PENDAHULUAN

Latar Belakang

Keadaan ikterus obstruktif sering ditemukan pada praktik sehari-hari

dengan berbagai penyebab. Data dari Rumah Sakit Umum Pusat Nasional Dr

Cipto Mangunkusumo (RSUPNCM) Jakarta, dari 60 pasien yang menjalani

pemeriksaan ERCP (Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography) atas

indikasi ikterus obstruktif dari bulan Oktober 2006 sampai dengan bulan Mei

2007, sebagian besar disebabkan batu duktus koledokus, sisanya disebabkan

tumor papilla Vateri, tumor kaput pankreas, striktur duktus koledokus,

kolangiokarsinoma, tumor Klatskin, serta penyebab yang tidak diketahui (Gambar

1). Dari seluruh penderita tersebut 61,8% laki-laki dan 38,2% perempuan dengan

umur berkisar dari 20-80 tahun (Pangestu et al. 2007).

Gambar 1. Berbagai penyebab ikterus obstruktif di RSUPNCM

(dikutip dari Pangestu et al. 2007)

Hal senada dilaporkan oleh Siddique et al. (2008) di Pakistan yang melaporkan

hasil penelitiannya mengenai spektrum penyebab ikterus obstruktif yaitu batu

duktus koledokus, tumor kaput pankreas, tumor kandung empedu,

kolangiokarsinoma, striktur duktus koledokus, pankreatitis akut dan tumor

papilla Vateri (Gambar 2).

Gambar 2. Berbagai penyebab ikterus obstruktif di Pakistan (dikutip dari Siddique et al. 2008)

54%17%

13%

5%

2% 2% 7% Batu duktus koledokusTumor papilla VateriTumor kaput pankreasStriktur duktus koledokusKolangiokarsinomaTumor KlatskinLainnya

35%

30%13%

12%5% 3% 2% Batu duktus koledokus

Tumor kaput pankreasTumor kandung empeduKolangiokarsinomaStriktur duktus koledokusPankreatitis akutTumor papilla Vateri

2

Pada gambar-gambar berikut di bawah ini diperlihatkan gambaran ERCP

pada keadaan normal (Gambar 3), serta gambaran ERCP pada pasien-pasien

dengan ikterus obstruktif yang disebabkan batu duktus koledokus (Gambar 4) dan

tumor kaput pankreas (Gambar 5). Pada Gambar 4 tampak pelebaran duktus

biliaris intra dan ekstrahepatik (duktus koledokus, duktus hepatikus komunis,

serta duktus hepatikus kiri dan kanan) akibat sumbatan total oleh batu yang

terletak di duktus koledokus bagian distal. Pada Gambar 5 tampak pelebaran

duktus biliaris intra dan ekstrahepatik, kandung empedu, serta duktus

pankreatikus akibat sumbatan total oleh tumor kaput pankreas.

Gambar.3. Gambaran ERCP saluran empedu normal (dikutip dari Pott dan Schrameyer 1995)

Duktus hepatikus kiri

Duktus hepatikus kanan

Duktus sistikus

Kandung empedu

Duktus hepatikus komunis

Duktus pankreatikus

Duktus koledokus

3

Gambar 4. Gambaran ERCP pada ikterus obstruktif karena batu CBD (dikutip dari Pott dan Schrameyer 1995)

Gambar 5. Gambaran ERCP pada ikterus obstruktif karena tumor kaput pankreas (dikutip dari Pott dan Schrameyer 1995)

Pada keadaan ikterus obstruktif sering ditemukan kerusakan mukosa

lambung dalam bentuk erosi atau ulkus yang keduanya seringkali diikuti dengan

perdarahan bahkan perforasi (Kameyama et al. 1984). Kerusakan mukosa

lambung terjadi akibat ketidakseimbangan antara faktor agresif dan faktor defensif,

karena faktor agresif lebih kuat daripada faktor defensif (Makmun 2005). Faktor

agresif dapat berasal dari luar (misalnya obat-obatan golongan anti inflamasi non

steroid/OAINS, alkohol dan Helicobacter pylori) atau dari dalam tubuh (cairan

lambung serta cairan empedu dan komponen-komponennya), sedangkan faktor

defensif berupa lapisan mukus, bikarbonat, prostaglandin, fosfolipid serta aliran

darah mukosa lambung. Faktor defensif berperan untuk mempertahankan

Batu Duktus Koledokus

Tumor Kaput Pankreas

4

integritas mukosa lambung terhadap berbagai faktor agresif (Slomiany dan

Slomiany 1991). Prostaglandin dibentuk dari asam arakhidonat, terdapat hampir

di seluruh bagian saluran cerna, diketahui berperan dalam mengontrol sekresi

asam, sekresi bikarbonat, produksi mukus serta aliran darah mukosa (Takeuchi et

al. 2010). Lapisan mukus merupakan pertahanan pertama dari mukosa saluran

cerna bagian atas terhadap berbagai faktor agresif. Lapisan mukus terbentuk dari

berbagai unsur yaitu air, glikoprotein dan fosfolipid (Slomiany dan Slomiany

1991).

Berbagai mekanisme patogenesis terjadinya kerusakan mukosa lambung

akut pada keadaan ikterus obstruktif antara lain peranan oxidative stress termasuk

peroksida lipid, peranan asam empedu dalam sirkulasi darah, peranan

prostaglandin, serta aliran darah mukosa lambung. Pada keadaan ikterus obstruktif

terjadi penurunan kadar glutation dan peningkatan kadar peroksida lipid jaringan

mukosa lambung. Hal ini menyebabkan integritas mukosa lambung menurun,

sehingga memudahkan terjadinya ulserasi (Ito et al. 1993; Sasaki et al. 1997;

Terano 1998).

Peningkatan kadar asam empedu pada sirkulasi darah pada keadaan ikterus

obstruktif diduga menurunkan mekanisme defensif dari mukosa lambung. Hal ini

diduga disebabkan efek toksik langsung dari asam empedu terhadap mukosa

lambung (Mizumoto et al. 1986). Penelitian lain melaporkan bahwa asam empedu

berpengaruh langsung terhadap fosfolipid yang ada di dalam lapisan mukus

mukosa lambung (Hosokawa 1991). Sasaki et al. pada tahun 1987 melaporkan

hasil penelitiannya tentang terjadinya penurunan aliran darah mukosa lambung

yang menyebabkan kerusakan mukosa lambung akut pada tikus percobaan dengan

ikterus obstruktif. Hal yang senada dilaporkan oleh hasil penelitian Nagahata et al.

(1997) dan Aslan et al. (2007) tentang terjadinya penurunan kadar prostaglandin

dalam sirkulasi darah dan jaringan mukosa lambung yang disertai menurunnya

aliran darah mukosa lambung pada tikus percobaan dengan ikterus obstruktif.

Fosfolipid berperan penting dalam mempertahankan integritas mukosa

lambung sebagai bagian dari membran sel, sebagai salah satu faktor pembentuk

lapisan mukus (Slomiany dan Slomiany 1991), serta merupakan sumber

pembentukan prostaglandin melalui jalur asam arakhidonat, baik dalam sirkulasi

5

darah maupun jaringan tubuh, termasuk mukosa lambung. Prostaglandin sangat

berperan dalam mempertahankan integritas mukosa lambung dengan

meningkatkan aliran darah mukosa, serta meningkatkan sekresi mukus dan

bikarbonat (Makmun 2005; Takeuchi et al. 2010). Di sisi lain, selain sumber

energi, poly-unsaturated fatty acids (PUFA) merupakan salah satu unsur utama

pembentuk fosfolipid. PUFA tidak dapat disintesis di dalam tubuh, sehingga

sumber kebutuhan PUFA di dalam tubuh hanya berasal dari makanan sehari-hari

(Sessler dan Ntambi 1998; Popovic et al. 2009). Karena sel-sel mukosa saluran

cerna (enterosit) adalah tempat pertemuan antara nutrisi yang berasal dari luar

(oral atau enteral) dengan aliran darah atau aliran limfa, maka dapat dimengerti

bahwa sel-sel enterosit sangat tergantung pada sumber nutrisi melalui jalur oral

atau enteral maupun parenteral (Duggan et al. 2002). Adapun rekomendasi

kebutuhan asupan harian PUFA pada orang sehat dewasa adalah 4,44-6,67 g/hari

(2-3% energi) untuk asam linoleat serta 1,54-2,22 g/hari (0,7-1% energi) untuk

asam linolenat (Simopoulos et al. 1999; Meyer et al. 2003; Cunnane et al. 2004).

Pada keadaan ikterus obstruktif terjadi gangguan absorpsi lipid enteral karena

ketiadaan (berkurangnya) cairan empedu beserta komponen-komponennya yang

sangat berperan dalam metabolisme lipid (Sato et al. 1991; Davidson dan Magun

1995). Oleh karena itu, pemberian PUFA diduga akan berpengaruh terhadap

integritas mukosa lambung (Pagkalos et al. 2009; Popovic et al. 2009).

Perdarahan saluran cerna bagian atas, sebagai kelanjutan dari terbentuknya

erosi dan ulkus di lambung, sering ditemukan dalam keadaan ikterus obstruktif.

Hal ini diduga karena penurunan kadar noradrenalin pada mukosa lambung yang

menyebabkan terjadinya iskemi mukosa lambung (Harada et al. 1983). Keadaan

ini diperberat karena terjadinya gangguan hemostasis yang disebabkan

berkurangnya pembentukan faktor-faktor koagulasi akibat terjadinya penurunan

sintesis protein di hati dalam keadaan ikterus obstruktif berkepanjangan (Giannini

et al. 2005; Papadopoulos et al. 2007).

Oleh sebab itu, melalui penelitian ini, ingin diketahui seberapa jauh efek

pemberian PUFA pada proses terjadinya kerusakan mukosa lambung akut pada

keadaan ikterus obstruktif. Mengingat penelitian tersebut tidak mungkin

dilakukan pada manusia, maka penelitian ini dilakukan pada beruk (Macaca

6

nemestrina) dengan melakukan pengikatan duktus koledokus. Penulis belum

pernah membaca laporan mengenai penelitian ikterus obstruktif dengan

menggunakan hewan model beruk. Dipilihnya beruk sebagai hewan model pada

penelitian ini atas dasar kemiripan sistem saluran cerna beruk dengan manusia.

Begitu pula nutrisi yang dibutuhkan beruk tak jauh berbeda dengan yang

dibutuhkan manusia (Napier dan Napier 1985; Fleagle 1996; Nishizono dan

Fuioka 2005). Sejauh ini, penelitian mengenai ikterus obstruktif baru dilakukan

pada hewan model lain seperti tikus, kelinci dan anjing (Dueland et al. 1991;

Kocher et al. 1997).

Tujuan Penelitian

1. Mendapatkan informasi akibat kerusakan mukosa lambung akut yang

berkaitan dengan morbiditas beruk pada keadaan ikterus obstruktif.

2. Mendapatkan informasi mengenai kerusakan mukosa lambung akut akibat

defisiensi lipid pada beruk dengan ikterus obstruktif.

3. Mendapatkan informasi proses hemostasis akibat gangguan fungsi hati yang

berkaitan dengan perdarahan saluran cerna bagian atas pada beruk dengan

ikterus obstruktif.

4. Mendapatkan informasi efek pemberian PUFA intravena dalam pencegahan

dan pengobatan kerusakan mukosa lambung akut yang terjadi pada beruk

dengan ikterus obstruktif.

Manfaat Penelitian

1. Memberikan informasi berbagai faktor yang berperan pada proses terjadinya

kerusakan mukosa lambung akut pada keadaan ikterus obstruktif.

2. Memberikan informasi gangguan hemostasis pada keadaan ikterus obstruktif.

3. Memberikan informasi berbagai upaya pencegahan terhadap kerusakan

mukosa lambung akut/perdarahan saluran cerna bagian atas pada keadaan

ikterus obstruktif.

Hipotesis

1. Pengikatan duktus koledokus pada beruk menyebabkan terjadinya gangguan

absorpsi lipid enteral, sehingga terjadi defisiensi lipid (termasuk PUFA) yang

dapat menyebabkan kerusakan mukosa lambung akut.

7

2. Perdarahan mukosa lambung akut pada beruk akibat pengikatan duktus

koledokus diperberat oleh terjadinya gangguan hemostasis.

3. Pemberian PUFA intravena dapat mencegah atau memperbaiki kerusakan

mukosa lambung akut pada beruk dengan ikterus obstruktif.

Kerangka Pemikiran

Keadaan ikterus obstruktif pada manusia masih merupakan tantangan

dalam praktik sehari-hari. Hal ini sering diikuti dengan komplikasi, diantaranya

terjadinya kerusakan mukosa lambung akut dalam bentuk erosi atau ulkus, bahkan

bisa terjadi perdarahan bahkan perforasi, yang pada akhirnya akan meningkatkan

morbiditas dan mortalitas. Mekanisme patogenesis terjadinya kerusakan mukosa

lambung akut didasari oleh ketidakseimbangan antara faktor defensif dan faktor

agresif, namun mekanisme patogenesis terjadinya kerusakan mukosa lambung

akut pada keadaan ikterus obstruktif belum diketahui secara jelas. Berbagai

penelitian terdahulu yang dilakukan pada hewan model tikus, kelinci dan anjing

menunjukkan bahwa kerusakan mukosa lambung akut yang terjadi pada keadaan

ikterus obstruktif diduga berhubungan dengan peningkatan oxidative stress

(penurunan glutation dan peningkatan peroksida lipid), peningkatan asam empedu

dalam sirkulasi darah, penurunan kadar prostaglandin serta penurunan sirkulasi

darah mukosa. Sebagai hewan model, beruk banyak dipakai dalam penelitian

biomedis baik sebagai model penyakit maupun dalam rangka pengujian obat-

obatan sebelum diaplikasikan pada manusia. Namun demikian, penelitian

mengenai mekanisme patogenesis terjadinya kerusakan mukosa lambung akut

pada keadaan ikterus obstruktif pada hewan model beruk belum pernah dilakukan.

Mengingat kemiripan anatomi dan fisiologi saluran cerna beruk dan manusia,

serta pola nutrisi beruk yang hampir sama dengan manusia, maka perlu dilakukan

penelitian mengenai mekanisme patogenesis terjadinya kerusakan mukosa

lambung akut dengan hewan model beruk untuk mendapatkan informasi yang

lebih jelas tentang patogenesis kerusakan mukosa lambung akut pada keadaan

ikterus obstruktif. Penelitian ini membuka peluang untuk mengembangkan upaya

pencegahan terjadinya kerusakan mukosa lambung akut, serta pengobatan

kerusakan mukosa lambung akut yang sudah terjadi pada pasien-pasien dengan

ikterus obstruktif. Skema kerangka penelitian disajikan pada Gambar 6.

8

Gambar 6. Skema kerangka pemikiran

Kerusakan mukosa lambung akut

- Perdarahan saluran cerna - Morbiditas dan mortalitas - Ikterus obstruktif

Mekanisme patogenesis belum sepenuhnya diketahui

Kendala pada pengobatan dan pencegahan

Penelitian menggunakan hewan model dengan pengikatan duktus koledokus

Pengobatan (Perlakuan I) - setelah didapat perubahan yang

nyata dari berbagai parameter yang diobservasi, diberikan PUFA intravena, dilanjutkan evaluasi berkala sampai ada perbaikan dari semua parameter

Pencegahan (Perlakuan II) - diberikan PUFA intravena sejak awal

penelitian diikuti dengan evaluasi berkala dari berbagai parameter yang diobservasi

Analisis makroskopik kerusakan mukosa lambung yang terjadi serta nilai laboratorium yang berhubungan dengan keadaan ikterus obstruktif

Rekomendasi untuk pengobatan dan pencegahan kerusakan mukosa lambung

akut pada ikterus obstruktif