISSIBILE DA

GENITORE A FIGLIO

E

E FRA CIO’ CHE VIENE TRASMESSO ANCHE

L’INADEGUATO STILE DI VITA

Grazie per l’attenzione