IL MANAGEMENT RESPIRATORIO

DEL PAZIENTE CON GLICOGENOSI 2Marco Confalonieri

S.C. Pneumologia

Azienda Ospedaliera-Universitaria

“Ospedali Riuniti di Trieste”

36,3

29,1

41,4

36,7

47,6 48,6

46,1

0

10

20

30

40

50

60

Età

me

dia

(a

nn

i)

Insorgenza sintomi Diagnosi Supporto ventilazione Uso sedia a rotelle

Insorgenza tardiva (Mellies) n=20 Insorgenza tardiva (Hagemens) n=52

PRESENTAZIONE

CLINICAMALATTIA DI POMPE A INSORGENZA TARDIVA

STORIA NATURALE

Mellies U, Ragette R, Schwake C, et al. Sleep-disordered breathing and respiratory failure in acid maltase deficiency. Neurology. 2001;57:1290

1295.

Hageman M.L.C. Course of disability and respiratory function in untreated late-onset Pompe disease. Neurology 2006: 6 581-584

On average, adult patients with Pompe disease start mechanical

ventilation at the age of 50 years,which is 10 years later than the

average age of diagnosis. Combined with the finding that many

patients start mechanical ventilation during an episode of acute

respiratory failure,at diagnosis, patients should be referred to a

pulmonologist for regular evaluation and timely initiation of

respiratory aids when necessary, to avoid potentially

catastrophic situations during acute chest colds.

Respiratory involvement in juvenile and adult glycogenosis type 2

• Respiratory symptoms as presenting symptoms of Pompe’s disease (rare)

• Progressive ventilatory failure (common)

• Difficult expectoration

• Sleep-disordered breathing and nocturnal respiratory failure

• Acute episodes (pneumonia)

• Bronchial asthma more frequent?

Cosa succede nella Malattia di Pompe ?

Muscoli respiratori:

- Muscoli respiratori

sempre compromessi

- Diafamma precocemente

colpito (*)

- La compromissione

respiratoria non è sempre

associata all'interessamento

muscolare generale

- Frequente riscontro in

corso di complicanze

infettive polmonari

Sivak ED, Salanga VD, Wilbourn AJ, Mitsumoto H, Golish J. Adult-onset acid maltase deficiency presenting as diaphragmatic paralysis. Ann Neurol 1981;9:613e5(*)Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease

Interessamento muscoli respiratori

Nella late-onset:

- 60% dei casi lieve riduzione della

capacità vitale (CV) <80% ,

- 40% severa riduzione CV <60% *

- Talvolta esordio della malattia

con insufficienza respiratoria **

- Complicanze respiratorie

frequente casa di decesso

* Berger KI, Skrinar A, Norm0an RG, et al. Ventilatorydysfunction in late onset pompe desease** Keunen RW, Lambregts PC, Op de Coul AA, Joosten

EM. Respiratory failure as initial symptom of acid maltase

Quale è il sintomo principale?

Dispnea

Early onset:

Insorgenza a 1.6 mesi dalla nascita (*)

Insufficienza cardio-respiratoria

Late onset:

Sintomi inizialmente minimi per la grande riserva inspiratoria

(CV <50%) e mascherati dalla ridotta attività fisica

Talvolta all'esordio della malattia. (**)

* Kishnani PS,HwuP, Mandel H, Nicolino M, et al.Onbehalf of the Infantile Pompe natural history group. A retrospective, multinational, multicenter study of the natural history of Infantile Pompe disease. J Pediatr 2006, in press.** Keunen RW, Lambregts PC, Op de Coul AA, Joosten EM. Respiratory failure as initial symptom of acid maltase

Major Contributors to RFin Acid Maltase Deficiency

• Progressive inspiratory muscle weakness

• Depression of respiratory drive

• Expiratory muscle weakness leading to ineffective cough and atelectasis

Inspiratory Muscle

Weakness

Expiratory Muscle

Weakness

Bulbar Muscle Weakness

Rapid shallow Breathing pattern

Microatelectasis

Ineffectivecough

Shallowdysfunction

RESPIRATORYINFECTIONS / ATELECTASIS

Workof breathing

Scoliosis

Daytime ventilatory failure

Death

Nocturnal hypoventilation

Prove di funzionalità respiratorie

Prove di funzionalità respiratoria:

Deficit restrittivo

Riduzione CPT

Aumento del VR

(dd altre malattie restrittive)

Deficit muscoli espiratori - tosse

Riduzione della pressione espiratoria muscolare MEP

Tosse inneficace (Picco della tosse < 160 l/min)255

Difficoltà di clearance secrezioni bronchialiInfezioni ricorrenti

Gabbia toracica – modificazioni struttura e articolazioni

Deformità della gabbia toracica per debolezza

tronco e atrofia muscolare

Anchilosi delle articolazioni condrosternali e

costovertebrali per diminuita espansione

toracica (prevalentemente nella fase di

sviluppo)

Ridotta compliance gabbia toracica

Fatica muscolare e disfunzione della pompa ventlatoria

P mus = R x V' + Vt / C

Forza muscolare Aumento resistenzeRidotta complianceRidotto drive nervosoRidotto apporto energetico

Pompa ventilatori non riesce a vincere la resistenze elastiche e di flusso

Disfunzione della pompa ventilatoria -Ipoventilazione

Diminuzione del volume corrente

(Vt)

Vt = VA + VD

All'inizio compensato dall'aumento della frequenza respiratoria che porterà ulteriore fatica muscolare e un aumento dello spazio morto sul Vt

Come si modificana l'EGA?

L' aumento pCO2 (>45 mmHg) si accompagna sempre al calo della pO2 (<60 mmHg)

3) Alte vie aeree - OSAS

Sospetto alterazioni del sonno?

CV < 60%

Aumento bicarbonati all'EGA (>4mmol/L), policitemia.

Sintomi: sonnolenza diurna, cefalea mattutina, insonnia, gasping

notturno.

Polisonnografia:

Ipoventilazione (inizialmente dursante la fase REM dove lavora

solo il diaframma)

Alterazione: prima fase NREM aumentata, ridotta la fase REM

Apnee centrali o ostruttive (attenzione a movimenti toracici ridotti)

3) Le alte vie aeree nella malattia di Pompe

Muscoli della lingua precocemente coinvolti (anche in assenza di

sintomi) *

Muscoli facciali meno coinvolti

Alterazione del sonno (associano con CV < 50%)

OSAS **

Disfagia - (Early onset) ***

Afasia motoria

* Dubrovsky et al. 2011, Carlier et al. 2011 ** Mellies U, Ragette R, Schwake C, Baethmann M, Voit T, Teschler H. Sleep-disordered breathing and respiratory failure in acid maltase deficiency. Neurology 2001;57:1290e5*** Jones et al., 2010

Problemi fisiopatologici respiratori nella Malattia di Pompe

Riassumendo

Muscoli inspiratori

Muscoli espiratori

SNC-motoneuroni

Alte vie aeree

Ipoventilazionenotturna

Insufficienzarespiratoriaipossiemicaipercapnica

Deficit tosse

Complicanzeinfettive polmonari

Ridotto driverespiratori Disturbi del sonno

Respiratory symptoms may be the presenting manifestation in Juvenile and adult Pompe’s disease, but this occurs in very few cases: no more than 2% (probably they are late diagnosis)

Rate of progression of patients with late-onset Pompe disease

16 pts followed for 16 years, only 1/3 showed a faster respiratory decline

van der Beek NAME, et al. Neuromuscular Dis. 2009;19:113-7.

A B

Disease duration (y) Disease duration (y)

120

110

100

90

80

70

60

50

40

20

20

10

0

VC(%

)

MCR-s

um

score

40

35

30

25

20

15

10

5

00 5 10 15 20 25 30 35 0 5 10 15 20 25 30 35

FVC Supine (% predicted)

PC

O2

(m

mH

g)

van der Ploeg AT, et al. Eur Respir J. 2005;26:984-5.

0 20 40 60 80 100

30

35

40

45

50

55

Monitoring of pulmonary function in Pompe disease: a muscle disease with new therapeutic perspectives

Respiratory Muscle Weakness Associated with Ventilator Use

Spontaneous

breathing

CPAP Bilevel ventilation

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Inspiratory Muscle Pressure

Expiratory Muscle Pressure

Nocturnal Ventilatory Therapy

Max R

esp

irato

ry P

ressu

re

% p

red

icte

d

Mellies U, et al. Curr Opin Neurol 2005;18:543

Respiratory failure in Pompe disease: treatment with non-invasive ventilation

Mellies U, et al. Neurology 2005;64:1465-7.

Mean n

oct

urn

al SaO

2%

100

90

80

70

60

50

40

PaCO

2m

mH

g

110

100

90

80

70

60

50

40

30

Nadir n

oct

urn

al SaO

2% 100

90

80

70

60

50

40

PaO

2m

mH

g

110

100

90

80

70

60

50

40

30

A

C D

B

50

40

30

before N/V

before N/V

before N/V

before N/V

after N/V

after N/V

after N/V

after N/V

NIV TO IMPROVE QUALITY OF LIFE IN POMPE’S DISEASE

The administration of NPPV to glycogenosis type

II patients with chronic respiratory failure may be

expected to improve physiologic lung function and

quality of life (QoL), as well as decrease the frequency

of episodes requiring acute care facilities.

Bembi B, et al. Neurology 2008; 71(Suppl 2): s12-s36Hagemans ML, et al.. Neurology 2006; 66:581–583.

Conclusion

• In this study population, treatment with alglucosidase alfa was associated with improved walking distance and stabilization of pulmonary function over an 18-month period

• Of 13 patients requiring ventilatory support at baseline (4 tracheostomized, 9 mask-ventilated), 3 patients recovered from tracheostomy (1 juvenile, 2 adults) and 2 completely interrupted ventilation support: a tracheostomized adolescent girl and an adult female requiring daily mask ventilation.The other patients reduced median daily ventilation from 14 to 8h atT12(p = 0.0005).These results were maintained throughout the follow-up to T3.

TRATTAMENTO

Ventilazione meccanica, tracheostomia

Assistenza alla tosse (tecniche manuali, meccaniche)

Trattamento antibiotico x le infezioni

TRATTAMENTO EVENTUALE ASMA

O2 (x ipossia)

VENTILAZIONE MECCANICA (NIV)

C-PAP (x apnee ostruttive)

Respiratory acute episodes and mortality

The most frequent cause of mortality among juvenile or adult patients affected with the form of Pompe disease is respiratory failure.

Death may be due to pneumonia and/or respiratory muscle fatigue and failure.

Pneumonia in juvenile and adult glycogenosis type 2

These are very dangerous episodes during life history of patients affected by Pompe’s disease.

Intubation and tracheostomy are common

Life-treathening complications are possible (sepsis, ARDS, MOFS)

Aggressive treatment of acute respiratory failure

• Noninvasive ventilation

• Early respiratory rehabilitation

• Closure of tracheostomy if possible

• ERT

• Cough assistance

• Chest physical therapy

• Mini-trach

PRESIDI DI AUSILIO ALLA TOSSE

Respiratory monitoring and rehabilitation

• At least every year lung function tests

• Regular PaCO2 assessment

• Sleep study

• Respiratory rehabilitation + ERT + diet

• Regular use of Threshold for diaphragm and inspiratory muscles training

Segni di insufficienza respiratoria incombente

• FVC < 25% predetto

• MIP < 25-30 cmH2O

• PaCO2 > 50-55 mmHg

LE GLICOGENOSI di tipo II° o MALATTIA di POMPE

RIALLENAMENTO DELLA MUSCOLATURA RESPIRATORIA

OBIETTIVI

• Incremento della funzionalità respiratoria• Miglioramento dei dati di laboratorio• Miglioramento della tolleranza allo sforzo• Riduzione della ventilazione meccanica

LE GLICOGENOSI di tipo II° o MALATTIA di POMPE

Trattamento attuale con Threshold

Asthma in Pompe’s disease

• More of 50% of our case series patients have bronchial asthma (someone allergic asthma)

• There is a link between prevalence of asthma and glycogenosis?

• When recognized asthma should be treated

• Response to antiasmathic therapy is good and improve respiratory symptoms

Grazie per l’attenzione!