ﻚﻴﺘﻧژ ﻪﻣﺎﻨﺳرد ﻪﻳﺎﭘ مﻮﻠﻋ...

1389مهر

درسنامه ژنتيك

مقدمات علوم پايه

عناوين فصول

ژنتيك، دانشكده پزشكيگروه : تدوين و تاليف 1388 بهار –اول فارسي ويرايش

»1«

فهرست عناوين فصول

صفحه موضوع/ عنوان فصل

2 مفاهيم و واژه نامه تصويري ژنتيك پزشكي اول

21 آنكردساختمان ژنوم و عمل دوم

58 وراثتاساس كروموزومي سوم

77 ناهنجاريهاي كروموزومي ناپايداري ژنوم، چهارم

107 ) و مولتي فاكتوريالمندلي (وراثهاي تالگوانواع پنجم

DNA 122ناپايداري ژنوم، جهش و ترميم ششم

149 و پيوندايمونوژنتيك هفتم

161 ژنومتكامل و تنوع هشتم

Chapter 1

An illustrated glossary of medical genetics

Chapter 1: An illustrated glossary of medical genetics

ژنتيك، دانشكده پزشكيدكتر ياسايي، گروه : تدوين و تاليف 1388 بهار – اولويرايش

»3«

• Affected: An individual who manifests symptoms of a particular condition.

• Allele: One version of a gene at a given location (locus) along a chromosome. The different forms of a gene that may occur at the same locus on homologous chromosomes.

• Allele frequency: (synonym: gene frequency) The proportion of individuals in a population who have inherited a specific gene mutation or variant

• Allelic heterogeneity: (synonym: molecular heterogeneity) Different mutations in the same gene at the same chromosomal locus that cause a single phenotype. Different variant forms of a particular gene that could result in the same abnormal trait or condition.

• Allelic variant of unknown significance: An alteration in the normal sequence of a gene, the significance of which is unclear until further study of the genotype and corresponding phenotype in a sufficiently large population; complete gene sequencing often identifies numerous (sometimes hundreds) allelic variants for a given gene.

Case Example (allelic variant of unknown significance): BRCA1 Hereditary Breast and Ovarian Cancer

Mary is seen for genetic counseling because of her family history of breast cancer. Her mother had breast cancer in her 40's, was treated and lived until she was 62, when she died of unrelated causes. Mary's 32-year-old sister just died of breast cancer. Since neither affected family member is available for molecular genetic testing, Mary undergoes BRCA1 molecular genetic testing herself and is found to have a BRCA1 allelic variant of unknown significance. The sequence is distinct from normal, but it is unclear whether the change leads to a non-functional protein product associated with a predisposition to cancer. Mary is informed of the ambiguous result, which she finds unsettling.



»4«

Possible significance of Mary's allelic variant:

• Benign polymorphism — not associated with increased breast cancer risk • Disease-causing mutation — associated with an increased breast cancer risk

Until the significance of this allelic variant is elucidated, no meaningful cancer risk information can be given to Mary.

Some Clinical Implications

• Complete sequencing of any gene or portion of a gene is likely to reveal numerous allelic variants.

• The ambiguity of an allelic variant of unknown significance can be disturbing for patients, sometimes even more so than the discovery of a disease-causing mutation.

• Anticipation: The tendency in certain genetic disorders for individuals in successive generations to present at an earlier age and/or with more severe manifestations; often observed in disorders resulting from the expression of a trinucleotide repeat mutation that tends to increase in size and have a more significant effect when passed from one generation to the next.

Case Example (anticipation): Myotonic dystrophy Paul is a 57-year-old man with myotonic dystrophy, a neuromuscular disorder caused by a trinucleotide repeat mutation inherited in an autosomal dominant manner. Paul noticed muscle weakness in his late 20s and now has difficulty opening jars and climbing stairs. His 23-year-old daughter, Rose, experienced onset of muscle cramping and weakness as a teenager. Her son, Dylan, born after a pregnancy complicated by polyhydramnios and poor fetal movement, was

extremely hypotonic and expired at two weeks of age of respiratory failure. Trinucleotide repeat analysis of the DMPK gene reveals that Paul has 350 CTG repeats; Rose has 520 repeats and Dylan over 3000 repeats, consistent with the observed increase in severity of the disorder in subsequent generations.



»5«

Some Clinical Implications Anticipation is observed in many, but not all, trinucleotide repeat disorders. Some disorders in which anticipation occurs:

• Fragile X syndrome • Huntington disease • Myotonic dystrophy • Spinocerebellar ataxias (all forms involving a CAG repeat expansion

mutation, except SCA6) • X-linked spinobulbar muscular atrophy (Kennedy disease)

In disorders in which anticipation occurs:

• A grandchild may be the proband (i.e., first person in the family recognized to have the disorder)

• The "classic" disease may pertain to the mid-portion of a spectrum of manifestations; individuals with older or younger age of onset may have manifestations that are milder or more severe, respectively, than the classic disease

• carrier: An individual who has a recessive, disease-causing gene mutation at a particular locus on one chromosome of a pair and a normal allele at that locus on the other chromosome

• Carrier rate: (synonym: carrier frequency). The proportion of individuals in a

population who have a single copy of a specific recessive gene mutation. • cis configuration: (synonyms: cis, coupling) Term which indicates that an

individual who is heterozygous at two neighboring loci has the two mutations in question on the same chromosome.

• Clone: An identical copy of a DNA sequence or entire gene; one or more cells

derived from and identical to a single ancestor cell; to isolate a gene or specific sequence of DNA

• Compound heterozygote: An individual who has two different abnormal alleles

at a particular locus, one on each chromosome of a pair; usually refers to individuals affected with an autosomal recessive disorder.

Case Example (compound heterozygote): Sickle-C disease On newborn screening, Amanda was identified as having hemoglobin S and hemoglobin C. The hematology clinic diagnosed her with sickle-C (SC) disease, which is clinically similar to sickle cell disease. Testing of her parents reveals that Amanda has inherited the hemoglobin S mutation from her mother and the



»6«

hemoglobin C mutation from her father, both of whom are unaffected carriers. Amanda is a compound heterozygote for two different mutations in the HGB gene, encoding the hemoglobin beta chain. Some Clinical Implications Compound heterozygotes are distinguished from homozygotes, individuals who have two copies of the same mutated allele. The phenotype of individuals who are compound heterozygote may vary depending on the mutations present. • Congenital: Present from birth, but not necessarily genetic • Consanguinity: Genetic relatedness between individuals descended from at

least one common ancestor. Case example (consanguinity): Third cousins Darla and her fiancé, Rick, are third cousins. They are referred for genetic counseling because they plan to be married soon and want to have children. A three-generation pedigree reveals no known genetic disease, birth defects, or mental retardation. They are told, based on empiric data, that their degree of consanguinity is not thought to increase their risk over that of the background risk of 3-4% for having a child with a genetic disorder, birth defects or mental retardation. Some Clinical Implications Even with a negative family history, offspring of certain consanguineous relationships are at increased risk for birth defects, genetic disorders and/or reduced life span over the background risk of 3-4%:



»7«

• First-degree relatives: 30% additional risk • First cousins: 3% additional risk • First cousins once removed and second cousins: 1% additional risk

These risks are derived empirically but are thought to result from a deleterious mutation in a single ancestor being homozygous by descent in a child [Harper 2001]. • Constitutional: an abnormality or a mutation of a genotype that was present in

the fertilized egg, and is therefore present in all cells of a person. • Consultand: The individual (not necessarily affected) who presents for genetic

counseling and through whom a family with an inherited disorder comes to medical attention.

• Contiguous gene syndrome: A constellation of findings caused by a small

chromosome deletion or duplication that spans two or more adjacent genes Case Example (contiguous gene syndrome): X-linked ichthyosis Brandon, a 5-year-old boy, has ichthyosis, skeletal findings consistent with chondrodysplasia punctata, and hypogonadism, as well as mental retardation and deafness. High resolution chromosome studies reveal deletion of chromosome material on the short arm of his X chromosome from band Xp22.3 to the end. The deletion includes the three neighboring genes responsible for his findings: ARSC1, leading to ichthyosis; ARSE, resulting in chondrodysplasia punctata; KAL resulting in hypogonadism (Kallmann syndrome). Some Clinical Implications Contiguous gene syndromes may be detected through routine cytogenetic analysis, but many contiguous gene syndromes are caused by microdeletions or microduplications that are only detectable with fluorescent in situ hybridization techniques (FISH).



»8«

• Co-segregation: The inclusion of two or more linked genes on a chromosome in

the same gamete leading to their transmission together. Case Example (cosegregation): Becker Muscular Dystrophy Marcy is a 22-year-old woman whose brother, Frank, and two maternal uncles have Becker muscular dystrophy (BMD), an X-linked muscle disease causing progressive muscle weakness. BMD is caused by mutations in the DMD gene. Marcy has a 50% risk of being a carrier of a DMD mutation. Genetic testing on Frank did not reveal a DMD mutation, precluding mutation analysis for carrier testing. However, linkage analysis, based on cosegregation of DNA markers with the DMD gene, is possible, using blood samples from affected and unaffected relatives. Two markers (DNA polymorphisms within the gene itself), designated as A and B were found to consistently segregate with the disease phenotype and thus were present in both female obligate carriers. Marcy was also found to have markers A and B and was told that she, in fact, is a carrier of BMD.



»9«

Some Clinical Implications The accuracy of linkage analysis depends on how closely linked the marker is with the disease-causing mutation (i.e., their frequency of cosegregation). • Deformation: An abnormal form, shape, or position of a part of the body caused

by mechanical forces (i.e., a pathologic process extrinsic to the deformed area or anatomic part).

• Disruption: Morphologic defect resulting from the breakdown of normal tissue

or interference with an originally normal developmental process. • DNA banking: The process through which DNA is extracted from any of a

number of possible cell sources and stored indefinitely by freezing or



»10«

refrigerating for future testing; done when a specific test is not presently available or when the decision to have testing has not been made.

• Dysmorphology: The clinical study of malformation syndromes • Expressivity: The degree to which a heritable trait is expressed in an individual.

"Variable expressivity" refers to the variation in phenotype (mostly in autosomal inheritance pattern) and in severity produced by the same gene in different individuals.

• Familial: A phenotype that occurs in more than one family member; may have

genetic or non-genetic etiology. • Founder effect: A gene mutation observed in high frequency in a specific

population due to the presence of that gene mutation in a single ancestor or small number of ancestors.

• Gene symbol: A unique abbreviation of a gene name consisting of italicized

uppercase Latin letters and Arabic numbers formally assigned by the by HUGO Gene Nomenclature Committee after a gene has been identified (Note: a putative gene may be referred to by its locus name prior to its identification).

• Genome: The complete DNA sequence, containing all genetic information and

supporting proteins, in the chromosomes of an individual or species. • Genotype-phenotype correlation: The association between the presence of a

certain mutation or mutations (genotype) and the resulting pattern of abnormalities (phenotype).

• Genotyping: Testing that reveals the specific alleles inherited by an individual. • Germline: The cell line from which egg or sperm cells (gametes) are derived. • Germinal mutation: having arisen in a germ cell, such a mutation is capable of

being transmitted to the next generation. • Haploid: Half the diploid or normal number of chromosomes in a somatic cell;

the number of chromosomes in a gamete (egg or sperm) cell, which in humans is 23 chromosomes, one chromosome from each chromosome pair.

• Haplotype: a series of alleles found at linked loci on a single chromosome.



»11«

• Haplotype analysis: Molecular genetic testing to identify a set of closely linked segments of DNA; used in linkage analysis or when a given trait is in linkage disequilibrium with a marker or set of markers.

• Hemizygous: The situation in which an individual has only one member of a

chromosome pair or chromosome segment rather than the usual two; refers in particular to X-linked genes in males who under normal circumstances have only one X chromosome.

• Hereditary: Refers to traits under genetic control that have the potential for

transmission to the next generation. • Heterogeneity: Two or more genetically distinct disorders that present with a

similar phenotype. • Phenotypic (clinical) heterogeneity

Different mutations in same gene (RET) cause different phenotype. • Genetic heterogeneity

Allelic heterogeneity: different mutations (alleles) of same gene cause similar phenotype (Cystic Fibrosis).

• Locus heterogeneity: The situation in which mutations in genes at different chromosomal loci cause the same phenotype (Retinitis Pigmentosa).

• Heteroplasmy: The situation in which, within a single cell, there is a mixture of

mitochondria (energy producing cytoplasmic organelles), some containing mutant DNA and some containing normal DNA.

• Imprinting: The process by which maternally and paternally derived

chromosomes are uniquely chemically modified leading to different expression of a certain gene or genes on those chromosomes depending on their parental origin; determination of the expression of a gene by its parental origin.

Disease Example (imprinting): Prader-Willi syndrome and Angelman syndrome The role of imprinting in human disease is well illustrated in Prader-Willi syndrome (PWS) and Angelman syndrome (AS), distinct phenotypes that result from alterations in the same chromosomal region (15q11-q13) depending on the parental origin of the mutation. Prader-Willi syndrome is characterized by obesity, excessive and unusual eating habits, and mental retardation. Prader-Willi syndrome is caused by lack of the paternal contribution of the chromosome 15q11-q13 region, which can occur by the following mechanisms: 1) delete on of the q11-q13 region on the paternal chromosome 15 (70%), 2) uniparental disomy for chromosome 15 whereby the individual has two copies of the maternal 15 and none of the paternal 15 (30%), or



»12«

3) imprinting center mutation, in which the female imprint of chromosome 15 persists in the sperm (1-2%).

Key: pat15 = paternal chromosome 15; mat15 = maternal chromosome 15 Angelman syndrome is characterized by severe mental retardation, spasticity, seizures, and unusual facial features, stance, and gait. Angelman syndrome is caused by the lack of the maternal contribution of the chromosome 15q11-q13 region, which can occur by the following mechanisms: 1) deletion of the q11-q13 region on the maternal chromosome 15 (70%), 2) uniparental disomy for chromosome 15 whereby the individual has two copies of the paternal 15 and none of the maternal 15 (3-5%), 3) a mutation in the imprinting center itself, whereby the male imprint of chromosome 15 persists in the egg (7-9%), or 4) mutations in the single gene UBE3A located within 15q11-q13, which is normally expressed in the nervous system from the maternal allele only (11%).


• For most genes, inheritance from the mother or from the father yields a similar phenotype. Imprinted genes are the exception to this rule.

• Imprinted genes are equally as likely to be transmitted by either parent, but the expression of imprinted genes differs depending on whether the gene is inherited from the mother or from the father.

• Informativeness: In linkage analysis, the ability to distinguish between

maternally-inherited and paternally-inherited DNA markers (polymorphisms) within or near a given gene of interest



»13«

• Isoforms: The protein products of different versions of messenger RNA created

from the same gene by employing different promoters, which causes transcription to skip certain exons. Since the promoters are tissue-specific, different tissues express different protein products of the same gene.

• Kindred: An extended family; term often used in linkage studies to refer to

large families • Linkage: The tendency for genes or segments of DNA closely positioned along

a chromosome to segregate together at meiosis and therefore be inherited together.

• Locus: The physical site or location of a specific gene on a chromosome • Locus name: An informally assigned abbreviation used in the process of

mapping to designate a putative gene prior to gene identification; once the gene is identified. The locus name is generally replaced by a formally assigned gene symbol (which often differs from the locus name).

• Lyonization: (synonym: X-chromosome inactivation) The phenomenon in

females by which one X chromosome (either maternally derived or paternally derived) is randomly inactivated in early embryonic cells, with fixed inactivation in all descendant cells; first described by the geneticist Mary Lyon.

Case Example (lyonization): Duchenne muscular dystrophy Evaluation of Lucinda, a 12-year-old girl, for increasing difficulty climbing stairs and stumbling when walking, reveals an elevated serum CK concentration and the same deletion in the DMD gene that is present in her mother, Liz, and her brother, who has Duchenne muscular dystrophy (DMD). Although Liz thought that females could not be affected with DMD, she learns that some females are manifesting carriers, most often because of skewed lyonization. In Lucinda's case, she inherited her mother's X chromosome with the DMD deletion. It is possible that her muscle tissue has a higher proportion of cells with an inactive paternal X chromosome, which means that her active maternal X chromosome is producing inadequate amounts of the protein dystrophin resulting in symptoms of muscle weakness. Some Clinical Implications Normally, in each cell of a female's body, one of the two X chromosomes has been inactivated through a random process. In general, approximately half of the cells of a female contain an inactive paternal X chromosome and the other half contain an inactive maternal X chromosome. By chance, however, this distribution is skewed in some females.



»14«

In some X-linked disorders the X chromosome bearing a mutation in a specific gene may be preferentially inactivated in all cells, leading to skewed lyonization such that only the maternally inherited X chromosome is active in all cells or only the paternally inherited X chromosome is active in all cells.

• Marker: An identifiable segment of DNA (e.g., RFLP, VNTR, microsatellite) with enough variation between individuals that its inheritance and co-inheritance with alleles of a given gene can be traced; used in linkage analysis.

• Mosaicism: The consequence of mitotic nondisjunction which gives rise in an

individual derived from a single zygote to the presence of cells with at least two different chromosomal constitutions. This term is also used to refer to the two populations of cells present in a female heterozygous for an X-linked gene.

• Methylation: The attachment of methyl groups to DNA at cytosine bases;

correlated with reduced transcription of the gene and thought to be the principal mechanism in X-chromosome inactivation and imprinting

• Null allele: A mutation that results in either no gene product or the absence of

function at the phenotypic level • Obligate carrier: (synonym: obligate heterozygote) An individual who may be

clinically unaffected but who must carry a gene mutation based on analysis of



»15«

the family history; usually applies to disorders inherited in an autosomal recessive or X-linked recessive manner

Case example (obligate carrier): Hemophilia A Jay has hemophilia A, a bleeding disorder caused by mutation of the F8 gene on the X chromosome. He has two daughters and one son. His son is not affected because he inherited Jay's Y chromosome. Both daughters are obligate carriers of Jay's F8 mutation because they have inherited his X chromosome. Some Clinical Implications Traditionally, obligate carrier status is determined by pedigree analysis. For X-linked disorders, testing an affected male family member is usually necessary to detect the family-specific mutation prior to testing at-risk female relatives. When an affected male is not available for testing, an obligate carrier can sometimes be tested to detect the family-specific mutation. Likewise for autosomal recessive disorders, sometimes the family-specific mutations can be identified by testing the parents of an affected child who is not available for testing. Assigning obligate carrier status assumes correct parentage. If doubt regarding parentage exists, obligate carrier status cannot be established based solely on pedigree analysis. • Open reading frame: (synonym: ORF) All exons of a gene that contribute to

the protein product(s) of the gene. • Penetrance: The proportion of individuals with a mutation causing a particular

disorder who exhibit clinical symptoms of that disorder; most often refers to autosomal dominant conditions.

Case example (penetrance): Van der Woude Syndrome Donna's son, William, has bilateral cleft lip with cleft palate. Family history reveals that Donna's father, Bill, has two pits in his lower lip, as does his brother, Dave. A



»16«

complete physical examination of Donna by a clinical geneticist reveals a normal palate, normal teeth and no lower lip pits. Given the family history, William is diagnosed with Van der Woude Syndrome, an autosomal dominant condition with variable expressivity, in which some individuals who inherit a mutation in the gene for this condition have lip pits only, some have hypodontia and/or missing teeth only, and some have only cleft lip with or without cleft palate. In addition, the penetrance is 80%, meaning that 20% of individuals with a Van der Woude gene mutation have no clinical manifestations, as appears to be the case with Donna. Some Clinical Implications Penetrance is often reduced in autosomal dominant disorders. Autosomal dominant disorders often exhibit reduced penetrance and/or variable expression such that the condition appears to "skip a generation." In fact, the phenotype may appear to skip a generation, but the gene mutation does not. Any individual who has an autosomal dominant gene mutation has a 50% risk of transmitting it to his or her offspring, regardless of the clinical manifestations in that individual. Determination of penetrance can depend on the evaluation used to determine if a person is clinically affected. For example, physical examination alone may not detect evidence of a disease, which can be detected by specialized evaluation (e.g., an imaging study, biopsy, electrophysiologic test, etc.). Penetrance may be age-dependent, particularly in adult-onset diseases in which case the proportion of individuals manifesting the disorder (by physical examination and/or specialized evaluation) increases over time.

• Phenocopy: The phenotype usually associated with a specific genetic disorder that results from an environmental cause.

• Pleiotropy: Multiple, often seemingly unrelated, physical effects caused by a

single altered gene or pair of altered genes.



»17«

• Polygenic: A condition caused by the additive contributions of mutations in multiple genes at different loci.

• Polymorphism: Allelic sequence variation is traditionally described as a DNA

polymorphism if more than one variant (allele) at a locus occurs in a human population with a frequency greater than 0.01.

• positional cloning: (synonym: reverse genetics) The cloning or identification of

a gene for a particular disease based on its location in the genome, determined by a collection of methods including linkage analysis, genomic (physical) mapping, and bioinformatics, when no information about the biochemical basis of the disease is known; distinguished from the more common strategy of gene cloning beginning with a known protein product, determining its amino acid sequence, and using that information to isolate the gene.

• Proband: (synonyms: index case, propositus) The affected individual through

whom a family with a genetic disorder is ascertained; may or may not be the consultant (the individual presenting for genetic counseling).

• Segregation: The separation of the homologous chromosomes and their random

distribution to the gametes at meiosis. • Somatic cell: Any cell in the body except the gametes. • Somatic mutation: although not heritable, may have an effect on

morphogenesis, dysplasia, neoplasia, or aging. • Specificity: The frequency with which a test yields a negative result when the

individual being tested is actually unaffected and/or does not have the gene mutation in question.

• Sporadic: The chance occurrence of a disorder or abnormality that is not likely

to recur in a family. [Sporadic: Refers to a trait that when present in one family member carries no increased probability of occurring in a second family member; this term indicates that no familial inheritance pattern is identified and the disease may result from a new mutation.]

• Trans configuration: (synonym: repulsion) Term which indicates that an

individual who is heterozygous at two neighboring loci has the two mutations in question on each of the two homologous chromosomes.



»18«

Disease Example (cis configuration/trans configuration): Alpha-thalassemia

The four genes (HBA) that encode the alpha globin chains of normal adult hemoglobin are located on the short arm of chromosome 16, two genes in tandem on each chromosome. Deletions of one or more of these four genes are most often associated with alpha-thalassemia trait, Hemoglobin H disease, or hydrops fetalis.

O = HBA gene Chromosome 16


• A carrier of two HBA gene deletions in trans configuration is not at risk of having a child with hydrops fetalis, even if his/her partner carries two HBA deletions in cis configuration. Such a couple has a 50% risk of having a child with hemoglobin H disease.

• Hydrops fetalis can occur only in offspring of parents who both carry two HBA gene deletions in cis configuration.



»19«

• Uniparental disomy: (synonym: UPD) The situation in which both members of a chromosome pair or segments of a chromosome pair are inherited from one parent and neither is inherited from the other parent; unapparent disomy can result in an abnormal phenotype in some cases.

Case Example (uniparental disomy): Angelman syndrome Eric is a 10-year-old boy with Angelman Syndrome, a condition characterized by mental retardation, postnatal growth deficiency, inappropriate laughter, and gait ataxia. Several underlying genetic defects that result in the loss of a section of the maternal number 15 chromosome cause this syndrome. Three to five percent of patients with Angelman syndrome have paternal uniparental disomy of chromosome 15. On further testing it is determined that Eric's cells contain two paternal chromosome 15s and no maternal chromosome 15. Some Clinical Implications

• The underlying mechanism for uniparental disomy is unknown, but trisomy rescue has been hypothesized.

• The prevalance of uniparental disomy is unknown, but abnormal phenotypes appear to result only when imprinted genes are involved.

• Uniparental disomy should be considered in the following situations: o Autosomal recessive disorder in an individual with only one

documented carrier parent o X-linked disorder transmitted from father to son or expressed in

homozygous females o Prenatal test result in which a trisomic cell line involving an imprinted

chromosome is found in placental cells (i.e., confined placental mosaicism); the fetus may be disomic but could have UPD

o Growth retardation of unknown etiology, with or without additional phenotypic abnormalities

• Wild-type allele: The normal, as opposed to the mutant, gene or allele



»20«

• Zygosity testing: The process through which DNA sequences are compared to

assess whether individuals born from a multiple gestation (twins, triplets, etc.) are monozygotic (identical) or dizygotic (fraternal); often used to identify a suitable donor for organ transplantation or to estimate disease susceptibility risk if one sibling is affected.

دومفصل آنكردساختمان ژنوم و عمل

آنكردساختمان ژنوم و عمل: دومفصل

ژنتيك، دانشكده پزشكيدكتر پوراسماعيلي، گروه : تدوين و تاليف 1388 بهار –اول فارسي ويرايش

»22«

فهرست مطالب

صفحه عنوان

DNA24............................................................................................................................. وراثتهي بعنوان پا 24......................................................................................................................... ژنناي و بDNAساختمان

24.......................................دهاي پپتي و پلRNA,DNA ييايمي شيوندهاي و پي ساختمانيواحدها 27....................................................................................................................................................يهمانند ساز

29.........................................................................................................................ي شروع همانندسازيمكانها 30..................................................................................................... در قالب كروموزومDNA يبسته بند 31...............................................................................................................................................................تلومرها

33............................................................................................................................................................سانترومر 34.........................................................................................................................نيوكروماتي و نيهتروكرومات

DNA.................................................................................................................................34 ي هايانواع توال 35...............................................................................................................................................ي هسته ايژنها 35...........................................................................................................................................ي كپكي با ييژنها

36......................................................................................................................................ي چندژنيخانواده ها 36............................................................................................................................كي كالسي ژنيخانواده ها

36........................................................................................................................................ي ژنيابر خانواده ها 37....................................................................................................................................................ساختمان ژن

37.....................................................................................................................(Pseudo genes)شبه ژنها DNAي خارج ژن (Extra Genic DNA).........................................................................................37

DNA ....................................................................................................38 ي تكرار شونده متوالي هايتوالDNAي اقمار (Satellite DNA)........................................................................................................38 DNAكوچك قمر )mini Satellite DNA(.....................................................................................38 DNAيلومر ت (Telomeric DNA)..................................................................................................38 DNAكوچك قمر به شدت متنوع ي ها (Hyper variable mini Satellite DNA)......39 DNAقمرزي ر (DNA micro Satellite).........................................................................................39

39...............................................................ي تكرارDNA ي پراكنده ي تكرار شونده اري بسي هايتوالHighly repeated interspersed repetitive DNA sequences)( ..............................39

39........................(Short interspersed nuclear elements) پراكنده كوتاه يعناصر هسته ا 40..........................(Long interspersed nuclear elements) پراكنده بلند يعناصر هسته ا



»23«

صفحه عنوان

DNAييايتوكندري م (Mitochondrial DNA) ...........................................................................40 41............... (RNA transcription and Gene expression) ي ژناني و بRNA يسيرونو

RNA......................................................................................................42 اي ني پروتئكي به DNA انيب(DNA expression to a protein or RNA Product)........................................................42

43.........................................................................................................................يكي و اطالعات ژنتيسيرونو(Transcription and the genetic information)..................................................................43

في هم ردري فعال غيسيو عوامل رونو (Cis- acting) (فيم ردال هـــ فعيــسيعوامل رونو(Trans-acting) .......................................................................................................................................44

46............................................................................................................(Enhancers) دهنده ها شيافزا 46.................................................................................................................. (Silencers )هار كننده ها م 46......................... (Tissue – Specific Gene expression ) ي با اختصاص بافتي ژنانيب

RNA (RNA Processing) ............................................................................................46 پردازش RNA (RNA Splicing)......................................................................................................47 شيرايپ 49.........................................( Post transcription modification ) يسي پس از رونوراتييتغ

capping........................................................................................................................49) (يكالهك گذار 50..............................................................................................(Poly Adenylation) ونيالسي آدنيپل

(Post –Transcriptional Control of Gene Expression)ي ژناني بيسيكنترل بعد از رونو............................................................................................................................................................................51

51.......................................................................................(Alternative Splicing) متناوب شيرايپ RNA (RNA-Directed DNA Synthesis) :.......................51 يي با راهنماDNAساخت

52.................................................................................نيترجمه ، پردازش پس از ترجمه و ساختار پروتئ(Translation ,Post – translational processing and protein Structure ).......52

54................................................................................................ (The Genetic code ) يكيكد ژنت 56.............................................................................................................. هاني پس از ترجمه پروتئراتييتغ

( post- translational modification of proteins).............................................................56 56.................................................. (Post translational cleavage ) پس از ترجمه يبرش ها

57............................................................ي خاص درون سلوليو صدور آنها به مكانها ها نيترشح پروتئ



»24«

DNAبعنوان پايه وراثت متوجه گرديـد كـه يكـي از ايـن دو از ك روي دو نژاد استرپتوكوكوتحقيق فرد گريفين در 1928در سال

خصوصيات خود را به آن منتقل و كه او وسيله انتقال ناميد مي تواند با ديگري ارتباط برقرار كاناليطريق ، در انـستيتو راكفلـر نيويـورك، 1944 در سال و معرفي 1940ساختار ماده ژنتيكي در دهه بعد ها، .كند

DNAدريافتند كه كاوسوالد آوري، مك كلين مكارتي و كولين مك لود در حين كاربر روي پنوموكوكو دان شك داشتند كه مولكولي به اين كوچكي كه از حتي پس از آن، بسياري از دانشمن . ماده ژنتيكي است

نبـوغ واتـسون و كريـك در كمبـريچ . تكرارهاي چهار اسيدنوكلئيك ساخته شده است ماده ژنتيكي باشـد ، توليد مثل را معلوم مي نمـود ايـن دو بيولوژي بود كه بسياري از حقايق DNAمعرفي ساختماني براي

ر دردسـر كارآنهـا پـ قـسمت . دند كه هنوز بقوت خود بـاقي اسـت ساختار مارپيچ دو رشته اي را كشف كر بود كه توسط موريس ويلكينزو روزاليند فرانكلين در كالج سلطنتي لنـدن X-rayكريستالوگرافي بكمك

.انجام گرفتو تـوالي اسـيدهاي آمينـه در پـروتئين در پـي تجـارب ) كـد ژنتيكـي ( DNAارتباط بين توالي بازهاي

پـيش بينـي نمـود وقتـي بـازي در مي شد در نتيجه . كشف گرديد 1960ده اي در دهه بيوشيميايي ارزن DNA تعيين توالي . محتمل است پروتئين مربوطه از اي تغيير مي كند تغيير اسيد امينهDNA پـس از

كـه ماهيـت ژنتيكـي آن در سـطح ياولين صـفت . مويد اين نظريه بودنوتركيب DNAابداع تكنيك هاي بـر پس از تعيـين تـوالي پرزحمـت پـروتئين هـاي خـالص شـده 1957 گرديد به سال مولكولي مشخص

اين صفت آنمي داسي شكل بود كه موتاسيون آن توالي اسيدآمينه هموگلوبين خون را تغيير مي .گرددمي .داد

و بيان ژنDNAساختمان و پلي پپتيدهاRNA,DNAواحدهاي ساختماني و پيوندهاي شيميايي

اسـيد دي اكـسي (DNAاطالعـاتي چـون لي اساسا برپايه ارتباط بين بزرگ مولكول هـاي ژنتيك مولكو و اينكه چگونه اين مولكول ها بـراي سـاختن پلـي پپتيـدها ) اسيد ريبونوكلئيك (RNAو ) ريبونوكلئيك

نـواحي انتخـاب . متمركـز اسـت ) پلي پپتيدها تركيب اصلي همه پروتئين ها (مورد استفاده قرار مي گيرند . بكـار مـي رود RNA سلولي بعنوان الگو براي ساخت مولكول هاي DNAه و خاصي از مولكول هاي شد

بنوبه خود و يا در همكاري با يكديگر در مراحل مختلف بيان ژني در پلـي RNAبسياري از مولكول هاي فعاليـت پروتئين ها نقطـه عطـف .بيشتر بيان ژني بخاطر سنتز پلي پپتيد است . پپتيدها شركت مي كنند

DNA اصـطالح پـروتئين از كلمـه يونـاني . ند الگو بوده و بيشتر وزن خشك يك سلول را تشكيل مي ده"Proteins" به معناي رتبه اول اقتباس شده است و نشانگر ايفاي نقـش پـروتئين هـا در فعاليـت هـاي

، مولكولهـاي عالمتـي، ذخيره اي ، پروتئين حامل، عوامل رونويـسي سلولي بعنوان آنزيم، گيرنده، پروتئين .هورمونها و غيره مي باشد



»25«

در كروموزوم هاي هسته و در ميتوكندري همچنـين DNA يي از جنس تك مولكول ها ، در يوكاريوت ها اين مولكول ها پلي مرهايي بزرگ بـا محـوري متـشكل از . در كلروپالست سلول هاي گياهي پيدا شده اند

5يك قند ( ، دي اكسي ريبوز DNAقند مولكول هاي . ي با شند بنيان هاي يكي در ميان فسفات و قند م يك باز نيتروژن دار بـه كمـك . الن به پيوندهاي فسفودي استر متصل مي شوند ابوده و با پيوند كو ) كربنه

. چهار نوع باز آلي تاكنون پيدا شده اند . كربن هر بنيان قندي متصل مي شود 1'الن به اتم شماره اپيوند كو ل از اتم كهتروسيكليك متش اين بازها از حلقه هاي (T) و تيمين (G) ، گوانين (C) سيتوزين ، (A)آدنين

(G,A)پـورين هـا . اين چهار نوع باز به دو دسته تقسيم مي شـوند . هاي نيتروژن و كربن درست شده اند يـد مـي يك قنـد و بـاز همـراه آن را نوكلئوز . با يك حلقه (T,C)واجد دو حلقه متفاوت و پيريميدين ها

يك نوكلئوتيـد را بوجـود ،3' كربن يا 5'فسفات چسبيده به اتم يك نوكلئوزيد به همراه يك گروه . گويند . استDNAآورد كه واحد تكرار شونده يك رشته مي

از بنيـان هـاي قنـد RNA است با تفـاوت اينكـه DNA شبيه مولكول هاي RNAتركيب مولكول هاي . بجاي تيمين تشكيل شده است(U)سيلرادي اكسي ريبوز و يوبه جاي ريبوز

)فسفات+ نوكلئوزيد(و نوكلئوتيد) قند+باز( ساختار يك باز پورين، نوكلئوزيد-2- 1شكل

مـي '5 الـي '1 ريبوز و دي اكـسي ريبـوز بـا توجه داشته باشيد كه شماره گذاري پنج اتم كربن قندهاي با در حلقه هاي هتروسيكليك ) و اتم نيتروژن اتم هاي كربن درمحل(باشد در حاليكه شماره گذاري بازها

'2مرتبط بـا كـربن ) پررنگ شده (اتم هاي هيدروكسيل و هيدروژن . انجام ميشود اعداد بدون پسوند پرايم گروه هـاي فـسفات بـه .اختالف اساسي بين بنيان هاي قندي ريبوز و دي اكسي ريبوز را نشان مي دهند

. مشخص مي شوندقند نزديكي شان با حلقه بسته بهه، و غير α ، β،γترتيب با



»26«

پروتئين ها از يك يا چندين مولكول پلي پپتيدي ساخته مي شوند كه ممكن است با اضافه شدن زنجيـره مولكول هاي پلي پپتيدي درسـت ماننـد . هاي جانبي كربوهيدرات يا ساير گروههاي شيميايي تغيير يابند

DNA و RNA طي از واحدهاي تكراري بـه نـام اسـيد آمينـه هـستند خ لي، پلي مرهايي شامل يك توا .و گروههاي كربوكسيل منفي داشته و يك اتم كربن مركزي اسيدهاي آمينه، از گروهي با شارژ مثبت بوده

اسيدآمينه شناخته شده را مي توان بـه گروههـاي 20. دارند كه رشته جانبي مشخصي به آن متصل است :نمودي جانبي تقسيم مختلف براساس ماهيت اين رشته ها

ـ )قليايي(اسيدهاي آمينه بازي شـارژ و اسـيدهاي دون، اسيدهاي آمينه اسيدي، اسيدهاي آمينـه قطبـي بمـثال اسـيدهاي آمينـه اسـيدي يـا ( يك زير گروه ي اسيدهاي آمينه . )2-2شكل(خنثي غير قطبي آمينه

. دارند بسياربه لحاظ شيميايي شباهت) اسيدهاي آمينه بازي بـر ايـن اسـاس نحوه شماره گذاري اتمهاي كربن، . ي مشخص شده، گروههاي شيميايي قطبي اند ها گروه

β،γ،δ و ساير كربن ها را كه در زنجيره خطي قرار مي گيرند به صـورت α مركزي را با است كه اتم كربن :عالمت گذاري مي كند...... و

ساختمان اسيد هاي آمينه-2- 2شكل

وال اسيدهاي آمينه قطبي هيـدروفيليك بـوده و اسـيدهاي آمينـه غيـر قطبـي، هيـدروفوبيك اگرچه معم كه گروه سولفيدريل آن (و سيستئين ) كه رشته جانبي بسيار كوچكي دارد (هستند، بعنوان مثال گليسين



»27«

هيـدروفوليك / موقعيت ميانه اي درگروه بندي هيدروفيليك ) به اندازه گروه هيدروكسيل آن قطبي نيست .به خود اختصاص مي دهند

متصل مي شود با اتـم NH2الزم بذكر است كه در پرولين رشته جانبي همانطور كه به اتم نيتروژن گروه .كربن مركزي هم ارتباط پيدا مي كند

پلي پپتيدها از طريق واكنش تراكمي بين گروه آمينوي هر اسـيد آمينـه و گـروه كربوكـسيل اسـيدآمينه ، در اينجـا رشـته تشكيل مي دهند (-NH-CHR-CO-) د و يك محور تكراري از بعدي ساخته مي شون

. در هر اسيدآمينه متفاوت هستندRهاي جانبي

همانند سازي هر كروموزوم، به كمك آنزيم هليكاز، بـاز DNA، دو رشته )DNAهمانندسازي (DNAدر حين سنتز

جديد ا جهت تشكيل دو دوبلكس مكمل رDNA ، راهنمايي ساخت يك رشته DNAشده و هر رشته DNA (Daughter DNA Duplexes) به عهده مي گيرد.

واجـد دو رشته اي دختر، DNA هر زيرا. هر يك از اين ملكولهاي دختر، مشابه مولكول والد، خواهد بود مي باشـد، رونـد همانندسـازي را نيمـه DNAوالدي و يك رشته جديدا ساخته شده DNA يك رشته . مي گويند1حفاظتيــزيم ــا اســتفاده از دي اكــسي نوكلئوزيــدتري DNA پليمراز،ســاخت رشــته هــاي جديــد DNAآن را بهمانندسـازي . بعنوان پيش نياز نوكلئوتيـدها بـه عهـده دارد (dTTP,dCTP,dGTP,dATP)فسفاتهاDNA ي با شـروع همانندسـاز . معروفند 2 ، در نقاط خاصي شروع مي شود كه به نقاط شروع همانندسازي

ه والدي، در جهـت توليـد دو رشـت DNAاز اين نقطه، يك چنگال همانندسازي تشكيل شده و دو رشته DNA دختر، مورد استفاده قرار مي گيرد، به دليل معكوس قرار گرفتن دو رشـته DNA والـدي نـسبت

ت بهـم مكمل، اين رشته ها نيز نـسب - معكوس-در سنتز رشته هاي دختر موازيبهم و استفاده از هر يك به اين معنا كه جهت رشد يـك رشـته، بـراي هـر رشـته ( معكوس قرار خواهند داشت -به صورت موازي

DNAواكنش هايي كه توسـط در .) مي باشد 4 در رشته پيرو →'3 '5 و 3 رشته رهبر در '5 → '3دختر نوكلئوتيد '5 در حال رشد به گروه فسفات DNA رشته '3 گروه هيدروكسيل ،پليمرازها، انجام مي شوند

در محل شروع همانندسازي آزاد '3بنابراين تنها رشته رهبر يك گروه هيدروكسيل . مي شود افزوده قبلي و در جهت اين امر به افزايش متوالي نوكلئوتيدها و در نتيجه طويل شدن مداوم رشته در يك جهت . دارد

.حركت چنگال همانندسازي اجازه مي دهد

1) Semi Conservative 2) Original of Replication sites 3) leading strand 4) Lagging strand



»28«

نوكلئوتيـدي كـه بـه آنهـا 1000 تـا 100ستي به صورت يكسري قطعات كوچك سنتز رشته پيرو، مي باي از آنجا كه تنها رشته رهبر به طور مـداوم سـاخته مـي شـود مـي . مي گويند اتفاق بيافتد قطعات اكازاكي

. است1 نيمه مداومDNAگويند ساخت رشته هاي لف جهـت حركـت چنگـال ساخته مي شود كـه جهـت آن مخـا '5 → '3هر قطعه رشته پيرو، در جهت

كواالن بهم متـصل شـده ولـذا با پيوند ليگاز DNA كمك آنزيم قطعات سنتز شده به . همانندسازي است )2.3شكل.(رشد رشته پيرو نيز در جهت حركت چنگال همانندسازي صورت مي گيرد

با رنگ سـياه رشته هاي والدي در اين شكل . DNA بي قرينگي سنتز در حين همانندسازي -2-3شكل را DNAهليكاز دو رشته . نشان داده شده و رشته هاي تازه سنتز شده به رنگ خاكستري نمايان هستند

سـنتز رشـته رهبـر در مـي رود، پـيش جهت همانندسازي باز مي كند و همين طور كه همانندسـازي در از اين جهت مي گونيـد ، مانند حركتي كه در چنگال همانندسازي اتفاق مي افتد بوده و '5 → '3جهت

رشته پيرو، مخالف حركت چنگال همانندسـازي اسـت، لـذا '5 → '3سنتز . است 2سنتز اين رشته مداوم ، كـه C و در آخر B سپس Aابتدا . الزم است اين رشته به شكل قطعات اكازاكي و تكه تكه ساخته شود

بوجود مي آورند، توجـه DNAي از ليگاز بهم متصل شده و رشته يك تكه ا DNAكمك آنزيم نهايتا به . پرايمر شروع مي شودRNAداشته باشيد كه سنتز اين قطعات با كمك اوليه يك

سـاخته ) دلتا و آلفا (α و δ پليمرازهاي DNAلهاي يوكاريوتيك، رشته هاي رهبر و پيرو به كمك در سلو

ي شده كه شامل پليمرازي مـي پليمراز متفاوت تاكنون در پستانداران شناساي DNA دسته 5. مي شوند )2-1جدول.(شود كه موجب همانندسازي ژنوم ميتوكندريايي است

ــستانداران، همانندســازي ــاي پ ــر يــك از كروموزومه ــDNAدر ه ــاي ه ، دو جهت انجــام شــده و حبابه . و چندين نقطه شروع تشكيل مي شوند3همانندسازي

1) Semi discontinuous 2) Continuous 3) Replication bubles



»29«

فاصـله در سـاختمان كرومـوزوم، معنـاي اين . است 300kb-50فاصله بين نقاط شروع مجاور هم، حدود .خاصي دارد

سـيكل شـروع مـي شـود، امـا S در زمانهاي مختلفي از فاز DNAدر نقاط شروع مختلف، همانندسازي سـلولهاي : ، زمـان بـر اسـت DNAهمانندسـازي . نهايتا حبابهاي همانندسازي مجاور، بهم مـي پيوندنـد

.نياز دارندزمان ساعت 8، حدود S براي تكميل فاز انساني در محيط كشت

پليمرازهاي پستاندارانDNA پنچ گروه -2-1 جدول α β γ δ ε

Location Nuclear Nuclear Mitochondrial Nuclear Nuclear

Function Synthesis and priming of lagging strand

DNA repair

Replicates mitochondrial DNA

Synthesis of leading strand DNA repair

3′→5′ exonuclease? No No Yes Yes Yes

شروع همانندسازيمكانهاي

DNA شـروع . همانندسـازي مـي كنـد سـلولي در اكثر سلولهاي ديپلوئيد، معموال يكبـار در هـر سـيكلاين توالي هـا نزديـك نقـاطي كـه سـنتز . كنترل مي شود cis-actingهمانندسازي به كمك توالي هاي

DNAكه پروتئين هاي هستنداز مي شود قرار دارند، احتماال اين ها نقاطي غ آنجا آ از Trans- acting مـورد مطالعـه قـرار 1شروع همانندسازي يوكاريوتي، بيش از همه در مخمـر نقاط . به آنها متصل مي شوند

كـي، بـه ژنتيمخمر ارگانيسمي است كه آزمايشات مربوط بـه همانندسـازي بـا بررسـي هـاي . گرفته است مخمـر كـه همانندسـازي DNA آزمـون يـك قطعـه تـصادفي از بـراي راحتي در آن صورت مي گيـرد،

جدا كرده، داخل يك پالسميد باكتريـايي قـرار داده و ايـن DNA نشان مي دهد، آن را از 2خودبخوديا تـر اي سـلوله . مخمر موتانتي كه فاقد قدرت همانندسازي است، قـرار مـي دهنـد رمجموعه نوتركيب را د

سفورم شده، توان تشكيل كلوني را دارند به شرط آنكه پالسميد بتواند در سلولهاي مخمـر، همانندسـازي ن بـا بـازده هـا پالسـميد بعضي با وجوديكه نقطه شروع همانندسازي باكتري در مخمر عمل نمي كند، . كند

بـه ايـن تـوالي .موزومي مي باشند بااليي قادر به ارائه قطعه اي از مخمر با توانايي همانندسازي خارج كرو . مي گويند3 (ARS) هها، عناصر خود همانندسازي كنند

در بعضي موارد يك عنـصر زيرا اند از نقاط شروع همانندسازي منشا گرفته ARSبه نظر مي رسد عناصر ARS همانندسـازي موجب شروع خاص از يك منطقه كروموزومي مشخصDNA شـده از ايـن مكـان .است

1) Yeast 2) Autonomous Replication 3) Autonomous Replicating Sequence



»30«

واجد يك توالي مركزي حفظ شده ،A,Tني از غيك منطقه شامل بوده و 50pbين عناصر، حدود طول ا ، محـل اتـصالي بـراي يـك فـاكتور ARSمضافا اينكه عناصـر . ميباشدو چندين كپي ناقص از اين توالي

.دهستن و يك كمپلكس چند پروتئيني 1رونويسي همانندسـازي پـستانداران، كمتـر مـورد شـروع نقـاط آزمايش ژنتيكي مناسـب ندر دسترس نبود بدليل

شناسايي قرار به نظر مي رسد كه لذا، اند بعضي مكانهاي شروع بررسي شده، شكل منحصر به فردي نداشته . ندگرفته ا

.اتفاق افتد دهها تا هزاران جفت بازلهمانندسازي مي تواند در مكانهاي متعددي به طوآغاز خاص، مـي تواننـد ARSاي ساختگي پستانداران، بدون وجود توالي هاي به نظر مي رسد كه كروموزومه

شـامل چنـد مـورد ( بررسي هاي كامپيوتري تعدادي از اين نقاط همانندسـازي يوكـاريوتي در.فعال باشند منسوب به نقطه شروع همانند سـازي DNA توالي حفظ شده اي از ،)مربوط به انسان و ساير پستانداران

T / A= W ، T/Gتـوالي ايـن در WAWTTDDWWDHWWHMAWTT:پيدا شده اسـت /A = D ،T/ C /A = H و C / A = Mاست .

در قالب كروموزومDNA بسته بندي

برنامه ريـزي شـده اسـت، در هـسته اينترفـازي مـارپيچ دو با دقتسلول، ساختمان هر كروموزوم يك در واحدي ،اولين مرحله اين بسته بندي . كند نانومتري، حداقل دوبار پيچ خوردگي پيدا مي DNA 2رشته

پـروتئين هـاي بـازي (هيـستوني پـروتئين 8ل مبه نام نوكلئوزوم است كه شامل يك بخش مركـزي شـا از بخـش مركـزي از دو ملكـول .مـي باشـد ) آمينواسـيد 102-135كوچك به شدت حفظ شده اي واجد

جفـت 146 حاوي دو رشته اي DNA از زنجيري و مي شود تشكيل H4,H3,H2B,H2A هاي هيستوننوكلئوزومهـاي ).دو دور كامـل نيـست ( دور مـي باشـد 1.75اين پيچش حـدودا . باز اطراف آن مي پيچد

.دن بهم مرتبط مي شو2 بينابينيDNAمجاور، از طريق طول كوتاهي از ـ شكلل از ميكروسكوپ الكتروني زنجيره اي از نوكلئوزومها به صتصاوير حا در قابـل 3ه هـا رشته اي از دان

قطر به نوبه خود پيچ خورده و رشته اي از كروماتين بـا قطـر 10nm حدود رشته با اين .مشاهده هستند 30nm به نظر مي رسد كروموزوم اينترفازي، از اين رشته هاي كروماتيني درست شـده . بوجود مي آورد

.تشكيل مي دهند را 4تشكيالت حلقه ماننديو يك كروموزوم DNA بيش از اين نيز پيدا كرده به طوريكه فشردگيوموزومها، در طول تقسيم سلولي، كر

متافازي، حدود 000/10-20 نـانومتري رشـته كرومـاتين، 30 هر لـوپ .ودشميفشرده طول اصلي خود 1

100kb) كيلوباز (DNA داشته و به محور مركزي به نام Scaffold اين محـور، از پـروتئين . مي چسبد

1) Transcription factor 2) Spacer DNA 3) Strength of beads 4) Loop



»31«

گذرانـدن رشـته هـاي مـارپيچ موجـب آنزيمي كـه (II مشخصا توپوايزومراز ،هاي غير هيستوني اسيدي DNA و تعمير پس از آنـرا نيـز بـه عهـده مـي گيـرد شده در يكي از آنها ش ايجاد بر با از داخل يكديگر (

.تشكيل شده است متـصل A,Tي هـاي غنـي از و بعضي پروتئين هاي ديگـر كرومـاتين ، مشخـصا بـه تـوال IIتوپرايزومراز

بهـم مـي %) 65بـيش از (A,T چنـد صـد جفـت بـاز غنـي از برابـر هاي كروماتين با طـولي پ لو .وندشمي -در كروماتيــدهاي يــك كرومــوزوم متافــازي مجموعــه لــوپ ) Scaffoldمنــاطق اتــصال بــه .(پيوندنــد

Scaffold 2-4شكل .(دناز طريق پيچش هاي بيشتر، متراكم تر مي شو ، باز هم(

ــكل ــته -2-4 ش ــارپيچ دو رش ــوزوم DNA از م ــا كروم ت انسان را نـشان مـي دهـد 17 اين شكل كروموزوم -متافازي

نـوار 400 ، رنگ آميزي شـده و G-bandingكه به روش درجـه (1نسبت تخميني بسته بندي . روي آن مشخص است بـراي كروموزومهـاي انـسان )DNAتراكم دو رشته خطـي

رهـاي ب در في 1:36ي نوكلئوزومهـا، بـرا 1:6برابر اسـت بـا 30nm ــازي> 1:10000 و ــوزوم متاف در حــال . در كروم

ناحيـه سـانترومر كرومـوزوم DNAحاضر معلوم نيست آيا DNA يـا همانندسـازي كامـل ،متافازي، همانندسازي با تاخير دارد متفاوت از ساير بخش هاي كروماتيد

.ر به داليل ديگري است انجام گرفته و تراكم ناحيه سانترومSدر فاز

:تلومرها ؛تلومرها ساختمانهايي بسيار اختصاص يافته هستند كه انتهاي كروموزومهـاي يوكـاريوتي را مـي پوشـانند

:اين ساختارها فعاليت هاي متفاوتي دارند اگر تلومري حذف شود ،موجب ناپايداري پايانه كروموزوم مـي :ابقاي تماميت ساختماني يك كروموزوم ) 1 از كروموزوم براي اتصال به پايانه هاي ساير كروموزومهاي شكسته شده، تمايـل هردد، همچنين اين ناحي گ

.نشان مي دهد،لذا چنين كروموزومي در پديده هاي نوتركيبي شركت كرده يا به تـدريج از بـين مـي رود آزادي DNAي هـيچ ساختار حلقه اي تلومرهاي انسان، نمايانگر آن است كه كروموزوم ها به طور طبيعـ

.در انتها ندارند) خطي(، ساخت رشـته پيـرو، DNAدر حين همانندسازي :تضمين همانندسازي كامل پايانه هاي كروموزومي ) 2

را مي طلبد كه تـوالي آن قابليـت كپـي شـدن و قـرار DNAبه صورت غيرمداوم بوده و حضور بخشي از ا داشته باشد، لذا در پايانه هـر ملكـول خطـي، هرگـز پرايمر رRNAو براي فعاليت يك گگرفتن بعنوان ال

1) Packaging Ratio



»32«

چنين توالي الگويي وجود ندارد و مكانيسم متفاوتي براي حل مساله همانندسازي پايانه هاي يـك ملكـول DNAخطي ، مورد نياز است .

پايانـه هـاي به نظـر مـي رسـد :كمك به بقاي ساختمان سه بعدي هسته و يا جفت شدن كروموزومها ) 3 كـه تلومرهـا در موقعيـت اين موضوع بيانگر آنـست . ومي، به سمت غشاء هسته، كشيده مي شوند كروموز

. كروموزومها نيز نقش دارنديابي واجـد DNAيـك رشـته . نـد تشكيل شده ا 1لياتلومرهاي يوكاريوتي، از يك رديف بلند از تكرارهاي متو

بـر خـالف . خواهـد داشـت A,Cغنـي از ختم مي شود، مكملي '3 كه با انتهاي T,Gتوالي هاي غني از سانترومرها، توالي تلومرها در طول تكامل حفظ شده و شباهت قابل توجهي در يك تـوالي سـاده تكـراري

.نشان مي دهد) 2گونه انسان (TTAGGGمانند مشكل همانندسازي پايانه هاي يك كروموزوم، از طريق ادامه سنتز رشته رهبر، با استفاده از آنزيم خاصـي

كـوچكي RNA پروتئين، در ساختمان خـود، ملكـول -RNAبه نام تلومراز حل مي شود، اين مجموعه توسعه بيـشتر رشـته رهبـر، الگـوي . ناحيه تلومريك در رشته رهبر مي شود DNA سنتز دارد كه الگوي

)2.5شكل .(است، جهت تشكيل سنتز رشته پيروα پليمراز-DNAمناسبي براي فعاليت در كروموزوم هاي پستانداران، احتماال ايـن . نفوذي بوجود مي آورد'3 با يك انتهاي يتلومراين مكانيسم،

طول تلومر . انتهاي تك رشته اي به صورت يك لوپ درآمده و به سمت مارپيچ دو رشته اي، حمله مي برد . بوده و تحت كنترل ژنتيكي مي باشد3به شدت متنوع

بعنـوان بخـش هـاي درونـي كروموزومهـاي يوكـاريوتي، تـوالي هـايي وجود توالي هاي تلـومري بر عالوه دارند كه در يوكاريوتها وجود 5يا توالي هاي وابسته به تلومرها 4ريــگري به نام زير تلوم ــده دي ـــپيچي

حفــظ شــده نبــوده و عمــل آنهــا بخــوبي معلــوم .نيست

تلومرهـا T,G تلومراز، رشته غني از -2-5شكل و با استفاده از يـك رشـته الگـو از را توسعه داده

را انجـام مـي DNA داخلـي سـنتز RNA نوع .دهد

1) Tandem repeats 2) Homo Sapiens 3) variable 4) Sub telomeric 5) Telomere associated Repeats



»33«

سانترومر سانترومر هستند كه در زير ميكروسكوپ، به شكل فشرده ديـده بخشي بنام كروموزوم هاي طبيعي، داراي

DNA از مطمئنا توالي هاي خاصي . مي شود، همان ناحيه اي كه كروماتيدهاي خواهري بهم مي پيوندند .، ساختمان و عمل سانترومرها را تعيين مي كنند

DNA از 3-5% و خته توده اي از هتروكروماتين سـانترومري را سـا (Alphoid DNA)آلفا ساتاليت از بزرگتـر و يـا ) جفت بـاز (bp 171 از توالي هاي تكراري ساتاليتاين . هر كروموزوم را تشكيل مي دهد

.آن تشكيل شده است

. تكراريDNA محل كروموزومي گروههاي اصلي -2-6شكل

A : محل عالمتگذاري شده، انواع معيني از تكرارهاي متوالي . نماي كليDNA را نشان مي دهـد ماننـد DNA-Satellite و ) در سانترومرها( هايي كه در هتروكروماتينDNA-mini satellite ها كه اغلـب

موقعيـت . در سـانترومرها DNA Satelliteتـشكيالت : B .فـت مـي شـوند در تلومرها يا نزديك آنهـا يا يكي از پنج نمونـه كرومـوزوم اكروسـانتريك (21 و 9 در كروموزوم DNA Satelliteگروههاي مختلف

.ديده مي شود) اتوزومي

زيـر موجـب تفكيـك مي تواند آنقدر باال باشـد كـه هاي مختلف، 1آلفوئيد DNAتنوع اين توالي در بين بخـوبي مـشخص ساتاليت DNAعمل اين . شودخانواده هاي خاص كروموزومي از هر كروموزوم انساني

در α-Satelliteكه از ميان آنها تنها ) 2.6شكل(در انسان، خانواده هاي متنوعي از آن وجود دارد . نيستروتئين سـانترومري براي پ ي محل اتصال بعنوان دارد و واحدهاي تكراري آن، اغلب حضورهمه كروموزومها

.مورد استفاده قرار ميگيرد CENP-Bخاصي به نام

1) Alphoid DNA family



»34«

هتروكروماتين و يوكروماتين ايـن .كـشيده ديـده مـي شـود بـه حالـت )يوكرومـاتين ( كرومـاتين بخش بزرگي از ،در هسته اينترفازي

ن حال بعـضي و رنگ پذيري چنداني ندارد، با اي وجود داشته اي هستهبصورت پراكنده در ژنوم كروماتين بخش هاي كروماتين، در طول چرخه سلولي، بـه شـدت متـراكم مانـده و منـاطق رنـگ پـذيري بـه نـام

.هتروكروماتين را تشكيل مي دهنديـا ده ممكـن اسـت بيـان شـ به نوع سـلول و نيازهـاي متابوليـك آن ه بست ژنهاي موجود در يوكروماتين،

هتروكروماتيني قرار گرفته اند چه به طـور طبيعـي يـا اما ژنهايي كه در بخشهاي .تظاهري نداشته باشند در نتيجه يك نوع نوترتيبي

:گروه تقسيم پذير است ژنومي به دو هتروكروماتين .معموال بيان نمي شوند، 1 كروموزومي شـده و در سـاخته هاي بـاال تكراربا DNA كه هميشه غيرفعال و متراكم است و از 2هتروكروماتين ثابت

.ژنوم يافت ميشوداف سانترومرهاي كروموزومي و در ساير مناطق خاص داخل و اطر نمونه آنـرا . يا به صورت غير فعال و متراكم وجود دارد و فعال هم به لحاظ ژنتيكي 3هتروكروماتين شرطي

. پستانداران مشاهده كردxمي توان در پديده غير فعال شدن كروموزوم

DNAانواع توالي هاي DNA) به از توالي هاي تكراري و غير تكراري مركب مجددا به صورت دو رشته اي ميتواند ) شوداگر باز

نمايانگر آن اسـت كـه انسان، DNA برگشت مجدد 4بررسي نتايج حاصل از جنبش . حالت پيچيده در آيد .ميباشـد كپـي انـدك تعـداد با يك كپي يـا DNAاز توالي هاي تركيبي ژنوم انسان، % 70 تا 60 قريب

كه تظـاهري است اي با تكرارهاي متوسط يا باال DNAشامل توالي هاي ) 30-40%حدود( ژنوم ماندهقيبا .)2-2جدول ( پراكنده تشكيل مي شودDNA و توالي هاي ساتاليتDNAتكرارهاي باال از . دنهم ندار

1) Rearrangement 2)Constitutive heterochromatin 3) Facultative heterochromatin 4) Kinetics



»35«

DNA انواع توالي -2-2جدول

• Nuclear (3 × 109 bp) • Genes (30000) • Unique single copy • Multigene families • Classic gene families • Gene superfamilies • Extragenic DNA(unique/low copy number or

moderate/highly repetitive) • Tandem repeat • Satellite • Minisatellite • Telomeric • Hypervariable • Microsatellite • Interspersed • Short interspersed nuclear elements • Long interspersed nuclear elements • Mitochondrial (16.6 kb, 37 genes) • Two rRNAgenes • 22 tRNAgenes

ژنهاي هسته اي

توزيع ايـن ژنهـا . هزار ژن در ژنوم هسته وجود دارند 30برآوردهاي انجام گرفته حاكي از آنست كه قريب مثـال منـاطق هتروكرومـاتيني و سـانترومري بعنوان ؛ تنوع بااليي برخوردار است ازدر مناطق كروموزومي

. منـاطق زيـر تلـومري مـشاهده مـي شـود هستند، در حاليكه تراكم ژني بـااليي در 1اكثرا غير كد كننده و 4هستند در حاليكه تعداد ژنهاي نسبتا كمي روي كرومـوزوم هـاي غني از ژن 22 و 19كروموزوم هاي

79طول ژنها نيز بسيار متفاوت است، از ژنهاي كوچك واجد يك اگزون گرفته تا ژنهايي بـا . قرار دارند 18 .) اشغال مي كند ژنوم راMb 2.5مثل ديستروفين كه (اگزون

2ژنهايي با يك كپي ژنهاي كد از جمله مي توان به .سلولي متنوعي دارند فعاليتهاي وه داشت تنها يك كپي بيشتر ژنهاي انسان

. اشاره نمود3 آنزيم ها، هورمونها، رسپتورها و پروتئين هاي ساختماني و تنظيميكننده

1) non-coding 2) Unique single copy Genes 3) Structural & Regulatory proteins



»36«

1خانواده هاي چندژني .نـد مـي آي و اشـتقاق تكـاملي بوجـود 2ي و از طريق دوبرابر شدن ژن شتهمشابهي دا بسياري از ژنها، اعمال

α قرار دارند، مانند خوشه هاي ژني 3بسيار نزديك بهم در قالب خوشه هايي به لحاظ فيزيكي ديگر بعضيماننـد ديگر از خانواده هـاي ژنـي گروهي در حاليكه .)7-2شكل (11 و 16 گلوبين از كروموزوم هاي -βو .ژنوم و روي كروموزومهاي مختلف به طور پراكنده قرار دارندتمام در Hox 4 انواده ژني هوميوباكسخ

خانواده هاي ژنـي كالسـيك كـه درجـه بـااليي از :خانواده هاي چندژني مي توانند به دونوع تقسيم شوند در توالي داشته امـا خانواده هاي ژني كه شباهت هاي محدودي ابر را نشان مي دهند و 5 توالي در شباهت

.به لحاظ عملكرد، محدوده هاي ساختاري مشابهي دارند

.16 و 11 گلوبين روي كروموزومهاي -β و α نمايش موقعيت هاي -2-7شكل

:خانواده هاي ژني كالسيك

هاي ريبوزومي متفاوتي RNAبيان از نمونه اين خانواده هاي ژني ميتوان به كپي هاي متعدد ژنهايي كه بعهده را روي بازوهـاي كوتـاه و در مناطق تشكيل دهنده هستك اين ژنها، در رديف هاي متوالي، . د اشاره كرد دارن

ي از ژنهـاي مختلفـ قـرار دارنـد، همچنـين خـانواده هـاي خوشه ايپنج كروموزوم آكروسانتريك، بصورت tRNA يافت شده انددر كل ژنوم انسان پراكنده به صورت خوشه هاي.

:خانواده هاي ژني ابر مـي باشـند T 6 سلولهاي ي و ژنهاي رسپتور 6 واقع بر كروموزوم HLAژنهاي مثال اين خانواده هاي ژني،

از عقيـده بـر آنـست كـه ايـن گـروه از ژنهـا، . دارنـد (Ig)ايمنوگلوبـولين كه شباهت ساختاري با ژنهاي . در آمده اند Igل سوپر خانواده ژن اوليه، مشتق شده و سپس در طول تكامل به شكدوپليكاسيون يك

1) Multi Genes families 2)Gene Duplication 3) Clusters 4) homeobox 5) sequence hemology 6) T-cell Reseptors



»37«

: ژنمانساخت از طريـق 1980 كدكننده يك پروتئين، درا وايـل DNAمفهوم اصلي يك ژن به عنوان توالي مداومي از

بلنـدتر از آن بـود كـه بـراي ا آشكار ژن اين . گلوبين انسان شكل گرفت -βبررسي جزئيات ساختماني ژن كـه تـوالي ) اينتـرون هـا ( توالي هاي غيركدكننده اي داشت ئنامط وم گلوبين الزم باشد -βسنتز پروتئين ژنهاي انساني كه تنها توالي هـاي كدكننـده . )8-2شكل(را از هم جدا مي كرد ) اگزون ها ( هاي كدكننده

بـوده و متنـوع بسيارتعداد و طول اينترونها در ژنهاي متفاوت انساني، . داشته باشند، تقريبا استثنا هستند بعـضي ژن در ژن در پديـده .شـته باشـند ژنهاي بزرگتر، اگزونهاي بلندتر و بيـشتري هـم دا سدبنظر مير

.را تشكيل ميدهند ساير ژنهانندهك توالي هاي كد اينترون ها از هم جدا بوده و تنها برخي از آنها 30kbژنهاي انساني، معموال هم پوشاني ندارند، با متوسط طولي برابر

.هم پوشاني نشان مي دهند HLAمانند كمپلكس

. نمايش يك ژن ساختماني تيپيك در انسان-2-8شكل

:(Pseudo genes) شبه ژنها شـوند، نمي بيان وليداشته ژنهاي ساختماني شباهت زيادي به بلحاظ ساختاري هستند كه يي ژن اهگرو

. به همين علت به آنها شبه ژن مي گويند شدن پس غير فعال و سپس حوادث دوپليكاسيون )1: پيشنهاد وجود دارد دو اين ژنها در خصوص منشا ء

فعاليـت آنـزيم در نتيجـه ) 2. علـت وجـودي آنهاسـت )يـا تنظيمـي ( از وقوع جهش در عناصر كدكننده بوجـود mRNAرشـته مكمـل DNAتوالي هـاي ، (Reverse Transcriptase) رونويسي معكوس

.بوده است) پروموتر(وند، فاقد توالي هاي ضروري براي تظاهر ژني پيشنهادي در اين رmRNA.آمده اند

DNA خارج ژني (Extra Genic DNA): شونده ژنوم را بوجود مي آورنـد، پروتئين هاي كد % 2 قريب هزار ژن تك كپي برآورده شده در انسان، 30

نويـسي، غيرفعـال مـي به لحاظ رو 1 كه به شكل پيش غالب DNAباقي ژنوم انسان از توالي هاي تكراري

1) Pre dominant



»38«

اما گاه بعضي از مناطق واجد ايـن . گفته مي شود 1 زايد DNAبه اين توالي ها، . تشكيل شده است باشند نشان داده و مي تواننـد در تنظـيم بيـان ژنـي، نقـش داشـته 2 به لحاظ تكاملي حفظ شدگي DNAنوع

.باشند

:DNAتوالي هاي تكرار شونده متوالي ژنـوم در تشكيل شده اند كه در محـل خـود خوانا غير DNAعات تكرار شونده متوالي اين توالي ها، از قط

توالي هاي فوق الذكر، ممكن است به سه زير گروه تقسيم بنـدي .دنمي تواند بسيار پراكنده يا محدود باش :شوند

(I قمر (Satellite) (IIقمر كوچك Satellite) (mini

(IIIريز قمر (micro Satellite)

DNAقماري ا (Satellite DNA): ژنوم انسان را تشكيل مي دهـد و از DNA توالي هاي تكرار شونده 10-15% ، نزديك به DNAاين نوع

تكرار شـونده متـوالي و كوتـاه درسـت شـده DNAا متوسط تدستجاب بسيار بزرگي از توالي هاي ساده ف سانترومرهاي كروموزوم هاي معيني تجمـع اين قطعات به لحاظ رونويسي غيرفعال بوده و در اطرا . است

مـي را، بدليل قرار گرفتن در محـل خاصـي از طيـف تراكمـي ، DNAاين گروه از توالي هاي . كرده اند . نمودتشكيل گراديانت جدا سانتريفوژ كردن با استفاده ازساير بخش هاي ژنوم بكمك توان از

DNAكوچك قمر )mini Satellite DNA:( به نام هاي DNAتوالي هاي تكرار شونده متوالي كوتاه . هستندي ها از دو خانواده متفاوت اين توال

.توالي هاي تلومري و توالي هاي به شدت متنوع كوچك قمري با عدم فعاليت رونويسي

DNA تلومري (Telomeric DNA): تـشكيل DNAجفت بازي 6 تكرارهاي متوالي يك توالي 15kb-10حدود از ، هابخش انتهايي كروموزوم

. تلومري معروف استDNAبه كه شده است توالي هاي تكراري تلومري بـراي تكميـل همانندسـازي كرومـوزومي ضـرورت داشـته و بـه كمـك آنـزيم

.اختصاص يافته تلومراز به كروموزوم اضافه مي شوند

1) Junk DNA 2) Evolutionary conservation



»39«

DNA هاي كوچك قمر به شدت متنوع (Hyper variable mini Satellite DNA) : يـك تـوالي مـشخص، از به شدت پلي مورف واجـد تكرارهـاي متـوالي كوتـاه DNA، از DNAين نوع ا

تشكيل شده تعداد بسيار متغير واحدهاي تكرار شونده در كوچك قمرهاي به شدت متنوع، اساس انگشت نگـاري . است

DNA 1د كاربرد دارد، تشكيل مي دهن3والدينتشخيص و 2 را كه در آزمايشات جرم شناسي. . نيز يافت مي شوندي كروموزوم گاه در ساير نقاطدارند ولياين توالي ها نزديك تلومرها قرار گرچه اغلب

DNAريز قمر (DNA micro Satellite):

، دو، سه و يا چهار نوكلئوتيدي، تشكيل شده انـد و در ك ي ، از توالي جفت بازهاي تكراري DNAاين نوع ، قرار دارند، اما تكرارهـاي خوانااي ريزقمري به ندرت در داخل توالي هاي تكراره. كل ژنوم يافت مي شوند

. نوكلئوتيدي داخل يا نزديك ژنها با اختالالت وراثتي معيني مرتبط مي باشند3DNA يعني تعداد تكرارهاي .است ريز قمرها به شدت پلي مورف CA بين افراد مختلف متفاوت اسـت و

اين تنوع عددي احتمـاال بـه دليـل . باشد 5 در تهيه نقشه ژني 4پيوستگي ژني مي تواند ابزاري در مطالعات در هنگام همانندسازي و يا به دنبال پديـده DNAجفت شدن نادرست تكرارهاي متوالي دورشته مكمل

. مي باشد6اي به نام سرخوردن رشته ها Crossingخاطر تكرار شونده متوالي، شايد به DNA ددوبليكاسيون يا حذف توالي هاي بلن

over نابجاي توالي هاي DNA غير اللي كروماتيدهاي كروموزومهاي همولوگ يا كروماتيدهاي خـواهري .باشد

تكراريDNA ي پراكنده يتوالي هاي بسيار تكرار شونده

Highly repeated interspersed repetitive DNA sequences) :( قريب

3 كه در كل ژنوم پراكنده اند تشكيل شده DNAنسان، از توالي هاي كوتاه و بلند تكراري از ژنوم ا 1

.است

: (Short interspersed nuclear elements)كوتاه پراكنده هسته ايعناصر . تشكيل شده است ها SINE يا عناصر هسته اي پراكنده كوتاه هزار كپي از750 ازژنوم انسان % 5حدود

1) DNA finger printing 2) forensic 3) paternity 4) Linkage Analysis 5) Gene mapping 6) Slippage



»40«

كه به لحاظ نوع تـوالي استbp 300 اي با طول تقريبي DNAتوالي هاي نوع اين عناصر، معمول ترين Alu بـه تكرارهـاي و مـشابهت داشـته سنتز پروتئين فعال در 1لوليسبا يكي از عناصر تشخيصي عالئم

.مي باشد Alu I زيرا واجد محلي براي شناسايي آنزيم محدودكننده معروف است

:(Long interspersed nuclear elements) بلندهسته اي پراكنده عناصر معمـول . معروفنـد LINE ژنوم انسان، از اين نوع عناصر تشكيل شده اسـت كـه بـه DNAاز % 5حدود DNA 6000 هـزار كپـي از يـك تـوالي 100 مي باشد كه از بيش از L1 يا LINE-I ها، LINEترين

. را كد مي كندرونويس معكوسيم ي درست شده است كه يك آنزجفت باز بـه Aluاعـضاي خـانواده تكـراري . عمل اين توالي هاي تكراري پراكنده، هنوز به خوبي مشخص نيـست

محاصره شده و بنـابراين تـوالي هـاي direct Repeat)(مستقيم وسيله توالي هاي كوتاه تكراري از نوع .مي گويند 3پوزون يا ترنس2صر متحركورند كه به آنها عنامي آ را بوجود DNAناپايداري از

جهـش ميتواننـد قادر به تحريك نوتركيبي نابجـا بـوده و در نتيجـه Aluفرض بر اين است كه تكرارهاي از طريـق دوپليكاسـيون ژنـي 4امتيـاز انتخـابي باعث ايجـاد هاي پاتوژنيك به وجود آورده و يا در تكامل،

. بيماريهاي وراثتي انسان شناخته شده اند ايجادجهش در بعنوان علت LINE و Alu هر دو عنصر .شوند

DNA ميتوكندريايي (Mitochondrial DNA): بـه طـول DNA (mt ( حلقوي دو زنجيره خود DNA با هسته اي، هزاران ميتوكندري DNAعالوه بر 16.6kb 9-2شكل ( دارند حضور در هر سلول .(DNA ميتوكندريايي بسيار متراكم بوده، مقدار DNA

زيـر واحـد 13 و tRNA نوع 22 ريبوزومي، RNA ژن است كه دو نوع 37تكراري اندكي داشته و واجد در مـسيرهاي ايـن آنزيمهـا . كد مي كنـد و سيتوكروم اكسيداز bپروتئيني براي آنزيمها مانند سيتوكروم

بـا آنچـه كـه در يد ، تا حدو mtDNA، كد ژنتيكي توليد انرژي فسفوريالسيون اكسيداتيو دخالت دارند DNA ا از اووسيت بـه ارث رسـيده انحصارميتوكندريهاي تخم لقاح يافته كه . هسته اي است تفاوت دارد

. منجر به ايجاد الگوي مادري توارث بيماريهاي وراثتي ميتوكندريايي مي شوند،اند

1) Signal Recognition Particle 2) Transposable elements 3) Transposons 4) selective advantage



»41«

. ژنوم ميتوكندريايي انسان-2-9شكل

:(RNA transcription and Gene expression) و بيان ژني RNAرونويسي RNA را و RNA سـنتز DNA. بيان اطالعات ژنتيكي در همه سلول ها، يـك سيـستم يكطرفـه اسـت

به خاطر شـكل يكـسان ايـن . سنتز پلي پپتيدها را كه نهايتا پروتئين ها را تشكيل مي دهند به عهده دارد يولـوژي ب 1بـه ايـده مركـزي →DNA→RNA) پـروتئين (روند در همه سلول ها، جريان پلـي پپتيـد

.ملكولي تبديل شده است ، رونويـسي نـام دارد و در DNA پليمراز وابسته بـه RNA با استفاده از يك RNAاولين مرحله، سنتز

رونويسي به ميزان كمتري در ميتوكندريها و كلروپالست ها كـه . اتفاق مي افتد هسته سلولهاي يوكاريوتي سـنتز پلـي ( دوم مرحلـه ). 2.10شـكل ( ي ظرفيت ژنتيكي هستند، صورت مي گيردتنها ارگانل هاي دارا

پروتئين كه در سيتوپالسـم -RNAكمپلكس هاي بزرگ (ترجمه گفته مي شود و در ريبوزوم ها ) پپتيداتفاق مي افتد توجه داشته باشيد كه بخـش كـوچكي از ) و كلروپالست پيدا شده اند و نيز در ميتوكندري

با كمك آنـزيم رونويـسي كننـده cDNA هسته اي به طور طبيعي قابليت تبديل به RNAملكول هاي ها و تعداد كمـي tRNA و rRNA ، كه ميتوكندريودشباز هم دقت . داردرا معكوس سلولي و ويروسي

شـركت دارنـد مـي سـازد، بـا اينحـال، فسفوريالسيون اكـسيداتيو از پروتئين هاي خود را كه در سيستم اي ريبوزوم هاي ميتوكندريايي و بخش عظيمي از پروتئين هايي كه در سيستم فسفوريالسيون پروتئين ه

اكسيداتيو ميتوكندريايي شركت دارند و ساير پروتئين هاي ميتوكندريايي، بوسيله ژنهـاي هـسته اي كـد ولهـاي ملك. مي شوند و در ريبوزوم هاي سيتوپالسمي، قبل از ورودشان به ميتوكندري ترجمه مي گردنـد

RNA ، اي كه رديف پلي پپتيدها را مشخص مي سازند RNA بر پيام (mRNA) 2 ناميده مـي شـوند .يان اطالعات ژنتيكي، از يك الگوي خطي پيروي مي كنند به اين معنا كه تـوالي خطـي نوكلئوتيـدها در ب

1) Central dogma 2) messenger RNA



»42«

DNA برداري به توالي خطي نوكلئوتيدها در با كدRNA تبديل مي شـود كـه RNA خـود، بـه نوبـه .كدبرداري شده و يك توالي خطي از اسيدهاي آمينه، در محصول پلي پپتيدي خـود بـه وجـود مـي آورد

بـوده كـه RNAاحتماال در اوايل دوران تكاملي، ، ماده وراثتي همه سلولهاي امروزي است، DNAگرچه خودبخـود ، مـي تواننـد همانندسـازي DNA ماننـد RNAملكولهـاي . اين نقش را به عهده داشته است

، اتصاالت قند، فسفات را بوجود مـي RNA بنيانهاي ريبوز '2ه كربوكسيل و، گر با اين وجود داشته باشند، گروههـاي . هـستند DNA فـسفات موجـود در -آورند كه به لحاظ شيميايي ناپايـدارتر از اتـصاالت قنـد

.DNA است نه RNAمتفاوت بسياري از ويروس ها، ژنومي دارند كه از نوع

. بيان ژني در يك سلول حيواني- 2- 10شكل

:RNA به يك پروتئين يا DNAبيان

(DNA expression to a protein or RNA Product) سلولهاي مختلف، براسـاس نيازهـاي . در سلولها، رونويسي مي شود DNA تماميتتنها بخش كوچكي از

را الگوبرداري مي كنند كه واحدهاي جدا از يكديگر ) واحدهاي رونويسي (DNAخود، قطعات متفاوتي از با ايـن وجـود، بخـش عظيمـي از . ممكن است قرار گيرند به شكل نامنظمي DNAبوده و در طول توالي

DNA عالوه بر اين تنهـا بخـشي از . سلولي موجود در هر سلول، هرگز رونويسي نمي شودRNA كـه از پپتيد ترجمه مي شـود، دليـل ايـن امـر آن اسـت كـه برخـي طريق الگوبرداري بوجود آمده است به پلي

باشد و پلـي mRNA اي كه متفاوت از RNAتنها، براي بوجود آوردن يك مولكول ،واحدهاي رونويسي ها و ملكولهاي SnRNA و rRNA و tRNAمثل (پپتيدي را هم تعيين نمي كند، رونويسي مي شوند

RNA ردازش شده و نوشت اوليه معموال پ رو) سيتوپالسميmRNA بـه مراتـب كـوچكتري شـكل مـي mRNAاز دو پايانه بالغ ترجمه شده و بخشهايي با طولهاي متفاوت mRNAتنها بخش مركزي . گيرد



»43«

هم در ميتوكندري و هـم DNAدر سلولهاي حيواني، . (and 3' UTR '5 )ترجمه نشده باقي مي مانند بـوده و تعـداد ژنهـاي هـسته اي DNAيار كمتر از ميتوكندريايي بس DNAحجم . در هسته وجود دارد

زيرا وجود دارد خوانا DNA حجم كمي از در ژنوم يوكاريوتهاي تكامل يافته .محدودي روي آن قرار دارند همچنين بخش قابل توجهي از ژنوم اين نوع يوكاريوتهـا، . زيادي درون ژنها قرار دارند خواناتوالي هاي غير

به عنوان يـادآوري، شـبه ژنهـا و ي دارند كه فعال نبوده يا كال رونويسي نمي شوند توالي هاي تكرار شده ا . با تكرارهاي باال، از آن جمله اندخوانا غير DNAقطعات ژني و

: اطالعات ژنتيكي ورونويسي

(Transcription and the genetic information) و پـيش DNAپليمـراز بـا كمـك الگـوي RNA به اين صورت انجام مي گيرد كه آنـزيم RNAسنتز

مي باشند، عمل رونويسي را انجام مـي UTP و ATP ،CTP ،GTP كه نوكلئوتيدهاي RNAنيازهاي طويل شدن رشته بـا اضـافه . سنتز مي شود '3→'5 به صورت تك رشته اي و از جهت RNAاين . دهد

'3هيدروكسيل در انتهاي به گروه )UMP و GMP,CMP,AMP( منوفسفاتهشدن ريبونوكلئوزيدهاي . در حال رشد، انجام مي شودRNAرشته

ري فـسفاته مقتـضي، تـ يـدهاي از ريبونوكلئوز (PPi)اين نوكلئوتيدها در پي جدا شدن بنيان پيروفسفات قرار دارد، از ) نوكلئوتيد شروع ('5 پايانه يمشتق مي گردند به اين معنا كه نوكلئوتيدي كه در نقطه انتهاي

. تري فسفات متفاوت خواهد بود'5ئوتيدهاي رشته، به خاطر حمل يك گروه بقيه نوكل - مورد استفاده قرار ميRNA به عنوان الگوي سنتز DNAبه طور طبيعي، تنها يكي از دو رشته

دو رشته باز شده و رشته اي كه به عنوان الگو مطرح اسـت يـك هيبريـد DNAدر طول رونويسي . گيردRNA-DNA موقت تشكيل مي دهـد بـا رشـته دو رشته اي RNA در حـال رشـد در آن، همچنانكـه

مـشابه رشـته نيز داشته و تـوالي بـازي آن، '3→'5، مكمل رشته الگو است، جهت سنتز RNAرونوشت ـ DNAغير الگوي دوبلكس را و رشـته الگـو 1دني مي باشد بنابراين رشـته غيرالگـو را اغلـب رشـته خوان

.)2-11شكل (مي نامند 2دنيغيرخوان

به شكل تك RNA -2-11 شكلرشته بـاتوالي بـازي مكمـل يكـي

) رشـته الگـو (DNAرشته هاي از .رونويسي مي شود

1) Sense Strand 2) Anti sense strand



»44«

. ، مشاهده مـي شـود دني رشته خوان DNAند تنها ترادف يرگمورد شناسايي قرار چنانچه توالي هاي ژني، توالي پروموتر، در نزديكي هـر براي اتصال به (Transcription factors)فاكتورهاي رونويسي مختلفي

پليمراز، رونويسي از ژن شـروع RNAژن، مورد نياز هستند، به طوريكه به محض موقعيت يابي و هدايت و طويل شـدن آن، بـا اضـافه (rNTP)سنتز هر رشته با يك نوكلئوزيد تري فسفاته شروع شده . مي شود

مي چسبند اتفاق مي افتد، به اين معنا كه OH-'3 به كه (rNMP)شدن بنيانهاي نوكلئوزيد منوفسفاته نهايتـا يـك '3 ، يك گروه تري فسفاته خواهد داشت كه نهايتا امكان دارد تغيير يابـد و انتهـاي '5انتهاي

به طـور طبيعـي معـادل تـوالي RNAدقت داشته باشيد كه توالي . گروه هيدروكسيل آزاد خواهد داشت جهت تـوالي هـا، . و مكمل رشته الگو خواهد بود ) قرار مي گيرد T كه بجاي Uبه جز ( ژن دنيرشته خوان

بعنوان (نسبت به توالي يك ژن، توسط رشته خوانا، ديكته شده و جهت رونويسي نيز در اين امر نقش دارد را نشان مي دهـد و تـوالي هـاي بـاال دسـت و دني رشته خوان '5 يك ژن، توالي هاي پايانه '5مثال، پايانه

در .دنـ محاصـره مـي كن '5 و '3ك ژن، توالي هاي هـستند كـه آن ژن را در پايانـه هـاي پايين دست ي پليمراز مختلف وجود دارنـد كـه بـراي سـنتز گروههـاي مختلـف RNAسلولهاي يوكاريوتي، سه ملكول

RNA2-3جدول ( مورد نيازند(.

. پليمراز يوكاريوتيRNA سه گروه -2-3 جدول

Class Genes transcribed Comments

I 28S rRNA; 18S rRNA; 5.8S rRNA

Localized in the nucleolus. A single primary transcript (45S rRNA) is cleaved to give the three rRNA classes listed

II All genes that encode polypeptides; most snRNA genes

Polymerase II transcripts are unique in being subject to capping and polyadenylation

III

5SrRNA; tRNA genes; U6 snRNA; 7SLRNA;7SK RNA;7SM RNA

The promoter for some genes transcribed by RNA polymerase III (e.g. 5S rRNA, tRNA, 7SL RNA) is internal to the gene and for others (e.g. 7SK RNA) is located upstream

اهميـت . رونويـسي مـي شـوند II پليمراز RNAاكثر ژنهاي سلولي كدكننده پلي پپتيد هستند و توسط

است كه نقش هاي متعددي به عهـده دارنـد و RNAبيشتر، متوجه ژنهايي است كه محصول نهايي آنها .اعمال كاتاليتيكي به برخي از آنها نسبت داده مي شود

و عوامل رونويسي فعال غيـر هـم رديـف (Cis- acting) ( هم رديفعوامل رونويسي فعال

(Trans-acting) : RNA پليمرازهاي يوكاريوتي، به خودي خود قادر به شروع رونويسي نيستند، در عوض تركيبي از عناصر



»45«

ـ 1كوتاه توالي ه در فاصله بسيار نزديك يك ژن، بعنوان عاليم تشخيص فاكتورهاي رونويسي عمـل كـرده بيكي از گروههاي اصلي ايـن عناصـر، . هدايت و فعال مي كنند را مي چسبند كه پليمراز DNAطوري به

بعـد از . ناميده مي شـود، قـرار دارد پروموتر اغلب به صورت خوشه در باال دست توالي يك ژن، جايي كه يمـراز بـه پل RNAآنكه تعدادي از فاكتورهاي عمـومي رونويـسي بـه منطقـه پرومـوتر چـسبيدند، يـك

از يك محل كامال مشخص فعـال مـي RNAكمپلكس فاكتور رونويسي متصل شده و جهت شروع سنتز هستند، زيرا آنها توسـط ژنهـايي كـه در موقعيـت Trans-actingشود، مي گويند فاكتورهاي رونويسي

. كننـد سنتز مي شوند و بـه محـل فعاليـت خـود مهـاجرت مـي . هاي متفاوتي از ژن كدكننده قرار دارند مي شود اي DNAزيرا عمل آنها محدود به دو رشته . مي گويند cis-actingبرعكس عناصر پروموتر را

.)4-2جدول (دنكه روي آن قرار دارهـم در يـك مرحلـه ( ، رونويسي مـي شـوند II پليمر ار RNAدر مورد ژنهايي كه به طور فعالي توسط

عناصر پرومـوتر ) . گلوبين - β انواع خاص سلولي مثل خاص چرخه سلولي مثل هيستونها و هم در مورد) -25( جفت باز 25 حدود 2 يا متغيري از آن TATAAA اغلب به صورت كه دارند TATA توالييك

، مانع شروع رونويسي نمي شـود ، TATAجهش درعنصر . ميگيردباال دست محل شروع رونويسي قرار تغيير محل طبيعي نقطه شـروع رونويـسي در محل اصلي و DNA اختالل در جدايي دو رشته اما موجب . ميگردد

كه توسط فاكتورزهاي رونويسي عمومي ، تشخيص داده Cis-acting مثالهايي از عناصر -2-4جدول

.مي شوند

Cis element DNA sequence is identical to, or a

variant of

Associated trans-acting factors Comments

GC box GGGCGG Spl Spl factor is ubiquitous

TATA box TATAAA TFIID

TFIIA binds to the TFIID-TATA box complex to stabilize it

CAAT box CCAAT Many,e.g. C/EBP, CTF/NFI

Large family of trans-acting factors

CRE (cAMP response element) GTGACGTA/CAA/G

CREB/ATF family,e.g. ATF-1

Genes activated in response to cAMP

1) Short sequence elements 2) Variant



»46«

را نداشـته ، بجـاي TATA، جعبه هاي House keepingپروموترهاي بسياري از ژنها ، مانند ژنهاي ، رسـاير عناصـر مـشترك پرومـوت . مي باشـد GGGCGG دارند كه شامل توالي GCآن ، بسته اي از

عـالوه . ست محل شـروع رونويـسي قـرار دارنـد د جفت باز باال 80 ب ، بوده و اغلCAAT د جعبه جوابراين عناصر رونويسي باال دستي هم وجـود دارنـد كـه معمـوال در همـه ژنهـا فعاليـت داشـته و بعنـوان

عناصر اختصاصي تر شناسايي نيز وجود دارند كه بـه فاكتورهـاي . شناخته مي شوند 1فاكتورهاي رونويسي . معروفند 2افت ب مخصوصرونويسي

:(Enhancers) افزايش دهنده ها •

كه قادر بـه افـزايش فعاليـت رونويـسي ژنهـاي د مي گوين Cis- acting به گروهي از توالي هاي كوتاه .يوكاريوتي خاصي هستند

: (Silencers )مهار كننده ها •

.كنند عناصر تنظيمي هستند كه فعاليت رونويسي ژنهاي خاصي را مهار مي

: (Tissue – Specific Gene expression ) با اختصاص بافتيبيان ژني . ت كه در اين سلولها بيان مي شوندي اسيآنچه موجب پديداري انواع مختلف سلولي مي شود ، الگوي ژنها

عـضي انـواع در ب. تعداد زيادي از ژنهاي متفاوت را بيان مـي كننـد ) بويژه سلولهاي مغزي ( برخي سلولها ديگر سلولي ، بخش بزرگي از ژنها، به لحاظ رونويسي غير فعال مي باشند لذا واضح است كـه ژنهـايي كـه

بعضي از ايـن اعمـال ، بـين . د نبيان مي شوند ، آنهايي هستند كه فعاليت هاي سلول را مشخص مي ساز House و لذا به ايـن ژنهـا ، سلول ، ضرورت دارندعاديتمام سلولها مشترك بوده و براي فعاليت هاي

keeping باشد ، بنـا بـر ايـن بستگي داشتهبيان ساير ژنها ، ممكن است قويا به نوع سلول . مي گويند حتي در مورد ژنهايي كه وابستگي بافتي در بيان خود نشان مي دهند ، برخي رونوشت هاي ژن با سـطوح

. (Entopic Transcription )مي گردند يدبسيار پائين تري ، در تمام انواع سلول ها ، تول

: RNA (RNA Processing) پردازش بيشتر ژنهاي يوكاريوتي ، تحت يكسري واكنش هاي پردازشي قرار مي گيرد كـه شـامل RNAرونوشت

، مضافا ) RNA-Splicing( ناخواسته و پيوند مجدد قطعات باقيمانده مي شود يحذف قطعات بينابين) رونوشت هايي كه توسط اين آنزيم به وجود آمـده انـد ( II پليمراز RNAدر مورد رونوشت هاي اينكه

رونوشت اوليـه '5 به انتهاي ) متيل گوانوزين تري فسفات 7 ( يك اتصال نوكلئوتيدي بسيار اختصاصي

1) Ubiquitous 2) Tissue Specific transcription factors



»47«

(Capping) بنيانهاي آدنيالت نافزود و(AMP) از'3 به صورت يك توالي ، به انتهاي mRNA جهت .تفاق ميافتدا A يك دنباله پلي ايجاد

:RNA (RNA Splicing)پيرايش

هم ژنهاي كد كننده پلـي پپتيـد و هـم ژنهـاي كـد كننـده ( بيشتر ژنهاي مهره داران خوانايتوالي هاي به قطعاتي به نام اگزون تقـسيم مـي شـوند كـه بوسـيله ترادفهـاي ) mRNA غير از RNAملكولهاي

مكمل با كل طول RNA توليد توالي بهرونويسي . رون از هم جدا مي شوند ينت به نام ا خوانا غير ينابينيب تحـت پـردازش قـرار RNA اغلب رونوشت . منجر ميشود) رون ها ينتشامل اگزون ها و ا(ژن مورد نظر

، انتهـا RNA حذف گشته و قطعات اگزوئي RNAرونيينتگرفته و بعد از انجام واكنش هايي ، قطعات ا )2-12شكل . ( با طولي كوتاهتر بوجود مي آورند RNA ، بهم پيوسته و يك محصول 1به انتها

ــكل ــرش -2-12ش ــكاف RNA ب ــامل ش شــارج ــه موجــب خ ــدونوكلئوليتيكي اســت ك ان

ــي ــاختن بخــشهاي اينترون وبهــم RNAس .پيوستن بخش هاي اگزوني آن ميشود

2 اينتـرون –وجود توالي هاي نوكلئوتيدي خاصـي در مرزهـاي اگـزون ، بستگي دارد به RNA پيرايش GTاينترونها الزم است تقريبا هميـشه بـا : بستگي حياتي دارد GT-AGاين مكانيسم به قانوني به نام .

GTاگر چه دي نوكلئوتيدي هاي حفظ شـده . ختم شوند AGو با ) RNA در GU يا با (شروع شوند (GU) و AG رون ينتـ برخوردارند ، به تنهايي عالمتي براي حـضور يـك ا پيرايش حياتي براي از اهميت

هتوالي هاي ديگري هم درمجاورت اين دي نوكلئوتيدها ، مورد شناسايي قرار گرفته اند كه درجـ . نيستند ديگري هـم توالي حفظ شده ،عالوه براين. 13-2)شكل (را نشان مي دهندتكاملي بااليي از حفظ شدگي

1) Splicing 2) Splice Junction



»48«

اهميـت داشـته و محـل انـشعاب پيـرايش رون وجود دارد كه به لحـاظ عملكـرد در رونـد ينتا محل در(branch site) رون بسيارنزديك بوده و حدود چهـل ينت به انتهاي ا"ل معموالمحاين . ناميده مي شود

)2-13شكل .( انتهايي قرار دارد AGنوكلئوتيد ، قبل از دي نوكلئوتيد

Splice donor Splice , در موقعيت هايDNAلي هاي حفظ شده توا- 2- 13شكل

acceptor ومحل انشعاب اينترونهاي يوكاريوتهاي عالي.

: به شرح زير است پردازشمراحل مختلف (I ترون ين شروع هرا'5 برش در محل ( 5' Splice junction )

(II مله نوكلئوليتيك يك نوكلئوتيد گوانوزين انتهايي ح Splice donor site به آدنـين محـل انـشعاب . (lariat – shaped ) جهت تشكيل يك ساختمان كمند اسبي

(III ترون ين همان ا '3 برش موقعيت ( the 3' splice junction ) كه به آزاد سازي RNA اينتروني .)14-2شكل ( مي شود RNA، به صورت يك كمند اسب ، مي انجامد و موجب پيوستن قطعات اگزوني

اشاره به كمپلكس هاي Uدر اين شكل عالئم . RNA ( GU-AG Introns) پردازش-2-14شكل RNA - پروتئين به نام SnRNPS روني و ينت دارد كه در همكاري با يكديگر موجب حذف بخشهاي ا

. به يكديگر مي شوند Splice acceptor و Splice donnor اتصال



»49«

: ( Post transcription modification ) ات پس از رونويسي تغيير• : قرار مي گيرند پردازش بيشتري تحت II پليمراز RNA ، رونوشت هاي RNAعالوه بر پيرايش

:capping)(كالهك گذاري

شدر خصوص رونوشت هاي اوليه كـه ميتواننـد پـرداز . اين مرحله كمي پس از رونويسي اتفاق مي افتد بـه اولـين (m7G )ل گوانـوزين تيـ م -7بـه نـام تيلـه كننـد ، يـك نوكلئوزيـد م RNAه و توليـد شد

فـسفودي '5-'5- اضافه مي شود ، اين عمل به كمك يك پيونـد اختـصاصي RNA رونوشت '5نوكلئوتيدد از اولين نوكلئوتيـ '5 و كربن m7G از '5همانطور كه اين پيوند پلي بين كربن . استر صورت مي گيرد

رونوشـت هـاي ژنهـاي . )15-2شـكل ( (capping ) ، بـسته مـي شـود '5ورد ، انتهاي آبوجود ميsnRNA هم كالهك گذاري مي شوند اما اين كالهك ممكن است تغييرات بيـشتري هـم پيـدا كننـد .

: اعمالي كه به اين كالهك نسبت داده مي شوند عبارتند از بدون كالهـك سـريعا تخريـب mRNAملكولهاي ( '3→'5 زي مله اگزونوكلئاححفظ رونوشت از ) الف

).مي شوند از هسته به سيتوپالسم RNAسهولت انتقال ) ب RNAآسان سازي پيرايش ) ج . در سيتوپالسم mRNA به (40s) شركت در اتصال زير واحد كوچك ريبوزومي ) د

دي اختـصاصي حفـظ شـده انـد يوكـاريوتي ، بـا نوكلئوتيـ mRNA ملكولهاي '5 انتهاي -2-15شكل (Capping) فسفات ، γ خارج شده ، يك '5 از نوكلئوتيد ناحيه GMP جديد از طريق هيدروليز GTP

. خاصي بوجود مياورد ته تري فسفا– '5 -'5بوجود آمده و پيوند



»50«

: (Poly Adenylation)پلي آدنيالسيون عـد از آنكـه آنـزيم يـك موقعيـت خـاص خـتم ب III و I پليمـراز RNAرونويسي انجام گرفته توسط دو

متوقف ميگردد ، با اين وجـود ، تـشخيص موقعيـت هـاي خـتم احتمـالي مي دهد رونويسي را تشخيص ، بـه وسـيله يـك واكـنش mRNA مولكول '3 ، دشوار است زيرا پايانه هاي II پليمراز RNAفعاليت

است كه عالمتي براي شـكاف ناحيـه عنصر اصليAAUAAAتوالي: پس از رونويسي ، بريده مي شوند ،رونوشـت هـاي ژنهـاي هيـستومي وژنهـاي II پليمـراز يبراي اكثر رونوشت هـا . ( محسوب مي شود '3

snRNA نوكلئوتيـد پـائين دسـت 30-15بـرش در يـك موقعيـت خـاص ، حـدود ) . استثنا هـستند AAUAAA 2-16شكل ( اتفاق مي افتد (.

ول صدها يا هزاران نوكلئوتيد ، ادامه يافته تا اينكـه خـتم ، در يكـي از ، رونويسي به ط برش ايجاد در پي ، حـدود AAUAAA بـه محـض وقـوع قطـع ، در پـائين دسـت .چند موقعيت بعدي ، حاصـل شـود

(A) ، به طور متوالي ، در سلول هاي پـستانداران و بـه كمـك آنـزيم پلـي (AMP)بنيان آدنيالت 200 ، Aاز فعاليت هـاي احتمـالي كـه بـه دم پلـي . بوجود آورد Aك دم پلي پليمراز ، اضافه مي شود تا ي

نسبت داده مي شود ،

. يوكاريوتي ، پلي آدنيله ميشوند mRNA بيشتر ملكولهاي 3 انتهاي -2- 16شكل

:ميتوان به موارد زير اشاره نمود . به سيتوپالسم mRNA سهولت انتقال ملكولهاي -1 تخريــب ه،بــAكوتــاه شــدن تــوالي پلــي ( در سيتوپالســم mRNA يضي مولكولهــا بعــتثبيــت -2

mRNAيبستگي داشته ، اما برخي گونه ها mRNA – مثل mRNA حتي با وجود پلـي ، اكتينA ) بسيار كوچك يا بدون آن از پايداري برخورد دارند



»51«

به كمـك mRNA شناسايي اين توالي ، ممكن است موجب سهولت ترجمه شود ، اين عمل از طريق -3 .سيستم ريبوزومي مقدور ميشود

ه نميشوند ، ختم رونويسي ، ل منحصر به فردند و پلي آدني mRNAي كه در توليد ندر مورد ژنهاي هيستو RNA بـه سـاختمان دوم رونوشـت اين واكنش . رونوشت اوليه صورت مي گيرد '3باز هم با قطع ناحيه

مانند حفاظت شده در پائين دسـت و نيـز يـك 1ان يك توالي سنجاق سر بستگي دارد زيرا در اين ساختم ود را شناسايي كرده و خ ، مكمل U7snRNA از '5توالي كوتاه در همان ناحيه وجود دارد كه در پايانه

.با آن جفت باز تشكيل مي دهد

Post –Transcriptional Control of Gene) بيـان ژنـي كنتـرل بعـد از رونويـسي Expression)

، RNA، انتقال RNAتنظيم بيان اكثر ژنها در سطح رونويسي صورت مي گيرد ، اما در سطوح پردازش 210 20 در موقعيـت A به G و ترجمه نيز ميتواند انجام شود ، بعنوان مثال تبديل mRNAتخريب شـده mRNAشـت ژن پروترومبين ، باعث افزايش پايـداري رونو (UTR-'3) ترجمه نشده '3منطقه

. ميگرددماكه به نوبه خود منجر به توليد سطوح باالنري از پرومبين پالس

:(Alternative Splicing) پيرايش متناوب . بيش از يك پروتئين را كد مي كننـد يافته و پيرايش متناوب پس از رونويسي ، بسياري از ژنهاي انسان ،

ين پروموترهاي متناوب ، ممكن است موجـب پديـداري ايزوفـرم برخي ژنها، بيش از يك پروموتر دارند و ا پيرايش متناوب اگزونها ، در اگزونهاي منفردي كه در برخي ايزوفرمها وجـود . بافت شوند هاي اختصاصي

وجود پيرايش متناوب در بشر احتماال از آنجا ناشي مي شود كـه ژنـوم انـسان ، . ديده شده است نيز داردبـيش ( ر ژن داشته كه رقمي بسيار كوچكتر از پيش بيني اوليه در خصوص تعداد ژنها هزا 30تنها حدود . ميباشد ) از صد هزار

:RNA (RNA-Directed DNA Synthesis) راهنمايي با DNA ساخت

Central) بـه پـروتئين بـه ايـده اصـلي و سـپس RNA بـه DNAروند انتقال اطالعات ژنتيكـي از Dugma) ابتدا تصور مي كردند كه اطالعات ژنتيكي ، تنها از . معروف استDNA ه ب RNA منتقـل و

رتـرو (از آنجا به پروتئين ترجمه مي شود ، با اين وجود شواهدي از مطالعه تيپ هاي مشخصي از ويروس در دست است كه اطالعات ژنتيكي مي تواند گاهي در جهـت عكـس جريـان داشـته باشـد ، ) ويروس ها

بـراي سـنتز يي در سلولهاي طبيعي الگو DNA مناطقي از احتماالهمچنين . DNAه ب RNAيعني از RNA قرار گرفته واين RNA الگويي براي سنتز نوبه خود به DNA قرار گرفته و در DNA هسته اي

1) hair pin



»52«

رتـرو ويروسـي ، و توالي هاي آنكوژن هـاي انـساني ) هومولوژي ( هم خواني .ساير سلولها ادغام مي شود .مداواي بيماريهاي وراثتي انسان ، ايجاد مي كند براي درماني مهمي ريه فوق بوده و روشموئيد نظ

: پروتئينارترجمه ، پردازش پس از ترجمه و ساخت

(Translation ,Post – translational processing and protein Structure ) اي هسته اي ،به سيتوپالسم مهاجرت رونويسي شده از ژن ه mRNAمتعاقب پردازش بعد از رونويسي ،

.ودشـ مـي ديگري جهـت پـيش بـرد سـنتز پلـي پيتيـدهاي خـاص همـراه عناصرريبوزومها و ، با كرده تنها قطعه مركـزي يـك . ميتوكندريها هم داراي ريبوزوم و ظرفيت محدودي براي سنتز پروتئين هستند

تـوالي . پتيد خاص را هدايت مـي كنـد يوكاريوتي تيپيك ترجمه شده و سنتز يك پلي پ mRNAملكول ( انتهـايي ي اصوال از توالي اگزونها] UTR'3 و UTR'5 [ ترجمه نشده'3و '5 1هاي محاصره كننده

روي ريبوزومهـا mRNA در اتـصال و تثبيـت A و دم پلي '5منشاء مي گيرند و مانند كالهك ) '5و'3 .)2-17شكل ( د شركت ميكن

در يوكاريوتهـا . پـروتئين هـستند كـه دو زيـر واحـد دارنـد – RNAي بزرگـي از ريبوزومها مجموعه ها بـراي انـدازه s( دارند40s و يك زير واحد كوچكتر 60s ريبوزومهاي سيتوپالسمي ،يك زير واحد بزرگ

اولترا سانتر يفيوژ مـي باشـدونمايانگر شـكل تـوده ملكـولي درته نشيني ملكولهاي بزرگ رعتــگيري س .)است

) قطعـات خاكـستري ( خوانايي ، توالي هاي غير 3 و 1 اگزونهاي .گلوبين انسان - β بيان ژن -2-17شكل گلوبين ، ديده مي شود ولـي بـه - β ملكول mRNA از '5 و'3دارند كه رونويسي شده و در پايانه هاي

ـ . پلي پپتيد خاصي ترجمه نمي شوند يرسـد در اطمينـان از شـده اي بـه نظـر م ا چنين مناطق ترجمه ن

1) flan king sequence



»53«

نوكلئوئيد منطقه ترجمه ناشـده 3، اولين UAAكدون ختم . برآيند باالي ترجمه ، اهميت داشته باشند انتهـاي تيـونين آمينواسيد دارد ، امـا م 147 را نشان مي دهد ، توجه كنيد كه محصول اوليه ترجمه ، '3

.گلوبين بالغ ، به وجود مي آيد - β پردازش پس ازترجمه حذف شده و پلي پپتيد بدنبالآمينو

و داراي 5srRNA, 5.88srRNA ,28srRNa : دارد rRNA ، سـه نـوع ملكـول 60S زير واحـد نـوع 30و بـيش از واحـد 18srRNA، از يـك 40s زير واحد . نوع پروتئين ريبوزومي است 50حدود

هـاي ز آمينواسيدها ،از طريق كـد ا متشكلتشكيل يك پلي پپتيد .پروتئين ريبوزومي تشكيل شده است در تـوالي خطـي ) كـدون هـا (دسـتجات مناسـب سـه نوكلئوتيـدي . ژنتيكي سه حرفي انجام مـي شـود

mRNA روند كد برداري . برداري مي شوند كه اسيدهاي آمينه منفرد را مشخص ميسازند د به نحوي كصي به طور كوواالن متـصل اسـت و كه به هريك ، امينو اسيد خاtRNA از طريق گروهي از مولكولهاي

مختلفـي tRNAملكولهـاي . سنتتاز خاص ، انجام مي شود tRNAنيز به كمك يك آنزيم آمينو آسيل ).2-18شكل ( به اسيدهاي آمينه مختلف متصل ميشوند

.، مورد بهره برداري قرار مي گيرد آنتي كدون– كد ژنتيكي از طريق شناسايي كدون -2- 18شكل

، '3→'5 شـده و در جهـت آغاز (AUG) ، از يك نقطه شروع ترجمه mRNA نوكلئوتيدها در توالي

، توسط آنتي كدون مكمـل mRNAادامه ميابد تا به يك كدون ختم در همان رديف برسد ، هر كدون ايـن آمينواسـيد ،بـه آدنـوزين . شناسـايي مـي شـود ل اسيد آمينه خاص اسـت ، م كه حاtRNA يك

نوكلئوتيـدي 3، يـك تـوالي tRNAهر. به طور كوواالن پيوند خورده است tRNAاز ملكول '3انتهاي ،قـراردارد ،ايـن محـل tRNA خاص به نام آنتي كدون دارد ، اين تـوالي در مركـز يكـي از بازوهـاي آن

م خـاص كـه الز ه آمين اسيد براي هر. فراهم ميسازداختصاصي بودن ملكول را براي خواندن كد ژنتيكي ، آنتي كدون مكمل جفت بـاز بااست در رشته پلي پپتيد در حال رشد قرار گيرد ، كدون مربوطه ، بايستي



»54«

را به كمـك پـروتئين هـاي '5 ريبوزومي ، كالهك 40S ابتدا زير واحد ، در مدلي از ترجمه .تشكيل دهد ا كـدون را تـ mRNAخاصي كه به كالهك مي چسبند تشخيص مي دهد سپس زير واحد مزبور ، كـل

، كدون شروع خواهد بود ، اين كدون ، تنها وقتي به عنوان AUG معموال اولين .ختم بازخواني مي كند . قرار گيرد GCCPUCCAUGGكدون شروع ، شناخته مي شود كه در توالي مناسبي ،

، به جـاي در موارد اندكي . ( نمايانگر اسيدآمينه متيونين مي باشد ) اكثر مواقع ( AUG كدون شروعAUG ازACG،CUG يا GUGاستفاده ميگردد . (

ميĤيـد و پـوريني كـه ترجيحـا AUG است كه پـس از Gمهمترين شاخص هاي اين توالي ، نوكلئوتيد صحيحي در رشته پلـي بطور هن آمي اسيدهايه نتيجدر . داردآدنين بوده و قبل از آن سه نوكلئوتيد قرار

، در حـال ورود نـه اسيد آمي مين آ گروه . واكنش تراكمي قرار مي گيرند پپتيد در حال رشد از طريق يك با گروه كربوكسيل آخرين امينواسيد وارد شده ، واكنش داده و يك باند پپتيدي بين بنيانهاي آنها بوجود

.پپتيديل ترنسفرازي زير واحد بزرگ ريبوزومي صورت مي گيرد فعاليت اين عمل به كمك . د ايمي

: (The Genetic code )تيكي كد ژن كـد ممكـن 64بنـابر ايـن . ميـشود تشكيل آلي چهار باز بوده و از تركيب متفاوت كد ژنتيكي سه حرفي

ممكـن اسـت سـه كـد در نتيجه براي هر اسيد آمينـه . مختلف اختصاص يابد آمينه اسيد است به بيست در مورد كـدهاي (ي مثل متيونين يا تريتيوفان ، معين آمينه اسيدهاي. وجود داشته باشد ژنتيكي مختلف

6تنها با يك كدون شناسايي مي شوند اما بعـضي ديگـر ماننـد لوسـين وسـرين ، بـا ) ژنتيكي هسته اي ).2-19شكل ( كدون تشخيص داده مي شوند

4 بـه هـا جع . كدهاي ژنتيكي هسته اي و ميتوكندريايي ، شبيه اند امـا يكـسان نيـستند -2-19شكل ،كدوني را كه در هسته و ميتوكندري سلولها ي پستانداران به شكل متفاوتي ، مورد استفاده قرار ميگيرند

ــه جــاي ســه كــدون خــتم ــابراين كــدهاي ميتوكنــدريايي ب ــشان ميدهنــد بن چهــار كــدون خــتم، ن(AGG,AGA,UAG,UAA)، ــان ــدون تريپتوم ــدون (UGG,UGA)دو ك ــك ك ــاي ي ــه ج ، ب



»55«

ـ چهاركدون آرژ بـه ) AUG,AUA(متيـونين دو كـدون بـراي ، (CGU,CGG,CGC,CGA) يننسومين بـاز از . هستند (AUU,AUC) داراي دو كدون ايزولوسين ،و بجاي سه كدون جاي يك كدون

(N) هر نوع بـازي و معين شده است اي فوق موجب تشكيل چندين كدون براي اسيد آمينه يكدون ها يك تبديلدر ساير موارد....) و Gly = GGN و Pro=CCN (ود جايگزين شميتواند در اين محل

شـود مي هاي يك اسيد آمينه ن وع كدوــب تنــ موج(Py) يــميدين يه هر نوع پيري(Pu) ورين ــباز پ )Lys=AAPu وAsn=AAPy . (

tRNA نـوع 30بـيش از . ي وجود دارد كمترtRNAتعداد ملكولهاي ، موجودنوكد64 در مقايسه با .ميتوكندريايي وجود دارد tRNA نوع 22سيتوپالسمي و

از G-C و A-u جفت شدن كدون و آنتي كـدون در خـصوص : (wobble hypothesis) تئوري وبل اسـتثناء در مـورد موقعيـت سـوم بـاز يـك كـدون اما.دنقانون نرمال در اولين دو باز كدون تبعيت مي ك

. مي تواند اتفاق بيافتد هم G-U جفت شدن رخ داده و"ووبل" ، ميتونين با يك گـروه سو يكازترجمه تا رسيدن به يك كدون ختم ادامه ميابد ، اولين محصول ترجمه

– C پايانـه ( و در سوي ديگر يك اسيد آمينه با گـروه كربوكـسيل آزاد ) ترمينال – Nپايانه (آمين آزاد . خواهد داشت) ترمينال

از كمتـر غالبـا ( UTR'5 ، عـالوه بـر كالهـك .ترل ترجمه ، اتـصال ريبـوزوم اسـت اولين مرحله در كن2oobp ( 3 و'UTR ) 5 معمـوال بـسيار طـويلتر از'UTR ( هـم نقـش هـاي اساسـي در اسـتفاده ازmRNA تعدادي از عناصر . براي ترجمه ايفا مي كنندGis-acting هم در روند ترجمه دخالت دارند .

شناسايي شده اند ، هم كه به اين عناصر مي پيوندند Trans-actingاردي از فاكتورهاي عالوه بر آن مونـشان سطح ترجمه افزايش جهت ياحتمال هم كنشييكديگر بربا UTP'3و 'UTR 5 توالي هاي .

. ميدهند3' UTRپايـداري ، بـراي كنتـرل ترجمـه عالمتي نقشي كليدي در تنظيم ترجمه داشته و mRNA و

ماشين سنتز پروتئين ميتوكندري ، شبيه به همـان سيـستم در .جايابي آن در اين منطقه ايجاد مي كند مثال ريبوزومهاي ميتوكندريايي داراي دوزير واحـد مـي باشـند كـه زيـر .ريبوزومهاي سيتوپالسمي است

و 16srRNA و چندين پروتئين ، و زير واحد كوچـك آن واجـد 23srRNA واحد بزرگ آن ، از يك بااينحال مي بينيم كه محصول ژنهاي هسته اي و ميتوكندريايي با هـم . تعدادي پروتئين ريبوزومي است

10 حـدود tRNA نوع 22 وrRNA دو ملكول ( تز ميشود ن در ميتوكندري سRNA: تركيب ميشوند زمهـاي ريبو، توسـط ، در حاليكـه پـروتئين هـا توسـط ژنهـاي هـسته اي ، كـد شـده ) mRNA نـوع

tRNA امينـو اسـيل 22 پليمـراز ، RNA (وارد ميتوكنـدري مـي شـوند سيتوپالسمي ترجمه شـده و ) . پروتئين ريبوزومي 80 سنتتاز و حدود



»56«

:تغييرات پس از ترجمه پروتئين ها( post- translational modification of proteins)

گيرنـد كـه شـامل اتـصال كـوواالني گروههـاي محصوالت اوليه ترجمه ، اغلب تحت تغييراتي قـرار مـي اين تغييرات ممكن اسـت يـك . شيميايي به رشته پلي پپتيد چه در سطح ترجمه يا پس از آن مي باشد

يـا ...) يالسيون و رهيدروكـسيالسيون ، فـسفو ( ي آمينـه تغيير شيميايي ساده رشته هاي جانبي اسـيدها . باشددرات يا ليپيدياضافه شدن انواع مختلفي از گروههاي كربوهي

N – ين زنجيـره مـ گوسـاكاريدي بـه گـروه آ ي انتقال يـك تـوالي ال به در بيشتر موارد ،:1 گليكوزيالسيونتـوالي اليگوسـاكاريدي . گفتـه ميـشود در داخل شبكه آندو پالسمي .Asn) ( آسپاراژينجانبي بنيان يك

ختلف در دسـتگا ه گلـژي جـايگزين مـي بور ، تحت تغيير بعدي قرار گرفته و توسط منوساكاريدهاي م زم .شوند

O- ان ها پروتئين هايي هستند متـصل بـه گليكـوز آمينـو گليكـان كـه كليگپروتئو: 2 گليكوزيالسيونيكـي از . معموال دسته اخير، واحدهاي تكراري دي ساكاريدي واجد گلوكز آمين يا گاالكتوز آمـين دارنـد

. تريكس خارج سلولي اند ما تئوگليكان ها تركيباتوشناخته شده ترين پر ترمينال اتفاق مـي افتـد و شـامل گروههـاي – Cمعموال در سيستئين هاي نزديك به : 3پرينيالسيون

4بسياري از پروتئين ها كه در انتقال عالئـم سـلولي . مي باشد (C20) ژرانيل – و ژرانيل (C15)نزيل رفا – C ژرانيـل در –يـل و يـا يـك واحـد ژرانيـل زنشركت مي كنند و پروتئين هاي هدف ، يك واحـد فار

.ترمينال خود دارند اتـصال : در نفوذ يك پروتئين در اليه خارجي غشايي پالسمايي از مكانيسم متفاوتي اسـتفاده مـي شـود

. به پروتئين موجب فرو رفتگـي در غـشاء مـي گـردد (GPI) وزيتول اينديل ييك گروه گليكوزيل فسفات . نفوذي در فضاي خارج سلولي قرار مي گيرد GPIوتئين به جز تمامي بدنه اين پر

: (Post translational cleavage ) هاي پس از ترجمه برش

محصول اوليه ترجمه هم ممكن است از داخل برشي را تحمل كرده و محصول كوچكتر بـالغي را بوجـود ،حـذف گلوبين شاهد آنيم - βور كه در سنتز نين آغازين ، از محصول اوليه ترجمه آنط تيوگاهي م . آورد

در بلوغ بسياري از پروتئين ها ، برشهاي پلـي پپتيـدي بيـشتري را هـم ميتـوان . )17-2شكل ( ميشود ، يانتظار داشت مانند آنچه كه در مورد پروتئين هاي پالسما ، هورمونهـاي پلـي پپتيـد ، نـورو پپتيـدها

و نيـز پلـي مترشـحه بعنـوان مثـال ، تمـامي پلـي پپتيـدهاي . فاكتورهاي رشد و غيره مشاهده ميـشود سـنتز شـده و بـه . مانند آنها كه در سيتوپالسم ( ي كه از غشاهاي داخل سلولي عبور مي كنند يپپتيدها

1) N- Glycosylation 2) O- Glycosylation 3) Prenylation 4) Signal transduction



»57«

داراي يـك تـوالي ابتدا به صورت پيش سازهايي ، سـاخته مـي شـوند و ) ميتوكندريها منتقل مي شوند ترمينال خود هستند كه عالمتي جهت شناخت محلهـاي عبـور از – Nدرپايانه ) توالي راهنما ( 1عالمتي

. پس از آنكه پپتيد عالمتي از پلي پپتيد اصلي حذف شد ، تخريـب ميگـردد . غشاهاي سلولي مي باشند كد ممكن است بيش از يك زنجيره پلي پپتيدي فعال را mRNAعالوه برآن در برخي موارد يك ملكول

ش ساز بزرگ مد نظر با شـد ب زماني اتفاق مي افتد كه برش پروتئوليتيك يك پلي پپتيد پي اين مطل كند .) 2-20شكل (

سنتز انسولين ، چندين برش بعد از ترجمه پيش سازهاي پلي پپتيد را به دنبال دارد - 2- 20شكل

:ترشح پروتئين ها و صدور آنها به مكانهاي خاص درون سلولي

ريبوزومهـاي ميتوكنـدريايي بـراي فعاليـت در ميتوكنـدريها الزمنـد بـا كمـك ن هاي سنتز شده پروتئي. دارنـد مـشابهي سنتز شده و فعاليت د كه توسط ريبوزومهاي سيتوپالسمي هستنهايي پروتئين متقابال،.

هورمونهـا مانند ( دهاين پروتئين ها ممكن است از سلولي كه در آن ساخته شده اند به خارج آن ترشح ش هيـستونها ، ( هـسته ماننـد به مكانهـاي خـاص درون سـلولي ويا ) بين سلولي عالمتي يو ساير ملكولها

RNA و DNA پليمرازهــا ، فاكتورهــاي رونويــسي ، پــروتئين هــاي پــردازش RNA( ، ميتوكنــدري )پراكـسي زوم هـا و ، ) پروتئين هاي ريبوزومهاي ميتوكندري ، بسياري از تركيبات زنجيره تنفسي و غيره

ناميك عالمت خاص موقعيت يابي در ساخت بايد گذر از غشاء يك ارگانل سلولي براي . منتقل شوند غيرههر پلي پپتيد وجود داشته باشد تا بتواند به محل صحيح فرستاده شود معموال عالمت موقعيـت يـابي بـه

بـه ومـي گوينـد ) توالي راهنمـا ( تي اغلب به آن توالي عالم كهشكل يك توالي كوتاه پپتيدي مي باشد .از آن پروتئين حذف مي شود كمك يك پپتيداز عالمتي خاص

1) Signal sequence/ leader sequence

فصل سوم وراثتمي و كروموزاساس

وراثت كروموزومياساس: فصل سوم

گروه ژنتيك، دانشكده پزشكي دكتر قادريان،:تدوين و تاليف 1388 بهار –اول فارسي ويرايش

»59«

طالبفهرست م

صفحه عنوان

58.....................................................................................ياساس توارث كروموزوم 59...........................................................................................................مقدمه

60.......................................................................................... انسان ي كروموزوم ها 60.......................................................................................................ي مورفولوژ 62......................................................................................................ي طبقه بند 64............................................................................................ كروموزوم ينامگذار

66.........................................................................................ي جنسي كروموزوم ها 66................................................................ي جنس ي و كروموزوم ها ياختالالت اتوزوم

66............................................................... آنها ي ها ي و ناهنجار ي جنسي كروموزوم ها 66..........................................................................ت ي جنس نيي تعي كروموزوم يمبنا Y....................................................................................................67وزوم كروم

67..........................................................................ي مثلد ي تول ستم ي سي شناس نيجن SRY..........................................................................70 ضه،ي بي كننده نيي ژن تع 70...................................................................... در اسپرماتوژنز Y وابسته به يژن ها

X...................................................................................................71 كروموزوم X................................................................................71 فعال شدن كروموزوم ريغ



»60«

مقدمهداريد كه زندگي پر از چيزهايي است كه فكر مي كنيد بزرگند، چرا كـه زنـدگي سرشـار از چيزهـايي نپن"

".است كه شما معموال فكر مي كنيد كوچك و حقيرند وولف ويرجيينا

مي تواند به عنوان الگوي پايـه اي باشـد كـه يـك برنامـه DNAمولكولي يا ريز ميكروسكوپي، در سطح بسته بنـدي مـي كروموزوم ها در قالب DNA . كاري براي تشكيل و حفظ يك ارگانيسم فراهم مي كند

هـا، شود و در سطحي بسيار ساده تر، آنها مي توانند به عنوان تشكالتي از زنجيره هاي طويل مـارپيچ ژن ، كروموزوم ها مي تواننـد در طـي تقـسيم سـلولي بـا اسـتفاده از DNAبر خالف . مورد توجه قرار گيرند

ميكروسكوپ نوري قابل مشاهده گردند كه تحت اين شرايط آنها بصورت ساختمان هاي رشته اي شكل يا ) پيكـره (زومـا و ) رنـگ (= كرومـا از واژه يونـاني واژه كرومـوزوم . پيكره هايي رنگي نشان داده مي شوند

.گرفته شده استكروموزوم ها، فاكتورهايي هستند كه بوسيله آنها مـي تـوان يـك گونـه را از گونـه ديگـر تـشخيص داد و

رفتار آنها در تقسيم سـلولي سـوماتيك در . اطالعات ژنتيكي را از يك نسل به نسل بعدي منتقل مي كنند نـده آن اسـت كـه هـر سـلول دختـر، يـك سـري كامـل از ، روشي را فراهم مي كند كه تضمين كن ميتوز

به طور مشابه، رفتار آنها در طي تشكيل گامـت در ميـوز نيـز، ايـن . اطالعات ژنتيكي را دريافت مي نمايد . توانايي را ايجاد مي نمايد كه هر تخمك يا اسپرم بالغ، يك سري واحد از ژن هاي والدي را داشـته باشـد

. هستند كه تكثير و حفظ يك گونه را تسهيل مي نمايندكروموزوم ها، ابزار دقيقي، بـه 1950تا پيش از دهه . ناميده مي شود سيتوژنتيكمطالعه كروموزوم ها و تقسيم سلولي، تحت عنوان

كروموزوم است و جنسيت انسان بوسيله تعـداد 48طور اشتباه عقيده بر آن بود كه هر سلول انسان واجد بدنبال پيشرفت تكنيك هاي معتبـر تـر . ر تخم حاصل از لقاح تعيين مي شود موجود د Xكروموزوم هاي

براي بررسي كروموزوم هاي انساني، مشخص شد كه تعداد صحيح كروموزوم ها در انـسان، 1956 سال در Y موجود در سلول به حضور كروموزوم X عدد مي باشد و مذكر شدن بر خالف تعداد كروموزوم هاي 46

چنين معلوم شد كه ناهنجاري در تعداد و ساختمان كروموزوم به شدت مي تواند رشـد و هم. وابسته است .تكامل طبيعي را مختل كند

كروموزوم هاي انسان مورفولوژي

در سطح ريزميكروسكوپي، كروموزوم ها واجد مجموعه اي از جزئيات بـسيار زيـاد و متـشكل از ابرمـارپيچ . م پيچيـده اي در قالـب يـك سـلنوئيد ديـده مـي شـوند د كه به صورت شبكه به هـ ـ هستن DNAهاي

كروموزوم ها مي توانند در زير ميكروسكوپ الكتروني مشاهده شوند كه مورفولوژي تقريبا نامنظم و شفاف هــر چنــد، بيــشتر دانــش مــا از ســاختمان كرومــوزوم هــا بــا اســتفاده از ). 3-1شــكل (شــده اي دارنــد



»61«

جذب مي شوند و DNAنگهاي خاصي به طور انتخابي بوسيله ر. ميكروسكوپهاي نوري بدست آمده است كروموزوم ها در طي تقسيم سلولي بهتـر ديـده مـي . تشخيص كروموزوم هاي هر فرد را ممكن مي سازند

شوند چرا كه در بيشترين حد متراكم شده اند و ژنهاي سازنده در اين مدت به طور موقت، رونويسي نمـي . شوند

يــا ) chromatides (كروماتيــدومــوزوم مــي توانــد بــا دو رشــته ديــده شــود كــه در ايــن زمــان هــر كر در طـي DNAناميده مي شوند، و نتيجه همانندسـازي ) sister chromatids (كروماتيدهاي خواهري

اين كروماتيدهاي خواهري در نقطه منقبض شده اوليـه اي بـه .چرخه سلولي مي باشند ) تزسن (Sمرحله تكـراري و DNAسـانترومرها، واجـد چنـد صـد كيلوبـاز . ، بهم مي پيوندنـد )centromer(سانترومرنام

مـشخص هر سانترومر، كروموزوم را به دو بازوي . مسئول حركت كروموزوم ها در تقسيم سلولي مي باشند p) كوچك( و q) تقسيم مي كند) بلند.

. وكروماتيدهاي كـامالً مـشخص رانـشان مـي دهـد ميكروگراف الكتروني ازكروموزمهاي انساني كه سانترومرها -3-1شكل

(Courtesy of Dr Christine Harrison. Reproduced from Harrison et al 1983 Cytogenet Cell Genet 35: 21-27 with permission of the publisher, S. Karge Basel.)



»62«

ها، يك نقش حياتي در بستن پايانـه تلومر. ناميده مي شود ) telomere (تلومر نوك هر بازوي كروموزوم، تلومرها، در طي دوران تكامل در انـسان . هاي كروموزوم ها و حفظ تماميت ساختماني آنها بازي مي كنند

. مـي باشـند TTAGGGبه شدت حفاظت شده اند و داراي تعداد زيادي از تكرارهاي پشت سرهم توالي رشته بلند را جـايگزين مـي كنـد، در غيـر '5 پايانه ازتلومر، يك آنزيم به نام DNAدر طي همانندسازي

اين صورت اين رشته به تدريج كوتاهتر مي شود تا به يك طول بحراني برسد كه سلول ديگـر نمـي توانـد اين در حقيقت بخشي از فراينـد پيـر شـدن طبيعـي سـلولي . تقسيم شود و بنابراين پيري ايجاد مي شود

امـا در سـلولهاي تومـوري، . بـار تقـسيم شـوند 60 تا 50نيستند بيش از است چرا كه بيشتر سلولها قادر .فعاليت تلومراز افزايش مي يابد كه باعث بقاء طوالني مدت و غير طبيعي سلولي مي شود

اگر سانترومر در مركـز . از لحاظ مورفولوژي، كروموزوم ها براساس موقعيت سانترومر طبقه بندي مي شوند آكروسـانتريك ، در صـورتيكه در انتهـا باشـد، )metacentric(متاسـانتريك شـد، كروموزوم واقع شده با

)acrocenteric ( ،ــد ــا باش ــانترومر و انته ــين س ــت ب ــانترومر در موقعي ــر س ــانتريك و اگ ــاب متاس س)submetacenteric ( ناميده مـي شـوند ) كرومـوزوم هـاي آكروسـانتريك، بعـضي اوقـات ). 3-2شـكل

ناميده مي شوند و باعـث تـشكيل هـستك در ) satellite(رند كه ماهواره ضميمه هاي ساقه اي شكلي دا ريبـوزومي مـي RNAمي شوند و واجد نسخه هاي تكراري چندگانه ژن هاي ) استراحت(اينترفاز سلولي

.باشند

طبقه بندي پيـشگامان عرصـه . هر كروموزوم نه تنها در موقعيت سـانترومر، بلكـه در طولـشان نيـز بـا هـم متفاوتنـد

،سيتوژنتيك، كروموزوم ها را براساس سه پارامتر طول، موقعيت سانترومر و وجود يا عدم وجود ماهواره ها :نـد ه ا بر اساس مورفولوژي كلي تقـسيم كـرد A-G، يا حداقل آنها را به زير گروه هاي نموده اند شناسايي

)3-1،A 4-5؛،B ؛X+12-6،C 13-15؛،D 16-18؛،E 19-20؛،F ؛Y 21-22و،G () ــدول در . )3-1جــ جفت اتوزوم و يك جفت كروموزوم جنـسي 22 كروموزوم است كه از 46انسان هسته سلول طبيعي واجد

)XX در زنان و XY يك عضو از هر جفت آنها، از يكـي از والـدين گرفتـه . تشكيل شده است ) در مردانيـده مـي شـوند در حاليكـه نام) diploid (ديپلوئيد كروموزوم دارند، 46سلولهاي سوماتيك كه . مي شود

اعـضاء يـك جفـت . هـستند ) haploid(ي هاپلوئيـد كروموزوم دارند، 23كه ) تخمك يا اسپرم (گامت ها .ناميده مي شوند) homolog (همولوگكروموزوم، به عنوان



»63«

گروه بندي كروموزم هاي انساني-3-1جدول

صورت متاسنتريك، ساب متاسنتريك يا آكروسنتريك تعريف مي شوند كروموزم ها از لحاظ مورفولوژيكي به- 3- 2شكل

.كه به موقعيت سانترومر بستگي دارد

ما را قادر به تشخيص بـسيار دقيـق هـر كرومـوزوم و تعيـين ناهنجـاري هـاي يابداع نواربندي كروموزوم و پـروتئين DNAاين تكنيك همچنين نشان مي دهد كـه كرومـاتين، تركيـب . وزومي ظريف كرد ــكرم

ــرد، واجــد دو شــكل اصــلي اســت ــي گي ــر م ــا را در ب ــوزوم ه ــه كروم ــستون ك ــاي هي ــاتين. ه يوكروم)Euchromatin ( بـر خـالف آن، . كمتر رنگ مي گيرد و واجد ژن هايي است كه فعاالنه بيان مي شـوند

عـال تكراري بيان نشده و غيـر ف DNA و از ، تيره رنگ مي شود)Heterochromatin (هتروكروماتينو ) ماننـد سـانترومر ( هتروكرومـاتين Constitutive هتروكروماتين هـا بـه دو دسـته .تشكيل شده است

Facultative مانند ( هتروكروماتينBarr boob (تقسيم مي شوند. تعداد كل كروموزوم ها در ارگانيسم هاي مختلف به طور قابل توجهي متفاوت اسـت امـا بـراي هـر گونـه

كرومـوزوم بـه 46 حاليكه بوزينه كوچك آمريكايي و ميمون هاي خـاص بـا داشـتن در. خاص، ثابت است شـامپانزه، گوريـل و : انسان شباهت دارند، نخستين هاي عالي تر، رابطه نزديكتري بـا انـسان دارنـد مثـل



»64«

در بين اين نخستين ها، كروموزوم هاي شامپانزه، بيـشترين شـباهت را . كروموزوم دارند 48اورانگوتان كه انـسان و شـامپانزه DNAبـين % 1اين امر براساس اين حقيقت است كه تنها يك تفـاوت . به انسان دارد

انـسان محـصول الحـاق دو كرومـوزوم 2يك توافق عمومي وجود دارد كـه كرومـوزوم شـماره . وجود دارد وارونگـي هـاي شامپانزه مي باشد و بسياري از تفاوتهاي ديگر بين اجزاء كرومـوزومي در دو گونـه، بـدليل

اين تحقيقات كه بوسيله زيست شناسان مولكولي انجام شده است، بـه . پاراسانتريك و پري سانتريك است .تعيين نقشه و كلون سازي ژنها در انسان كمك شاياني مي نمايد

مونامگذاري كروموز

مي شود عددي تقسيم به طور قرار دادي، هر بازوي كروموزوم به نواحي مختلفي و هر ناحيه به نوارهاي متيـك نقطـه مـشخص بـر روي يـك ). 3-3شكل (كه هميشه از سانترومر به خارج شماره گذاري مي شوند

). 12q15: مثـل (، ناحيه و نوار مـشخص مـي شـود )q يا p(كروموزوم بوسيله شماره كروموزوم، نوع بازو مـي توانـد 12q15بعضي اوقات واژه ناحيه حذف مي شود؛ بنابراين

. باشد15 بر روي بازوي بلند كروموزم 12گر نوار نشان

كه بازوي كوتاه و بلند آن را نشان مي دهد و هر بـازو Xكروموزوم : 3-3شكل .به نواحي و نوارهايي تقسيم مي شوند

ــاي ــاري ه ــراي توصــيف ناهنج ــي ب ــازي مخفف ــاد س ــستم نم سي كاريوتايـپ هـاي مـرد و زن ). 3-2جـدول (كروموزومي وجـود دارد

. مشخص مي شـود XX،46 و XY،46طبيعي به ترتيب به صورت بـه صـورت 21يك مرد مبتال به سـندرم داون در نتيجـه تريزومـي

21+،XY،47 نشان داده مي شود در حاليكه يك زن با حذف بازوي ورت ـــ به ص ) هــرياد گرب ــسندرم ف (5وموزوم هاي كوتاه يكي از كر

)p5(,XX,del46 يك گـزارش كرومـوزومي . نمايش داده مي شود خوانده مي شود، نشان دهنده مردي با يك جابجايي دو طرفه اسـت كـه t،XY،46)2؛23p( )4؛25q(كه

را در بـر مـي 5، نـوار 2 در ناحيـه 4 و بازوي بلنـد كرومـوزوم 3، نوار 2 در ناحيه 2بازوي كوتاه كروموزم .گيرد

براي مثـال . ي شود نيز م FISHنتايج بررسي هاي اين سيستم نامگذاري كاريوتايپ توسعه يافته و شامل خوانده مي شود، يك زن با ريز 46و10S15D( )q11.2q11.2)(15(ish del.XX-( يك كاريوتايپ كه



»65«

مي باشد كه بوسيله آناليز هيبريداسـيون در جـا بـا اسـتفاده از يـك 2.11q15حذف در بر گيرنده ناحيه مـشخص شـده ) 10، جايگـاه 15ومـوزوم شـماره كر 10S15D) 10S15D= DNAپروب براي لوكوس

.ويلي يا آنجلمن خواهد بود -رادرين فرد احتماال مبتال به سندرم پا. است

عالئم و مخفف :(ISCN) سيستم بين المللي براي نامگذاري يافته هاي سيتوژنتيك انساني -3-2جدول هاي استفاده شده براي توصيف تغييرات كروموزمي

Symbol Definition p Short arm q Long arm pter Terminal of short arm qter Terminal of long arm cen Centromere h Heterochromation add Additional material of unknown origin del Deletion der Derivative of a translocation dic Dicentric dup Duplication fra Fragile site i Isochromosome isodic Isodicentric inv Inversion or inverted r Ring chromosome rec Recombinant from inversion or insertion t Translocation upd Uniparental disomy mat Maternal origin pat Paternal origin mar Marker chromosome of unknown origin dir Direct as opposed to inverted :: Breakage with reunion / Mosaicism (separates clones) +/- Before a chromosome number, indicates gain or loss of that chromosome ; Separates altered chromosomes and break points involved in structural

rearrangements - Indicates from and to



»66«

كروموزوم هاي جنسي بدليل نقش حياتي شان در تعيين جنسيت، كروموزوم هـاي جنـسي ناميـده مـي Y و Xكروموزوم هاي

، ابتدا به اين دليل به اين نام ناميده شد كه از عملكردش مطمئن نبودند زيرا در بعضي Xكروموزوم . شونددرايـن حـشرات، . ا مشاهده نمي شـد حشرات در بعضي از گامتهاي وجود داشت در حاليكه در ساير گامته

داشـت، در حاليكـه جـنس مـاده واجـد دو كرومـوزوم جنـسي (X)موجود نر تنها يك كروموزوم جنسي (XX) هر دو واجد دو كروموزوم جنـسي مـي جنس مذكر و مؤنث در انسان و در اغلب پستانداران، . بود ، اسـت و تنهـا تعـداد Xكتر از كروموزوم ، بسيار كوچYكروموزوم ). در مردان XY در زنان و XX( باشند

كمي از ژنهايي را حمل مي كند كه اهميت عملكردي دارند، مهمترين آنهـا فـاكتور تعيـين كننـده بيـضه شناخته شده انـد كـه در حفـظ Yژن هاي ديگري بر روي كروموزوم . معروف مي باشد SRYاست كه به

. اسپرماتوژنز، اهميت دارنددر حاليكه در مردان هر اسپرم، يا يك كروموزوم . را حمل مي كندX كروموزوم در زنان، هر تخمك، يك

X يا يك كروموزوم Y از آنجايي كه شانس تقريبا برابري وجود دارد كه اسپرم حامل . را حمل مي كندX ست حاصل از لقاح تقريبا برابر ا ؤنث يا م مذكر يك تخمك را بارور كند، تعداد تخم هاي Yيا اسپرم حامل

در حقيقت به مقدار بسيار ناچيزي نوزادان پسر معمـوال بيـشتر از دخترهـا هـستند، امـا در ). 3-3شكل ( . مي شود1:1دوران كودكي و بزرگسالي نسبت جنسي

كروموزوم هاي جنسي و ناهنجاري هاي آنها

فاوت هستند و توجه زيادي را به خود معطوف داشته اند زيرا در بين جنس ها مت Y و Xكروموزوم هاي اين كروموزوم ها . داراي الگوهاي وراثتي خاص خود مي باشند و در تعيين جنسيت اوليه نقش دارند

داراي ساختاري مشخص هستند و شكل هاي متفاوتي از تنظيم ژنتيكي دارند و در عين حال در ميوز . به توجه خاصي دارندبه داليل ذكر شده اين كروموزوم ها نياز. جنس مذكر با يكديگر جفت مي شوند

مبناي كروموزومي تعيين جنسيت

ساختمان طبيعي متفاوت كروموزوم جنسي بين سلول هاي جنس مذكر ومونث انساني براي بيش از بالفاصله پس از اينكه ارزيابي سيتوژنتيكي امكان پذير شد، مبناي . سال مورد توجه قرار گرفته است50

مشخص شد كه مردان داراي سندرم كالين . يت پديدار گرديد تعيين جنسXX/XYاصولي سيستم ، )XXY,47كاريوتايپ ( هستندY و همچنين يك كروموزومX كروموزوم و دو كروموزوم 47فلتر داراي

هستند X كروموزوم با يك كروموزوم 45در حالي كه بيشتر جنس هاي مونث داراي سندرم ترنر داراي را در رشد يك فرد مذكر طبيعي نشان Yا نقش مهم و اساسي كروموزوم اين يافته ه)X,45كاريوتايپ (

بعالوه در مقايسه با نتايج چشم گير آنيوپلوئيدي اتوزومي، اين كاريوتايپ ها تاثير نسبتا كم . مي دهند



»67«

اكنون مبناي مشاهدات در . را در مردان و زنان متضمن مي شوندXتعداد در حال تغيير كروموزوم هاي . درك مي شودY وX يولوژي منحصر به فرد كروموزوم هاي موارد ب

در حالي كه كروموزوم هاي جنسي نقش تعيين كننده اي در مشخص نمودن جنسيت اوليه دارند، تعدادي از ژن هاي واقع شده روي كروموزوم هاي جنسي و اتوزوم ها در تعيين جنسيت و تمايز جنسي

، نقش اين ژن ها در نتيجه بيماران داراي ناهنجاري در رشد جنسي در بيشتر موارد. بعدي به كار مي روند .نمايان تر گشته است كه مي تواند سيتوژنتيكي، مندلي يا تك گير باشد

Yكروموزوم و نقش آن در رشد جنسي در Yساختار كروموزوم كه (60Mb) كروموزوم كوچكي است Yكروموزوم

). 3- 4كل ش( سطوح مولكولي و ژنومي مشخص شده است

در تعيين جنسيت و در Y كروموزوم - 3- 4شكل تك تك ژن ها و مناطق دخيل . اختالالت تمايز جنسي

در تمايز جنسي، برگشت جنسي و نواقص اسپرماتوژنز .نشان داده شده اند

به Y وXدر ميوز جنس مذكر، كروموزوم هاي

طور طبيعي توسط قطعاتي در انتهاي بازوهاي و در آن منطقه ي شوندكوتاهشان جفت م

قطعه جفت . دستخوش نوتركيبي مي گردند بين 1شونده داراي يك منطقه اتوزومي كاذب

است و به اين دليل Y و Xكروموزوم هاي اين منطقه اصوال مشابه با يكديگر هستند و مي Y و Xكاذب ناميده مي شود كه نسخه هاي وابسته به

يك قطعه اتوزومي كاذب . (شبيه جفت هاي اتوزومي انجام دهند را نوتركيبي همولوگيIتوانند در ميوز X در مقايسه با اتوزوم ها و كروموزوم Yكروموزوم .) واقع شده استYqو Xqكوچكتر در انتها هاي

قابل توجه اينكه عملكردهاي نسبتا بااليي از اين . ژن است50ي است و تنها حاوي ـداراي ژن نسبتا كم . رشد گنادي و تناسلي استژن ها مربوط به

ليثجنين شناسي سيستم توليد م

به طور خالصه 3- 5 روي رشد جنيني سيستم هاي توليد مثلي مذكر و مونث در شكل Yاثر كروموزوم در هفته ششم رشد در هر دو جنس، سلول هاي زايشي اوليه از مكان فوق جنيني اوليه . بيان شده است

1) pseudoautosomal



»68«

مي كنند كه در آنجا توسط طناب هاي جنسي احاطه مي شوند تا يك خود به شيارهاي گنادي مهاجرتدر اين زمان، گناد در حال رشد كه مي تواند داراي تركيب كروموزومي . جفت گناد اوليه تشكيل شود

XX يا XYناميده مي شود2 عمل مي كند كه اغلب بي اثر يا خنثي1 باشد به صورت دو پتانسيلي . توسعه به يك تخمدان يا يك بيضه توسط عملكرد هماهنگ ژن هايي مشخص مفهوم كنوني آن است كه

حضور نداشته باشد منجر به رشد تخمدان ها مي شود Yمي شود كه به طور طبيعي زماني كه كروموزوم مسير تبديل به تخمدان دنبال مي شود . و زماني كه حضور داشته باشد منجر به رشد بيضه ها مي شود

ناميده مي شود به عنوان ) TDF (3 كه فاكتور مشخص سازنده بيضهY كروموزومسته بهمگر اينكه ژن واب .يك فاكتور كليدي عمل كرده و مسير رشد آن را به سمت جنسيت مذكر هدايت كند

ي ر به تشكيل بيضه هاي واحد لوله هابافت مركزي قاد ،)TDFبا ژن (Yروموزوم ـور يك كــدر حضتروپين كوريوني جفت، مي تواند آندروژن هاي اليديگ در اثر تحريك گنادول مي گردد و سلو4 برمني

اسپرماتوگونياي به دست آمده از سلول هاي زايشي پريمورديال در اثر چندين ). 3-5 شكل( ترشح كندميتوز متوالي، ديواره هاي لوله هاي سميني فروس را آستر مي كند كه كنار يكديگر قرار مي گيرند و

. را حمايت مي كنند5سرتوليسلول هاي د گناد تمايز يافته و به تخمدان تبديل مي شود كه اين ـه باشـ ي وجود نداشتYاگر هيچ كروموزوم

باروري انجام مي گيرد تا چند هفته ادامه مي يابد؛ كورتكس رشد مي كند، مدوال عقب 8مرحله در هفته اووگونيا كه در حدود ماه سوم آغاز شده است . يكول ها رشد مي كندلنشيني مي كند، و اووگونيا درون فو

متوقف مي شود تا اينكه اووالسيون در چند سال ديكتيوتن مي شود، اما اين روند در مرحله Iوارد ميوز )3- 6شكل (.بعد روي دهد

طرح شماتيك رويدادهاي رشدي در تعيين -3-5 شكلدرگيري ژن هاي . مونثجنسيت و تمايز گنادهاي مذكر و

واحد در مراحل رشد كليدي يا در اختالالت ژنتيكي در براي اطالعات بيشتر . كادرهاي آبي رنگ نشان داده شده اند

.به متن رجوع كنيد

1) bipotential 2) indifferent 3) testis-determining factor 4) seminiferous 5) Sertoli



»69«

طرح شماتيك روند شكل گيري تخمك ها و اسپرم ها از سلولهاي ژرمينال- 3- 6شكل

ناسلي مهاجرت مي كنند، ضخيم شدن در پل ها لوله هاي در حاليكه سلول هاي زايشي به پل هاي ت

و ) دــ ناميده مي شwolffianكه قبال (1تناسلي در حال رشد را نشان مي دهد كه لوله هاي مزونفريكسلول هاي اليديگ در جنس مذكر،. ناميده مي شوند) كه قبال مولرين ناميده مي شد (2پارامزونفريك

كند كه لوله هاي مزونفريك را تحريك مي كند تا لوله هاي تناسلي جنس بيضه جنين آندروژن توليد مي كه لوله هاي ) بازدارنده مولريعامل( سلول هاي سرتولي هورموني را توليد مي كنند. مذكر توليد شود

، لوله هاي مزونفريك وارونه مي )يا در جنين فاقد گناد( در افراد مونث. پارامزونفريك را تشكيل مي دهدتشكيل لوله معموال در ماه سوم . و لوله هاي پارامزونفريك به سيستم لوله زنانه تبديل مي شوندشوند

.حاملگي كامل مي شود، و چين 3در اوايل جنيني، اندام تناسلي خارجي از توبركول هاي تناسلي، برآمدگي هاي البيواسكروتال

اندام تناسلي خارجي مردانه تحت تاثير از اين حالت تمايز نيافته،. هاي اورتال زوجي تشكيل مي شوددر عدم حضور بيضه، اندام تناسلي خارجي زنانه بدون توجه به اينكه تخمدان . آندروژن ها رشد مي كند

.وجود داشته باشد يا خير تشكيل مي شوند

1) mesonphric 2) paramesonpheric 3) Labioscrotal swelling



»70«

SRYژن تعيين كننده ي بيضه،در سه دهه بعدي، . ان دادند را براي تعيين بيضه نشYاولين مطالعات سيتوژنتيك عملكرد كروموزوم

در اشخاص جنس وارونه Yحذف هاي مختلفي از منطقه اتوزومي كاذب و منطقه ويژه جنسي كروموزوم . استفاده شدندYpشده براي مشخص نمودن مكان دقيق منطقه تعيين كننده بيضه روي

مبادله Xp/Ypاذب در منطقه اتوزومي كI به طور طبيعي در ميوز Y و Xدر حاليكه كروموزوم هاي مي شوند، در مثال هاي نادري، تلفيق ژنتيكي در خارج منطقه اتوزومي روي مي دهد و منجر به دو

هر يك از اين اختالالت . XY و زنان XXمردان : ناهنجاري نادر اما داراي اطالعات كامل مي شود از نظر فنوتيپي مرد هستند XX افراد. تولد روي مي دهد20,000 در 1وارونگي جنسي با شيوع تقريبا

جابجا شده به بازوي كوتاه Y هستند كه معموال حاوي توالي هاي كروموزوم XX,46و داراي كاريوتايپ X46به طور مشابه، نسبتي از افراد داراي فنوتيپ زن و كاريوتايپ . مي باشند,XY منطقه ي تعيين

. از دست داده اندYكننده بيضه را در كروموزوم قرار Yكه نزديك مرز اتوزومي كاذب روي كروموزوم ) Yمنطقه ي تعيين كننده جنسي روي (SRY ژن

، از دست مي رود، بنابراينXY,46 حضور دارد و در نسبتي از زنان XY,46مي گيرد، در بيشتر مردان تنها به طور مختصر در توسعه SRY. در تعيين جنسيت مردان استSRYنشان دهنده ي اين موضوع

يك پروتئين متصل شونده به SRY. سلول هاي پل تناسلي درست قبل از تمايز بيضه بيان مي شوديDNA را رمز مي كند كه يك فاكتور نسخه برداري بوده و ژن هاي خاصي را تنظيم مي كند كه

روي TDF معادل با ژن SRYبنابراين، با همه ي معيارهاي رشدي و ژنتيكي موجود، . ناشناخته هستند . استYوموزوم كر

همه ي موارد تعيين جنسيت غير طبيعي را توضيح نمي SRYبا اين وجود، حضور يا عدم حضور با دستگاه تناسلي مبهم در بيشتر موارد هرمافروديت هاي واقعي XXمردان % 10 در حدود SRY.دهدXX يا مردانXXبعالوه، جهش در ژن . با دستگاه تناسلي مبهم حضور نداردSRY15ول حدود مسئ

بنابراين، ژن هاي ديگري در مسير تعيين جنسيت نشان داده مي . مي باشدXY,46درصد افراد مونث .شوند

در اسپرماتوژنز Yژن هاي وابسته به

هيچ ( غير مسدود كننده 1مواردآزواسپرمياي% 10 مربوط به حداقل Yqحذف هاي درون كروموزومي در ) تعداد اسپرم پايين( شديد 2موارد اوليگواسپرمياي% 6و تقريبا ) يستاسپرمي در مني قابل شناسايي ن

ناميده مي شوند ) AZF(اين يافته ها پيشنهاد مي كنند يك يا چند ژن كه فاكتورهاي آزواسپرميا . است و Yq)AZFa , AZFbواقع شدند و سه منطقه غير همپوشاني كننده روي Yروي كروموزوم

1) Azoospermia 2) Oligospermia



»71«

AZFc (شناخته شده اند )ارزيابي مولكولي اين حذف ها منجر به شناسايي يك سري از ژن ). 3-4كل ش حاوي AZFc براي مثال منطقه حذف. هايي شده است كه ممكن است در اسپرماتوژنز مهم باشند

) حذف شده در آزواسپرميا (DAZچندين خانواده از ژن هاي بيان شده در بيضه است كه شامل ژن هاي را كه تنها در سلول هاي زايشي قبل از ميتوزي بيضه RNAمتصل شونده به مي شود كه پروتئين هاي مرد و توسط نوتركيبي 4000 در حدود يك در AZFc 1حذف هاي نوظهور. بيان مي شوند رمز مي كند

اگر چه كمتر معمول AZFb و AZFaحذف هاي . بين توالي هاي تكراري طوالني ايجاد مي شود . ت مي كنندهستند نيز در نوتركيبي شرك

در جمعيت عمومي مردان و همچنين عدم توانايي AZFرواج جهش ها، حذف ها و واريانت هاي توالي مردان سالم به علت نواقص شديد در توليد % 2تقريبا . اسپرماتوژنز آنها بايد به طور كامل مشخص شود

راي حداقل بخشي از اينها اسپرم نابارور هستند كه مي تواند به علت حذف ها يا جهش هاي نوظهور ب بايد تعيين كاريوتايپ شوند و تست مولكولي كروموزوم 2بنابراين مردان داراي ناباروري ايديوپاتيك. باشد

Yو مشاوره ژنتيك قبل از آغاز زندگي چنين زوج هايي ضروري است . در اي نوظهورهمه موارد ناباروري مردان به علت حذف هاي كروموزومي نيست براي مثال جهش نقطه

توصيف شده است كه عملكرد آن ناشناخته است اما احتماال براي ) Y) USP6Yيك ژن وابسته به ).3- 5 شكل( اسپرماتوژنز طبيعي مورد نياز است

X كروموزوم ژن را حمل مي 1100و تقريباً ) Mb155( ژنوم هسته بوده DNA از %5 انسان واجد X كروموزوم

تولرانس نسبي . معمولترين ناهنجاري سيتوژنتيكي محسوب مي شودXي كروموزم آنيوپلوئيدي برا .نمايد X را مي توان به صورت غير فعال شدن كروموزوم Xكاريوتايپ انساني براي ناهنجاري هاي كروموزوم

در جنس هاي Xتوضيح داد و اين فرآيندي است كه طبق آن بيشتر ژن هاي روي يك يا دو كروموزوم 3 . اپي ژنتيكي خاموش هستند و نمي توانند هيچ گونه محصولي را توليد كنندمونث از نظر

Xغير فعال شدن كروموزوم

آن است كه در سلول هاي سوماتيك افراد مونث X (Lyon hypothesis)تئوري غير فعال شدن در X، يك كروموزوم ) مي باشندX براي كروموزوم همي زايگوت كه اما نه در مردان طبيعي(طبيعي

غير فعال مي شود و به اين ترتيب بيان ژن هاي ) روز پس از لقاح10 تا 7تقريباً (همان زمان اوليه رشد در سلول هاي جنس مونث طبيعي، انتخاب اينكه كدام . گردد در هر دو جنس يكسان ميXوابسته به . بار كلونال انجام مي گيرداي است تصادفي كه به واسطه هر ت بايستي غير فعال شود، پديدهXكروموزوم

1) De novo 2) idiopathic 3) X chromosome inactivation



»72«

خود موزاييك هستند؛ برخي از سلول ها آلل هايي را Xبنابراين افراد مونث با توجه به بيان ژن وابسته به به ارث برده شده از مادر، درحالي كه X به ارث برده شده از پدر بيان مي كنند و برخي ديگر از Xروي

Xاين الگوي بيان ژن بيشتر ژن هاي وابسته به ). 3- 7 شكل( سلول هاي ديگر عملكردي غير از اين دارندكه همچنين تنها از يك آلل بيان مي شوند اما توسط منشا والديني مشخص مي (را از ژن هاي نقش پذير

.و همچنين از اكثر ژن هاي اتوزومي كه از هر دو آلل بيان مي شوند؛ متمايز مي سازد) شوند، نه تصادفيكه ( غير فعال در ابتدا به صورت سيتولوژيكي با حضور يك جسم هتروكروماتينيX اگر چه كروموزوم

در سلول هاي اينترفازي شناسايي شد، ويژگي هاي اپي ژنتيكي زيادي وجود ) ناميده مي شود1جسم بارهمچنين با فراهم ).3- 3 جدول( فعال و غير فعال را از هم متمايز مي سازندXدارند كه كروموزوم هاي

، اين ويژگي ها مي تواند به صورت تشخيصي براي Xآوردن بينشي براي مكانيسم هاي غير فعال شدن ).3-8شكل ( مفيد باشنددر موارد باليني غير فعال X شناسايي كروموزوم

تصادفي كروموزوم غير فعال شدن -3- 7 شكل

Xبه مدت . در رشد مراحل اوليه جنس مونثين مونث، كوتاهي بعد از ايجاد يك جن

به ارث رسيده پدري و Xكروموزوم هاي . فعال مي شوند) mat و patبه ترتيب (مادري

X يا Xدر اولين هفته ي جنين زايي، يك ديگر به طور تصادفي انتخاب مي شود تا در آينده از طريق يك سري از رويدادهايي كه به

ناحيه (Xq13.2 درXمركز غير فعال سازي باكس ( ر فعال شود، غي)1Mbاي حدود

غير فعال در X به عنوان Xآنگاه آن ). مشكيآن سلول و پروژني آن انتخاب شده و باربادي را

.در هسته هاي اينترفازي تشكيل مي دهد

غير فعال، به طور گسترده اي با افزودن يك گروه Xمنطقه پروموتور بيشتر ژن هاي روي كروموزوم به DNA متيل ترنسفراز، اصالح مي شود، چنين متيالسيون DNA متيل به سيتوزين، در حضور آنزيم

تفاوت . محدود مي شود و باعث تشكيل حالت كروماتين غير فعالي مي گردد CpG هاي دي نوكلئوتيد فعال و غير فعال شامل كد هيستون است و به عنوان بخش مهم Xهاي ديگر بين كروموزوم هاي

داراي macroH2Aبراي مثال واريانت هيستون . مي رود به شمارXمكانيسم غير فعال سازي موجود در سلول هاي جنس مونث را X غير فعال خيلي غني مي باشد و دو كروموزوم Xكروماتين

).3-8 شكل( متمايز مي سازد

1) Barr body



»73«

غير از يكي از آنها غير فعال X اضافي هيچ يك از كروموزوم هاي Xدر بيماران داراي كروموزوم هاي بنابراين همه سلول هاي سوماتيك ديپلوئيد در هر دو جنس مذكر و مونث، بدون در نظر .نمي شود

. فعال هستندX، موجود داراي يك كروموزوم Y يا Xگرفتن تعداد كل كروموزوم هاي

پ هاي در هسته هاي اينترفازي جنس هاي مونث داراي كاريوتايmacroH2Aشناسايي واريانت هيستون -3- 8 شكلXX،46 47 ؛, XXX ؛ XXXX، 48 و XXXXX،49 . مناطق فلورستي روشن نشانگر حضورmacroH2A مربوط

هميشه يكي كمتر از تعداد كل ) Xa( غير فعال X غير فعال مي باشند كه تعداد كروموزوم هاي Xبه كروموزوم هاي ).Brain Chadwick, Duke University Medical Centerاقتباس از ( استXكروموزوم هاي

X ويژگي هاي كروموزمي غيرفعال شدن -3-3جدول • Inactivation of most X-linked genes on the inactive X • Random choice of one of two X chromosomes in female cells • Inactive X:

o Heterochromatic (Barr body) o Late-replicating in S phase o Expresses XIST RNA o Associated with macroH2A histone modifications in chromatin

پديده ي كروموزومي مشخصي به شمار مي رود، اما همه ژن هاي Xاگر چه غير فعال شدن كروموزوم ارزيابي گسترده بيان تقريبا همه ي ژن هاي وابسته ). 3-9 شكل( غير فعال نمي شوندXروي كروموزوم

ژن ها از غير فعال شدن فرار مي كنند و بنابراين از هر دو % 15ن داده است كه حداقل نشاXبه متغيري را نشان Xديگر غير فعال شدن % 10در مجموع، . فعال و غير فعال بيان مي شوندXكروموزوم

قي مي دهند؛ بدان معنا كه در برخي از جنس هاي مونث غير فعال مي شوند اما در برخي ديگر فعال باد؛ بيشتر ـع نمي شونــ توزيXقابل توجه اينكه اين ژنها به طور تصادفي در امتداد كروموزوم . مي مانند

از غير فعال شدن مي Xq ري تانتهائقسمت بيشتر ازXp انتهائي تردر قسمت %) 50بيش از ( ژن هاموارد آنيوپلوئيدي جزئي اين يافته داللت هاي مهمي را براي مشاوره ژنتيكي در ). 3- 9 شكل( گريزند

مي تواند از اهميت باليني بيشتري نسبت به Xp دارا است چرا كه عدم تعادل ژن ها روي Xكروموزوم . برخوردار باشدXqعدم تعادل



»74«

غير فعال شده داراي ساختمان X از مطالعه كروموزوم هاي .XIST و ژن Xمركز غير فعال شدن 3- 7 شكل هاي( ترسيم شده استXq13 نزديك، در باندXqر دXغير طبيعي، مركز غير فعال شدن

است كه به عنوان لوكوس تنظيمي XIST حاوي ژن غيرطبيعي به نام Xمركز غير فعال شدن ). 3- 9 وغير X عالمت اختصاري براي نسخه هاي ويژه XIST. به شمار مي رودXو اصلي براي غير فعال شدن

غير فعال بيان مي شود؛ اين ژن در هنگام Xاست كه تنها از آلل روي ويژگي جديدي را دارا ) Xi(فعال اگر چه نحوه عمل دقيق آن . فعال در هر دو سلول مذكر و مونث خاموش استXنسخه برداري روي

يك XISTمحصول . نمي تواند در عدم حضور اين ژن رخ دهدXناشناخته است، اما غير فعال شدن mRNAغير رمز كننده است (17kb)در ارتباط نزديك با كروموزوم كه در هسته و X غير فعال و

. جسم بار قرار مي گيرد

عالمتهر . Xنيمرخ بيان ژن كروموزوم -3- 9 شكل يك ژن وابسته به Xنشانگر وضعيت غير فعال شدن

Xموقعيت نقشه تقريبي آن عالمتمكان هر . است ن ي بياژن ها. نشان مي دهدXرا روي كروموزوم

) مشروط بر غير فعال شدن( غير فعال Xنشده از ژن هاي بيان شده . درسمت چپ نشان داده شده اند

درسمت ) گريزان از غير فعال شدن( غير فعال Xاز راست نشان داده شده اند؛ ژن هاي نشان داده شده با رنگ آبي روشن ژن هايي هستند كه از غير فعال

ي تست شده شدن در تنها مجموعه از خانواده ها ومركز غير فعال XISTمكان ژن . فرار مي كنند

Xدن ــنيمرخ غير فعال ش: Carrel, Willard HFاقتباس از . ( نشان داده مي شودXq 13 .2 در) X) XICشدن -Nature 434:400 .ث نشان مي دهدــ در جنس مونXه به ــان ژن وابستــرده اي را در بيــر گستـت تغييــقابلي

404 ،2005.(

X و غير فعال شدن Xكروموزوم هاي Sexual Phenotype Karyotype No. of Active X's No. of Inactive X's

Male 46,XY; 47,XYY 1 0 47,XXY; 48,XXYY 1 1 48,XXXY; 49,XXXYY 1 2 49,XXXXY 1 3

Female 45,X 1 0 46,XX 1 1 47,XXX 1 2 48,XXXX 1 3 49,XXXXX 1 4



»75«

نشان داده شده است، غير 3-7 همانگونه كه در شكل .Xغير فعال شدن غير تصادفي كروموزوم به طور طبيعي در سلول هاي سوماتيك جنس مونث به صورت تصادفي انجام مي گيرد و Xفعال شدن

يا كروموزوم Xمنجر به ايجاد موزائيسم براي دو جمعيت سلولي مي شود كه آلل هاي يك كروموزوم داراي Xبا اين وجود ، استثنائاتي براي اين مورد در هنگام تعيين كاريوتايپ . ديگر را بيان مي كند

براي مثال در تقريبا همه بيماران داراي ناهنجاري هاي ساختمان نامتعادل . ساختمان ناهنجار وجود داردموزوم داراي ساختمان ، كرو)مانند حذف ها، دوبرابر شدن ها و ايزو كروموزوم ها (Xيك كروموزوم

غير فعال است كه احتماال بازتاب كننده انتخاب دوم در برابر سلول هاي نامتعادل Xناهنجار هميشه به علت ). 3-10 شكل( ژنتيكي است كه مي تواند منجر به بروز ناهنجاري هاي باليني قابل توجهي شود

تاثير كمي روي فنوتيپ Xكروموزوم غير طبيعي، چنين ناهنجاري هاي Xاين غير فعال شدن ترجيحي . نسبت به ناهنجاري هاي مشابه اتوزومي دارند و در نتيجه به طور مكرر تري مشاهده مي شوند

مانند جابجايي هاي اتوزومي : مشاهده مي شودXغير فعال شدن غير تصادفي همچنين در بيشتر موارد طبيعي ترجيحا غير فعال مي شود و دو Xم اگر چنين جابجايي متعادل باشد، كروموزو). 3- 10 شكل(

بخش از كروموزوم جابجا شده فعال باقي مي مانند و اين موضوع نيز احتماال به علت انتخاب در برابر با وجود اين، در فرزندان نامتعادل يك .سلول هايي است كه ژن هاي اتوزومي با آن غير فعال شده اند

را حمل مي كند وجود دارد، و اين Xه مركز غير فعال شدن حامل متعادل، تنها محصول جابجايي كاين الگوهاي غير . طبيعي فعال استXكروموزوم به طور ثابتي غير فعال مي شود؛ و هميشه كروموزم

نتايج باليني نقص ) اما نه هميشه حذف(فعال شدن غير تصادفي داراي تاثير كلي به حداقل رساندن وابستگي شديدي با نتيجه باليني دارد، Xالگوهاي غير فعال شدن چون . كروموزومي ويژه هستند

وارد ـه مــ فرد توسط سيتوژنتيك يا ارزيابي مولكولي در همXمشخص نمودن الگوي غير فعال شدن . و جابجايي هاي اتوزومي نشان داده مي شودXشامل كروموزوم

هاي اتوزومي آنهايي هستند كه ممكن مشاهده مي شود؛ جابجايي Xاغلب يك نتيجه در حاملين متعادل تنها رونوشت طبيعي . در جايگاه جابجايي ايجاد جهش نمايدXاست با گسيختن يك ژن روي كروموزوم

غير فعال مي شود، و طبيعيX ژن ويژه در بيشتر يا همه سلول ها به علت غير فعال شدن غير تصادفي جنس مونث مي شود كه تنها در مذكرهاي همي طبيعي درXبنابر اين باعث بيان صفت وابسته به

معمولي در زني X در هنگامي كه فنوتيپ وابسته به Xچندين ژن وابسته به . زيگوت مشاهده مي شودپيام . است يافت شده باشد، شناسايي مي شودX و كروموزوم اتوزومي كروموزومكه داراي جابجايي

را X بيمار جنس مونث يك ژن با فنوتيپ طبيعي وابسته به باليني كلي اين يافته ها آن است كه اگر يككه تنها در مذكرها مشاهده مي شود، بازنمود نمايد، ارزيابي كروموزومي با درجه تفكيك باال براي آن

يافته ي يك جابجايي متعادل مي تواند بيان فنوتيپي را توضيح دهد و مكان نقشه . مورد نياز است . نشان دهدXوزوم احتمالي ژن را روي كروم



»76«

طبيعي يا جابجايي هاي X در كاريوتايپ هاي داراي كروموزوم هاي Xوم ز غير فعال شدن غير طبيعي كرومو-3-10شكل تصادفي مي شوند؛ بافت هـاي حاصـله Xمحتمل غير فعال شدن ) XX ،46(سلول هاي جنس مونث طبيعي . Xاتوزومي

با باكس آبي رنگ نـشان داده Xi( غير فعال است X پدري يا مادري Xه در آنها موزاييكي از دو جمعيت سلولي هستند ك در X و كرومـوزوم اتـوزومي كرومـوزوم يا جابجـايي )abn X( داراي ساختمان غير طبيعيXاشخاص حامل ). شده است

Xه سـلول هـا داراي را نشان مي دهد كه در آن حقيقتا همـ Xحالت متعادل يا غير متعادل، غير فعال شدن غير تصادفي تيكـي جمعيت سلولي ديگر قابل زنده ماندن نيست يا رشد نمي كند و اين به علت عدم تعادل ژن . غير فعال يكساني هستند

دو der(x) و der(A). براي اطالعات بيشتر بـه مـتن رجـوع كنيـد . مي ماند يا وجود ندارد مي باشد و بنابراين يا مغلوب .را نشان مي دهندX و كروموزوم وزومي ات كروموزوم مشتق جابجايي

فصل چهارم ناهنجاريهاي كروموزوميناپايداري ژنوم،

نجاريهاي كروموزومي ناه ناپايداري ژنوم،:فصل چهارم


»78«

بطالفهرست م صفحه عنوان

80...........................................................................................................مقدمه 80............................................................................. تعداد كروموزومي هايجارناهن 80...................................................................................................يدي پلوئيپل Autosomal Aneuploidy..................................................81 ي اتوزوميديوپلوئيآن 82....................................................................................................21 يزوميتر 84....................................................................................................18 يزوميتر 85....................................................................................................13 يزوميتر 86........................................................................ و سن مادركي ها، عدم تفكيزوميتر Sex Chromosome Aneuploidy............................87 ي كروموزوم جنسيديوپلوئيآن

87......................................................................)سندرم ترنر (X كروموزوم يمونوزوم 88............................................................................................ فلترنيسندرم كال

X....................................................................................................89 يزوميتر XXY...........................................................................................89,47سندرم 91......................................................................ي ساختمان كروموزومي هايناهنجار 92.................................................................................................... هاييجابجا 92......................................................................................... متقابلي هاييجابجا 93....................................................................................ي روبرتسوني هاييجابجا

94........................................................................................................حذف ها Microdeletion.............................................................................96 يسندرم ها

Subtelomeric Rearrangements...............................98 كي ساب تلومري هاييبازآرا Uniparental Disomy.......................................................99 يني تك والديزوميد

Duplications........................................................................100 مضاعف شدن ها Ring Chromosomes.....................................................100 ي حلقويكروموزوم ها

Inversions..................................................................................100 ها يوارونگ Isochromosomes.................................................................101 ها زوكروموزوميا

Mosaicism 101.....................................................................................سميموزا chimerism....................................................................................102 سميمريك



»79«

صفحه عنوان

102.......................................................................................ي دو اسپرميمراهايك 102..............................................................................................ي خونيمراهايك

103.......................................................يني بالي هاپي و فنوتي كروموزومي هايناهنجار 104.......................................................................................... سرطانكيتوژنتيس



»80«

مقدمه .اميده مي شود ن1مطالعه ي كروموزوم ها و ناهنجاري هاي آن ها سيتوژنتيك

در 1ناهنجاري هاي كروموزومي مسئول بخش قابل توجهي از بيماري هاي ژنتيكي هستند كه در تقريبـا از جمله علل شناخته شـده ي عقـب مانـدگي ذهنـي و اين ناهنجاريها . تولد زنده مشاهده مي شوند 150

ن خودبخـودي سـه سـقط جنـي درصد 50ناهنجاري هاي كروموزومي در . سقط جنين محسوب مي شوند بنابراين، علت مهم ناخوشي و . درصد سقط جنين سه ماهه ي دوم مشاهده مي شوند 20ماهه ي اول و در

.مرگ به شمار مي روندهمانند حوزه هاي ديگر ژنتيك پزشكي، پيـشرفت در ژنتيـك مولكـولي بيـنش هـاي جديـد زيـادي را در

هـاي نيك هاي مولكولي باعث شناسـايي ناهنجـاري براي مثال، تك .ي سيتوژنتيك ايجاد نموده است زمينهبنـابراين، .كروموزومي مانند حذف ها مي گردند كه مناطق خيلي كوچك را تحت تـاثير قـرار مـي دهنـد

توانـايي بعـالوه، . هاي كروموزومي و بيماري هاي تـك ژنـي تـا حـدي مـبهم هـستند تمايز بين ناهنجاري و فرزندان آن ها محققان را قادر نموده اسـت تـا مـشخص در والدين DNAشناسايي پلي مورفيسم هاي

اين موضوع درك ما را از مبنـاي . سازند كه آيا يك كروموزوم ناهنجار از مادر به ارث رسيده است يا از پدر .بيولوژيكي خطاها و ناهنجاري هاي كروموزومي افزايش داده است سپس .روموزومي را مورد بحث قرار دهيمدر اين فصل سعي داريم ناهنجاري هاي تعداد و ساختمان ك

تاكيد ما بر پايه مشاركت . مورد بررسي قرار مي گيرد بطور مختصرنقش تغييرات كروموزومي در سرطان .هاي جديد ژنتيك مولكولي با سيتوژنتيك مي باشد

ناهنجاري هاي تعداد كروموزوم

پلي پلوئيدي به عنوان يوپلوئيد (n or 2n) در هسته اش است ئيتا23 كروموزوم مجموعةيك تا دوسلولي كه حاوي

)euploid (ناميده مي شود )eu = ،خوبploid =بنابراين، گامت هاي هاپلوئيد و سلول هاي ). مجموعه . يوپلوئيد هستند،سوماتيك ديپلوئيد

از كروموزوم هـاي اضـافي در )تائي23يك دسته (ي كاملي ، حضور مجموعه )polyploidy(پلي پلوئيدي همچنـين . يك سلول، عموما در گياهان مشاهده مي شود و اغلب ارزش كشاورزي آن ها را بهبود مي دهد

پلوئيـدي كـه در پلـي انـواع . پلي پلوئيدي در انسان نيز روي مي دهد اگرچه در انسان رواج كمتـري دارد كرومـوزوم در 92( و تتراپلوئيدي ) كروموزوم در هسته هر سلول 69( انسان مشاهده مي شود، تريپلوئيدي

و XXX,69كاريوتيــپ هــاي ايــن دو وضــعيت بــه ترتيــب بــه صــورت . مــي باشــد) هــسته هــر ســلول92,XXXX وزوم هاي جنسي مبا اين فرض كه همه ي كرو( نشان داده مي شودX باشند، تلفيـق هـاي

). را مي توان مشاهده كردY و Xديگري ازكروموزوم هاي 1 Cytogenetics



»81«

است، سلول ها در هر مورد 23 موجود مضربي از از اين شرايطتعداد كروموزوم ها در هر يكچون با اين وجود، كروموزوم هاي اضافي مقدار زيادي از محصوالت ژن اضافي را رمز مي كنند . يوپلوئيد هستند

.كه باعث چندين ناهنجاري مانند نواقص سيستم عصبي مركزي و قلبي مي گرددناهنجاري هاي % 15نده مشاهده مي شود، اما مسئول تقريبا تولد ز 000/10 در 1تريپلوئيدي در حدود

بنابراين، اكثر قريب به اتفاق آبستني هاي .كروموزومي مي باشد كه در هنگام لقاح روي مي دهد مي مانند اصوال به مدت باقيتريپلوئيدي به صورت خود به خودي سقط مي شوند وآبستني هايي كه

عمول ترين علت تريپلوئيدي باروري تخم توسط دو اسپرم مي باشد م.كوتاهي بعد از تولد مي ميرند)Dispermy .( كروموزوم از هر يك از دو سلول اسپرم به 23 كروموزوم از تخمك و 23زيگوت حاصله

تخمك و يك جسم قطبي، كه هر يك حاوي fusionهمچنين تريپلوئيدي مي تواند با .دست مي آوردكه در ) Meiotic failure( نقص ميوزي. ا يك سلول اسپرم حاصل آيد كروموزوم هستند،و باروري ب23

.آن يك سلول اسپرم يا تخم ايجاد مي شود نيز مي تواند يك زيگوت تريپلوئيد را ايجاد نمايدو تنها خيلي نادر تر از تريپلوئيدي است در هنگام لقاح و در زمان تولد زنده، )tetraploidy( تتراپلوئيدي

تتراپلوئيدي مي . زنده و در نوزاداني كه تنها به مدت كوتاهي زنده بودند، گزارش شده استدر چند تولد تواند توسط نقص ميوزي در جنين اوليه ايجاد شود كه در آن همه ي كروموزوم هاي دو برابر شده به

د مي دو زيگوت ديپلوئيد ايجااتصال و بهم پيوستگيو همچنين از . ل دختري مي رونديكي از دو سلو .شود

Autosomal Aneuploidy آنيوپلوئيدي اتوزومي

به شرط آنكه حذف و يا اضـافه (داراي حذف و يا اضافه كروموزوم هاي مشخص مي باشند سلول هايي كه معموال تنها يك كرومـوزوم تحـت . آنيوپلوئيد ناميده مي شوند ) تايي كروموزم نگردد 23شامل دسته هاي

. ا امكان اينكه بـيش از يـك كرومـوزوم حـذف شـود يـا دو برابـر شـود وجـود دارد تاثير قرار مي گيرد، ام به طور مـشخص . باليني محسوب مي شوند يآنيوپلوئيدي هاي اتوزوم ها از جمله مهم ترين ناهنجاري ها

حضور تنها يك كپي از يك كروموزوم در ( مونوزوميناهنجاري هاي باليني كروموزومي آنيوپلوئيدي شامل مونـوزومي هـاي اتـوزومي تقريبـا . مي باشد ) سه نسخه از يك كروموزوم ( و تريزومي ) ل ديپلوئيد يك سلو

هميشه با بقاي كمي همراه هستند، بنابراين تنها تعداد كمي از آن ها در ميان اشخاص زنده متولـد شـده هاي زنـده مـشاهده در مقابل، برخي از تريزومي ها با فراواني قابل توجهي در ميان تولد . مشاهده مي شوند

اين حقيقت كه تريزومي ها نتايج با شدت كمتري را نسبت به مونوزومي ها ايجـاد مـي كننـد . مي شوند بدن مي تواند ماده ي ژنتيكي اضـافي را بيـشتر ازنقـص مـاده ي ژنتيكـي : نشانگر يك اصل مهم مي باشد

.تحمل كند است كه در اين حالت كروموزوم ها نمي nondisjunctionمعمول ترين علت آنيوپلوئيدي عدم تفكيك

يا Iعدم تفكيك مي تواند در طول ميوز). 4-1شكل ( توانند به طور طبيعي در طول ميوز از هم جدا شوند



»82«

گامت حاصله يا فاقد يك كروموزوم است يا حاوي دو نسخه از آن مي باشد و به ترتيب . روي دهدIIميوز .مي كندزيگوت مونوزومي يا تريزومي را ايجاد

در عــدم تفكيــك ميــوزي، دو كرومــوزوم -4-1ل شــكهمولوگ به يك سلول دختري مي رود به جـاي اينكـه به طور طبيعي تفكيك شود و به دو سلول دختري رود

-و بنابراين نوزادان مونوزومي و تريزومي را ايجـاد مـي .كند

21تريزومي تولد زنده 1,000 تا 800 از هر 1ر تقريبا د) XX,+21,47 يا XY,+21,47كاريوتيپ (21تريزومي

. مشاهده مي شود و آن را از جمله معمول ترين شرايط آنيوپلوئيدي با بقاي طوالني محسوب كرده است John Langdonاين تريزومي سندرم داون را ايجاد مي كند كه فنوتيپي است كه در ابتدا توسط

Down بين توصيف اين سندرم داون و كشف آن در سال سال 100تقريبا . توصيف شد1866 در سال . موجود است21 به طول انجاميد كه نشان داده شد كه نسخه ي اضافي از كروموزوم 1959طيف متغير و مشخص ظاهري در چهرة اين اشخاص قابل شناسايي است، اين تغيير ظاهري مي اگرچه

عبارتند ازچهرهاين ويژگي هاي . باشدتواند در تشخيص سندرم داون از لحاظ كلينيكي كمك كننده ، گوش هاي با اندازه كوچك و برخي upslanting palpebral، شيارهاي nasal root پايين بودن

ظاهري خاص عطا مي كند،چهره كه بهmalar و maxillary ناوقات پيچ خورده و منطقه ي پهن شد اما بنامند"مونگوليسم" آن ها را تحت عنوان برخي از اين ويژگي ها باعث شده اند تا قبال. )4-2شكل (

اي دهان برخي اوقات به پايين و گوشه هگونه ها گرد هستند. اين اصطالح براي آن ها مناسب نيستگردن كوتاه است و در قسمت گردن داراي پوست اضافي است خصوصا در نوزادان تازه .ته استشبرگ

. ست و دست ها و پاها از هم فاصله دار و كوتاه هستندپهن ا) occiput( استخوان پس سري. متولد شده كه چين -چين عميقي در كف دست خود هستندداراي درصد افراد داراي سندرم داون 50تقريبا

simian( كاهش انقباض ماهيچه اي). ناميده مي شودhypotonia ( است كه در ثابتي داراي ويژگي . كننده است كمك اين بيمارانتشخيص

در بيشتر اشخاص داراي سندرم داون ) 60 تا 25 در محدوده IQ( اندگي ذهني متوسط تا شديدعقب مي موارد عقب ماندگي ذهني در اياالت متحده همه% 10مسئول اين سندرم به تنهايي . مشاهده مي شود مي سالگي زنده50 سالگي را رد مي كنند و حدود نصف بيماران تا 10سن % 80 حدود .به شمار مي رود

. مانند



»83«

تقريبا هميشه نازا هستند؛ تنها دو مورد گزارش شده است كه مرد داراي مردان داراي سندرم داونبيشتر زنان داراي اين وضعيت مي توانند توليد مثل كنند، اگرچه . توليد مثل كرده استسندرم داون

ل است، تقريبا همه ي مواردچون توليد مثل خيلي نامعمو. نمي توانند تخمك گذاري نمايند% 40تقريبا با سندرم داون داراي مؤنثيك جنس . هاي جديد تلقي شوندجهش مي توانند به عنوان 21تريزومي

كه سپس زيگوت تريزوميك را ايجاد ( است21 درصدي توليد گامت با دو نسخه از كروموزوم 50ريسك به طور خودبخودي سقط مي شود، 21 درصد آبستني تريزومي 75با اين وجود، چون تقريبا ). مي كند

ريسك اينكه يك زن داراي سندرم داون نوزاد داراي سندرم داون را ايجاد كند به طور قابل توجهي كمتر . درصد است50از

موارد سندرم داون توسط عدم تفكيك ايجاد مي شود و بيشتر مـوارد ديگـر توسـط جابجـايي % 95تقريبا برمبناي مقايسه هاي مورفولوژي كروموزومي در فرزندان تحت تاثير قرار . هاي كروموزومي ايجاد مي شوند

در 21عدم تفكيـك كرومـوزوم % 80 گرفته و والدين آن ها، مدت طوالني بود كه تصور مي شد كه حدود روي microsatelliteاكنون ارزيابي دقيق تري با مقايـسه ي پلـي مورفيـسم هـاي .مادر روي مي دهد

اين روش نشان مي دهد كه كرومـوزوم اضـافي . الدين و فرزندان امكان پذير شده است در و 21كروموزوم درصد اين عـدم تفكيـك هـاي 75حدود . مرتبط با مادر مي باشد 21 درصد موارد تريزومي 95 تا 90در

. اتفاق مي افتدII روي مي دهد و بقيه در طول ميوز Iمادري در طول ميوز

اد داراي سندرم داون كه ويژگي يك نوز،A-4- 2ل ـشك: اين اختالل را نشان مي دهدمنحصر به فردهاي

، پوست اضافي Upslanting palpebralشيارهاي ، زبان پيش آمده و پل )epicanthicچين (پلك داخلي 21 ، كاريوتيپي از يك پسر داراي تريزومي B.پايين بيني



»84«

ح تريزوميك اسـت كـه بـا كـاهش كرومـوزوم اضـافي در يك لقا،معمول ترين علت موزائيسم در تريزومي اغلب موزائيسم باعث بيـان بـاليني ماليـم تـر يـك . برخي از سلول ها در طول ميوز در جنين همراه است

.ناهنجاري كروموزومي مي شودت مي گيرد، برخي از اشخاص ممكن است موزائيك أ كه موزائيسم از ان نشده ايبسته به زمان بندي و ر

همانگونه كه اين عبارت نشان مي دهد، اين . داشته باشندtissue-specific mosaicsيژه بافتيهاي ونوع موزائيسم تنها به بافت هاي خاصي محدود مي شود و مي تواند تشخيص را با مشكل مواجهه نمايد،

ال لمفوسيت معمو( در حاليكه كاريوتيپ ها معموال از تعداد محدودي از انواع بافت ها تشكيل مي شوندگردش به دست آمده از يك نمونه خون يا با عموميت كمتري فيبروبالست هاي به دست آمده از در هاي

). بيوپسي پوستچند برابر سندرم داون در فرزندان ايجاد به يك فرد والد مي تواند منجرردة زايندة گذار بر موزائيسم تاثير

30 سندرم داون در ميان مادران جوان تر از رخدادك اين عامل نشانگر اين حقيقت است كه ريس. شوداي شناسايي ژن ربه علت شيوع و اهميت باليني سندرم داون، تالش چشمگيري ب .است% 1سال حدود

ش هاي مولكولي مانند كلونينگ و تعيين توالي و ر.هاي خاص مسئول اين اختالل انجام گرديده است كه مسئول فنوتيپ سندرم داون هستند، مورد استفاده قرار براي شناسايي ژن هاي خاص در اين منطقه

آسان تر به دست خواهد 21 براي كروموزوم DNA و اين روند با دسترس بودن توالي كامل مي گيرند مي باشد كه يك ژن كيناز واقع DYRK1A براي عقب ماندگي ذهني در سندرم داون ژن مسئول .آمد

ژن . د اين ژن در موش باعث نواقص يادگيري و حافظه مي گرددبيان بيش از ح كه است21qشده روي نسخه ي .پروتئين پيش ماده بتا آميلوئيد را رمز مي كند) APP( ديگر واقع شده در منطقه ي مهم

احتماال مسئول رخداد ويژگي هاي شبه آلزايمر در تقريبا همه ي بيماران سندرم داون تا APPسومي از و اشخاص سندرم داون درصد كمي از موارد بيماري آلزايمر APP هاي هش ج. سالگي مي باشد40سن

.را ايجاد مي كند در ويژگي هاي شبه آلزايمر دخيل نمي باشد،APPبا تريزومي جزئي كه ژن ، كه سندرم داون را ايجاد مي كند، معمول ترين آنيوپلوئيدي اتوزومي مشاهده شده در 21تريزومي

چشمگيرترين مشكالت شامل عقب ماندگي ذهني، انسداد لوله معدي . شودتولدهاي زنده محسوب مي اضافي در 21 كروموزوم .روده اي، نواقص قلبي مادرزادي، عفونت هاي دستگاه تنفسي، و لوسمي هستند

داون مشاهده مي شود م درصد موارد سندر4 تا 2موزائيسم در .موارد از مادر به ارث مي رسد% 90تقريبا اكنون ژن هاي خاص مرتبط با فنوتيپ سندرم داون در .فنوتيپ هاي ماليم تر مشاهده مي شودو اغلب در

.حال شناسايي هستند

18تريزومي ) Edwards Syndrome( كه همچنين تحت عنوان سندرم ادوارد) XY,+18,47( 18تريزومي

تولد زنده 000/6 در 1ناميده مي شود، دومين تريزومي اتوزومي معمول مي باشد و داراي شيوع حدود



»85«

با اين وجود، در هنگام لقاح معمول تر است و از جمله معمول ترين ناهنجاري كروموزومي در ميان .است% 5 تخمين زده مي شود كه كمتر از .تولدهاي مرده داراي بدشكلي هاي مادرزادي به شمار مي رود

. به مدت طوالني زنده مي مانند18آبستني هاي تريزوميرد از سندرم داون قابل تمايز است، اما چون عموميت كمتري دارد، احتمـال تـشخيص سندرم ادوا فنوتيپ

در سـن بـارداري وزن پـايين ( داراي كـاهش رشـد قبـل از تولـد 18بيماران تريزومي .باليني آن كم است و ناهنجاري مشخص دست مي باشد كه اغلـب پزشـكان در ابتـدا آن را صخ مش چهره، ويژگي هاي )است

)4-3شكل ( .شخيص مي دهندتتا سن دوازده % 5 در چند هفته اول زندگي مي ميرند و تنها حدود 18نوزادان داراي تريزومي % 50حدود

. ماهگي زنده مي مانند. درصد كمي داراي موزائيسم هـستند . كاملي دارند 18نوزادان داراي سندرم ادوارد تريزومي % 95بيش از

آناليزهاي مولكولي نشان مـي دهنـد .ادر تاثير بسزايي در بروز اين سندرم دارد ، سن م 21همانند تريزومي حاصل بـه ارث رسـيدن كرومـوزوم اضـافي مـادر 18موارد تريزومي % 90، تقريبا 21كه همانند تريزومي

.هستند

دختربچـه سـه سـاله مبـتال بـه سـندرم ادوارد بـا چهـرة -4-3شكل كوتـاه و گـوش Palpebralمشخص شـامل سـر باريـك، شـيارهاي

خارجي كامالً نافرم به همراه روي هم قرار گرفتن انگشتان اشـاره روي قسمت انتهايي انگشت مياني دست

13تريزومي ناميده مي شود، ) Patau Syndrome( نيزكه تحت عنوان سندرم پاتائو) XY,+13,47(13تريزومي

شكلي كامال مشخص است و معموال باعث الگوي بد. تولد مشاهده مي شود000/10 در 1در حدود چشم هاي كوچك با ( microphtalmiaصورتي، -تشخيص باليني مي گردد و شامل شكاف هاي دهاني

. مي باشدpostaxial polydactylyو ) شكلي ناهنجار بقيه بيماران تريزومي در بازوي طويل. كامل دارند13 تريزومي Patauبيماران داراي سندرم % 80حدود

، ريسك داشتن كودكي با اين 21 و 18همانند تريزومي هاي . به علت جابجايي دارند13كروموزوم درصد يا بيشتر آبستني هاي تريزومي 95تخمين زده مي شود كه . شرايط با سن مادر افزايش مي يابد

. به طور خودبخودي در طول حاملگي سقط مي شوند13



»86«

تريزومي ها، عدم تفكيك و سن مادردر ميان . نشان داده شده است4-3ان مادران با سنين مختلف در شكل يوع سندرم داون در ميان نوزادش

ي به ـ سالگ35 است و تقريبا در سن 1,000/1 سال، اين ريسك كمتر از 30مادران با سن پايين تر از بيشتر . ي يابد افزايش م25/1 سالگي و باالتر به 45 و در سن 100/1 سالگي به 40ن ـ و در س400/1

ي هاي ديگر، مانند تريزومي هايي كه در آن جنين به مدت طوالني زنده نمي ماند نيز با سن ــتريزوماين ريسك يكي از نشانه هاي اوليه تشخيص پيش از تولد در ميان . مادر شيوع آن ها افزايش مي يابد

. سال است35زنان مسن تر از

شيوع با سن مادر افزايش مي يابد و خصوصا . ن در ميان تولدهاي زنده در رابطه با سن مادرشيوع سندرم داو - 4- 3شكل . }Hook EB ،Chambers GM}1977اقتباس از ( . سالگي قابل توجه مي شود35بعد از سن

يافته اند كه اين افزايش را نشان دهند مانند ايده اي كه زنان مسن تـر بـا احتمـال كاملچندين فرضيه ت

مطالعـات مـستقيم فراوانـي .متري سقط خودبخودي رادر يـك حـاملگي تريزوميـك انجـام مـي دهنـد كدر عـوض بـه علـت ناهنجاري هاي كروموزومي در سلول هاي اسپرم و تخم نشان مي دهد كـه ايـن الگـو

يادآوري مي شود كه تقريبا همه ي اووسـيت هـاي . افزايش در عدم تفكيك در ميان مادران مسن تر است تعداد كمي از اووسيت اخيرا شواهدي وجود دارد كه . در طول رشد جنيني شكل مي گيرند ثؤن فرد م يك

به همين حالـت بـاقي مـي ماننـد تـا Iآن ها در مرحله پروفاز . ها ممكن است بعدا در زندگي توليد شوند 45توسـط يـك زن بنابراين، يك تخمك توليد شده . اينكه در طول اووالسيون وارد لوله هاي فالوپ شوند

مـي توانـد عـدم Iاين دوره ي طوالني سـاكن مانـدن در پروفـاز . سال عمر دارد45ساله خودش حدود . را سبب شود، اگرچه ماهيت دقيق اين مكانيزم ناشناخته مانده استطبيعيتفكيك

ان تاثير مشخص مي سازند كه آيا مي توانند بر فراواني عدم تفكيك در زني كه بررسي شده اند، عوامل اين ها شامل سطوح هورموني، سيگار كشيدن، بيماري تيروئيد خودايمن، مصرف الكل و .گذارند يا خير

عدم تفكيك را زماني افزايش در حيوانات آزمايشگاهي مورد آخري ( مي باشد قرار گيري در معرض پرتو



»87«

همبستگي يكساني با عدم هيچ يك از اين عوامل ). قرار گيردي اشعهمي دهد كه در معرض دزهاي باال . محسوب مي شودتنها عامل مربوطهتفكيك در انسان ندارد و با اين وجود سن مادر

اگرچه سن مادر وابستگي بااليي با ريسك سندرم داون دارد، بايد اشاره شود كه تقريبا سه چهارم كودكان موضوع به علت آن است كه اكثر اين . سال متولد مي شوند35سندرم داون از مادران با سن پايين تر از

.در زنان اين گروه سني متولد شده اند%) 90بيش از ( كودكانتاثير سن پدري بر تريزومي ها را تست فرضيه اسپرممطالعات بيشماري مانند آناليز مستقيم سلول هاي

اين موضوع . اگر هم وجود داشته باشد، خيلي كم است،اثيريتوافق عمومي آن است كه چنين ت. كرده اند مذكرف اووسيت ها در طول زندگي جنسبرخالبازتاب كننده اين حقيقت است كه اسپرماتوسيت ها

.توليد مي شوند

Sex Chromosome Aneuploidy آنيوپلوئيدي كروموزوم جنسي داراي شكلي از ؤنث جنس م650 در 1 و مذكر جنس 400 در 1در ميان نوزادان تازه متولد شده، حدود

، نتايج اين كالس X نخست به علت غير فعال شدن كروموزوم .وپلوئيدي كروموزوم جنسي هستنديآنبه استثناي عدم حضور كروموزوم .آنيوپلوئيدي شدت كمتري نسبت به كالس آنيوپلوئيدي اتوزومي دارد

Xكامل مادري، همه ي آنيوپلوئيدي هاي كروموزومي در حداقل برخي موارد بقا مي يابند . )سندرم ترنر( Xونوزومي كروموزوم م

توصيف گرديد1938 در سال Henry Turner توسط X (45 , X)فنوتيپ وابسته به يك كروموزوم افراد داراي سندرم ترنر جنس هاي ). انجام گرفتOtto Ullrich توسط 1930اولين توصيف در سال (هاي از نسبت) 1 (يه ها شامل حضور متغيريافت. مي باشند هستند و معموال داراي فنوتيپ ويژه اي ؤنثم

الگويي از ) 3( و ،تخمداني) dysgenesis( و خوي بچگانه جنسي و ديسژنزقخل) 2(با قد كوتاه، صورت با شكل مثلثي، گوش هاي : ويژگي هاي بدني عبارتند از. بدشكلي هاي ماينور و ماژور هستند

.عخارجي برگشته به عقب، و گردن پرده دار وسياين % 50حدود . داراي سندرم ترنر كامال متغير استؤنثاهنجاري هاي كروموزومي در جنس هاي من

درصد 40 درصد تا 30حداقل . در لمفوسيت هاي محيطي خود هستندX,45بيماران داراي كاريوتيپ . با عموميت كمتر هستندX/46,XY,45 با عموميت بيشتر و X/46,XX,45آن ها موزائيك هاي

در ) gonadoblastomas( مستعد ، در برخي از سلول ها هستندYك هايي كه داراي كروموزوم موزائي درصد بيماران داراي سندرم ترنر ناهنجاري هاي 20 تا 10حدود . رگه هاي گنادي شان هستند

اين تغيير در ناهنجاري . مانند حذف بخشي يا همه ي بازوي كوتاه؛ دارندXساختماني كروموزوم .ي به توضيح تغيير فنوتيپي قابل توجه مشاهده شده در اين سندرم كمك مي كندكروموزوم



»88«

توسط عدم حضور يك X درصد موارد مونوزومي 80 تا 60مطالعات مولكولي نشان داده اند كه تقريبا كروموزوم جنسي به دست آمده از پدر ايجاد مي شوند كه در طول ميتوز اوليه در جنين يا در طول ميوز

تخمين زده ). را تنها از مادر دريافت مي كندX يك كروموزوم ،براي مثال، فرزند( ر روي مي دهددر پد درصد حاملگي ها وجود داشته باشد، اما سندرم ترنر تنها در 2 تا 1 در X,45مي شود كه كاريوتيپ

2000حدود 3000 تا 1

X,45بارداري هاي %) 99بيش از (بنابراين، اكثر . د تولد زنده مشاهده مي گرد1در ميان آن مواردي كه به مدت زيادي زنده مي مانند، اكثرا موزائيك هاي . قبل از تولد سقط مي شوند

مي باشد كه خصوصا ) confined placental mosaicism(كروموزومي با موزائيسم تنها در جفته حضور برخي از سلول هاي طبيعي در جنين هاي موزائيك بقاي اين احتمال وجود دارد ك.عموميت دارد

. را افزايش دهدنيجني. آناليز مولكولي آغاز شده است تا جاي ژن هاي خاص شامل شده در فنوتيپ سندرم ترنر را مشخص نمايد

كه فاكتور نسخه برداري بيان شده در اعضاي حركتي جنيني را رمز SHOX در ژن جهشبراي مثال، واقع شده Y و Xبازوهاي كوتاه قسمت انتهايي اين ژن روي. ند، باعث ايجاد قد كوتاه مي شودمي كبنابراين، عموما در دو نسخه در مردان . مي گريزدXدر منطقه اتوزومي كاذب كه از غيرفعال شدن ( است

ال مشاهده خواهد در زنان داراي سندرم ترنر، اين ژن در تنها يك نسخه فع. و زنان نسخه برداري مي شودزماني كه يك ارگانيسم ديپلوئيد فقط يك نسخه فعال از يك ژن را دارا ( haploinsufficiencyشد و

حاصله احتماال به قد كوتاهي كمك مي ) باشد و از اين نسخه فعال به ميزان كافي محصول توليد نشود .كند

از پدرشان دريافت مي كنند داراي را Xگزارش شده است كه زنان داراي سندرم ترنر كه كروموزوم را از Xباالتر و ادراك اجتماعي بهتري نسبت به آن هايي كه كروموزوم) verbal(كالمي IQنمرات

(imprinting) نقش پذيرياين تفاوت داللت بر حضور يك اثر .مادرشان دريافت مي كنند هستند Xمطالعه ي حذف هاي جزئي كروموزوم جالب اينكه،. داردXژنومي روي منطقه ي خاصي از كروموزوم

مؤنت طبيعيچون جنس هاي . فرار مي كندX شده از غيرفعال سازينقش پذيرنشان داد كه منطقه ي تنها يك مذكرنسخه هاي فعال اين منطقه را از هر دو والد خود به ارث برده اند، در حاليكه جنس هاي

، اين يافته مي تواند )هنوز شناخته نشده است Yولوگوجود هم( نسخه را از مادرشان به ارث مي برند .زن در ادراك اجتماعي و هوش كالمي داشته باشد-داللت هاي مهمي براي تفاوت هاي عمومي مرد

سندرم كالين فلتر

قبـل از درك ناهنجـاري XXY,47يك كاريوتيـپ شبيه سندرم هاي ترنر و داون، اين سندرم وابسته به شناسايي شد Harry Klinfelter توسط1942 اين سندرم كه در سال .خته شدكروموزومي اساسي شنا

500ريبا و نام آن را به خود گرفته است در تق 1000 تا 1

اگرچه سندرم . مشاهده مي شود مذكر تولد جنس 1



»89«

كمتر از فنوتيپ سـندرم فنوتيپ آن است، اما مذكركالين فلتر علت معمول هيپوگناديسم اوليه در جنس سندرم كاليـن فلتـر بلنـدتر از حـد متوسـط هـستند و مردان داراي . هاي توصيف شده ديگر نمايان است

بررسي باليني بيماران پس از بلوغ جنسي بيـضه هـاي كوچـك را نـشان مـي . بازوها و پاهاي بلندي دارند داراي سندرم كالين فلتر در نتيجه آتروفي مذكر، و بيشتر جنس هاي )ترلي ميلي 10 كمتر از حجم ( دهد

.توبول هاي سمي نيفروس نابارور هستنددر تقريبا يك ) ستانرشد پ (Gynecomastia. سطوح تستسترون در نوجوانان و افراد بالغ پايين است

تحت تاثير قرار گرفته مشاهده مي شود و منجر به افزايش ريسك سرطان پستان مذكرسوم جنس هاي . عدد كمتر از خواهر و برادرهايشان است15 تا 10 بين IQ در حد نرمال است اما هوشمعموالً . شودمي

با كالين فلتر از مادر به دست مي آيد و شيوع اين سندرم موارد% 50دود ح اضافي در Xكروموزوم ل، تخمين زده علي رغم ويژگي هاي فنوتيپي نسبتا ماليم اين اختال.افزايش سن مادر افزايش مي يابد

موزائيسم، كه در . به طور خودبخودي سقط مي شوندXXY,47مي شود كه نيمي از بارداري هاي .بيماران مشاهده مي شود، احتمال توليد اسپرم سالم را افزايش مي دهد% 15حدود

چون آن ها داراي يك . نيز گزارش شده اندXXXXY,49 و XXXY,48افراد داراي كاريوتيپ هاي هستند، داراي كاريوتيپ مردانه هستند، اما درجه نقص ذهني و ناهنجاري هاي فيزيكي با Yوزوم كروم

. اضافي افزايش مي يابدXهر كروموزوم

Xتريزومي

1000 در تقريبا XXX,47كاريوتيپ مشاهده مي شود و معموال داراي نتايج خوش ؤنث جنس هاي م1

اغلب از ؤنثي فيزيكي آشكار ندرتا مشاهده مي شوند، اما اين جنس هاي مناهنجاري ها. خيمي استكالين فلتر، جنس هاي همانند سندرم .رنج مي برندنازايي، نامنظمي قاعدگي يا تاخير رشدي ماليم

تقريبا .نيك هاي باروري تشخيص داده مي شوندي اغلب ابتدا در كلXXX,47 داراي كاريوتيپ ؤنثمعدم تفكيك در مادر هستند و همانند تريزومي هاي ديگر، شيوع اين نوع تريزومي در موارد حاصل % 90

.ميان فرزندان مادران مسن تر افزايش مي يابد اضافي با Xهر كروموزوم . مشاهده شده اندXهمچنين زنان داراي چهار، پنج يا حتي بيشتر كروموزوم .ستافزايش عقب ماندگي ذهني و ناهنجاري جسمي همراه ا

XYY,47سندرم

ردان ــم. استXXY,47آخرين آنيوپلوئيدي كروموزوم جنسي كه بايد مورد بحث قرار گيرد، كاريوتيپ IQ در عدد 15 تا 10كاهش بلندتر هستند و داراي پ نسبت به حالت متوسط ــداراي اين كاريوتي

در هنگامي كه شيوع آن در بدنامي زيادي را دارد،فيزيكي كميكه مشكالت اين وضعيت، .متوسط است



»90«

30جمعيت معمولي يعني افراد مذكر در در مقايسه با افراد مذكر زنداني 1000در مقايسه با 1

، به دست 1 اين موضوع منجر به اين پيشنهاد شد كه اين كاريوتيپ ممكن است استعداد به خشونت .، ايجاد نمودآمد

بيانگر شده اند و نشان داده اند كه مطالعات اين موضوع را تعدادي از . بزهكاري را اعطا نمايدو رفتاربا اين وجود، شواهد اختالالت رفتاري . مستعد ارتكاب جرم هاي خشونت باري نيستند مبتالمردان

.كمبود توجه و ناتواني هاي يادگيري وجود داردحداقل مانند فعاليت بيش از حد، اختالل

فته كروموزومي و حاملگي هاي از دست رناهنجاريهاي تخمين زده شده . همانگونه كه قبال ذكر شد، ناهنجاري هاي كروموزومي منجربه سقط جنيني مي شوند

درصد اين 95حداقل . درصد آبستني ها داراي ناهنجاري كروموزومي هستند20 تا 10 حداقلاست كه مطالعات كاريوتيپ سقط جنين . از دست مي روندترمزومي قبل از ي ناهنجاري كروموآبستني هاي دارا

% 15مونوزومي و % 20ناهنجاري هاي كروموزومي تريزومي هستند، % 50نشان مي دهند كه حدود براي مثال، تصور . تريپلوئيد هستند و بقيه از تتراپلوئيدها و ناهنجاري هاي ساختماني تشكيل مي شوند

ترين تريزومي در هنگام بارداري باشد، اما هرگز در تولدهاي زنده مشاهده معمول16مي شود تريزومي .نمي شود

. به طور خالصه شيوع ناهنجاريهاي كروموزومي را در ميان نوزادان مشخص مي نمايد-4-1جدول

شيوع ناهنجاري هاي كروموزومي در ميان نوزادان-4-1جدول Abnormality Prevalence at birthAutosomal syndromes Trisomy 21 1/800 Trisomy 18 1/6,000 Trisomy 13 1/10,000 Unbalanced rearrangements 1/17,000 Balanced rearrangements Robertsonian translocations 1/1,000 Reciprocal translocations 1/11,000Sex chromosome abnormalities 47,XXY 1/1,000 male births 47,XYY 1/1,000 male births 45,X* 1/5,000 female births 47,XXX 1/1,000 female birthsAll chromosome abnormalities Autosomal disorders and unbalanced rearrangements 1/230 Balanced rearrangements 1/500*

*The 45,X karyotype accounts for about half of the cases of Turner syndrome.



»91«

اووسـيت هـا . امكان مطالعه مستقيم ناهنجاري هاي كروموزومي در سلول هاي اسپرم و تخـم وجـود دارد كاريوتيـپ هـاي بـه دسـت . به دست مي آيندin vitroماده ي استفاده نشده در مطالعات لقاح اصوال از

درصد اووسيت ها داراي كروموزوم هاي از دسـت رفتـه 25 تا 20ز اين سلول ها نشان مي دهد كه آمده ا اين مي تواند كمتر از حد تخمين زده شود زيـرا كرومـوزوم هـاي اووسـيت بـه سـختي ( يا اضافي هستند

امـستر با اووسـيت هـاي ه اتصالسپرم انساني مي توانند بعد از سلول هاي ا ). مشاهده و شمرده مي شوند مطالعـه آن هـا وارد ميتـوز مـي شـود و متـراكم مـي شـود و DNAمورد مطالعه قرار گيرند طوري كـه

فراواني آنيوپلوئيدي در اين سـلول . بررسي شوندFISH و يا با تكنيك ي آن ها را آسان مي سازد مشاهدههاي اسـپرم و حـدود سلول در % 5ي تقريبا ناهنجاري هاي ساختمان. درصد است4 تا 3هاي اسپرم حدود

قابل ذكر است كه ناهنجاري هاي ساختماني با افـزايش سـن پـدري ( اووسيت ها مشاهده مي شود در % 1ايـن .بدون شك، اين ميزان باالي ناهنجاري كروموزومي با سـقط جنـين همـراه اسـت ). افزايش مي يابند

براي مثال، . رافاتي را ايجاد نمايند روش ها، در حالي كه حاوي اطالعات آموزنده اي هستند، مي توانند انح . بـه شـمار رونـد حاضر نمونه جمعيت نماينده اي از در آن ها انجام شده است in vitroمادراني كه لقاح

بعالوه، اووسيت آن ها به طور مصنوعي تحريك شده است و تنها آن اووسـيت هـايي كـه نمـي توانـستند يـك به عنـوان بنابراين، خود اووسيت ها نمي توانند .شوندتوسط سلول هاي اسپرم لقاح يابند مطالعه مي

هامـستر تنهـا نـشانگر -سلول هاي اسپرم مطالعه شده در هيبريدهاي انسان . شاخص محسوب شوند نمونهـ به عنوان ي سلول هايي هستند كه قادر به نفوذ به اووسيت هامستر هستند و نمي توانند گر شانك نمونـه ن

.باشند FISH تكنيكدست رفته يا اضافي در سلول هاي اسپرم انساني نيز با استفاده ازكروموزوم هاي از اين روش مي تواند هزاران سلول را به طور مناسب و سريع شناسايي نمايد و داراي .شناسايي شده اند

نتايج مشابه با نتايج FISH مطالعات به طور كلي، .هامستر است-مزيت مهمي نسبت به تكنيك انسان 15/0 طور متوسط فراواني ديزومي تقريباهامستر را دارا هستند و نشان مي دهند كه به - ات انسانمطالع

اين مطالعات نيز گرايش براي .كروموزوم هاي جنسي استبراي درصد 26/0هر اتوزوم و براي درصد مانند هاي عدم تفكيك كروموزوم هاي جنسي و برخي از كروموزوم هاي آكروسنتريك فراواني افزايش

. در سلول هاي اسپرم را تاييد كرده اند21كروموزوم

ناهنجاري هاي ساختمان كروموزوميعالوه بر از دست رفتن يا اضافه شدن كل كروموزوم ها، بخشي از كروموزوم ها مي توانند از دست بروند يا

تغييـر داده تواننـد در هنگام تشكيل گامت ها دو برابر شوند، و ترتيب بخش هـايي از كرومـوزوم هـا مـي بـازآرايي افـزايش يـا كـاهش مـاده ي ( ساختماني كروموزومي مي توانند نامتعـادل ناهنجاري هاي . شوند

) بازآرايي كاهش يا افزايش ماده كروموزومي را ايجاد نمـي كنـد ( يا متعادل ) كروموزومي را باعث مي شود ختماني متعادل اغلب عواقب خطير سالمتي برخالف آنيوپلوئيدي و پلي پلوئيدي، ناهنجاري هاي سا . باشد



»92«

با اين وجود، ناهنجاري هـاي سـاختماني كرومـوزومي خـصوصا ناهنجـاري هـايي كـه . را ايجاد نمي كنند .نامتعادل هستند مي توانند بيماري هاي وخيمي را در افراد يا در فرزندان آن ها سبب شوند

شوند كه كروموزوم هاي همولوگ به طور نامناسبي تغييرات ساختمان كروموزومي زماني مي توانند ايجاد بعالوه، شكست كروموزومي،براي مثال كراسينگ اور نامساوي( در طول ميوز كنار هم قرار گيرند

)chromosome breakage (مكانيزم هايي اين شكست ها . مي تواند در طول ميوز يا ميتوز روي دهد مناسبي بدون صدمه رساندن به سلول دختري تعمير مي را بازسازي مي كنند و معموال شكست به طور

با اين وجود برخي اوقات شكست ها باقي مي مانند يا به صورتي بازسازي مي شوند كه ساختمان .شود تواند در حضور مواد مضر خاصي كه -احتمال شكست كروموزومي مي. كروموزومي را تغيير مي دهند

clastogenكالستوژن هايي كه در سيستم هاي آزمايشي شناسايي .ده شود ناميده مي شوند افزايش دا . هاي ويروسي و برخي از مواد شيميايي هستند-شده اند شامل تابش يونيزه كننده، برخي از آلودگي

(Translocations) جابجايي ها

دل جابجايي هاي متعا. يك جابجايي تبادل ماده ي ژنتيكي بين كروموزوم هاي غير همولوگ مي باشد 1,000 تا 500 از هر 1يكي از معمولترين ناهنجاري هاي كروموزومي را در انسان نشان مي دهند كه در

دو نوع مهم از جابجايي ها وجود دارند كه عبارتند از متقابل). 4- 1جدول ( نفر مشاهده مي شود)reciprocal (و روبرتسوني )Robertsonian.(

جابجايي هاي متقابل

تقابل زماني روي مي دهند كه شكست ها در دو كروموزوم مختلف ايجاد شوند و ماده ي جابجايي هاي م derivative(حاصله كروموزوم هاي اشتقاقي كروموزوم هاي .كروموزومي به صورت متقابل مبادله شود

chromosomes( حامل يك جابجايي متقابل معموال سالم است اما داراي ماده . ناميده مي شوندو مي تواند حامل جابجايي با اين وجود، فرزند حامل مي تواند طبيعي باشد. مل و طبيعي استژنتيكي كا .داراي دو برابر شدن و حذف هاي ماده ژنتيكي باشدتواند باشد يا مي

نيمـه ديـستال . نشان داده شـده اسـت 4-4شكل در 6 و 3مثالي از جابجايي متقابل بين كروموزوم هاي با بـازوي 3 جابجا مي شود و قطعه كوچك كروموزوم 3ي كوتاه كروموزوم با بازو 6بازوي كوتاه كروموزوم

ايـن كاريوتيـپ رخ دهـد، 6P14 و 3P13 اگـر ايـن جابجـايي در . جابجـا مـي شـود 6كوتاه كرومـوزوم 46,XX,t(3p;6p) كـه اسـت را دريافـت كـرده 3فرزند ايـن زن كرومـوزوم اشـتقاقي . است der(3) و

6Pماننـد ( داشـت 6 ناميده مي شود؛ بنابراين، كودك تريزومي جزئي بخش ديـستال كرومـوزوم 6نرمالtrisomy .(اين يك سندرم مشخص شده اما نسبتا نامعمول است.



»93«

جابجايي هاي متقابل توسط دو شكست روي كروموزوم هـاي مختلـف ايجـاد مـي شـوند كـه بعـدا مـاده در حاليكه حامل هاي جابجايي هاي متعادل معمـوال فنوتيـپ هـاي نرمـالي .ادله مي كندكروموزومي را مب

.دارند، فرزند آن ها داراي تريزومي جزئي يا مونوزومي جزئي و يك فنوتيپ غير طبيعي است

جابجايي هاي روبرتسونيبازوهاي بلند د و در جابجايي نوع روبرتسوني، بازوهاي كوتاه دو كروموزوم غير همولوگ از دست مي رون

اين نوع ). 4-5 شكل( دهنددر محل سانترومر به هم جوش مي خورند تا يك كروموزوم را تشكيل زيرا بازوهاي كوتاه اين كروموزوم ، محدود مي شود22 و 21 ،15 ،14 ،13جابجايي به كروموزوم هاي

هنگامي كه جابجايي . دو حاوي هيچ ماده ژنتيكي اساسي نيستنهاي آكروسانتريك خيلي كوچك هستند زيرا . روبرتسوني رخ مي دهد، بازوهاي كوتاه معموال در طول تقسيمات بعدي سلولي از دست مي روند

حامل هاي جابجايي هاي روبرتسوني نيز هيچ ماده ژنتيكي را از دست نمي دهند، آن ها از نظر فنوتيپي اين وجود، فرزند آن ها ممكن است بازوي بلند با. كروموزوم در هر سلول دارند45 هستند اما تنها طبيعي

.از دست رفته يا اضافي يك كروموزوم آكروسانتريك را به ارث ببرد كاريوتيپ. است21 و 14معمول شامل جوش خوردن كروموزوم هاي ي روبرتسونيــك جابجايــي

ن فرد فاقد اي. استXY, der (14;21) (q10;q10),45 اين جابجايي به صورت مذكر حامل جنس است و در عوض داراي يك كروموزوم به دست آمده از 21 و كروموزوم طبيعي 14يك كروموزوم طبيعي

در طول ميوز در اين فرد، كروموزوم جابجايي . است21 و 14جابجايي كل بازوهاي طويل كروموزوم هاي كروموزوم ها ممكن است شيوه هايي را نشان مي دهد كه اين 4-6شكل . بايستي با همولوگش جفت شود

alternate اگر تفكيك متناوب. در گامت هاي تشكيل شده توسط حامل جابجايي تفكيك شوندsegregation ،نظر كروموزومي طبيعي هستند و يا داراي جابجايي متعادل نگاه فرزندان يا ازآ روي دهد

روي adjacent segregation اگر يكي از الگوهاي جابجايي هاي مجاور. با فنوتيپ طبيعي هستند يا 21، مونوزومي14، مونوزومي14و فرزندان ممكن است تريزومي دهد، آنگاه گامت ها نامتعادل مي شوند

مالحظه مي كنيد كه تريزومي ها و مونوزومي ها از نظر ژنتيكي مشابه با تريزومي ها ( باشند 21تريزومي حاوي زيرا تنها بازوهاي طويل اين كروموزوم هاو مونوزومي هاي توليد شده توسط عدم تفكيك هستند،

جنين هاي داراي سه احتمال اول به مدت طوالني زنده نمي مانند، در ).مواد ژنتيكي قابل توجهي هستند و فنوتيپ سندرم 21حاليكه جابجايي آخري باعث ايجاد نوزادي با سه نسخه از بازوي طويل كروموزوم

.موارد سندرم داون مشاهده مي شوند% 5رتسوني در تقريبا جابجايي هاي روب. داون مي شوديك سوم كامال : انتظار مي رود كه سه نوع لقاح سازگار با بقا با فراواني هاي مساوي روي خواهند داد

طبيعي خواهند بود، يك سوم حامل جابجايي هستند اما از نظر فنوتيپي طبيعي مي باشند و يك سوم در بخشي از آن ها به علت سقط يا از دست رفتن پيش از تولد، نسبت . بودداراي سندرم داون خواهند

درصد مربوط 15 تا 10حدود ( واقعي فرزندان زنده متولد شده داراي سندرم داون كمتر از يك سوم است



»94«

با اين ). مربوط به پدران حامل آن مي باشد% 2تا % 1به مادراني است كه حامل جابجايي هستند و تنها بزرگتر از ريسك مربوط به والدين كودكي است كه براي خانواده واجد سندرم داوناين ريسك وجود،

اين . است% 1 سال برابر 30داراي نوع عدم تفكيك سندرم داون هستند، كه براي مادران با سن كمتر از مطالعه ي يكانجام بيان مي دارد كه چرا ل از خانواده واجد سندرم داونـحاصك هاي ــتفاوت در ريس

.كروموزومي هر موقع كه وضعيتي مانند سندرم داون مورد شك باشد، مهم است

، والد داراي جابجايي متعادل متقابل است كه A - 4- 4شكل قسمت انتهائي . است3 و 6داراي بازوهاي كوتاه كروموزوم هاي

بجا جا3 كروموزوم قسمت انتهاي به 6 بازوي كوتاه كروموزوم 6 به كروموزوم اشتقاقي 3قطعه كوچكي از كروموزوم . استشده

اين فرد داراي كودكي است كه كروموزوم هايش . متصل مي شودبا ( 3 كودك كروموزوم اشتقاقي . نشان داده شده اندB شكلدر

طبيعي را 6و كروموزوم ) بازوي كوتاه متصل شده6بخش 3يك كروموزوم طبيعي دريافت كرده است؛ كودك از والد ديگر

از اينرو، كودك . را دريافت كرده است6و يك كروموزوم طبيعي و فرضا يك حذف كوچك 6داراي تريزومي جزئي بازوي كوتاه

. داشت3بازوي كوتاه

حذف ها يك شكست . ذف توسط شكست كروموزومي و از دست رفتن بعدي ماده ژنتيكي ايجاد مي شودـيك ح

جابجــــايي در يــــك-4-5شــــكل روبرتسوني، كه در اينجا نشان داده شده اســـــت، بازوهـــــاي دو كرومـــــوزوم

بـه هـم جـوش ) 14و13( سانتريكورآكمي خورند و يـك كرومـوزوم را تـشكيل

.مي دهند



»95«

.ناميـده مـي شـود ) terminal deletion( تن سر كروموزوم مي شود حذف انتهاييمنجر به از دست رفبينـابيني هنگامي كه دو شكست روي مي دهد و ماده بـين شكـست هـا از دسـت مـي رود، يـك حـذف

)interstitial deletion (براي مثال، يك قطعه كروموزومي با . روي مي دهدDNA طبيعي مـي توانـد را ايجاد نمايد ABEFGيك حذف بينابيني مي تواند توالي. ودـ داده ش نشانABCDEFGورت ـبه ص

حذف هاي قابل مشاهده . داراي يك حذف با گامت طبيعي تلفيق مي شود تا يك زيگوت را تشكيل دهدزير ميكروسكوپ عموما حاوي چندين ژن هستند و نتايج از دست رفتن اين ماده ژنتيكي عظيم از يك

. مي تواند شديد باشدعضو از جفت كروموزوم

ي تفكيك احتمالي براي گامت الگوها -4-6شكل هاي تشكيل شده توسط حاملي از يـك جابجـايي

بـه quadrant a( تفكيـك متنـاوب . روبرتـسوني يـك ) quadrant c با quadrant bتنهايي يا

ــا يــك حامــل ســاختمان كرومــوزومي طبيعــي ي. كنـد جابجايي با فنوتيـپ طبيعـي را ايجـاد مـي

، quadrant c بـا quadrant a( قطعـه مجـاور quadrant c،ــايي ــه تنه ــا quadrant a ب بquadrant b يا quadrant bگامت ) به تنهايي

هاي نامتعادل را توليد مي كند و به ترتيب باعـث ، 21آبستني با جابجايي سـندرم داون، مونـوزومي

براي مثال، . مي شوند 14 يا مونوزومي 14تريزومي زماني توليد مي شود كه والد حامل 14زومي مونو

را انتقال دهد 21جابجايي يك نسخه از كروموزوم را انتقـال ندهـد 14اما يـك نـسخه از كرومـوزوم

).همانند گوشه راست پايين تر(

ــوزومي بعــد از ســه آنيوپلوئيــدي ــبالً(ات ق

، سندرم هاي حـذف اتـوزومي )توصيف شد معمــول تــرين گــروه ناهنجــاري هــاي

-Criندرم سـ ه اي از يك سندرم حذف كروموزومي مثال شناخته شد .كروموزومي مشخص باليني هستند du-chat ص يـك كـودك را ــمـشخ گريـه ) بچـه گربـه فريـاد اصطالح فرانـسوي ( اين عبارت . مي باشد



»96«

مي شـود و تـشخيص بـاليني ه معموال با افزايش سن كودك كمتر مشخص ــاين گري . ف مي كند ــتوصي توسط حذف بازوي كوتـاه كرومـوزوم Cri du-chatسندرم . از سن دو سالگي خيلي مشكل مي شودبعد

تولـد زنـده 000/50 در 1ايـن سـندرم تقريبـا . است XY,del(5p),46كاريوتيپ آن : ايجاد مي شود 5و ) سر كوچـك ( ميكروسفالي) 35 متوسط حدود IQ( مشاهده مي شود و همچنين با عقب ماندگي ذهني

امـا عموميـت ،زنده ماندن تا زمان بلوغ مـشاهده شـده اسـت . ويژه اما نه مشخص همراه است چهرهظاهر .ندارد

اد مي ــ ايج4روموزوم ــ بازوي كوتاه ك قسمت انتهائيكه توسط حذف Wolf-Hirschhonسندرم حذف هاي شناخته شده ديگر شامل حذف . شود، سندرم حذف ديگري است كه شناخته شده است

18p،18q 13 وq18به استثناي سندرم حذف . مي باشدp هر يك از اين اختالالت نسبتا مشخص ،ويژگي هاي سندرم حذف . هستند و مي توان اغلب قبل از به دست آوردن كاريوتيپ تشخيص را انجام داد

18p دقيق تر است و معموال كودكان داراي اين وضعيت زماني تشخيص داده مي شوند كه آناليز براي .زيابي ناتواني رشدي انجام گيردار

حذف هاي كروموزومي قابل مشاهده با ميكروسكوپ كه مي توانند انتهايي يا بينابيني باشند معموال تعداد .نسبتا زيادي از ژن ها را تحت تاثير قرار مي دهند و كروموزوم هاي قابل تشخيصي را ايجاد مي كنند

Microdeletionسندرم هاي قطعات نسبتا بزرگي از كروموزوم ها را شـامل مـي ي ــده اند همگ ــف ش ــال توصي ــابححذف هايي كه ت

با پيدايش باندينگ با درجه تفكيك باال، امكان شناسايي تعداد زيادي از حـذف هـايي كـه قـبال بـا .شونده بعالوه، پيشرفت در ژنتيك مولكولي ب . ميكروسكوپ به علت كوچكي شان شناخته نمي شدند حاصل آمد

و توسعه تعداد زيادي از پلي مورفيسم هايي كه به آساني شناسايي مـي ) 4-4شكل ( FISHويژه تكنيك بـا ميكروسـكوپ ) 5Mbمـثال كمتـر از ( باعث شد حذف هايي كه اغلب به خاطر اندازه كوچكشان ،شوند

.شناسايي نمي شدند، شناسايي شوندمحسوب مي حذف جزئي وبي از يك سندرم خمثال ) Prader-Willi syndrome( سندرم پرادر ويلي

كه تكنيك هاي باندينگ 1981 توصيف شد، اما تا سال 1950اگرچه اين وضعيت در دهه ي . شود اين بيماران شناسايي كردند،% 50 را در حدود 15q11-q13پيشرفته حذف كوچك باندهاي كروموزومي

حذف هايي كه به خاطر اندازه كوچك از نظر با استفاده از تكنيك هاي مولكولي،. به خوبي مشخص نبودويلي توسط - درصد موارد پرادر70به طور كلي، حدود . سيتوژنتيكي شناسايي نمي شدند نيز كشف شدند

وراثت يك حذف ميكرو ماده كروموزوم نقش پذيريبه علت . حاصل مي آيند15qحذف هاي ميكرو اليكه حذف ميكرو كروموزوم به دست آمده مادري ويلي را ايجاد مي كند، در ح- سندرم پرادر15پدري

.اد مي كندسندرم آنجلمن با فنوتيپ مشخص را ايج :SVAS) تنگي باالي دريچة آئورتي،ــط عقب ماندگي ذهنــه توســز كـــدرم ويليامــسن

supravalvular aortic stenosis) مشخص، چهره محيطي، ويژگي هاي ريوي شريانتنگي، چندين



»97«

سوب مي حذف جزئي محجاري هاي دنداني و هايپركلسمي مشخص مي شود، مثال ديگري از سندرم ناهنيك سري از آناليزهاي مولكولي برخي از ژن هاي مسئول فنوتيپ سندرم ويليامز را شناسايي كرده . شود هاي در منطقه اصلي سندرم ويليامز قرار گرفته است و در رگ) elastin( براي مثال ژن االستين.اند

.االستين جزء مهم ديواره آئورت محسوب مي شود .خوني بيان مي شود ايزوله شده اي بدون ويژگي هاي ديگر سندرم ويليامز SVAS ها يا حذف هاي االستين به تنهايي جهش

ل سندرم ويليامز محذف هاي بزرگ تر كه ژن هاي اضافي را فرا مي گيرند، فنوتيپ كا. را ايجاد مي كنندكيناز بيان شده مغزي را رمز مي كند كه ) LIMK1( ژن دومي در منطقه بحراني. مي كنندرا ايجاد

. فضايي مشاهده شده در بيماران داراي سندرم ويليامز دخيل است -احتماال در نواقص ادراك بصري قه تكنيك هاي باندينگ با درجه تفكيك باال و ژنتيك مولكولي اغلب منجر به تعيين ويژگي دقيق تر منط

-Wolfبراي مثال، سندرم . كروموزوم اصلي شده اند كه با حذف آن ها سندرم مشخصي ايجاد مي شودHirschhorn 4 مي تواند با حذف تنها قطعه تلومري خيلي كوچكpدر برخي موارد، مي . توليد شود

ثال، براي م .توان جاي دقيق ژن هاي خاص مسئول سندرم هاي ناهنجاري كروموزومي را مشخص نموديك تومور ( Wilmsممكن است يك سري از ويژگي هايي مانند تومور 11pاشخاص داراي حذف در

كه برخي اوقات ( ، ناهنجاري هاي ژنتيكي و عقب ماندگي ذهني)عنبيهعدم حضور ( aniridia، )كليوي اكنون aniridiaژن هاي مسئول تومور كليوي و . را نشان دهند) ناميده مي شودWAGRسندرم

حاوي حذف يك سري از ژن هاي مجاور مي باشد، WAGRچون سندرم . شناسايي و كلون شده اند ناميده مي (contiguous gene syndrome)برخي اوقات به عنوان مثالي از يك سندرم ژن مجاور

نيز مي توانند سندرم هاي ژن مجاور را ايجاد ميكرو هايعالوه برحذفهاي ميكرو، مضاعف شدن. شود .ايندنم

و االستيناين مورد توسط مشاهده بيماران داراي حذف هاي جزئي منطقه بحراني كه تنها بر ژن هاي LIMK1اين اشخاص داراي . تاثير مي گذارد مورد حمايت قرار مي گيردSVASو نقص ادراك بصري -

ي از سندرم هاي برخ .فضايي هستند اما هيچ يك از ويژگي هاي ديگر سندرم ويليامز را دارا نمي باشندويلي و ويليامز اغلب حذف هاي بخش نسبتا مشخصي از يك -حذف ميكرو مانند سندرم هاي پرادر

خير نشان مي دهد كه اين مورد با حضور چند توالي تكراري امطالعات . نمود مي كنند وم را بازكروموز . ناميده مي شودlow-copy repeats حذف رزيممناطق ايجاد مي شود كه در

سپس وافزايش مي دهندكه اين توالي هاي تكراري كراسينگ اور نامساوي را بررسي ها نشان داده اند چندين مثال .مضاعف ها و حذف هايي از منطقه محصور شده توسط عناصر تكراري را ايجاد مي كنند

ندرم هاي بيشتر اين وضعيت ها مانند س. نشان داده شده اند4-2جدول ديگر از حذف هاي ميكرو در در حال حاضر با استفاده از Velocardiofacial و Miller-Dieker ،Williams ويلي، - پرادر

. تشخيص داده شده اندFISHتكنيك



»98«

(Subtelomeric Rearrangements) بازآرايي هاي ساب تلومريكجه، بازآرايي هاي در نتي. مناطق نزديك به تلومرهاي كروموزوم ها داراي تراكم بااليي از ژن ها هستند

. در اين مناطق اغلب باعث ايجاد بيماري ژنتيكي مي شود) مانند حذف ها، مضاعف شدن ها( ماده ژنتيكي درصد موارد توضيح داده نشده عقب ماندگي ذهني توسط 7يك مطالعه تخمين زده است كه تقريبا

FISHحي شده اند كه آناليز مجموعه پروب ها طوري طرا. بازآرايي هاي ساب تلومريك ايجاد مي شوندكروموزوم هاي متافازي مي توانند مشخص نمايند كه آيا حذف يا مضاعف شدن ساب تلومريك در يك

مي تواند انجام شود و نمونه )CGH(بعالوه، هيبريداسيون ژنومي مقايسه اي. بيمار روي داده است يا خير كه حاوي پروب هاي مربوط به همه microarrays بيمار و كنترل با برچسب متفاوت را با DNAهاي

اگر منطقه ساب تلومريك دوبرابر شود يا حذف .هيبريد نمايد ي مناطق ساب تلومريك انساني مي باشد،كه ( بيمار هيبريداسيون اضافي يا ناقص را براي پروب مربوط به آن منطقه نشان خواهد دادDNA شود،

). حاوي آن پروب قابل مشاهده استmicroarrayبه صورت تفاوت در رنگ بخشي از

Microdeletionي سندرم ها -4-2جدول Syndrome Clinical features Chromosomal

deletion Prader-Willi Mental retardation, short stature, obesity, hypotonia,

characteristic facies, small feet 15q11-13

Angelman Mental retardation, ataxia, uncontrolled laughter, seizures

15q11-13

Langer-Giedion Characteristic facies, sparse hair, exostosis, variable mental retardation

8q24

Miller-Dieker Lissencephaly, characteristic facies 17p13.3 Velocardiofacial DiGeorge anomaly/characteristic facies, cleft palate,

heart defects 22q11

Smith-Magenis Mental retardation, hyperactivity, dysmorphic features, self-destructive behavior

17p11.2

Williams Developmental disability, characteristic facies, supravalvular aortic stenosis

7q1

Aniridia/Wilms tumor

Mental retardation, aniridia, predisposition to Wilms tumor, genital defects

11p13

Deletion 1p36 Mental retardation, seizures, hearing loss, heart defects, growth failure, distinctive facial features

1p36

Rubinstein-Taybi Mental retardation, broad thumbs and great toes, characteristic facial features, vertebral and sternal abnormalities, pulmonary stenosis

16p13.3

Alagille Neonatal jaundice, "butterfly" vertebrae, pulmonic valvular stenosis, characteristic facial features

20p12

*For most of these conditions, only some cases are caused by the listed microdeletion; other cases may be caused by single-gene mutations within the same region.



»99«

Uniparental Disomy ديزومي تك والدينيبيشتر . يجاد مي شوندويلي توسط حذف هاي ميكرو ا- درصد موارد پرادر70همانگونه كه ذكر شد، حدود

مي باشد و اين وضعيتي است كه در آن يك والد ) di=two( نييموارد باقيمانده شامل ديزومي تك والد اگر ).4-7شكل ( نمي دهدو والد ديگر هيچ نسخه اي را در اختيار مي گذارد از يك كروموزوم دو نسخه

اگر والد . ناميده مي شودisodisomyيت والد دو نسخه از يك همولوگ را در اختيار بگذارد، اين وضع . ناميده مي شودheterodisomyيك نسخه از هر همولوگ را در اختيار قرار دهد، اين حالت

isodisomy يا heterodisomy به بروز بيماري هايي شده مي تواند منجرنقش پذير يك كروموزومه از پدر بدان ـچ نسخـادر و هيـه از مخـبراي مثال، وراثت دو نس( ويلي شود -پرادرمانند سندرم

ايزوديزومي مي ). شده دريافت نمي كندنقش پذيرت كه فرد هيچ ژن پدري فعالي را در منطقه ـمعناس اتوزومي در فرزندان يك والد هتروزيگوت شود به شرط آنكه والد دو مغلوبتواند باعث ايجاد بيماري

.ار دهديجاد كننده بيماري است، در اختيار قر اجهشنسخه از كروموزوم همولوگ را كه حاوي

، عدم تفكيك پدري يك سلول اسپرم با دو A.كانيزمي كه مي تواند ديزومي تك والديني را ايجاد نمايد دو م- 4- 7كل ش

را نسخه از يك كروموزوم ويژه را ايجاد مي كند و عدم تفكيك مادري يك تخمك بدون نسخه هايي از همان كروموزومدر اين مثال پدر هر دو كروموزوم را در اختيار قرار مي دهد اما اين احتمال نيز وجود دارد كه مادر بتواند ( ايجاد مي كند

. باعث ايجاد يك زيگوت تريزومي مي شود) در مادر در اين مثال( ، عدم تفكيكB). هر دو كروموزوم را در اختيار قرار دهد . طول ميوز سلول هاي جنيني را ايجاد مي كند كه دو نسخه از كروموزوم مادر را دارنداز دست رفتن كروموزوم پدري در

براي مثال، يك بارداري تريزومي مي تواند يكي .ديزومي تك والديني مي تواند به شيوه هايي ايجاد شود

م در اختيار از كروموزوم هاي اضافي را از دست بدهد و باعث ايجاد جنيني شود كه دو نسخه از كروموزوهمچنين ديزومي ميتواند از اشتراك يك گامت كه حاوي دو نسخه .گذاشته شده توسط يك والد را دارد

). 4-7شكل ( هيچ نسخه اي از آن كروموزوم را ندارد حاصل آيد از كروموزوم خاص است با يك گامت كهخطاهاي ميتوزي مانند از دست داراي ديزومي تك والديني مي توانند توسط در اوايل جنيني، سلول هاي



»100«

ديزومي تك والديني در چندين وضعيت . رفتن كروموزوم با حذف بعدي كروموزوم همولوگ حاصل آينداين . مشاهده شده استسيستيك فيبروزيز و Angeleman و Prader-Willi سندرم هايعالوه بر

.Beckwith-Wiedemann و سندرم A ، هموفيليRussell-Silverسندرم : وضعيت ها عبارتند از

(Duplications) مضاعف شدن هايك تريزومي جزئي يا دوپليكاسيون ماده ژنتيكي را مي توان در فرزندان افرادي كه حامـل يـك جابجـايي

همچنين مضاعف شدن ها مي توانند با كراسينگ اور نامساوي در طول ميـوز .متقابل هستند مشاهده كرد -Charcot-Marie و بيمـاري X وابـسته بـه ي رنگـ راي لوكوس هـاي ديـد همانگونه كه ب حاصل آيند،

Tooth حذف ها ايجاد مـي كننـد مضاعف شدن ها عواقب با شدت كمتري را نسبت به . توصيف مي شود .كه اين موضوع نشانگر آن است كه حذف ماده ژنتيكي شدت بيشتري نسبت به اضافه شدن آن دارد

(Ring Chromosomes) كروموزوم هاي حلقوي

سپس انتهاهاي باقيمانده كروموزوم مي . برخي اوقات حذف ها در هر دو سر يك كروموزوم روي مي دهند كاريوتيـپ يـك جـنس ).4-8شـكل ( ندتوانند به هم جوش بخورند و يك كروموزوم حلقوي را ايجاد نماي

ترومر داشـته باشـد، يـك سـان اگر كروموزوم حلقوي . است X,r(X),46 حلقوي Xماده داراي كروموزوم كرومـوزوم . تواند تقسيم سلولي را دنبال كند، اما ساختمان آن مي تواند مشكالتي را ايجاد نمايد ياغلب م

هاي حلقوي اغلب از بين مي روند و باعث ايجاد مونوزومي براي كروموزوم در حداقل برخـي از سـلول هـا براي مثـال موزائيـسم بـراي كرومـوزوم حلقـوي ( مي شوند

كرومـوزوم هـاي حلقــوي در ). كـن اسـت مـشاهده شــود ممحداقل يك موردبراي هريك از اتوزومهـاي انـساني توصـيف

.شده اند زوم مي توانند از دست بروند و هر دو سر يك كرومو- 4- 8كل ش

انتهاهاي چسبنده اي را ايجاد نمايند كه به يكديگر مي چسبند و يك حلقوي در 12وموزوم يك كر .كروموزوم حلقوي را ايجاد مي كنند

.اينجا نشان داده شده است

(Inversions) وارونگي هاقطعه از ) reinsertion( يك وارونگي حاصل دو شكست روي يك كروموزوم به دنبال وارد شدن مجدد

ABCDEFG بنابراين، كروموزومي به صورت. دست رفته در جايگاه اصلي اش اما با جهت وارونه است



»101«

د، ـــل گردانــ اگر وارونگي سانترومر را نيز شام. در آيدABEDCFGز وارونگي به صورت مي تواند بعد اوارونگي هايي كه . ناميده مي شودpericentric inversion ت وارونگي پري سانتريكــدر اين حال

ناميده مي paracentric inversions سانترومر در آن ها دخيل نيست، وارونگي هاي پاراسانتريك .ندشو

در نتيجه، آن ها به . شبيه جابجايي هاي متقابل، وارونگي ها داراي بازآرايي ساختماني متعادل هستند را دچار گسيختگي VIIيك وارونگي كه ژن فاكتور( ندرت بيماري را در حامل وارونگي ايجاد مي كنند

). شديدي را ايجاد مي كندAمي كند، هموفيلي انند در ميوز تداخل ايجاد كنند و ناهنجاري هاي كروموزومي را در فرزندان وارونگي ها مي تو با اين حال،

در Iدر طول پروفازچون كروموزوم ها بايستي لوپي را تشكيل دهند تا . حاملين وارونگي ايجاد نمايندجهت مناسبي قرار گيرند، يك كروموزوم داراي يك وارونگي بايستي لوپي را با همولوگ طبيعي خود

كراسينگ اور در اين لوپ مي تواند باعث ايجاد مضاعف شدن ها يا حذف ها در ).4-9شكل ( يداايجاد نم نفر حامل يك 000/1 در 1 تخمين زده مي شود كه حدود .كروموزوم هاي سلول هاي دختري شود

- 9به شكل (وارونگي هستند و از اينرو در ريسك توليد گامت هاي داراي دوپليكاسيون يا حذف مي باشد ). توجه نمائيد4

انتهائي درصد فرزندان افرادي كه حامل اين وارونگي هستند حذف يا دو برابر شدني روي بخش 5حدود 8qمي شود كه با عقب ماندگي 8اين تلفيق باعث سندرم نوتركيبي .د نمودــ دريافت خواهن

.ودظاهري صورتي مشخص شناخته مي شصورت كامالً ذهني، نواقص قلبي، حمله صرع و

(Isochromosomes) ايزوكروموزوم ها شودبرخي اوقات يك كروموزوم در امتداد محوري عمود بر محور معمولي تقسيم سلولي، تقسيم مي

نتيجه ي آن ايجاد يك ايزوكروموزوم مي باشد كه كروموزومي است كه داراي دو نسخه از . )4- 10شكل(نتيكي اساسا تغيير مي يابد، ايزوكروموزوم هاي بيشتر چون ماده ژ. ديگري استيك بازو و هيچ نسخه از و Xبيشتر ايزوكزوموزوم هاي مشاهده شده در تولدهاي زنده شامل كروموزوم . اتوزوم ها كشنده هستند

.معموال داراي ويژگي هاي سندرم ترنر هستند) Xq)46,X,i[Xq]نوزادان داراي ايزوكروموزوم را ايجاد مي كند، در نوزادان داراي 18ز بازوي طويل كروموزوم كه نسخه اضافي ا18qايزوكروموزوم

اگرچه بيشتر ايزوكروموزوم ها توسط تقسيم معيوب تشكيل مي شوند، . سندرم ادوارد مشاهده شده است همچنين مي توانند توسط جابجايي هاي روبرتسوني كروموزوم هاي آكروسانتريك همولوگ ايجاد شوند

).21برتسوني دو بازوي طويل كروموزومبراي مثال جابجايي رو(

(Mosaicism) موزايسم يا چند رده سلولي در يك فرد يا بافت تعريف شود كه از لحاظ 2موزائيسم مي تواند به صورت وجود

. بنابراين، آنها منشاء ژنتيكي يكساني دارند. ژنتيكي متفاوتند اما از يك سلول تخم واحد ناشي شده اند



»102«

ووزمي، معموال در اثر جدا نشدن در مراحل اوليه تقسيم ميتوز روياني به همراه تداوم بيش موزائيسم كروم در تقيسم ميتوز دوم 21براي مثال، اگر دو كروماتيد كروموزوم شماره . از يك رده سلولي ايجاد مي شود

موزومي، كرو46در سلول تخم انسان جدا نشوند، باعث تشكيل تخم چهار سلولي مي شود كه دو سلول رده سلولي . دارد) 21مونوزومي ( كروموزومي 45و يك سلول ) 21تريزومي ( كروموزومي 47يك سلول

% 33 كروموزومي، احتماال زنده نمي ماند، بنابراين انتظار خواهد رفت كه رويان، حدود 45حاصل از سلول ارد باليني شناخته شده از كل مو% 2 تا 1موزاييسم، حدود . نشان دهد21موزاييسم براي تريزومي

موزاييسم، همچنين مي تواند در يك سطح مولكولي وجود . سندرم داون را به خود اختصاص مي دهد. داشته باشد اگر يك جهش جديد در يك تقسيم سلولي اوليه اليه زاينده، يا سوماتيك حاصل شود

ودكي كه در آنها يك عارضه مثل احتمال موزاييسم غدد جنسي يا اليه زاينده در هنگام مشاوره والدين ك .ديستروفي عضالني دوشن وجود دارد، يك نگراني مهم مي باشد

(chimerism) كيمريسم مي تواند به صورت وجود دو يا چند رده سلولي مجزا از لحاظ ژنتيكي در يك فرد تعريف شود كيمريسم

از واژه ‘كيمرا’واژه . متفاوتي دارندكه از بيش از يك سلول تخم ناشي شده اند، پس آنها منشاء ژنتيكيكيمراهاي انساني دو نوع . يوناني هيواليي گرفته شده است كه سر شير، پيكره بز و دم يك اژدها را دارد

.كيمراهاي دو اسپرمي و كيمراهاي خوني: هستند

كيمراهاي دو اسپرميدو اسپرم متفاوت از لحاظ ژنتيكي، اين كيمراها در نتيجه باروي مضاف صورت مي گيرد كه به موجب آن

اگر دو تخم، . با دو تخمك لقاح مي يابند و دو تخم حاصل براي تشكيل يك رويان، تركيب مي شوندجنسيت متفاوتي داشته باشند، جنين كيمريك مي تواند به يك فردي با هرمافروديتيسم حقيقي با

ند هم اكنون در آزمايشگاه ها توليد شود موش كيمراي اين نوع مي توا. تبديل شودXX/XYكاريوتايپ .كه مطالعه انتقال ژن را تسهيل مي كند

كيمراهاي خوني

ي از طريق تبادل سلولها از طريق جفت بين دو قلوهاي غير يكسان در رحم ايجاد ـاي خونــكيمراهبولهاي قرمزي به همراه گلXYاز سلولهاي يك دو قلو مي توانند كاريوتايپ % 99براي مثال . مي شوند

از مدتها پيش نشان داده شده بود كه در گوساله . را نشان مي دهندAداشته باشند كه غالبا گروه خوني هم اكنون اعتقاد . هاي دو قلو كه با جنسيت مخالف به دنيا مي آيند، ماده ها اندام تناسلي مبهمي دارند

ه هاي ماده است كه تحت عنوان گوساله بر اين است كه اين امر بدليل كيمريسم غدد جنسي در گوسال . ناميده مي شوند(freemartins)هاي خنثي



»103«

ناهنجاري هاي كروموزومي و فنوتيپ هاي بالينيرده ايم، بيشتر ناهنجاري هاي اتوزومي الگوهاي سازگاري از چند بدشكلي، ــده كــونه كه مشاهــهمانگ

يري از عقب ماندگي رشدي را القا مي يغا درجات مت و تغييرات فنوتيپي ب)ماينور(كوچك ناهنجاري هاي كه مي توانند در كف دستي مانند چين هاي ( اگرچه ويژگي هاي فردي معموال غير ويژه هستند. كنند

، الگوي عمومي ويژگي ها معموال به اندازه كافي مشخص است ) مشاهده شوند18سندرم داون و تريزومي شناخته شده به دست ي اين موضوع اصوال ازسندرم هاي كروموزوم.كه اجازه تشخيص باليني را مي دهد

فنوتيپي قابل اتبا اين وجود، تغيير. و سندرم ترنرپاتو سندرم داون، سندرم ادوارد، سندرم: مي آيدهيچ بيماري همه ي ويژگي ها را ندارد؛ بيشتر بدشكلي .توجهي حتي در اين سندرم ها مشاهده مي شود

اين تغيير فنوتيپي و .در تنها برخي از اشخاص بيمار مشاهده مي شود) نند نواقص قلبيما( هاي مادرزاديمربوطه براي تشخيص نادرست نياز براي ترتيب دادن يك كاريوتيپ در هر موقع كه ويژگي هاي پتانسيل

.باليني ناهنجاري كروموزومي را نشان مي دهد، مرتفع مي سازد، اگرچه مكانيزم هايي مانند موزائيسم كه اغلب ير فنوتيپي ناشناخته استمعموال مبناي بيولوژيكي اين تغيمبناي بيان متغير سندرم هاي كروموزومي در هنگامي .مشخص شده اند منجر به بيان ماليم تر مي شود،

.كه تك تك ژن هاي دخيل در اين ناهنجاري ها شناسايي شده باشند، بهتر درك خواهد شد

:سندرم هاي كروموزومي، چند تعميم در نظر گرفته مي شودعلي رغم تغيير پذيري مربوط به تاخير رشدي در ) اتوزوميياري هخصوصا ناهنجا( بيشتر ناهنجاري هاي كروموزومي .1

ه اين موضوع بازتاب كننده اين حقيقت است ك. كودكان و عقب ماندگي ذهني در افراد مسن تر استدر رشد سيستم عصبي مركزي ) يك سوم يا بيشتر از كلاحتماال( تعداد زيادي از ژن هاي انساني

يك ناهنجاري كروموزومي كه اصوال مي تواند بازتاب كننده صدها يا هزاران از اينرو،. مشاركت مي كند .ژن باشد، با احتمال بيشتري ژن هايي را شامل مي شود كه بر رشد سيستم عصبي تاثير مي گذارند

8 سـانتريك در كرومـوزوم يك وارونگـي پـري -4-9كل ش

باعــث تــشكيل يــك لــوپ در طــول كنــارهم قــرار گيــري كراسينگ اور در . كروموزوم هاي همولوگ در ميوز مي شود

اين لوپ مي تواند مضاعف شدن ها و حذف هاي كرومـوزوم فرزندان در پانل پاييني .هاي همولوگ را در ميوز سبب شود

والـد دريافـت را از ايـن 8يكي از كروموزوم هـاي نوتركيـب (XX,inv[8],46) .كرده اند



»104«

چهره اي هستند كه ويژگي هاي چهرهبيشتر سندرم هاي كروموزومي شامل تغييرات مورفوژنز .2

به اين دليل، اغلب بيمار مشابه با افراد داراي اختالل يكسان بيشتر از اعضاي . مشخصي را توليد مي كنند دست و اندام هاي )ماينور(كوچك و ناهنجاري هاي رهچهمعموال ويژگي هاي .خانواده اش مي باشد

.حركتي بهترين كمك را به تشخيص مي كنندعموما در سندرم هاي اتوزومي مشاهده ) قد كوتاه و يا افزايش وزن در دوران نوزادي( تاخير رشدي .3

.مي شود اخـتالالت بدشكلي هاي مادرزادي، خصوصا نـواقص قلبـي مـادرزادي بـا افـزايش فراوانـي در بيـشتر .4

براي مثال، در حاليكه . اين نواقص طبق الگوهاي ويژه اي روي مي دهند . كروموزومي اتوزومي روي ميدهد در كودكان داراي سندرم داون عموميت دارند، نواقص قلبـي مـادرزادي ديگـر VSDs و AVكانال هاي

ه مي شود اما مي تواند بطن چپ به ندرت در اين كودكان مشاهد hypoplastic و coarctationمانند .در افراد داراي سندرم ترنر مشاهده شود

معمول ترين نشانه هاي باليني براي يك آناليز كروموزومي نوزادي با چندين بدشكلي مادرزادي يا كودكي با عقب ماندگي

خالصه اي از وضعيت هاي باليني كه طبق آن . رشدي است آورده 4- 1در كادر بايد ارزيابي كروموزومي در نظر گرفته شود

.شده است

يك ايزوكروموزوم زماني تشكيل مي شود كه يك كروموزوم -4-10شكل در امتداد يك محور عمود بر محور معمول تقسيم خود، تقسيم شـود كـه كروموزومي با تنها بازوهاي كوتاه و ديگري با تنها بازوهـاي بلنـد را ايجـاد

مقايـسه شـده Xqرومـوزوم بـا ايزوك Xيك كروموزوم طبيعـي . مي كند .است

سيتوژنتيك سرطانبيشتر سندرم هاي ناهنجاري كروموزومي توسط اشتباهاتي ايجاد مي شوند كه در فرايند ميوزي روي مي

بازآرايي هاي كروموزومي در سلول هاي سوماتيك مسئول . دهند و منجربه تشكيل گامت مي شوند شوند تغييرات -اولين بازآرايي هايي كه تشخيص داده مي. ندتعدادي از سرطانهاي مهم در انسان ها هست

CML: chronic) مزمنmyelogenous كروموزومي مشاهده شده در بيماران داراي لوسميmyelogenous leukemia)بازوي بلند درآغاز؛ پيشنهاد شد كه تغيير كروموزومي حذف . بود

تكنيك هاي باندينگ كروموزومي، ناهنجاري به صورت با توسعه بيشتر . بود22 يا كروموزوم 21كروموزوم



»105«

Philadelphia كروموزوم فيالدلفيا. شناسايي شد22 و 9جابجايي دو طرفه بين كروموزوم هاي chromosome) از جابجايي بيشتر ) همانگونه كه اين جابجايي به طور عمومي شناخته شده است

به 9q كوچكي از انتهائيبخش در عوض. ه است تشكيل شد9 روي بازوي بلند كروموزوم 22كروموزوم كوچكتر است كه توضيح دهنده آن است كه 22نتيجه آن يك كروموزوم . انتقال يافته است22كروموزوم

بيشتر در) 4- 11شكل ( جابجايياين . چرا در ابتدا تصور مي شد كروموزوم فيالدلفيا يك حذف باشد . مشاهده مي شودCMLموارد

انه هايي براي انجام آناليز كروموزومي نش4-1كادر )مانند سندرم داون( افراد داراي يك سندرم كروموزومي قابل تشخيص مورد شك • افراد داراي يك الگوي غيرقابل تشخيص از دو يا چند بدشكلي • افراد داراي اندام تناسلي مبهم •اراي چندين هستند يا دdysmorphicعقب ماندگي ذهني يا تاخير رشدي در كودكاني كه •

.ناهنجاري بدني هستند والدين و كودكان افراد داراي جابجايي هاي كروموزومي، حذف ها يا دو برابر شدن ها • نوزادهاي مرده متولد شده با ناهنجاري يا بدون دليل قابل تشخيص براي مرگ جنيني • اوليه(amenorrhea) آمنوره داراي قد كوتاه متناسب وؤنثجنس هاي م • مشخص(gynecomastia) بزرگي سينه داراي بيضه هاي كوچك يامذكرجنس هاي •

جابجايي breakpointمطالب بيشتري در مورد اثرات اين جابجايي با جداكردن ژن هايي كه نزديك

براي مثال مكان هاي روي كروموزوم هايي كه شكست ها به دنبال ( واقع شده اند، فراگرفته شده است به 9q ناميده مي شود از مكان طبيعي خود روي ABLانكوژن كه يك پروتو ).جابجايي رخ مي دهند

22q جابجا مي شود و باعث تغيير محصول ژن ABL گرديده و فعاليت تيروزين كينازي را افزايش مي سلول هايي كه سلول هاي خوني مانند لمفوسيت ها را (دهد و منجربه بدخيمي سلول هاي هماتوپوئتيك

در حقيقت، وارد كردن اين ژن تغيير كرده به مغز استخوان موش هاي طبيعي . ي گرددم )ايجاد مي كنند . مي گرددCMLباعث توسعه بدخيمي و

كـه يـك تومـور آرواره كـودكي Burkittمثال دوم جابجايي كه سرطان را ايجاد مي كند توسط لوسمي پروتوانكوژن14 و 8هاي موزوم ي دوطرفه شامل كروـورد، يك جابجايـدر اين م .ودــان مي شــاست بي

MYC 8 را ازq24 14 بهq32 شواهد . نزديك لوكوس هاي زنجيره سنگين ايمنوگلوبين جابجا مي كند را MYC، پرتوانكـوژن خوبي وجود دارد كه توالي هاي تنظيم نسخه برداري نزديك ژن هاي ايمنوگلوبين

.فعال مي كنند تا باعث ايجاد بدخيمي شوند



»106«

و بازوي طويل 22 يك جابجايي دوطرفه بين كروموزوم - 4- 11شكل

رخداد اين جابجايي در سلول هاي ). كروموزوم فيالدلفيا(9كروموزوم .هماتوپوئتيك مي تواند لوسمي ميلوژن مزمن را ايجاد نمايد

را تقريبا هر كروموزوم كه بازآرايي مختلف 100بيش از

رطان مشاهده نوع مختلف س40در بيش از درگير مي سازد، به طور قابل توجهي، اين جابجايي ها با استفاده. تـده اسـش

در برخي موارد، . از كاريوتيپ هاي طيفي شناسايي مي شوندشناسايي بازآرايي كروموزومي منجر به تشخيص دقيق تر و

ي سلول ـوژنتيكـبنابراين، ارزيابي سيت. درمان بهتر مي گرددبعالوه، شناسايي و مشخص . لوسمي بخش معمول تشخيص به شمار مي رودهاي مغز استخوان از بيماران

نمودن ژن هايي كه در سندرم هاي جابجايي تشخيص داده مي شوند منجربه درك بهتر كارسينوژنز مي )4- 3جدول (.شوند

(Chromosome instability syndrome)سندرم هاي ناپايداري كروموزومي تـوزومي شكـستگي هـاي كرومـوزومي را تحـت حالـت هـاي آزمايـشگاهي بسياري از بيماريهاي مغلوب ا

مي ناميـده مـي شـود كه سندرم هاي ناپايداري كروموزو انتخاب شده اين موارد . بخصوص نشان مي دهند هر يك از سندرم هـا . لوم، آنمي فانكوني و گزرودرماپيگمنتوزا مي باشد آتاكسياتالنژكتازيا، سندرم ب : شامل

و يـا DNA احتمال ابتال به سرطان مي باشد همه اين موارد در اثر نقـص همانندسـازي همراه با افزايش . ترميم آن رخ مي دهد

(solid) ي توپرهده شده در لوسمي ها و تومورهاتغييرات سيتوژنتيك اختصاصي مشا: 4-3جدول Type Most Common Chromosome Aberration Leukemias Chronic myelogenous leukemia t(9;22)(q34;q11) Acute myeloblastic leukemia t(8;21)(q22;q22) Acute promyelocytic leukemia t(15;17)(q22;q11-12) Acute myeloid leukemia +8,-7,-5,del(5q),del(20q) Acute lymphocytic leukemia t(12;21)(p13;q22) Solid Tumors Burkitt lymphoma t(8;14)(9q24;q32) Ewing sarcoma t(11;22)(q24;q12) Meningioma Monosomy 22 Retinoblastoma del(13)(q14) Wilms tumor del(11)(p13) Neuroblastoma N-MYC amplification Breast cancer HER2/NEU amplification

پنجمفصل ) و مولتي فاكتوريالمندلي(وارث تانواع الگوهاي

) و مولتي فاكتوريالدليمن(توارث ي هاالگوانواع : پنجمفصل

گروه ژنتيك، دانشكده پزشكيدكتر موفق، : تدوين و تاليف 1388 بهار –اول فارسي ويرايش

»108«


صفحه عنوان

109........................................................................................................................................ي وراثت مندليالگو 109.......................................................................................................................................... بارزيت اتوزوموراث

110...................................................................................................................................وراثت اتوزومال مغلوب 112...................................................................................................................................ي در آدمينسبت جنس

112.................................................................................................ي جنسي كروموزومهايكي ژنتيكهاييموزا Y.........................................................................................................................................112وراثت وابسته به

113......................................................................................................... مغلوبXوارثت وابسته به كروموزوم 114......................................................................................................)يليهموف(ارث نهفته وابسته به جنس

Oral Facial Digital Syndrome....................................................................................................116 In Continentia Pigmentia Syndrome....................................................................................116

X- Linked Recessive in heritance...........................................117 مغلوب xتوارث متصل به Sex Influenced traits".............................................................................117"صفات متاثر از جنس

Sex Limited genes"..............................................................................117" محدود به جنس يژنها Multifactorial Traits..............................................................................................118 يصفات چندژن

118............................................................................................................................................. قدرت ژناينفوذ 119...................................................................................................................................... غالب و مغلوبيژنها 119............................................................................................................................................... بر توارثيمرور

121..........................................................................................................................ييايتوكندري ميتوارث مادر



»109«

الگوي وراثت مندلي ساده ترين نوع الگوي مندلي است، در ايـن وضـعيت صـفت توسـط يـك مكـان بارزيهم وراثت اتوزومي

شـود، كـه تعيين مـي ) نشان داده مي شودa و Aفرمهاي ديگري از ژن كه با ( با دو الل Locusژنتيكي ، Y و X اتوزوم، يعني هر كروموزومي جـز كروموزومهـاي جنـسي اين ژنها بر روي يكي از كروموزومهاي

، AA هر دو آلـل بـروز مـي يابنـد، بـه طـوري كـه هموزيگوتهـاي (Aa)در افراد هتروزيگوت . قرار دارد .را نشان مي دهند هر يك فنوتيپهاي متفاوتي aaهتروزيگوتها و هموزيگوتهاي

وراثت اتوزومي بارز

نـوع وضـعيت اتـوزومي بـارز 1500تـاكنون حـدود . بروز مي كنـد (Aa)در اين شرايط آلل هتروزيگوت اكوندروپالزي، رتينوبالسـتوما ،كه براي نمونه به بيماريهاي چون بيماري هانتيتگتون . شناسايي شده است

ماري بارز نادر مبـتال مـي شـوند تقريبـا افرادي كه به بي . خويشاوندي اشاره خواهد شد لميو هيپركلسترو بـراي . گاهي ديده مي شود كه از والدين سالم بچه هاي بيمار بوجود مي آيـد . هميشه هتروزيگوت هستند

درصد بصورت موتاسيون تـازه 80ندروپالزي و وقوع آن در اطفال والدين سالم توانسته اند كثرتي برابر اكوپلي كيستيك اين درصد بيش از يك نيـست، يعنـي ماري كليه هاي در صورتيكه براي بي . محاسبه نمايند

تن از آنها بر اثر موتاسيون تازه بوجود مي آيند 80 بيمار مبتال به اكوندروپالزي را در نظر بگيرند 100اگر درصد بر اثر ابتال والدين و انتقال ارث بارز از والدين به آنها در حاليكه در مورد بيمـاري كليـه هـاي 20و

بعبـارت . اثر موتاسيون به چنين حالتي دچـار شـده انـد ركيستيك از صدنفر مبتال تنها يك نفرشان ب پلي ساده بيماراني كه ناهنجاري آنها بوسيله يك الل اتوزومي غالب به وجود آمده اسـت، معمـوال هتروزيگـوت

خصوصيات توارث بيماريهـاي مي باشند و الل بيماري زا را از يكي از والدين خود دريافت كرده اند، بعضي :غالب عبارتنداتوزومي

. معموال يكي از والدين فرد بيمار به همان بيماري مبتال مي باشد-1 معموال بيماري را بدون توجه به جنس به نصف فرزندان خـود منتقـل مـي يگوت هتروز يك فرد مبتال -2

.كندش انتقالي كه بيماري در همه نسل ها بروز مي را منتقل نمي كنند، به چنين رو فرزندان سالم بيماري -3

.كند انتقال عمودي مي گويند . اختالالت و ناهنجاريهاي فاحش كلينيكي همراه است با بيماريهاي غالب اغلب-4در . تنوع در ميزان بروز عالئم و نشانه ها و عوارض آنهاست كه تنوع در ميزان بـروز ناميـده مـي شـود -5

ض بيماري ممكن است به طور كامل و شديد در فرد هتروزيگـوت بـروز كنـد و يـا چنين حالتي تمام عوار .ممكن است بعضي از نشانه هاي آن و به مقدار كم ديده شود

بعضي مواقع شيوع عاليم و عوارض بيماري بقدري كم مي باشـد كـه قابـل تـشخيص نمـي باشـد، در -6ي هيچگونـه عارضـه و نـشاني از بيمـاري زا در او چنين حالتي فرد داراي الل غالب بيماري زا مي باشد ول



»110«

نمي توان ديد، چنين مواقعي كه بروز صفراست بيماري نفوذ نكرده است، چنين به نظر مي رسـد كـه ژن .در همه افراد به طور يكسان بيان نمي شوديـل سابقه فاميلي در فردي بروز كند ممكـن اسـت بـه داليـل ذ اگر يك بيماري با خصوصيات غالب بدون

.باشد .تازه بوجود آمده باشد در اثر وقوع يك موتاسيون -1 . ا حتماال در نسل هاي قبل وجود داشته اما نفوذ نكرده است-2

نيـز افراد مبتال به بيماريهاي اتوزومي غالب معموال هتروزيگوت مي باشند ولـي نـدرتا افـراد هوموزيگـوت معمـوال . الـدين او بايـد هتروزيگـوت مبـتال باشـند براي هوموزيگوت بودن يك فـرد و . مشاهده شده است

ار را در ـبيماري غالب در افراد هوموزيگوت اوال زودتر بروز مي كنند و ثانيا به علت شـدت و وخامـت بيمـ S. ( اكنــدروپالزي و تالنژكتــازي ارثــي كــه در هــردو كــشنده مــي باشــند مثــلد ـي مــي كــشـكودكــ

Wardenberg'sنوعي كري ( سندرم مارفان ،Ostecgenesis imperfecta ، ) نوعي بيماري پوسـتيPsoriasis ( Poly cystic kidney) سرطان چشمRetinoblastoma( ، ) نوعي ديستروفي عضالني

Dystrophia Myotonica( ، ) انگشت اضافيpolydactyly(

توارث اتوزومي غالب-5-1 شكل

وراثت اتوزومال مغلوبامـا تنهـا در افـرادي كـه . ط يك مكان ژني اتوزومي منفرد تعيين مي شـود توسوضعيتهاي اتوزومي نهفته

والدين افـراد مبـتال از نظـر فنـوتيپي سـالم، . هموزيگوت هستند، بروز مي يابد(aa)براي الل غير طبيعي بدون وابسته بـودن بـه جـنس نيـز داراي منـشاء ارث اتوزومال نهفته، ( هستند، (Aa)لكن ناقل بيماري

در بيشتر مواقع والدين هتروزيگوت عامل ايجاد بيمـاري در فرزنـدان خـود مـي ) ادري مي باشد پدري و م اسـت ، در % 50احتمال انتقال الل غيرطبيعي ا ز هريك از والدين ناقـل بـه هريـك از فرزندانـشان . باشند

ازدواجهـاي . مـي باشـد % 50×%50%=25شـدن هـر يـك از فرزنـدان ناقـل نتيجه احتمـال هوموزيگـوت . مي كند يخويشاوندي و افزايش ضريب همخوني بين والدين در وقوع بيماري كودكان نقش اساسي را باز



»111«

در كتاب ارث مندلي در انسان مك كيوزيك به بيش از هزار اختالل شكل ارث اتوزومال نهفته اشاره شـده . نهفته تبعيت مي كننـد عموما بيماريهايي كه در اثر نقائص آنزيمي بوجود مي آيند از ارث اتوزومال .است

ناميـده مـي garrodianاين قبيل بيماريها بطور كالسيك بنام اختالالت متابوليسمي نـوزادان يـا شـكل اريستالدوگارو كسي بود كه براي اولين بار بيماري متابوليسمي سياه شدن ادرار در مجاورت هـوا را (شوند

، تاالسـمي و انـواع بيماريهـاي (Tay-sachs)اكس و بيماري تاي س ) پيدا كرد يعني بيماري الكاپتونوري (Gaucher) بيماري گوشه (Niemann- pick)ناشي از اختالالت گليكوژني مانند بيماري نيمان پيك

قابـل تـشخيص از بهترين اختالالت متابوليسمي (Pompe) ، بيماري پومپ (Krabbe)، بيماري كراپ .لد مي باشندتو بوسيله آمينوسنتز قبل از

توارث اتوزومال مغلوب-5-2شكل

در نهايت مي توان نتيجه گرفت با توجه به مطالعات شجره هاي متعدد بيماريهاي اتوزومي مغلـوب، اغلـب

. بعضي خصوصيات را بررسي مي كنيم. فاميلي مي باشندافراد مبتال به بيماريهاي نادر، حاصل ازدواج .معموال ناهنجاريها و نقصهاي فيزيكي زيادي به چشم مي خورد در اين دسته بيماريها، -1 بيماري و ناهنجاري مغلوب اغلب با يك اختالل بيوشيميايي همراه اسـت كـه بـر اثـر غيبـت پـروتئين -2

.فعالي به وجود مي آيد نـشان نمـي Expressivity و تنوع در بـروز (penetrance) اغلب بيماريهاي مغلوب، تنوع در نفوذ -3 .نمي باشد و احتمال بروز و نفوذ ناقص نيز وجود دارد% 100اما اين موضوع . هدد . بيماريهاي مغلوب معموال در سنين پائين بروز مي كنند و شديد هستند-4ار توليـد مثـل نمـي كننـد، در نتيجـه با توجه به بروز قبل از بلوغ بيماريهاي مغلوب، معموال افراد بيم -5

.مثالهاي مهم اتوزومال مغلوب از قرار زير مي باشند. كشنده مي باشنداغلب بيماريهاي مغلوبWerner Syndrome- Cystic Fibrosis- Hurler's Syndroپيري زودرس ، PKU، ،الكاپتنوري

Xeroderma Pigmentosum, Sickle- Cell ،



»112«

نسبت جنسي در آدميطي تشكيل ياخته هاي جنـسي، توزيـع تعيين جنس به خاطر تفكيك كروموزمها XYمكانيزم كروموزوم

ياخته هاي جنسي با شكلي از تقسيم ياخته اي موسـوم . مطمئن و نسبتا مساوي جنسها را فراهم مي كند دارنـد، امـا X اتوزوم بـدون زوج و يـك كرومـوزوم 22تمام تخمكهاي طبيعي . به ميوز به وجود مي آيند

و Y و يـك كرومـوزوم Xاتوزوم و يـك كرومـوزوم زوج 22اسپرم چنين نيست، ياخته هاي بدني مردها . شنا مي كندX سبكتر است و سريعتر از اسپرم حاصل كروموزوم Yاسپرم حاوي كروموزوم

عـضالني و جريانهـاي موجـود در لولـه تناسـلي زن عهـده دار انتقـال اسـپرم آدمـي و اويـداك انقباضات Oviduct (Follopian tube) موجـود قلياييمحيط . در آن انجام مي گيرد لوله فالوپ، جايي كه لقاح

از . مساعدتر اسـت xل مناسلي زن براي بقاي اسپرم حا لوله ت در هنگام تخمك گذاري در قسمت پائين تر بـراي بقـاي . طرف ديگر محيط اسيدي كه سه روز پيش از تخمك گذاري در لوله تناسلي زن وجـود دارد

ن داده اند كه در جنس مردان طبيعي ميـزان اسـپرمهاي بررسي متعدد نشا . مطلوب است Yل ماسپرم حا . استX شايد حدود دو برابر اسپرمهاي حاصل Yل كروموزوم محا

موزاييكهاي ژنتيكي كروموزومهاي جنسيبيشتر اوقات رويداد شامل . موزاييكهاي حاصل رويدادهايي هستند كه طي تقسيم ياخته اي رخ مي دهند

كروموزومي ويژه است و اين انحراف معموال طي چند تقسيم نخست پس از عدم تفكيك يا فقدان تصادفي در كروموزمهاي جنسي نـسبي بيـشتر (Mosaicism)پديده موزائيسم . روي مي دهد اووم و اسپرم لقاح

بـيش از يـك سـوم نـوزاداني كـه بـا . موزاييك بويژه در سندروم ترنر شايع اسـت . رخ مي دهد از اتوزومها بسياري از آنهايي كه . هستند xo/xxموزايسيمي با تركيب كروموزومي . ه متولد مي شوند سندرم ترنر زند

برخي خصوصيات ثانويه جنسي هردو جـنس را نـشان هر دو دودمان ياخته اي نر و ماده را دارند همزمان ممكن است يك پستان زنانه و ديگري مردانه، نـواحي XX/XXYبه عنوان مثال موزاييكهاي . مي دهند

جنـسي و عـضو و و مهمتر از همه بافتهاي بيضه اي و تخمداني را توامـا در يـك غـده چهره مودار و بي م افراد داراي هـر دو نـوع بافـت جنـسي معمـوال آميـزه اي از . توليد كننده ياخته هاي جنسي داشته باشند

+ هـرميس ( مشهورندمي دهند و به هرمافروديت ه هاي ماده و نر را در دستگاه تناسلي خارجي نشان نشان ).آفروديت

Yوراثت وابسته به

دارند و پـسران Yفقط مردها يك كروموزوم . قرار دارد Yالگوي وراثت ژنهاي واقع بر روي كروموزومهاي Yپس مردي كه صفتي مربوط به يك ژن وابسته بـه . اين كروموزوم را از پدران خويش دريافت مي كنند

.انتقال مي دهد) نه دخترانش(ام پسرانش را نشان مي دهد صفت را به تم صفات تحت نفوذ جنس در هردو جنس تجلي مي يابند ولي الگوي وراثتي آنها در نرها و ماده ها متفاوت



»113«

مثال كالسيك آن طاسي كه در مردان صفت بارز اتوزومي و در زنان صفت نهفته اتوزومي است زنان . استاين امـر احتمـاال بـه خـاطر وجـود مقـادير زيـادي . طاسي نياز دارند براي بروز صفت به دوز دوگانه از الل

رنيگي واقـع بـر روي نهورمون جنسي ماده يا استروژن در زنان نسبت به مردان است ژنهاي تعيين كننده نين جوان عمل مي كنند و موجب تمايز آن بـه ج نيافته به نحوي به روي غده جنسي تمايز Yكروموزوم

چندين نـسخه Y اخيرا كشف كرده اند كه ژن تمايز دهنده بيضه بر روي كروموزوم .شكل بيضه مي شوند تنها صفت ديگري كـه مـي توانـد مثـالي از ژنهـاي . واقع اند Yدارد كه بيشترشان بر روي بازو كروموزوم

هوالنـدريك هـم Y به تـوارث كرومـوزوم .باشد صفت بي ضرر الله گوش مودار مردان است Yوابسته به .مي شودگفته

و بي توجه به اينكه صفت ارثي بارز يا نهفته باشد ، اثرات يك الـل غيـر طبيعـي Xها با يك كروموزوم رنبه طور كلـي تمـام مردانـي كـه الـل غيـر طبيعـي بـر روي . را نشان مي دهند Xواقع بر روي كروموزوم

. به يك درجه نشان مي دهند را تقريباX دارند صفات وابسته به Xكروموزوم

مغلوبXوارثت وابسته به كروموزوم تعيين مـي شـوند شـناخته شـده انـد و X صفت طبيعي كه با ژنهاي واقع بر روي كروموزوم 120حدود

. صفت غير طبيعي ديگر گرچه ثابت نشده است گمان مـي رود چنـين وراثتـي داشـته باشـد 140حداقل جـنس مـاده هـا بـا دو . هفتـه يـا بـارز باشـند نيز مـي تواننـد ن Xمثل صفات اتوزومي ، صفات وابسته به

. مي توانند هتروزيگوت يا هوموزيگوت باشندX براي يك الل غيرطبيعي وابسته به Xكروموزوم در اين حالت زن هتروزيگوت معموال صـفت . اگر الل غيرطبيعي بارز باشد چنين صفتي ظاهر نخواهد شد

صفت شناخته شـده وابـسته 120از . ري طبيعي داردرا نشان نمي دهد، اما در عوض حاملي است كه ظاه ظاهرا فقط چندتايي ارث بارز دارند، از جملـه تغييـر رنـگ قهـوه اي دنـدانها، راشيتـسم مقـاوم بـه Xبه

سندرمي كه معموال بدشكليهاي اسكلتي و غلظتهاي پـايين فـسفات در خـون مـشخص مـي (Dويتامين .است) شود

مغلوبXوموزوم وارثت وابسته به كر-5-3 شكل



»114«

يند و صفت را هم به پسران و هم به دختران خـويش مبتال Xزنان هتروزيگوت براي صفات بارز وابسته به سـندرم . دهند -انتقال مي ) اما به هيچ پسري (مردان مبتال صفات را به همه دخترانشان . انتقال مي دهند

.OFDIگر، ايكاردي، رسالزم

مغلوبX وراثت وابسته به كروموزم -5-4شكل

در حالي كه تمـام خـواهران . تمام پسران مرد مبتاليي كه با زنان طبيعي ازدواج مي كنند طبيعي هستند كه با مردان طبيعي ازدواج مـي كننـد طبيعـي و ) حامل(نيمي از پسران زنان هتروزيگوت . حامل هستند

.نيم ديگر مبتال هستند

مغلوبX چهار حالت وابسته به -5-5ل شك

)هموفيلي(ارث نهفته وابسته به جنس هموفيلي مشخص مي شود به عدم استعداد انعقاد خون در نتيجه ايجاد خونريزيها و هماتومها مي شود كه

بخصوص خونريزيهاي مفصلي كه نشانه مخـصوص بيمـاري اسـت در . رابطه اي با شدت ضربه وارده ندارد حـداقل ده مـاده در خـون انـسان وجـود دارنـد كـه آنهـا را . د خونريزيها شـديد و طـوالني اسـت اين افرا

فاكتورهاي انعقادي براي تشكيل لخته خون بايـد بـه ترتيـب شخـصي وارد . انعقادي مي نامند فاكتورهاي هـد اگر يكي از اين فاكتورها حالت غير عادي داشته باشد، شكل گيري لخته خون مختـل خوا . عمل شوند

كـه Bهمـوفيلي نـوع . ناميده مي شود(AHF) يا فاكتور ضد هموفيلي VIIIفاكتور انعقادي هشت . شدــودن فــاكتور ــه آن بيمــاري كريــسمس هــم گفتــه مــي شــود از معيــوب ب ــ(IX)گــاهي ب ــا جــزء نُ ه ي

XY X X

XX XY

X Y XX XY X X XY XX

XX

XX XX

XY

XY XX XY XX

X Y X X XY XX

XY X X X Y XX

XY X X XY X X

XY X X

X Y X X X Y X X

X Y X X

XY X X X Y X X



»115«

وم كـه روي كرومـوز اين دو بيماري به معيوب بودن دو ژن متفاوت . پالسماترومبوپالستين ناميده مي شود X ابتال به هموفيلي بين نژادها، اقوام و طبقات اجتماعي مختلف يكسان است . قرار دارند مربوط مي شوند .

قرار دارد و نـسبت بـه ژن x كروموزوم abهموفيلي مربوط به يك ژن نهفته است كه روي قسمت منفرد ي وجود ندارد كه مانع ژن هم رديف سالم Yهم رديف سالم خود مغلوب مي باشد مي دانيم كه كروموزوم

لذا در مرد ناقل هميشه تظاهر نموده اما پيش زن در صورت هموزيگوت بودن آشـكار . بروز هموفيلي گردد بـزرگ S به Sain كوچك چون مغلوب است و ژن هم رديف سالم آن را به hخواهد شد ژن هموفيلي به مي شود كه جمله دخترها ناقل و همـه نتيجه يك مرد بيمار با يك زن سالم . كه غالبست نشان مي دهيم

. پسر هموفيل نمي تواند از يك پدر هموفيل توليد شود مگر از يك زن هتروزيگوت. پسران سالم اند براي درمان خونريزي بيماران هموفيلي بايد فاكتور انعقادي معيوب يـا غالـب را در خـون –روش درماني

خيلـي خـالص را كـه از خـون IX و نـه VIIIعقادي هشت بيمار جايگزين كرد براي اينكار فاكتورهاي ان اكثـر بيمـاران . انسان و يا به صورت مصنوعي در آزمايشگاه تهيه شده اند در وريد بيمار تزريق مـي كننـد

. نوع خفيف را مي توان با داروي مصنوعي دسموپرسين درمان كردAهموفيل يوتيـك و بـا آزمايـشهاي نمگي با روش مـايع آ تشخيص قبل از زايمان در هفته سيزدهم تا شانزدهم حامل

DNA و همچنين با Chorionic Villus كه بين هفته نهم تا دوازدهم حاملگي با نمونه برداري غشاي .خارجي جنين انجام مي شود

توارث ژنهاي بارز و وابسته به جنس

با اينكه صفات نهفته وابسته به جنس فقط در مردها ظاهر مي گردد، احتمال وقوع صفات بارز وابـسته بـه از مهمتـرين خـصوصيات تـوارث صـفات بـارز . جنس كه تعداد آنها كم است در زنها دو برابر مردها اسـت

مي كند و نـه بـه خود را فقط به تمام دخترهايش منتقل X وابسته به جنس اين است كه مرد مبتال ژن پسرهايش اگر هر كدام از دخترها سالم يا هر كدام از پسرها مبتال باشد، ژن مورد نظر وابـسته بـه جـنس

دارند، تشخيص توارث يـك صـفت بـارز وابـسته بـه X كروموزوم زنها دو چون . استنبوده بلكه آتوزومي .ممكن استجنس و آتوزومي با مشاهده انتقال آن از زنها به فرزندانشان غير

چه صفت آتوزومي و چه وابسته به جنس باشد، زنهاي مبتال ژن مذكور را به نيمي از نوزادان پسر و دختـر .به طور كلي مي توان گفت نيمي از فرزندان فرد مبتال بيمار خواهند شد. خود انتقال مي دهند

.ه كردارهاي تشخيص صفات بارز وابسته به جنس را مي توان به صورت زير خالصعيم مردهاي مبتال دخترهاي سالم و پسران مبتال نخواهند داشت-1 . زنهاي مبتال هتروزيگوس بيماري را به نيمي از فرزندان پسر و دختر خود منتقل مي كنند-2

. بيماري را به تمام نوزادان خود منتقل مي كنندموزيگوتزنهاي مبتال هي باشد، ولي چون زنها تقريبا هميـشه هتروزيگـوت هـستند تعداد زنهاي مبتال بيشتر از مردان مبتال م -3

.تظاهر بيماري در آنها خفيف تر است



»116«

. يكي از مثالهاي توارث صفت بارز وابسته به جنس استXgسيستم گروه خوني يكي از نمونـه هـا هيپوفـسفاتي . بيماريهاي انساني به صورت بارز و وابسته به جنس است فقط تعداد كمي

Hypophosphatemia است كه به آن راشيتيسم مقاوم به ويتامين Dهم مي گويند .

غالبX توارث وابسته به كروموزم -5-6شكل

. يا سندرم دهاني، صورتي، انگشتي مي باشدOral Facial Digital Syndromeنمونه ديگر

Oral Facial Digital Syndrome چشم هـا . دهاني، صورتي، انگشتي آن تشخيص دارد اين سندرم را مي توان در بدو تولد با عاليم مشخص

ريشه بيني پهن است و يك سوراخ آن ممكن اسـت كـوچكتر از ديگـري . غالبا بازتر از حد معمول هستند زبـان تصلب .لب بااليي كوتاه با يك شكاف كوچك در خط وسط كه از قرمزي لب نيز عبور مي كند . باشد

ايـن اخـتالل بـه . تيلي، براكيداكتيلي، نقص اصلي ناشناخته است در يك سوم موارد كلينداكتيلي، سينداك صورت وابسته به جنس غالب منتقل مي شود و محدود به جنس مونث اسـت و در جـنس مـذكر كـشنده

تقريبا يك سوم بيماران در دوران نوزادي مي ميرنـد، عقـب افتـادگي خفيـف ذهنـي بيمـاري پلـي . استدرمان شامل ترميم جراحي شـكاف هـاي . رس اين سندرم باشد كيستيك كليه ممكن است يك تظاهر دي

.دهان و مراقبت از دندانهاست

In Continentia Pigmentia Syndrome چند روز پس از تولد وزيگول هاي خطي با مجتمع بر روي اندامها ظاهر مي شوند و پـس از يكمـاه جـاي

ه هـا، لـوچي، مـژ و سـي، هيپـوپالزي ابروهـا طا. خود را به پاپول ها و ضايعات التهابي بـنفش مـي دهنـد كاتاراكت، آتروفي اپتيك، جدا شدن شبكيه، آنوماليهاي دنداني، دير روئيدن دندانها، دندانهاي ميخي و يا با تاج مخروطي، عقب افتادگي ذهني، ميكروسـفالي، هيدروسـفالي، تـشنج، فلـج شـل و سـفت، تغييـرات

اخـتالل . ن بيماري هـستند وتاهي يك بازو و يا ساق جزء عالئم اي ديستروفيك ناخنها، ناقرينگي پستان، ك . عمل نوتروفيل و لنفوسيت نشان داده شده است



»117«

X- Linked Recessive in heritance مغلوب xتوارث متصل به : نشان مي دهد كه xنتايج مطالعات و تهيه شجره نامه هاي در مورد بيماريهاي مغلوب متصل به

.ان و ندرتا زنان مبتال مي شوند معموال مرد-1بروز نمي كند در بيماريهاي پدر در صورت سالم و هموزيگوت بودن همسرش در هيچ كدام از فرزندان -2

.حالي كه تمام دختران او ناقل خواهند بود بيماري يك مرد هرگز به پسرش منتقل نمي شود بلكه در نسل دوم از طريق دخترانش به نيمي از نوه -3

. مذكر منتقل مي شودهاي . يك زن در صورتي مبتال خواهد بود كه اوال پدرش مبتال و ثانيا مادرش ناقل يا مبتال باشد-4 ناقـل و سـالم )سالم باشد در صورتي كه پدرشان ( ال ، بيمار و همه دختران او همه پسران يك زن مبت -5

.خواهند بود :ند از مغلوب عبارتxتعدادي از بيماريهاي وابسته به

شب كوري-6 ميوپاتي دوشن-5 فاويسم -4 فاويسم-3 هموفيلي -2 كور رنگي-17- X ميوپاتي بكر-9 هانتر -8 شكننده

"Sex Influenced traits" متاثر از جنس صفات اين پديده را . اشداغلب الل ها ممكن است در نرهاي هتروزيگوت با ماده هاي هتروزيگوت متفاوت ب

نر يا ماده تحـت تـاثير تفـاوت ممكن است محصوالت ژني افراد هتروزيگوت . غالبيت متاثر از جنس گويند به عبارت ديگر فقط يك الل جهت بيان ژن در نرها، ولـي دو الـل . هورمون در دو جنس مختلف قرار گيرد

.جهت بيان ماده ها الزم استبعـضي از صـفات در . جنس ظاهرا در اثر ميزان هورمونهاي جنسي اسـت در دو علت اختالف بيان ژنوتيپ

بعضي از انواع كاكل سفيد، طاسي سر، يـك نـوع مخـصوص ، بروز پستان، رويش موي صورت، انسان مانند .بزرگ شدن بند انتهائي انگشتان و فقدان دندان پيش از اين پديده پيروي مي كند

"Sex Limited genes"ژنهاي محدود به جنس

ژنهاي محدود به جنس ژنهايي هستند كه به طور طبيعي فقط در يكي از جـنس هـا ظـاهر مـي گردنـد، مثال ژنهايي كه كنترل كننده رويش موي صورت هستند .يعني ظاهر شدن صفت بستگي به جنسيت دارد

مـسئول رشـد در مقابل ژنهايي كـه . با اينكه در هر دو جنس موجودند ولي فقط در مردها ظاهر مي شوند علت ظهور اين گونه صفات فقط در يكـي از جـنس هـا وجـود . سينه هستند فقط در زنها ظاهر مي گردد

در زنان به صورت مغلوب ولي در مردان به صـورت غالـب رفتـار مـي الل طاسي . هورمونهاي جنسي است ورت هوموزيگـوت و هتروزيگوت طاس هستند ولي زنان فقط در ص در نتيجه تمام مردان هوموزيگوت . كند

را CVAH (Congenital Virilizing Adrenal Hyperplasia) بيمـاري .تندــس بودن مبـتال ه



»118«

اين بيماري به صورت اتوزومال مغلوب . مي توان به عنوان مثال ديگري از صفات متاثر از جنس ذكر نمود اي متـاثر از جـنس كـه در از بيماريهـ . بروز مي كند ولي در زنان خيلي بيشتر از مردان مشاهده مي شـود

اشـاره Dislocation of the hipsزنان فراوان تر از مردان بروز مي كند مي تـوان بـه دررفتگـي لگـن . برابر پسران مبتال هستند3تعداد دختران مبتال به اين بيماري حدود . نمود

Multifactorial Traitsصفات چندژني

ر دارند، بنابراين روش آنها مانند تك ژني هـا نيـست، در خصوصيات چند ژني تحت كنترل چندين ژن قرا در صـفات چنـدژني مـا تعـداد . صفات تك ژني با انتقال الل بيماري زا در واقع بيماري منتقـل مـي شـود

فراواني ژن داريم كه هر كدام ممكن است روي يك كروموزوم وجود داشته باشـند بنـابراين همـه بـا هـم هـم ) چنـد ژنـي (براي ابتال به بيمـاري ) كروموزومها مستقل از هم است چون حركات (منتقل نمي شوند

هر چه تعداد ژنهاي كنتـرل . زمينه ژنتيكي و هم وجود محيط و شرايط مناسب براي بيان ژنها الزامي است البته اين صفات بسته به ميزان . افزايش يابد اثر محيط در بروز آن صفت بيشتر مي شود كننده يك صفت

وفرني، زبراي مثال هوش، قـد، وزن، ديابـت، شـي . ژن از محيط تحت تاثير محيط واقع مي شوند اثرپذيري انواع افسردگي ها،ياد آوري مي شود اگر در بروز صفتي فقط محـيط مـوثر باشـد ديگـر آن صـفت مـولتي

.)آسم، هيپرتوني، صرع، بيماري قند(مثال مولتي فاكتوريال . فاكتوريال نخواهد بود

درت ژننفوذ يا قاشاره شد كه ژن غالب وقتي اثرات خود را بروز مي دهد كـه روي يـك عـدد كرومـوزوم واقـع شـود و ژن

با اين وجـود . مغلوب يا نهفته به ژني اطالق مي شود كه اثر خود را فقط در صورت هموزيگوت ظاهر سازد تظـاهر نمـي كنـد و يـا زيادي مشاهده مي شود، بدين معني كه گاهي يك ژن در تمام حاالت استثناهاي

بعبـارت ديگـر در همـه . اگر تظاهر كند نسبت به افراد و موقعيت خاص به صورت مختلف ظاهر مي شـود حال اثرات يك ژن به يك صورت پديد نمي آيد و شيوع اثرات آن هم ثابت نيست و لـذا بـراي ايـن نـوع

برخي ديگر تظاهر نكرده و پنهان مي برعكسژنها كه در بعضي افراد اثرات باليني خود را آشكار مي سازد .ماند كلمه نفوذ يا قدرت نفوذ ژن را بكار مي برند

ت عارضه متغير است در حقيقت نفوذ ژن پلي ثرك) چند انگشتي (براي مثال در خانواده هاي پلي داكتيلي افي بـه داكتيلي متغير است و در همه افرادي كه حامل ژن مسئول پلي داكتيلي مي باشـند انگـشتان اضـ

بـدين معنـي . حاالت اثرات متعدد يك ژن ظاهر نشود ممكن است در تمام . يك صورت مشاهده نمي شود كه فقط برخي از آثار آن ظاهر گردد و آثار ديگر نهفته بماند يا اينكه يك دسته از اثرات همان ژن در يـك

.فرد تظاهر كنده هاي كامل بروز نمي كند يعني بـسياري از در همه حال با نشان (Bournourille)بورنوريل مثال مرض

مبتاليان با اين بيماري وجود دارند كه فقط در آنها آدنوم سباسه چهره وجود دارد ولي تومور كليه، قلـب،



»119«

اين بيماري در شكل سبك موجـب مـرگ نمـي . مركز عصبي يا عقب افتادگي رواني در بيمار وجود ندارد .به سر ببردها بطور طبيعي شود و بلكه فرد مبتال ممكن است مدت

وزومي بـارز در تـ اپي لوثيا يا مرض بورنوريل يك ژن غالب اتوزومي است بايد توجه داشت برخـي ژنهـاي ا ــادي نمــي گــردد ماننــد ژن براكــي ــان زي ــاهي انگــشت(اكتيلــي دحالــت هتروزيگــوت باعــث زي ، )كوت

.رگ سريع و بطني مي شوندولي در حالت هموزيگوت اين عوامل باعث م) اتساع عروق(تالنژكتازي

ژنهاي غالب و مغلوب كروموزومهاي همولوگ يا متقابل كه بطور موازي روبروي هم قرار گرفته اند داراي ژنهاي هم رديف

به بيان ديگر هر نقطه از يك كروموزوم نقطه هم رديف و مشابهي در كرومـوزوم . مي باشند (Allele)الل كه در دو عضويت يك جفت كروموزوم دو نقطه هم رديف را اشغال كنـد ديگر جفت خود دارد و ژن هايي

( بروز هر صفت تابع دو ژن يا فاكتور هم دريف است كه يكي مبدا مادري . الل يا اللومورف ناميده مي شود اگـر در فـاكتور يـا . دارد) روي كرومـوزوم پـدري اسـت ( و ديگر مبدا پدري ) روي كروموزوم مادري است

باشـد دو ) نرمال و يا غير نرمـال ( يف روي كروموزوم متقابل داراي يك حالت و يك پتانسيل ژنهاي هم رد زيرا غير . گويند Homozygoteبه اين صفت يا خاصيت هموزيگوت كروموزوم متقابل و موجود را نسبت

عـت اگـر دو فـاكتور از نظـر طبي . از خاصيت آن دو فاكتور نمي توان حالت ديگـري را از خـود بـروز دهـد شيميايي و خاصيت با هم متفـاوت و داراي گامـت مختلـف باشـند دو كرومـوزوم موجـود را هتروزيگـوت

Heterozygote اگر نفوذ و قدرت دو عامل نسبت به هم مساوي باشد صفتي كـه در بچـه هـاي . گويند نيانتقـال ايـن صـفت را بنـام ارث بينـابي . آنها تظـاهر كنـد حـد واسـط بـين پـدر و مـادر خواهـد بـود

Hereditate Intermediate كه از پدر و مادر كـه يكـي سـياه و ) دورگه(مثال به مورد موالتر . گويندصفت معموال تظاهر . طفلي بوجود مي آيد كه حدفاصل سفيدي و سياهي است . ديگري سفيد پوست است

ا بروز دهـد مغلـوب و نتوانسته است خود ر خواهد كرد و فاكتور ديگر كه به صورت پنهان باقي مانده است و اين فاكتور بطور مخفي نسل به نسل شـده و خاصـيت و اسـتعداد خـود را بـدون كـم . خوانده مي شود

غالـب بـروز صفتيبنابراين براي اينكه . حفظ نموده است تا در شرايط مساعدي دوباره تظاهر نمايد كاستاكتور غالـب باشـد امـا در حالـت كند كافي است يكي از دو كروموزوم همولوگ موجود در زيگوت حاوي ف

بايد در دو فاكتور الل داراي يك پتانسيل يعني هموزيگوت باشد تا بتوانـد صـفت مغلـوب را زيرمغلوب ناگ دوباره ظاهر سازد زيرا اگر هتروزيگوت باشد باز توسط ژن همرديف خود كه غالب است، همچنان پنهـان و

.مخفي خواهد ماند

مروري بر توارثكـه داراي ) پسر يا دختـر (لب اتوزومي صفتي است كه در حالت هتروزيگوت، يعني در فردي يك صفت غا

تـوارث غالـب اتـوزومي بـه . يك الل طبيعي و يك الل غير طبيعي يا جهش يافته است، خود را نشان دهد



»120«

امت لگي در ق در توارث اتوزومي غالب، اكندروپالزي شكلي از كوتو . انتقال عمودي هم نسبت داده مي شود ظاهر شدن ناگهاني و دور از انتظار يك وضعيت كه از اشتباه رخ داده و در انتقال يك .و دست و پا هستند

در موارد مشخصي، جهش هـاي غالـب جديـد بـا سـن . ژن ناشي مي شود، جهش جديد خوانده مي شود . بخشي از بـدن باشـد صفت غالب اتوزومي مي تواند تنها درگير يك اندام يا . افزايش يافته پدر همراه است

با اين وجود، ناهنجاري هاي غالب اتوزومي، تجلي و بروز در سيـستم هـاي متفـاوت از بـدن بـا انـواعي از يك ژن منفـرد كـه مـي توانـد بـه دو يـا (ارگانها را درگير نمايد كه به اين تجلي پليوتروپي گفته مي شود

.)بيشتر اثرات غير مرتبط فنوتيپي منجر شوداست كه براي دو صفت اللـي كـه هـر دو در حالـت يا هم بارزي، واژه اي (Co dominance)هم غالبي

، مربـوط بـه گروههـاي ABدر افراد داراي گروههـاي خـوني . هتروزيگوس بيان مي شوند، به كار مي رود . با هم وضعيت هم غالبي دارندB و Aخوني

الـل جهـش يافتـه در دو نـسخه يعنـي در صفات در توارث اتوزومي مغلوب تنها زماني ظاهر مي شود كه . توارث اتوزومال مغلوب گاهي به انتقال افقي نسبت داده مي شـود . وضعيت هموزيگوس وجود داشته باشد

چنانچه فردي براي يك ناهنجاري مثال هاي مهم، تاالسميا، فيبروز كيستيك، الكاپتونوري، فنيل كتنوري، املي داراي همـان ناهنجـاري ازدواج كنـد فرزنـدان آن زوج مغلوب اتوزومي هموزيگوس بوده و يا فـرد حـ

Locus)چنين شجره نامه اي شـبه ژن . براي ابتال به ناهنجاري خواهند بود) درصد50 (2 در 1شانس Heterozygous)يا غالب كاذب را نشان مي دهد .

ده اند وناهنجاري والدين از ر متولد ش خانواده هايي توصيف شده اند كه در آن ها فرزنداني كه از والدين كَ والدين اين فرزنـدان سـالم بـراي الـل . ژن هايي مغلوب اتوزومي ناشي شده است ، همگي طبيعي بوده اند

Doubleمتفـاوت هوموزيگـوت بـوده انـد بـه چنـين فراينـدي هاي جهش يافته واقع در جايگاه هـاي Heterozygous يا هتروزيگوت دوگانه اطالق مي شود.

، تعداد )مانند بتا تاالسمي (در اكثر ناهنجاري هاي تك ژني . نيز مي تواند در سطح اللي رخ دهد ناهمگني شده است، افرادي با دو جهش متفاوت در جايگاه يكساني به نـام زيادي موتاسيون هاي متفاوت شناسائي

نـاهمگني وجود دارند، اين وضعيت به نام اللي يا (Compound Heterozygous)هتروزيگوت مركب . جهشي خوانده مي شوند و بر خالف افراد هموزيگوت حقيقي هستند

انتقال توسط مونـث هـاي غيـر مبـتال . ، معموال افراد مذكر مبتال مي شوند Xدر توارث مغلوب وابسته به ه يعني انتقال مذكر ب . افراد مذكر مبتال نمي توانند بيماري را به پسران خود انتقال دهند . صورت مي گيرد

و يـك اتـوزوم، مـي X با يك جابه جايي درگير يكي از كروموزومهـاي ناقل افراد مونث . مذكر وجود ندارد چنانچه نقطه اي شكستگي مربوط به جابجـايي، . مبتال شوند Xتوانند به يك ناهنجاري مغلوب وابسته به

د مبتال گردد، براي مثال ــمي توان ناقل را قطع و مختل كند، يك فرد مونث Xيك ژن واقع بر كروموزوم X و اتوزوم مي تواند به اين بيماري وابسته به كروموزوم Xبيماري ديستروفي عضالني دوشن با جابجايي

.مغلوب مبتال شود



»121«

توارث ميتوكندريايي-5-7 شكل

توارث مادري ميتوكندريايي

وما از رويان حـذف شـده ميتوكنندريهاي اسپرم عم . توارث مادري آن است mtDNAوجه مميزه ژنتيك لـذا همـه بچـه هـاي يـك زن داراي . به فرزندان از مادر اسـت به ارث رسيدهmtDNAبطوريكه همه

، موتاسيون را به ارث خواهند برد در صورتيكه هيچيك از فرزندان يـك مـرد واجـد mtDNAموتاسيون . LHON معيوب را به ارث نحواهند برد مثل DNAهمان موتاسيون ،

بلكـه بخـشي . هسته اي رمز نمي گردنـد DNA و پروتئينهاي سنتز شده در سلول توسط RNAام تمژنـوم ميتوكنـدريايي انـسان . كوچك اما مهم از آنها توسط ژنهاي داخل ژنوم ميتوكندري رمز مي گردنـد

مـشخص 1981 حلقوي دو رشته اي است كه توالي كامل نوكلئوتيد آن در سـال DNAشامل يك قطعه . است C , Gآن % 44 جفت باز است كه 16569طول آن . ديد گر

DNA ميتوكندريايي در مقايسه با DNA هسته اي داراي نـرخ بـاالتري از جهـش خودبخـودي بـوده و ميتوكندريايي به عنوان مسئول برخي از اثـرات سـوماتيكي مـشاهده شـده در DNAتجمع جهش ها در

. فرآيند پيري پيشنهاد شده است انسان ها، وراثـت سيتوپالسـمي، ميتوكنـدريايي، غيـر منـدلي ، غيـر هـسته اي بـراي الگـوي وراثتـي در

ميتوكندريايي مشاهده شده در برخي از ناهنجاريهاي نادر كه تنهـا از طريـق زنـان ، هـم پـسران و هـم جاريهـاي نـادر شماري از ناهن. ، پيشنهاد شده استدختران را مبتال كرده و وراثت مادري خوانده مي شود

با تركيب غير معمول از نشان ويژگي هاي عصب شناختي و ميوپاتي كه در مواردي با وضعيت هـاي ديگـر مانند كارديوميوپاتي و نواقص با هدايت ، ديابت يا ناشنوائي ها ، همراه هـستند ، شناسـائي شـده انـد كـه

ميتوكندريايي به طور عمده توسـط پروتئن هاي . ناشي از جهش هايي در ژن هاي ميتوكندريايي هستند Genomic، ري ، موتاسيون ، نقايص كروموزوميتوارث ميتوكند. ژن هاي هسته اي رمز دهي مي شوند

Imprinting ،Uniparental Disomy زومي از قانون مندل حمايت نمـي ، عدم تفرق صحيح كرومو . ند كن

فصل ششم DNAناپايداري ژنوم، جهش و ترميم

DNAناپايداري ژنوم، جهش و ترميم : فصل ششم

ژنتيك، دانشكده پزشكيدكتر ياسايي، گروه : تدوين و تاليف 1388 بهار –اول فارسي ويرايش

»123«

فهرست مطالب صفحه عنوان

125................................................................................................................................................................ مقدمه- 1- 1 126................................................................................................ي كي ژنت ي ها و تفاوت ها ي انواع چند شكل - 1- 1

126.........................................................................................(SNP) يدي تك نوكلئوت ي هايچند شكل - 1- 2 127....................................................................... تكرار شونده ترانسپوزون ي هاي توال ي هاي چند شكل - 1- 2 127.......................................................ر ي تكرار شونده بزرگ با تعداد متغ ي هاي توال ي هاي چند شكل - 1- 2 127......................................................................................................................... معكوس ي هايكل چند ش - 1- 2 127..............................................يدي و تفاوت در قطعات بزرگ نوكلئوت ي كروموزوم ي هاي چندشكل - 1- 2

128............................................................................................................................................. ساده ي جهش ها - 1- 1 DNA.............................................128 ي از رخداد اشتباهات در روند همانندساز ي ناش ي جهش ها - 1- 2

128............................................................................................................ي دي تك نوكلئوت ي جهش ها وع ي ش- 1- 1 129................................................................ كدكننده ري كدكننده و غ ي جهش ها در نواح في و ط وع ي ش- 1- 1 DNA............................................................130 كدكننده ي در نواح يدي تك نوكلئوت ي انواع جهش ها - 1- 1

131................................................................................................... خاموش يدي تك نوكلئوت ي جهش ها - 1- 2 131..............................................................................................................................رجورنام ي غي جهش ها - 1- 2

131.........................................................................................................نامفهوم / ي معني بي جهش ها - 1- 3 131.........................................................................................................................ي دگر معن ي جهش ها - 1- 3

132................................................................... تكرار شونده ي ها ي در تبادالت توال يك ي ژنت ي ها سم ي مكان - 1- 1 132...............................................(Microsatellite) در اندازه كوچك VNTR ي هاي چند شكل - 1- 2

134........................................................................................................................................زا ي مار ي بي جهش ها - 1- 1 134.................................................................................................. در انسان زاي مار ي بيز جهش ها برو زان ي م- 1- 1 134....................................................................................زا ي مار ي بي نقطه داغ جهش ها ال يتوكندر ي ژنوم م- 1- 1 135...................................................................................................................شگر يراي پي گاهها ي جهش در جا - 1- 1

RNA............................................................................................135 شگري راي پيگاهها ي جا ي جهش ها - 1- 2 RNA...............................................................................136 شگري را ي پ يگاهها ي جا ي تبعات جهش ها - 1- 2

RNA............................................................................................................136 در نترون ي اماندن ي باق- 1- 3 136....................................................................................................................... در رفتن اگزون اي پرش - 1- 3

RNA......................................................138 يشگر يراي پ ندي فرآ مهم در ري غي ها ي توال ي جهش ها - 1- 2 139............................................................................................. تكرار شونده ي ها ي توال ة بالقويي زا يمار ي ب- 1- 2



»124«

صفحه عنوان

139................................................. تكرار شونده كوچك ي هاي توال ي لغزش رهي بد جفت شدن زنج- 1- 3 140............................................................................يدي تكرار شونده نوكلئوت ي هاي توال داري گسترس ناپا - 1- 1

141............................................. تكرار شونده ي ها ي و تبادل معكوس توال دهاي كرومات ني بيب ي نوترك - 1- 2 DNA..................................................................................................................................................143 مي ترم - 1- 1

143..................................................................................................... رسان ژنوم بي س آ ي مواد خارج سلول - 1- 2 143..........................................................................................................................................زان يوني اشعه - 1- 3 UV..............................................................................................................................................143 اشعه - 1- 3 143........................................................................................................................يط ي محيياي مي مواد ش - 1- 3

DNA..............................................................................143 رسان بي آس ي داخل سلول ي ها سم ي مكان - 1- 2 143..........................................................................................................................................وني ناس ي دِپور- 1- 3 143...........................................................................................................................................ون يناس ي دِآم- 1- 3 144......................................................................................................................ژن ي اكس ي اشكال واكنش - 1- 3 DNA...............................................................................................145 ي اشتباه در روند همانندساز - 1- 3

DNA.........................................................................................................145 مي ترم ي ها سمي انواع مكان - 1- 2 145..............................................يعي طب تي به وضعدهي دبي آس DNA برگشت م،ي مستق مي ترم - 1- 3 145.........................................................................................دي نوكلئوت مي برش مستق قي از طر مي ترم - 1- 3 147............................................................................................. آن مي ترم ويدي برش نوكلئوت ستم ي س- 1- 3 147.............................................................................................................ي متعاقب همانند ساز مي ترم - 1- 3 147......................................................................... كننده جفت شدن ناجور رشته ها مي ترم ستم ي س- 1- 3

148..............................................يب ي نوترك ني و ماش يسي رونويندها ي با فرآ مي ترم ستم ي سي همكار - 1- 2 148................................................................................ي از حد سلول به عوامل خارج شتر ي بتي حساس - 1- 2



»125«

مقدمه -1-1در معـرض انـواع نداشـته و ژنوم انسان نيز يك ساختار پايدار و ثابتي DNAمانند ساير ژنوم ها، مولكول

رطبيعي و بزرگ كروموزمي مـي توانـد بـه صـورت از دسـت اشكال غي . مختلفي از تغييرات ارثي قرار دارد ، و باعث شكستگي و الحـاق مجـدد كروماتيـدها بروز پيدا كردهرفتن يا افزودن قطعه اي به يك كروموزوم

گـروه 3 نوكلئوتيدي مي گذارند به تواليو جهش هاي كوچكتر بسته به اثراتي كه بر روي تغييرات . بشود . شوندتقسيم مي

با نوكلئوتيد جديـد حـادث مـي يد تجايگزيني يك نوكلئو بدليل معموالً :1يني تك نوكلئوتيدي جايگز -1 . شوندجايگزين ميبا يك تئالي نوكلئوتيدي جديد گاهي اوقات و ندرتاً چندين خوشه نوكلئوتيدي . شود

. شود ايجاد ميDNAذف يك يا چند نوكلئوتيد از زنجيره ـل حــ به دلي:2 حذف هاي نوكلئوتيدي-2 . افتد اتفاق ميDNA يك يا چند نوكلئوتيد در زنجيره ورود به دليل :3ديي اضافه شدن نوكلئوت-3

يـا تـوالي )ن دو آلـل بـي ( DNAرشته يا دو جهش ها را مي توان همچنين براساس تغييراتي كه در يك . هاي غير آلليك ايجاد مي كنند طبقه بندي كرد

يك جهش ساده و يا تبادل توالي هاي نوكلئوتيدي بصورت تواند مي ذكرفوق ال هر يك از انواع جهش هاي جهـش . در سلولهاي سوماتيك و يا در سلولهاي زايا يك فـرد رخ دهـد مي تواند اين جهش ها . ايجاد شود

. گسترش خواهد يافتربوطه جمعيت مو دردر سلولهاي زاياي يك فرد به فرزندانش منتقل يـك در) آلـل ( محسوب مي شوند كه شـيوع آن تغييـر 4 عنوان پلي مورفيسم زماني تفاوت هاي آلليك به

ك ي تـ اشـكال متعـددي از چنـد شـكلي هـا . جامعه وجود داشـته باشـد % 1 در بيش از ي خاص محل ژن . داشته باشد تا تغييرات در مقياس بزرگ مي تواند وجود 5ينوكلئوتيد

به عبارت ديگر در ژنوم انسان از هـر . مي باشد 008/0متوسط هتروزيگوزيستي در ژنوم انسان تقريباً برابر . در دو آلل يك فرد با يكديگر متفاوت است نوكلئوتيد، يك عدد1250

بصورت ارثـي منتقـل موارد تفاوت آلليك اكثر ميزان جهش هاي بيماريزا در انسان نسبتاً پايين بوده و در ايجـاد مـي DNAر رونـد هماننـد سـازي اغلب جهش هـا د . ايجاد شود 6 تا اينكه يك جهش جديد شده

ي اين جهش ها اصالح مي شـوند و لـذا ــت كننده درون سلول ــم هاي حفاظ ــ سيست ا وجود ب شوند، لكن . دشوآلليك با شيوع پاييني ديده ميتفاوت

راز ـــ پليم DNA بيشتر انواع آنزيم هـاي ، نوكلئوتيدي در زنجيرهبراي كاهش ميزان اشتباهات درج شدهوان ــــ ت عن ـــ و تح 7،دــ هـستن 5/ بـه 3/ر ــه اي از مـسي ـل هـست داخـ اصالح كنندگي فعاليــتي دارا

proof reading activityشودذاري ميـ نامگ .

1) Base Subsituation 2) Deletion 3) Insertion 4) Polymorphism 5) Single Nucleotide Polymorphism (SNP) 6) Denovo mutation 7) 3/ 5/ exonuclease activity



»126«

DNAوارد زنجيـره مـي شـود، سـنتز اً يـك نوكلئوتيـد اشـتباه DNAي در روند همانندساز هنگاميكه زنجيـره برداشـته و يـك 3/انتهـاي از را د اشـتباه ونوكلئـاز نوكلئوتيـ ز همزمان آنـزيم اگ .متوقف مي شود

، ي بهنگام تقـسيم سـلول ،هرحالب. نوكلئوتيد صحيح جايگزين آن شده و مجدداً سنتز زنجيره ادامه مي يابد ايـن امـر كـه سـاخته شـود مي بايست به طـور صـحيح DNA در دو زنجيره ميليارد نوكلئوتيد 6توالي

. پليمراز مي باشدDNAنيازمند همكاري وفادارانه آنزيم ، اشـعه هـاي يـونيزان و ي داخـل سـلول در معرض حمالت مخـرب مـواد شـيميايي DNA سوي ديگر از

براي كاهش ميزان بـروز جهـش هـا، مـي . قرار دارد واكنش هاي شيميايي سلول مرتبط با متابوليت هاي اين سيستم هـا . باشد DNA زنجيرهبايست سلول داراي سيستم هاي متعدد، مختلف و موثر براي ترميم

چنانچـه . اشتباه وارد شده به زنجيره را تشخيص داده و آنها را تصحيح مي كنند هايبسياري از نوكلئوتيد د، آنگـاه مكانيـسم هـاي مراقبتـي و نادرست سـاخته شـ DNA زنجيرهد وواين تصحيح بداليلي انجام نش

RNA1 وارد عمل شده و mRNA ون متوقـف كننـده هـستند را از هايي كه بطور غيرطبيعي داراي كـد . دهنداجازه توليد زنجيره آمينواسيد را نمينهايتاً بين برده و

انواع چند شكلي ها و تفاوت هاي ژنتيكي -1-1

. مي باشـد در توالي هاي نوكلئوتيدي به اشكال مختلف تفاوت تفاوتهاي ظاهري افراد عمدتاً بواسطه وجود ) ظـاهر (فنوتيـپ ايجـاد باعث ،پروتئين خاص و توليد RNA تغيير در سطح نهايتاً اين تفاوت ها با ايجاد

شـكل و آمينواسـيدها و نهايتـاً چنـد mRNA باعث تغييـر DNAبعبارت ديگر تغييرات . افراد مي شود اننـد گاهي اوقات تفاوت در بيان ژن بعلت تغييـر در ناحيـه تنظـيم كننـده ژن م . هاي پروتئيني مي شود

. مي باشد2 پيرايشگرنواحي پروموتور و .مي باشد بشرح زير DNA هاي و تفاوت هاي بزرگ تواليDNAانواع شايع چند شكلي هاي بعضي از

(SNP) چند شكلي هاي تك نوكلئوتيدي -2-1

از آنجائيكـه نـواحي . وجـود دارد داين تفاوت ها در يك نوكلئوتيـ همانطور كه از نام آن فهميده مي شود، هـاي تـك يچنـد شـكل از كل ژنـوم انـسان را شـامل مـي شـود، لـذا بيـشتر % 5/1د كدكنندة ژنوم حدو

. داردقرار مانند اينترون و توالي هاي اينتروژنيك DNA در نواحي غير كد كننده نوكلئوتيدي

3 (VNTR)متغير تكرار شونده چند شكلي هاي توالي هاي -2-1 توالي هاي تكرار شونده دارايكه د وجود دار آلل هايي در بطور معمول VNTRشكلي هاي چند

1) RNA Surveillance 2) Splicing Site 3) Variable Number of Tandem Repeats polymorphisms



»127«

شامل توالي هاي يك تـا چنـد نوكلئوتيـد و (ميكروساتاليت اصلي اين توالي ها شامل دو گروه . دنمي باش نوكلئوتيـد و تكـرار تا چند ده 9شامل توالي هاي (و ميني ساتاليت ) نوكلئوتيد 100 تا 10تكرار كمتر از

. اغلب داراي آلل هاي چندگانه مي باشندVNTRي جايگاهها. مي باشد) چندصد نوكلئوتيد 1تكرار شونده ترانسپوزونتوالي هاي چند شكلي هاي -2-1

از توالي نوكلئوتيدي ژنوم انسان از توالي هاي تكرار شونده ترانسپوزون تشكيل شده كـه اكثـر % 45حدود . فعاليت مي باشند دارايLINE 1 ،ALU آن شاملاما بعضي از اشكال. آنها فعاليتي ندارند

2تكرار شونده بزرگ با تعداد متغير چند شكلي هاي توالي هاي -2-1

ي از ـتوالي هاي بزرگ تكرار شونده به داشتن تفاوت در نسخ متعدد مستعد مي باشند، كه مي توانند ناشـ هـا شـامل مثالهايي از اينگونـه چنـد شـكلي . واهري باشند راس آور نامتعادل در كرماتيدهاي خ تبادالت ك

. مي باشدrRNAريك و يا ژن هاي اي تكرار شونده در نواحي سانترومتوالي ه 3 چند شكلي هاي معكوس-2-1

توالي يابي مناطق يوكروماتيك در ژنوم انسان بسياري از مناطق نوكلئوتيدي بـا تكـرار تعـداد نـسخ كـم و ، كـم تـوالي هـاي بـا تكـرار نـسخ در. آشـكار كـرد % 95متوسط را با درصد مشابهت نوكلئوتيدي بيش از

،ايـن وضـعيت . ئوتيدي مشاهده شده است هزار نوكل 100 هزار تا 10هاي بسيار زيادي در اندازه مشابهت كرده و باعث ترانس لوكاسيون هـا و حـذف هـاي بـسيار بـزرگ، عدژنوم را به نوتركيبي غير متعادل مست

. شوددپليكاسيون و معكوس شدن قطعات بزرگ نوكلئوتيدي مي ي هاي نوكلئوتيدي و بعضي از انواع دپليكاسيون ها اغلـب باعـث بـروز بيمـاري مـي ــه حذف توال ــاگرچد اما گاهي اوقات چند شكلي هاي توالي هاي معكوس بطور مستقيم ارتباطي به بروز بيماري هـا پيـدا نشو

. نمي كند 4ديمي و تفاوت در قطعات بزرگ نوكلئوتيو چندشكلي هاي كروموز-2-1

رخ داده كه بـا DNAبعضي از چندشكلي هاي نوكلئوتيدي بصورت بسيار بزرگ در نواحي غير كد كنندة اغلـب C-bandingرنگ آميزي نوع . قابل شناسايي مي باشند عمول استفاده از روش هاي سيتوژنتيك م

و 9وزم هـاي بخـصوص در كرومـ ا هتروكروماتين هتفاوت هاي اندازه قطعات اختصاصي توانايي شناسايي . ددار را Y و 16

1) Transposone repeat polymorphisms 2) Large-Scale VNTR polymorphisms 3) Inversion polymorphisms 4) Chromosomal polymorphisms and large scale sequence variants



»128«

جهش هاي ساده -1-1 DNA1 جهش هاي ناشي از رخداد اشتباهات در روند همانندسازي -2-1

بعلت در معرض قرار گرفتن عوامل محيط اطراف ما و يا عوامل جهـش زاي مي توانند DNA يجهش ها . داخل سلولي رخ دهند

بهنگـام اشتباهات خودبخودي در سنتز نوكلئوتيدي داد رخدر شرايط طبيعي بيشترين منبع توليد جهش، 17 حدود ،در طول عمر انسان . مي باشد DNAهمانندسازي زنجيره

ود انجام مي ش يــم سلول ــ تقسي 10 14و در حدود

14تقسيم سلولي براي توليد 2×10 كـه ،رد بالغ مورد نيـاز مـي باشـد ــول در يك ف ــ سل 10

ايـن مي بايـست بـه ي نوسازي بعضي از انواع سلولي مانند سلولهاي اپيتليالي برانيز تعدادي ميتوز اضافي . اضافه شودعدد

9از آنجائيكه هر تقسيم سلولي نيازمند ساخت ژنوم كامل سلول شامل 3(لـذا نوكلئوتيد مـي باشـد 6×10

عمـر اشـتباه در طـول بـدون DNAهمانندسازي ) DNAبراي هر تك رشته زنجيره نوكلئوتيد ميليارد بـه ميـزان زيـادي مـي DNA در روند سنتز زنجيـره انسان نيازمند سيستم هاي ترميم كننده اشتباهات

17باشد چرا كه احتمال 10×9

10 ×6 = 26 در رونـد هماننـد سـازي سـنتز يـك نوكلئوتيـد اشتباه در 6×10

DNA دارد وجود. . غيـر ممكـن اسـت عمـر انـسان چنين سطحي از وفاداري در صحت عملكرد سنتز ژنوم در طول پايداري

پليمـراز بـسيار DNAبراساس مشاهدات و تجربيات ميزان عملكرد صحيح در روند همانندسـازي آنـزيم -11 در حدود DNAكمتر از اين ميزان مي باشد، لذا ميزان رخداد اشتباهات اصالح نشده در سنتز

10-9-

. براي هر نوكلئوتيد وارد شده به زنجيره مي باشد10 نوكلئوتيد مـي باشـد، ميـزان متوسـط رخـداد 1650توجه به اندازه متوسط هر ژن در انسان كه حدود با

م ـ بـراي هـر ژن در تقـسي 1650×10-9 – 1650×10-11جهش خودبخودي در نواحي كـد كننـده حـدود 17در طول عمر انسان با توجه به لذا . سلولي مي باشد

11 تقسيم سلولي هر ژن به احتمـال 10 10- 9

در 10 كه تعداد بسيار كمي از سلولها حامـل جهـش داده اند مشاهدات نشان لكن. معرض خطر جهش قرار دارد

. هستند در ژنوم بطوريكـه جهـش .در بسياري از موارد، جهش هاي بيماريزا در سـلولهاي سـوماتيك ادامـه نخواهـد يافـت

در بعـضي از مـوارد جهـش . دنـ كممكن است براي يك سلول كشنده باشد اما به سلولهاي ديگر سـرايت . ممكن است باعث بهم خوردن كنترل در تقسيم سلولي و ايجاد سرطان بشود

شيوع جهش هاي تك نوكلئوتيدي -1-1

جهـش هـاي تـك نوكلئوتيـدي . اسـت غيرتـصادفي جهش هاي تك نوكلئوتيدي برحسب نـوع آن رخداد جهش هايي هستند كـه 2نوع هم جنس. ند دسته تقسيم مي شوشايعترين نوع جهش ها مي باشد و به دو

1) Mutations due to errors in DNA replication and repair 2) Transition



»129«

شـده و يـا يـك (C T)يـك نوكلئوتيـد پريميـديني ديگـر جـايگزين بـا ييك نوكلئوتيد پريميـدين . جانشين مي شود(A G) يك نوكلئوتيد پوريني ديگر توسطد پوريني ــنوكلئوتي يك نوكلئوتيد پـوريني و جهش هايي هستند كه در آن يك نوكلئوتيد پريميديني توسط 1جنس نوع ناهم

. يا بالعكس جايگزين مي شود جـنس نوكلئوتيد توسط ديگري جايگزيني مي شـود دو احتمـال جـايگزيني بـصورت نـاهم كهنگاميكه ي

لـذا مـي . ي بصورت هم جنس فقط يك حالت وجـود خواهـد داشـت ـوجود دارد در حاليكه براي جايگزين ). 6-1شكل ( برابر نوع همجنس باشد 2همجنس توان انتظار داشت كه شيوع جهش هاي نوع نا

برابـر 2شيــوع جايگزينــي هاي نوكلئوتيدي نـاهمجنس از لحـاظ نظـري : 6-1شكل

پيكان هـاي آبـي نـشان دهنـذه جـايگزيني هـاي نوكلئوتيـدي . انواع همجنس مي باشد ناهمجنس و پيكان هاي مشكي نشان دهنده جايگزيني هاي نوكلئوتيدي همجـنس مـي

. ندباش

رخداد جهش هاي نوع همجنس در نواحي كد كننده بر نوع ناهمجنس برتري دارد چرا كه آنها معموالً در . نواحي كد كننده توالي هاي پلي پپتيدي محافظت شده اتفاق مي افتند

، افـزايش رخـداد جهـش هـاي همجـنس نـسبت بـه DNAدر هر دو نـواحي كدكننـده و غيركدكننـده كـه (C T) مـي باشـد T بـه Cشي ناشي از شيوع جايگزيني نـسبتاً بـاالي ناهمجنس حداقل در بخ

. مي باشدCpGبدليل ناپايداري باز سيتوزين در جزاير نوكلئوتيدي متيلـه شـده كـه آنـرا 5ل كربن شماره حزين اغلب در م سيتو ، نوكلئوتيدي دي (CpG)در چنين نواحي . دمين مي كنتي سيون و توليد بازامستعد به دِآمين

حدود تادر آن د كه ميزان بروز جهش ن يك نقطه داغ ثابت در ژنوم مي باش CpGبه نظر مي رسد نواحي شايعترين نوع جهـش هـاي نقطـه اي بيمـاريزا . از ساير نواحي دي نوكلئوتيدي مي باشد برابر بيشتر 5/8

جـنس نـسبت بـه ساير عواملي كه باعث ازياد بروز جهش هاي نـوع هم . مي باشد TpG به CpGتبديل DNA توسـط آنـزيم جفـت نـشده بعلت تفاوت در سيستم تـرميم بازهـاي ناهمجنس مي شوند احتماالً

. مي باشدگي پليمراز با فعاليت تصحيح كنند و طيف جهش ها در نواحي كدكننده و غير كدكننده شيوع -1-1ـ . اً بطور تصادفي در ژنوم انسان ايجاد مي شود اساس جهش ها سياري از ب واحي كدكننـده و غيركدكننـده ن

% 5/1عوارض ناشي از بروز جهش بطور عمده اي محدود به . بطور مساوي مستعد به رخداد جهش هستند ديگـر از % 3 بـه همچنـين . شناخته مي شوند DNA، كه بعنوان نواحي كدكننده است از كل ژنوم انسان

1) Transversion



»130«

محـدود مـي – تنظيم كننده بيـان ژن شامل توالي هاي-ژنوم كه توالي هاي بسيار حفاظت شده هستند .شود

. تقسيم مي شوند 2غيرجورنامو 1جورنام گروه دو نواحي كدكننده به يجهش ها مـي 3اينگــونه جهش ها را خامــوش . ي كنند ول ژن ايجاد نم ــري در محص ـ تغيي جهـش هاي جورنام

گـاهي . ه جديـد نمـي شـوند توليـد اسـيدآمين كدون را تغيير داده ولي باعث جهش هاي خاموش .نامندو در توليد زنجيـره پلـي پپتيـدي شده 4رايشگر نهفته نواحي پي اوقات جهش هاي خاموش باعث تغيير

. مي گذارندتأثير UTRتوالي ژن را بگونه اي تغيير مي دهند كه اسيدآمينه جديـد و يـا نـواحي غيرجورنامجهش هاي

بـسيار كمتـر از نـواحي DNAدر نـواحي كدكننـده بطور كلي ميزان بروز جهش . جديد ايجاد مي كنند از ، شامل توالي هاي تنظيم كننـده بيـان ژن ،DNAتوالي هاي كدكننده . مي باشد DNAغيركدكننده

بعبارت ديگر كمتر در معـرض تغييـر قـرار . برخوردار هستند 5 تكاملي حفاظت شده درجات بااليي از وقايع . معموالً اثري در بيان ژن ندارد DNAغيركدكننده ر نواحي جهش و جايگزيني نوكلئوتيدي د . مي گيرند

باستثناي تغييراتي كه در نواحي پروموتور ژن يا توالي هاي ديگري كه در تنظيم بيـان ژن دخالـت دارنـد . اتفاق مي افتد

جهش هاي تك نوكلئوتيدي كه در نواحي كدكننده و توليد كننده زنجيره پلي پپتيدي اختصاصي رخ مي اين موضوع بعلت نياز سلول به توالي هاي پلـي پپتيـدي خـاص و عملكـرد . لگوي غيرتصادفي دارند دهد ا

. بيولوژيك آنها مي باشد DNA انواع جهش هاي تك نوكلئوتيدي در نواحي كدكننده -1-1

و RNAايش ر باعـث تغييـر در پيـ DNA) اگزون(جهش هاي تك نوكلئوتيدي در توالي هاي كدكنندة ممكن است بعلـت فعـال شـدن . اين رخداد به روشهاي مختلف اتفاق مي افتد . ژن مي شود نقص در بيان

بـر درون يك اگزون باشـد كـه از طريـق تغييـر تـوالي هـاي مجـاور نهفته يجايگاه توالي هاي پيرايشگر پيرايـشگر اهـبدليل تغيير توالي هاي داخـل جايگـ يا و شتهذاگ تأثير AG و GTنوكلئوتيدهاي پيرايشگر .)6-2شـكل ( باشـد 6نواحي تقويت كننده جايگاههاي پيرايشگري كدكننده تنظيم كننده از جملـه

ه باعـث توليـد آمينواسـيد خاموش و غيرجورنام ك / هش هاي تك نوكلئوتيدي به دو دسته جورنام ساير ج . دنجديد مي شود تقسيم مي شو

1) Synonymous 2) Nonsynonymous 3) Silent 4) Cryptic splice site 5) High degree of evolutionary conservation 6) Exonic splice enhancers



»131«

. هنگامي كه يك جهش خاموش، خاموش نيست: 6-2شكل يافت شده است در سومين محل نوكلئوتيدي دچار Calpin 3اين مثال نشان مي دهد كه يك جهش كه در ژن

را بـا (GGC)اين جهش كدون يك اسـيد آمينـه گليـسين . جهش شده كه ظاهراً يك نوع جهش خاموش است نتيجـه ايـن . به نظر اين جهش غيربيماريزا اسـت . جايگزين مي كند C>T تبديل (GGT)كدون ديگر گليسين

ژن فوق الذكر، پيرايشگري نادرسـت، از 16جهش، فعال شدن جايگاه پيرايشگري دهنده نهفته درون توالي اگزون . و نيز از بين رفتن چارچوب توالي كدون هاي مربوطه مي باشد16دست رفتن بخشي از اگزون

جهش هاي تك نوكلئوتيدي خاموش -2-1

د مـشابه را توليـد مـي ـواسيـ ـدون آمين ـدون جديد مي شوند اما اين كـ ـش ها باعث ايجاد ك ـجهاينگونه جهش هاي خاموش اكثراً . مي باشند DNAاين جهش ها شايعترين نوع جهش در نواحي كدكننده . كند

. د و لذا كدون جديد آمينواسيد مشابه را كد مي كندـدون رخ مي دهـن باز يك كـدر سومي غيرجورنام جهش هاي -2-1 . استاع مختلف اينگونه جهش ها بشرح زير انو 1نامفهوم/ بي معني جهش هاي -3-1

مـي شـود توقـف توليـد كـدون كه منجر به نوكلئوتيد با نوكلئوتيد جديد يك جايگزيني اين جهش بعلت (Amber=TAA, TGA, TAG) گرددايجاد مي .

2 معني جهش هاي دگر-3-1

تغيير يك باز كـدون باعـث ايجـاد كـدون و آمينواسـيد جديـد در بوده و غيرجورناماين جهش ها از نوع . مي شودDNAزنجيره

1) Nonsense Mutation 2) Missense Mutation



»132«

2غيـر حفاظـت شـده / غيـر محافظـه كارانـه و1حفاظت شده/ محافظه كارانه اين جهش ها به دو دسته . تقسيم مي شوند

شيميايي مشابه كه از نظر باعث جايگزيني يك آمينواسيد با آمينواسيد ديگري محافظه كارانه جهش هاي در اغلب موارد اين جايگزيني بر روي عملكرد پروتئين تأثير بـسيار كمـي دارد چـرا كـه . هستند، مي شود

. آمينو اسيد جديد عملكرد مشابهي با آمينواسيد جايگزين شده، دارد بـا يكـديگر باعث جـايگزيني يـك آمينواسـيد بـا آمينواسـيد ديگـري كـه غير محافظه كارانهجهش هاي

گاهي اوقات آمينواسيد جديد شارژ الكتريكي متفاوت داشته و در .ارند، مي شود شابهت زنجيره جانبي ند مگاهي اوقات جهش باعث ايجاد آمينواسيدي مي شـود . تأثير مي گذارد عملكرد زنجيره پلي پپتيدي جديد

ژ الكتريكـي مولكـول كه زنجيره جانبي آن از حالت قطبي به غيرقطبي تبديل و يا برعكس شده و لذا شـار . پروتئين و عملكرد آن تغيير مي كند

غيـر محافظـه جايگزيني نوكلئوتيدي در جايگاه اول و دوم يك كدون در اغلب موارد باعـث جهـش هـاي . مي شودكارانه

:به مثالهاي زير توجه كنيدCGX (Arg) GGX (Gly), CCX (Pro), CUX (Leu) or CAX (Gin/His), etc (where X = any nucleotide).

مكانيسم هاي ژنتيكي در تبادالت توالي هاي تكرار شونده -1-1

عالوه بر انواع جهش هايي كه در باال به آن اشـاره شـد، چنـدين نـوع جهـش ديگـر كـه باعـث تبـادالت نوكلئوتيـدي رخ مـي اغلب در نواحي تكرار شـونده شده و نوكلئوتيدي بين توالي هاي آلليك و غيرآلليك

.گردندبشرح زير توصيف مي ،هنددحـذف و يـا اضـافه شـدن تكرارهـاي بـصورت چنـد شـكلي ده مستعد بـه تغييـرات توالي هاي تكرار شون

چنـين . متفاوت هستند بطوريكه آلل ها در تعداد توالي هاي تكرارشونده با يكديگر ،نوكلئوتيدي مي باشند در انـدازه كوچـك ود، نـ ونده رخ ده واحـدهاي تكـرار شـ بـصورت مـي توانـد VNTRچند شكلي هاي

(Microsatellite) متوسط ،(Minisatellite) و يا بزرگ (Microsatellite) ظهور مي كنند . (Microsatellite) در اندازه كوچك VNTR چند شكلي هاي -2-1

ين بيـشتر . يك آلل جهش يافته مي تواند در يك واحد تكرار شونده با آلـل اصـلي والـدين متفـاوت باشـد كه توسـط است مكانيسم احتمالي براي توضيح در اختالف طول بين دو آلل، نوع تبادل توالي بين دو آلل

. ايجاد مي شودسرخوردن يك زنجيره و عدم تطابق آن با زنجيره مقابل عدم ، يك توالي جديد تكرار شونده در يك رشته ايجاد مي شودDNA دو زنجيره طبيعي درموقعيكه

1) Conservative 2) Non conservative



»133«

. ي شوند جفت نم دو رشته بطور صحيح با يكديگر و رخ داده بر روي هم DNAنگيدن دو رشته تطابق و ل مكانيـسم لكـن مـي شـود DNAاگرچه رشته سر خورده شده ناجور باعث اشكال در روند همانندسـازي

همانندسازي يـا مكانيسمنموده و تحت عنوان را امكان پذير DNAازي ـود دارد كه همانندســ وجييها .)6-3شكل (ناميده مي شود 1يمريزاسيون لغزشيپل

حذف و يا دخول توالي هاي تكرار شونده ناشي از لغزيدن رشـته جفـت نـشده در رونـد : 6-3شكل DNAهمانندسازي

بر توالي هاي تكرار شونده بسيار مستعد به جفت نشدن در زنجيره هاي مشابه بعلت لغزش آنها : توضيح شكل فوق در ايـن شـكل رشـته . نشان مـي دهـد DNAمثال باال اين موضوع را بهنگام همانندسازي . روي يكديگر هستند

لغزش زنجيـره جديـد . زيرين رشته الگوي همانندسازي و رشته بااليي زنجيره مكمل ساخته شده جديد مي باشد ي تكـرار شـونده نمـايش داده شـده كه با زنجيره الگو جفت نشده به صورت يك برآمدگي شامل يك يا چند تـوال

لغزش به سمت عقب باعث دخول و به سمت جلو باعث حذف توالي تكرار شونده در رشته جديد سنتز شده، . است . مي شود

1) Replication slippage or polymerase slippage



»134«

جهش هاي بيماريزا -1-1و يـا ) اگـزون هـا (جهش هاي بيماريزا بطور شاخص بيان ژن را يا از طريق تغيير در توالي هاي كدكننـده

تحت تـأثير قـرار از طريق توالي هاي اينتراژنيك و اكستراژنيك كه در روند بيان ژن موثر هستند مستقيماً جهش هـاي تـك نوكلئوتيـدي ،جهش هاي بيماريزاي ثبت شده در نواحي كدكننده بسياري از .مي دهند

يـن ، ا CpGي ـــ دليل جهش زا بـودن نواح ب. دن مي باش )ها( نوكلئوتيد معني شامل حذف و اضافه شدن بد -كه محل بروز جهش هاي بيماريزا هـستند -) اگزون ها ( توالي هاي كدكننده 1جزاير اغلب در نواحي داغ

. در توالي كدكننده ژنوم قرار دارند نيزساير نقاط داغ شامل توالي هاي تكرار شونده. قرار گرفته اندهـاي محافظـت شـده و منـاطق ، جهش هاي نواحي پيرايشگر، توالي )اينترون ها(در نواحي غير كدكننده

ژنيك كـه ادر نـواحي اكـستر . هستند ي بيماريزا ژنوم از نقاط مهم براي جهش ها (UTR)غير ترجمه اي . غير كدكننده هستند مي توان از جهش هاي ناحيه پروموتور و ساير توالي هاي موثر در بيان ژن نام برد

ميزان بروز جهش هاي بيماريزا در انسان -1-1

ارايـه نـشده ين مـورد قبـولي بـراي آن تخم تاكنون واستميزان جهش هاي بيماريزا بسيار دشوار تعيين اي ــ تخمين زدند كه چنانچه تعداد ژنه1999 در مطالعه اي در سال Walker and Keightley .است

.باشد جهش در هر فرد در هر نسل مي 6/1 هزار باشد احتمال بروز جهش هاي بيماريزا 60ان نسا 1600(با توجـه بـه انـدازه متوسـط يـك ژن لذا . هزار اعالم شد 30ان ا اينكه تعداد صحيح ژن هاي انس ت

.برآورد مي شود در سراسر ژنوم 2/2از جهش در نواحي كدكننده 84/0 اين ميزان به )نوكلئوتيداسـاس متوسـط بر . شامل مي شود ژنوم را % 5/1حدود ) اگزون(الزم به يادآوري است كه ناحيه كدكننده

در بـار 175حدود انسان ديپلوئيد ، ميزان كلي جهش در ژنوم )5/2×10-8( بروز جهش براي هر نوكلئوتيد .هر نسل محاسبه شده است

ژنوم ميتوكندريال نقطه داغ جهش هاي بيماريزا -1-1

ر د. هـسته اي رخ مـي دهـد DNAرگ ژنوم هـسته اي، بيـشتر جهـش هـا درون تـوالي زبدليل اندازه ب مقايسه، ژنوم ميتوكندريال كوچك بوده و

200/000لكن برخالف ژنوم هسته اي . ژنوم هسته اي مي باشد 1

. تعداد ميتوكندري در هر سلول سوماتيك هزاران عدد مي باشد) يك هسته در يك سلول(سيون اكـسيداتيو و الريسف فـ بعضي از سلولها، مانند سلولهاي مغزي و عضالني اختصاصاً نيازهاي بـااليي از

حـدود بسيار بيشتر از سـلولهاي سـوماتيك و تخمك بطور استثنايي .بالطبع تعداد زياد ميتوكندري دارند . هزار ميتوكندري دارد100

هنگاميكه جهشي . هستند2هاي در يك سلول داراي ژنوم مشابهاز ميتوكندري % 9/99در افراد طبيعي

1) Hot spot 2) Homoplasmy



»135«

خواهد 1ايپ ميتوكندريال بصورت غير يكسان ل رخ مي دهد، نماي غالب ژنوت يك سلو در ژنوم ميتوكندري بعبارت ديگر تعدادي از ميتوكندريهاي سلول داراي ژنوم جهش يافته و تعـدادي داراي ژنـوم طبيعـي . بود

ژنـوم در مي توان انتظـار داشـت كـه جهـش . اكثر آنها داراي ژنوم جهش يافته مي باشند اماخواهند بود، در احتمال ترميم ژنوم يك ميتوكنـدري منفـرد دري بايد از يك عدد ميتوكندري شروع شود و لذا ميتوكن

بخـشي از بـروز كـه اگر چه تصور مي شـود . خواهد بود خيلي كم بين تعداد بسيار زياد آن در يك سلول شـيوع اخـتالالت و اسـت لكـن بـسيار كـم يي ميتوكنـدريا يبيماري ها بواسـطه جهـش هـاي بيمـاريزا

ميتوكندريال مي بايست بعنوان نقطع داغ جهـش مي باشد و ژنوم قابل توجه ال ــاي ميتوكندري ــبيماريه . هاي بيماريزا مدنظر قرار گيرد

. بيماريزا بودن زياد جهش هاي ژنوم ميتوكندريال ارايه نموددر خصوصتوان چندين توضيح مي .مي باشد) اگزون( كدكننده DNA داراي از ژنوم ميتوكندريال% 93 • . ميزان همانندسازي ژنوم ميتوكندريال بسيار بيشتر از ژنوم هسته اي است • . مي باشدو موثر مناسب DNAميتوكندري فاقد سيستم ترميم •

جهش در جايگاههاي پيرايشگر -1-1

درور طبيعـي بيشتر جهش ها در جايگاههاي پيرايشگر منجر به تغيير توالي هاي محافظت شـده كـه بطـ .دن، مي شوهستندز موردنياmRNAسنتز

دارند كـه ايـن بـه دليـل وجـود جايگاههـاي متفـاوت RNA از يبيشتر ژنها بطور طبيعي اشكال متفاوت RNA سنتز گاهي اوقات جهش در جايگاههاي پيرايشگري منجر به . پيرايشگري در ژن مربوطه مي باشد

و يـا باقيمانـدن mRNA2يك اگـزون از دررفتگي / پرشث اعبگاهي اين جهش ها . مي شود غيرطبيعي گـاهي منجـر بـه حـذف جهـش هـاي نـواحي پيرايـشگر . دن مي شو mRNA درون 3تمامي يك اينترون

.)6-2شكل (جديد مي شود) اگزون(قسمتي از يك اگزون و ايجاد يك توالي كدكننده - مورد نياز مي باشند RNAشگري كه براي پيراي -هاي حفاظت شده را جايگاهجهش هاي نقطه اي كه

گاهي اوقات جايگاههاي پيرايشگري يـك ژن توسـط جهـشي كـه بـا .تغيير مي دهند نسبتاً شايع هستند اگرچه بطور . مشابهت دارد، تغيير پيدا مي كند (AG) 5 و پذيرنده (GT) 4جايگاههاي پيرايشگري دهنده

.طبيعي آنها جايگاه پيرايشگري نيستند RNA جايگاههاي پيرايشگر جهش هاي-2-1

از جمله اين نوكلئوتيدها، . ت شده در سراسر ژنوم از اهميت بااليي برخوردارندــدهاي حفاظــنوكلئوتي

1) Heteroplasmy 2) Exon skipping 3) Intron retention 4) Donor splice site 5) Acceptor splice site



»136«

و ) 5/( كه به ترتيب در ناحيـه شـروع AG و GT شامل دي نوكلئوتيد ثابت RNAجايگاههاي پيرايشگر وه اين جايگاهها توسـط تـوالي هـاي تقويـت كننـده بعال). 2-13شكل . (ندداررار ــرون ق ــاينت) 3/(اتمام

كه درون نواحي كدكننده و غيـر كدكننـده 2)تنظيم منفي ( و خاموش كننده پيرايشگري 1)تنظيم مثبت ( . وجود دارند، تنظيم مي شوند

RNA تبعات جهش هاي جايگاههاي پيرايشگر -2-1 RNA باقيماندن اينترون در -3-1

اين احتمال هنگاميكه اندازه . مي باشد RNA بدليل نقص كامل در پيرايش RNAباقيماندن اينترون در اينترون كوچك بوده و توالي هاي مجاور آن فاقد جايگاههاي پيرايشگري متناوب يـا نهفتـه باشـد بيـشتر

).A4-6شكل (است مـوالً معmRNAلذا باقيمانـدن اينتـرون درون تـوالي . الزم است mRNAپيرايشگري براي انتقال موثر

مـي ) سيـستم ريبـوزوم ( جلوگيري از ارتباط آن با ماشـين ترجمـه ونشان دهنده باقيماندن آن در هسته زنجيـره اي از د ايـن احتمـال وجـود دارد كـه به سيتوپالسم آمده و ترجمه شو mRNA اگر حتي . باشد

. شودايجادقف كدون ها شامل كدون توازاي چارچوب بهم خورده به شكل آمينواسيدهاي غيرمناسب يا پرش يا در رفتن اگزون -3-1

اسـتفاده مـي mRNA بـراي سنتـــز ريــدرست پيرايشگ هاي متعدد و از جايگاه 3رــدستگاه پيرايشگ ي مـي ــباالدست) اگزون(يك جايگاه پيرايشگر دهنده اغلب باعث در رفتن توالي كدكننده در جهش . كند-A4شـكل (لب باعث در رفتن اگزون پايين دستي مي شـود جايگاه پيرايشگر پذيرنده اغ در جهش . شود

هميشه بـه 5 يا غير كدكننده 4نتيجه فعال شدن جايگاههاي نهفته پيرايشگري در توالي هاي كدكننده ).6اگر تعـداد . موقعيكه يك اگزون حذف مي شود نتايج متعددي محتمل است. آساني قابل پيش بيني نيست

نباشد، آنگاه بهم خوردن چارچوب كـدون هـا باعـث ايجـاد 3مضربي از ،نوكلئوتيدهاي حذف شده اگزون . مي شـود طبيعي سنتز پلي پپتيد ناپايدار و عدم RNA اغلب منجر به توليد وكدون متوقف كننده شده

اسيد آمينه زنجيره نشود، ) دونــك(دي ــي چارچوب نوكلئوتي ــم ريختگ ــ به باعثاگر پرش اگزون حتي بستگي به اهميت نقش موضوع اين .غير فعال خواهد بود نيز پلي پپتيد توليد شده ه و طبيعي ساخته نشد

. خواهد داشتمربوطه ساختار پروتئين درهاي حذف شده آمينه اسيد

1) Positive regulation 2) Negative regulation 3) Splicing apparatus 4) Exonic cryptic splice site 5) Intronic cryptic splice site



»137«

. و عواقب حاصل از آنmRNAجهش در جايگاههاي پيرايشگري : 6-4شكل و عواقـب حاصـله آن شـامل احتبـاس (SA)ده يا پذيرن (SD)جهش ها در جايگاه پيرايشگري دهنده : Aشكل

. اينترون و در رفتگي اگزون ناشي از نقص در پيرايشگري نيز نشان داده شده است ممكـن اسـت بطـور تـصادفي در mRNAتوالي هاي نوكلئوتيدي بسيار مشابه جايگاههاي پيرايشگري : Bشكل

بطور طبيعي در رونـد پيرايـشگري اسـتفاده نمـي اين توالي ها . وجود داشته باشد SD) و (SAاينترون و اگزون يك جهش مي تواند اين جايگاهها را فعال كرده و توالي . شوند و لذا آنها را جايگاههاي پيرايشگري نهفته مي نامند

سـپس ايـن جايگاههـا توسـط . آنرا تبديل به جايگاههاي بسيار شبيه پيرايشگري دهنـده و پذيرنـده مجـاز بكنـد . ايي و مورد استفاده قرار مي گيرنداسپاليسوزوم شناس



»138«

RNAيند پيرايشگري جهش هاي توالي هاي غير مهم در فرآ -2-1 بصورت تصادفي مـشابه تـوالي هـاي جايگاههـاي DNAدر زنجيره گاهي توالي هاي نوكلئوتيدي خاصي

: نقشي ندارند مگر اينكهRNA اما بطور طبيعي در روند پيرايش ،پيرايشگري مجاز هستند را به شكلي تغيير دهد كه دستگاه پيرايشگري آنرا بعنوان جايگـاه DNA يك جهش مستقيماً توالي )فال

. تشخيص دهدمجاز RNAپيرايش رخ داده و باعـث ايجـاد نقـص در جايگاههـاي پيرايـشگر RNAيك جهش در جايگاه مجاز پيـرايش ) ب

ديگري از جمله يـك محـل پيرايـشگري جايگاه RNA آنگاه دستگاه پيرايشگري ،دهنده و پذيرنده بشود .دن كنهفته را انتخاب

از آنجائيكه جايگاههاي پيرايشگري دهنده و پذيرنده اغلب تغييراتي در توالي مورد قبول از خود نشان مي . جايگاههاي پيرايشگري نهفته در ژنها بطور شايع تعبيه شده انددهند لذا

سـتفاده از يـك جايگـاه نهفتـه پيرايـشگري آمينواسـيدهاي تغيير يافته ترجمه شود، آنگاه ا mRNAاگر جديدي را وارد زنجيره پلي پپتيدي خواهد كرد و با اسـتفاده از جايگـاه پيرايـشگري درون اگـزون باعـث

).B4-6شكل ( مي شود DNAحذف توالي هاي كدكننده

با فعال شدن جايگاه پيرايشگري نهفتهRNAپيرايشگري غير طبيعي : 6-5شكل

كـه ) 6-2(در اين شكــل فعال شدن جايگاه پيرايشگري پذيرنده كه درون اينترون قرار گرفته در مقايسه با شكل . فعال شدن جايگاه پيرايشگري دهنده درون اگزون قرار گرفته نشان داده شده است

ود و يـك جايگـاه اهميتي ندارد، بش RNAيك جهش مي تواند باعث تغيير توالي نوكلئوتيدي كه در پيرايشگري رخ داده كه نزديك به جايگاه 1در شكل فوق جهش يك نوكلئوتيد در اينترون . جديد براي پيرايشگري ايجاد كند

اين جهش جايگاه پيرايشگري نهفته را فعال نموده كه بـا جايگـاه اصـلي و طبيعـي . پيرايشگري پذيرنده مي باشد 2Aي آنرا مورد استفاده قرار دهد آنگاه يك اگـزون جديـد بنـام اگر دستگاه پيرايشگر . توالي ژنوم رقابت مي كند

. ايجاد مي شود كه ممكن است باعث بهم ريختگي چارچوب كدون ها در ژنوم بشود



»139«

به ترتيب مثالهـايي را از فعاليـت جايگـاه پيرايـشگري دهنـده درون اگـزون و جايگـاه 6-5 و 6-2اشكال ذكر اين نكته الزم است كه در بعـضي از مـوارد . شان مي دهند پيرايشگري پذيرنده نهفته درون اينترون ن

مـي تواننـد باعـث پـرش آن اگـزون – نه در جايگاههاي پيرايشگري نهفته –جهش هاي داخل اگزون ها . بشوند

بيماريزايي بالقوة توالي هاي تكرار شونده-2-1رار آن ـــ بـه تغييـر در تعـداد تك مـستعد و بخش عمده اي از ژنوم انسان داراي توالي هاي تكـرار شـونده

نقاط خاصي از كروموزوم ها از جمله نواحي سـاب تلومريـك و .مي باشد ي ها و تبادالت بين آلل ها ــتوالپري سانترومريك داراي مناطق بزرگ دپليكاسيون توالي هاي تكرار شونده و ناپايدار بوده كـه مـي تواننـد

. باعث بروز بيماري بشوند 1دن زنجيره لغزشي توالي هاي تكرار شونده كوچك بد جفت ش-3-1آنهـا معمـوالً ايجـاد بهـم هـــ ر اينك ــ بخاط .استنادر ) اگزون(ي هاي كدكننده ـتوالدر ذف يا دخول ــح

اما گاهي اوقات يك سري از تغييـرات در تـوالي هـاي تكـرار . ژنوم مي شوند 2ي چارچوب ترجمه ــريختگايـن نـوع تـوالي هـاي . ي در ژنوم كد كننده پلي پپتيدي رخ مي دهد شونده در اندازه كوچك بطور شانس

زنجيـره تكرار شونده مانند نواحي ميكروساتاليت نسبتاً مستعد به جهش از طريق بدجفت شـدن لغزشـي DNA توالي تكرار شونده مسئول نوسان و لغزيدن و القاي حذف و يا اضافه شدن يـك ،در نتيجه. هستند

ي كـد ــر در نواح ــتغيياين اگر . شدبا مي DNAكرار شونده نوكلئوتيدي در زنجيره يا چند واحد توالي ت . در بيان ژن و ايجاد بيماري مي شودمخـربب باعث اثرات ـاق بيافتد، اغلــكننده اتف

جهش ها بصورت حذف هاي نوكلئوتيدي باعث بهم ريختگي چارچوب كدون ها و ممانعت از بيان ژن مي ف هاي نوكلئوتيدي چارچوب كدون را بهم نريزد، حذف يك يـا چنـد آمينواسـيد مـي حتي اگر حذ . شود

).6-6شكل (تواند بيماريزا باشد

1) Slipped strand mispairing of short tandem repeats 2) Translational frameshift



»140«

دخول در توالي هاي تكرار شونده كوچك/ نقاط داغ حذف : 6-6شكل نمايش داده شـده نوكلئوتيد در شكل فوق 6-1شش نوع جهش بيماريزا در توالي هاي تكرار شونده بصوت حذف

. است نوكلئوتيدي باعث بهم ريختگي چارچوب كدون ها نمي شود و بيماريزا بودن آن مي تواند ناشي 6 و 3جهش هاي

. اسيدآمينه كه در عملكرد پلي پپتيد نقش حياتي دارند، باشد2 يا 1از حذف CFTR, cystic fibrosis transmembrane regulator; FIX, factor IX (hemophilia B); APC, adenomatous polyposis coli; XPAC, xeroderma pigmentosa complementation group C; HBB, β-globin (β-thalassemia).

منجـر بـه از دسـت ، را بهم مي ريـزد DNAاضافه شدن نوكلئوتيدي كوچك كه چارچوب كدون زنجيره

را بهـم DNAهاي نوكلئوتيدي كه چارچوب كـدون اضافه شدن لكن. رفتن بيان و عملكرد ژن مي شوند شكل ، مگر اينكه در نقاط بسيار مهم ژن كه بگونه اي در ساختار . اغلب موارد بيماريزا نخواهد بود نريزد در

. ، اتفاق بيافتدباشدپذيري و عملكرد ژن تأثيرگذار گسترس ناپايدار توالي هاي تكرار شونده نوكلئوتيدي -1-1

تكرار شوندة خاص درون يك ژن بطـور قابـل مالحظـه اي مـي توانـد در بيـان ژن و بـروز گسترش توالي گاهي اوقات گسترش اندك توالي هاي تكرار شونده نوكلئوتيـدي كـه ذاتـاً مـي . اري تأثيرگذار باشد ــبيم

اندازه به يير و با همان تواند باعث بروز بيماري شود كامالً پايدار بوده و در طي نسل هاي متمادي بدون تغ



»141«

نوكلئوتيـدي سه توالي 64اگرچه . توالي تكرار شونده ناپايدار است لكن در مواردي گسترش ارث مي رسد، . هنگاميكه جهش در هر يك از بازهاي يك كدون رخ دهد لكناستمتصور

(CAG)n = (AGC)n = (GCA)n

هر رشته خوانده شود 5/ از انتهاي چنانچهو5/ (CAG)n = 5/ (CTG)n

).6-7شكل (كلئوتيدي در سطح ژنوميك وجود خواهد داشت نو3 نوع متفاوت از تكرارهاي 10فقط

نوكلئوتيدي3ده احتمال براي توالي هاي تكرار شونده : 6-7شكل . نمايش داده شده استDNAدر اين شكل هر دو زنجيره

گروه و بر اسـاس انـدازه 2 باشند در ژنهايي كه داراي گسترش ناپايدار توالي هاي تكرار شونده كوچك مي . و محل آن بشرح زير تقسيم بندي مي شوند

و ايجاد زنجيره پلي گلوتامين CAGگسترش نسبتاً كم توالي 10-30طيف پايدار و غير بيماريزاي اين كدون . آمينواسيد گلوتامات را رمزدهي مي كند CAGدون ــك

باشد اغلب ناپايـدار و بيمـاريزا 40-200 اندازه در (CAG)توالي تكرار اين تعداد چنانچه . تكرار مي باشد ه شـدن آنهـا ث تجمع آن در سلولهاي مغزي و كـشت گسترش زنجيره اسيدآمينه گلوتامين باع . خواهد بود .مي شود

گسترش خيلي زياد توالي هاي غير كد كننده در نواحي غير كدكننـده CGG و CCG و CTG و GAAانواع زيادي از توالي هاي تكرار شونده مانند

د كه مي تواننـد گـسترش بـسيار زيـادي پيـدا ن يا اينترون ها يافت مي شو UTRمانند ناحيه پروموتور و . دنبرباز بين را و عملكرد ژن ممانعت نموده از بيان ژنهاي نزديك به اين توالي شده رده و ك

در حاليكـه آلـل هـاي ناپايـدار . مـي باشـند 5-50و سالم بطور طبيعي داراي طيف تكرار آلل هاي پايدار . مي باشدالذكر داراي چندصد يا حتي چندهزار تكرار از توالي هاي فوق ،بيمار

1 نوتركيبي بين كروماتيدها و تبادل معكوس توالي هاي تكرار شونده-2-1

ژن قـرار گاهي اوقات توالي هاي خوشه اي تكرار شونده با هويت مشخص ممكن است درون يا نزديك يك ايـن ممكن اسـت ،تكرار شده معكوس هاي توالي نوكلئوتيدي بين توالي زياد مشابهت بدليل . داشته باشد

ـ توالي ها . دنشو مستعد به جفت شدن قطعات كروماتيدي بصورت خميدن به عقب و اتصال روي خودش ب مي تواند –تصال مجدد شكستگي كروماتيد و بدجفت شدن توالي هاي تكرار شونده و ا -نتيجه اين اتفاق

. باعث يك نوع معكوس شدن نوكلئوتيدي بشود

1) Intrachromatid recombination between inverted repeats



»142«

مـي )از مـوارد % 40بيـشتر از (شـديد A هموفيلي در جهش بيماريزاي معكوس ،ص آن ــيك مثال مشخ در F8A(سـت ا ژن داخلـي 2 از CpG كـه شـامل نـواحي F8C ژن 22در اين وضعيت اينترون . باشد

.رونويسي مي شود) F8 مسير اصلي ژن درF8B و F8مسير مخالف ژن اصلي F8A رتـر عضو مشابه ديگـر آن در چنـد صـد هـزار نوكلئوتيـد دو 2 متعلق به يك خانواده ژني است كه

. رونويسي مي شوندF8A قرار گرفته و در مسير مخالف F8از ژن ) ژنقسمت باالدستي(ستعد به معكوس شـدن و جفـت و دو ژن ديگر م F8Aاين وضع رونويسي باعث مي شود كه منطقه بين

ل مـي ــمتعاقب آن كروماتيد شكـسته و مجـدداً متـص . ژن ديگر به روي كروماتيد مشابه بشود 2شدن با رخ داده چـسبند در ناحيه اي كه توالي هاي تكرار شونده به صورت معكوس بهم مي لكن اين اتفاق . ودـش

). 6-8شكل(د انعقادي مي شون8 و فاكتور F8و باعث تخريب عملكرد ژن

نوتركيبي معكوس در توالي تكرار شونده كروماتيدها : 6-8شكل و عدم عملكرد F8Cمعكوس شدن نوكلئوتيدها در توالي هاي تكرار شونده كروماتيدها مي تواند باعث تخريب ژن

F8Cاگـزون ژن ) 26 و 1( و اولين و آخـرين 23 و 22در شكل فوق براي فهم آسانتر فقط اگزون هاي . آن بشود . نشان داده شده است

رونويـسي شـده و بيـان ژن 8 در مسير مشابه ژن فـاكتور F8C بوده و بخش CpG ژن شامل جزاير 22اينترون . انجـام مـي شـود 8 ژن فـاكتور 23-26 به سمت اگـزون 22بصورت پيرايشگري يك اگزون جديد درون اينترون

دو تـوالي ديگـر نزديـك بـه . در جهت مخالف رونويسي مـي شـود 22 نيز از قسمت اينترون F8Aبخش داخلي در مسير مـشابه آن و در 8 هزار نوكلئوتيد دورتر از ژن فاكتور 500 در بخش باالدستي آن و حدود F8Aقسمت

. رونويسي مي شودF8Aجهت خالف 2 بـا يكـي از F8A راهي براي جفت شدن ژن F8A قسمت از خانواده ژن 3مشابهت بسيار زياد بين توالي هاي

. بخش ديگر بر روي كروماتيد مشابه و برگشت آن قطعه بر روي خودش مي باشد و ساير بخش هاي خانواده اين F8Aشكست كروماتيد و اتصال مجدد آن باعث معكوس شدن منطقه اي بين ژن

. مي شود8ژن شده كه نهايتاً باعث تخريب ژن فاكتور



»143«

DNA ترميم -1-1 و مـواد خـارج سـلولي بخشي بخـاطر پاسـخ بـه . آسيب مي بيند متعدد و مختلفي صدمات سلول از ژنوم ـ اق، شامل هيدروليزهاي شـيميايي خودبخـودي، ت يمكانيسم هاي داخل سلول دتاً ناشي از ــي عم ــبخش ل ب

همانندسازي و نـوتركيبي در در مسير هاي داخل سلولي با گروههاي راديكال آزاد و اشتباهات پيش آمده . سيم سلوليتق مواد خارج سلولي آسيب رسان ژنوم -2-1 اشعه يونيزان -3-1

. بشوندDNAاشعه هاي گاما و ايكس مي توانند باعث شكستگي در يك يا هر دو رشته UV اشعه -3-1

اشعه . اً توسط سلولهاي پوستي جذب مي شود قوي نانومتر 260 با طول موج حدود UV-Cاختصاصاً اشعه كه اليه ُازن را سوراخ مي كند نيز توسط پوسـت جـذب مـي UV-Bل موج هاي بيشتر مانند هايي با طو

اتصال بين نوكلئوتيدهاي تيمين مجاور هم را برقـرار كـرده و باعـث تـشكيل دايمـر UVاشعه هاي . شود ). C9-6شكل (شيميايي پايدار مي شود

مواد شيميايي محيطي -3-1

ماننـد سـم (، بعضي گياهان و محصوالت ميكروبـي )در سيگار وجود دارد مانند موادي كه (هيدروكربن ها و مواد شيميايي كه در دارو درماني سرطان اسـتفاده مـي شـود از ) كپك زده آفالتوكسين در بادام زميني

. سلول اثر مخرب دارندDNAعوامل محيطي هستند كه بر روي داشـته مـي توانـد ارتبـاط را بـه نوكلئوتيـدها ) متيـل مثل گـروه (يايي كه توان انتقال گروه قليا را مواد قل

. يا در داخل يك زنجيره برقرار كندDNAنوكلئوتيدها را در زنجيره متفاوت DNA مكانيسم هاي داخل سلولي آسيب رسان -2-1 آدنين يا گوانين هر روزه از هر سلول از طريق جدايي قنـد و بـاز آلـي 5000تقريباً :1 دِپوريناسيون -3-1

). A9-6شكل (يك نوكلئوتيد از دست مي رود سيتوزين بطور خودبخودي هر روز گروه آمين خـود را در هـر سـلول 100در حدود : 2 دِآميناسيون -3-1

با شيوع كمتري آدنين ها بطور خودبخود گروه آمـين خـود . هسته دار از دست داده تا اوراسيل توليد شود . دنبديل شورا از دست داده تا به هيپوگزانتين ت

1) Depurination 2) Deamination



»144«

بدليل تغييرات ساختار شيميايي نوكلئوتيدDNAآسيب : 6-9شكل

. مثالي از دپوريناسيون و در بخش پاييني دِآميناسيون نشان داده شده استبخش بااليي : Aدر شكل ي در اين شكل باز آل . چگونگي تغييرات شميايي نوكلئوتيد در ايجاد يك جهش نشان داده شده است : Bدر شكل

ورود آدنـين بـه رشـته مكمـل DNAدر روند همانندسازي . اوراسيل از دِآميناسيون سيتوزين حاصل شده است Cبصورت جايگزيني همجنس T ترميم آن از مسير برش يك نوكلئوتيد . اتفاق افتاده است(BER) انجام شده

. اثر قطعي دپورنياسيون حذف يك نوكلئوتيد است. است. يميدين با اتصال كوآالنت كربن هاي مجاور هم در باز آلي تيمين نشان داده شـده اسـت يك دايمر ت : Cدر شكل

. ترميم شده استNERتيميدين از مسير 1 اشكال واكنشي اكسيژن-3-1

مي -كه هر دو يون و راديكال آزاد را دارد -، -O2اشكال واكنشي اكسيژن شامل آنيون هاي سوپراكسيد، از همچنـين . سـلولي تـشكيل شـوند داخـل اي يونيزان در بعضي از مولكول هـاي توانند تحت اثر اشعه ه

اشكال اكسيژن آزاد به حلقـه هـاي پـوريني و . محصوالت اجتناب ناپذير تنفسي سلول نيز توليد مي شوند . حمله مي كنددر سلول پريميديني

1) Reactive oxygen species



»145«

DNA اشتباه در روند همانندسازي -3-1 و عــدم تــصحيح DNA پليمــراز بهنگــام همانندســازي DNAزيم آثــار ناشــي از عملكــرد نادرســت آنــ

– DNA براي مثال ورود نادرسـت اوراسـيل بجـاي تيمـين در زنجيـره –نوكلئوتيدهاي جايگزين شده سلول مـي بايـست تـرميم زنده مانــدن براي DNAت اه اين صدم ـهم . مي شود DNAباعث صدمه به

مستقيم با اصـالح نوكلئوتيـدي بحالـت طبيعـي بـر مـي بصورت DNAندرتاً صدمات وارد شده به . شود كه به آن صدمه وارد شده و توالي نوكلئوتيـدي آن تغييـر كـرده DNAتقريباً هميشه قطعه اي از . گردد

سپس نوكلئوتيدهاي مربوطه بريده شده و مجدداً بـا نوكلئوتيـد صـحيح اصـالح مـي ،ابتدا شناسايي شده ژن اختصاصي مـشخص مـي شـود كـه 130 با مشاركت تقريباً ،DNAاهميت سيستم ترميم موثر . شود

. نقص در اين ژنها باعث بروز بيماري هاي شديد مي شود DNA انواع مكانيسم هاي ترميم -2-1

و مجـدداً تمـامي اطـراف منطقـه آسـيب شده بريده ، معموالً توالي صدمه ديده DNAترميم در سيستم . دنوجود داربشرح زير ييند مكانيسم هاي مختلفآ فربراي انجام اين. ساخته مي شود،ديده

به وضعيت طبيعي آسيب ديده DNA ترميم مستقيم، برگشت -3-1 متيـل 6، آنـزيم تـرين ژن شـناخته شـده . دخالت دارند )كه ناشايع نيز هست ( ژن در اين نوع از ترميم 3

ه متيل از گوانين كه بطـور نادرسـت اين آنزيم قادر به حذف گرو . متيل ترانسفراز مي باشد DNAگوانين . مي باشدمتيله شده

1 ترميم از طريق برش مستقيم نوكلئوتيد-3-1

در اين مكانيسم آنزيم هاي گليكوزيداز جهت برطرف كردن نوكلئوتيد غيرطبيعي مورد استفاده قـرار مـي ). A10-6شكل (گيرند

1) Base Excision Repair (BER)



»146«

NER توسط سيستم DNAمسير ترميم باز آلي و : 6-10شكل چارچوب قند و فسفات نوكلئوتيد به شكل جعبه هاي تيره شده عمودي و اتـصاالت هيـدروژني بـا خطـوط قرمـز

. نشان داده شده است گليكوزيداز يك اوراسيل بدنبال دِآميناسيون سـيتوزين از زنجيـره DNA توسط آنزيم BERمسير : Aدر شكل

DNA (شده است ) برش( برداشتهA11-6 .( فسفر آن متعاقب فعاليـت انـدونوكلئاز -سپس چارچوب قند AP و ليگاز دو انتهاي بريده شده را DNA را وارد زنجيره كرده، dCMP پليمراز يك DNAفسفو دي استراز حذف و

. چسبانده و فاصله را پر مي كنديـك نوكلئـاز درون يـك . ، يك دايمر پريميديني بعنوان يك نقص شناسايي مـي شـود NERمسير : Bدر شكل

جموعه چند آنزيمي يك قطعه نوكلئوتيدي كه حاوي جهش بوده و چندين نوكلئوتيد از دو طرف جهش، فاصـله مآنزيم هيكاز قطعه بريده شده را برداشته تا يك فاصله چنـدين نوكلئوتيـدي را كـه ممكـن . دارد را برش مي دهد

پليمراز و افزودن نوكلئوتيدهاي DNA توسط (gap)اين سوراخ . نوكلئوتيد يا بيشتر باشد را ايجاد كند 20است . ليگاز دو انتها به يكديگر متصل مي شودDNA پر و توسط (dNTP)مختلف

هزار نوكلئوتيد تغييـر يافتـه را در 20 مي باشد و روزانه DNAشايعترين سيستم مورد استفاده در ترميم

يم هـاي متفـاوت گليكوزيـداز را ژن كـه آنـز 8 در بدن انسان حداقل .هر سلول هسته دار اصالح مي كند هر كدام از اين آنزيم ها مسئول شناسايي و برطرف كننده يك نوع خاص از . رمزدهي مي كنند وجود دارد

و يـك APاز انـدونوكلئ بعـد از حـذف نوكلئوتيـد، ). 6-1جـدول (مي باشـند نوكلئوتيدهاي آسيب ديده سـپس . دمه ديده بريده و آنرا حذف مـي كنـد فسفر را در محل نوكلئوتيد ص -قندستون فسفودي استراز

DNAه بريده شـده توسـط آنـزيم و دو سر زنجير شده پليمراز پر DNAفاصله خالي شده توسط آنزيم . بهم متصل مي شود3ليگاز

انواع و عملكرد آنزيم گليكوزيدار در انسان: 6-1جدول



»147«

1 سيستم برش نوكلئوتيدي و ترميم آن-3-1 BER بـا سيـستم NERسيـستم . از بين مي بـرد مر تيمين و اضافات شميايي بزرگ را اين سيستم داي

حتي در موارديكـه فقـط يـك نوكلئوتيـد غيرطبيعـي مـي بايـست -بدليل استفاده از آنزيم هاي مختلف .استمتفاوت -تصحيح گردد

ود ـــ ي بايـست اصـالح ش مدر اين موارد نوكلئوتيد مربوطه به همراه تعداد ديگري از نوكلئوتيدهاي مجاور يك توده اي بزرگ از نوكلئوتيدها را در اطراف نوكلئوتيـد صـدمه ديـده حـذف مـي كنـد NERسيستم

). B10-6شكل ( كه يك بيماري ژنتيكـي اتوزومـال (XP) باعث بروز بيماري گزرودرما پيگمنتوزآ NERسيستم نقص در

مناطق پوستي كـه . دارد UVبت به اشعه اين بيماران حساسيت بيش از حدي نس . مغلوب است، مي شود مي كند كه بسياري از آنها به سـمت سـرطان 2در معرض نور آفتاب هستند تغيير رنگ داده و ايجاد فرِكِل

. پوست پيشرفت مي كنند 3 ترميم متعاقب همانند سازي-3-1

ته كروماتيـــدي هنگاميكه جهش در هر دو رشته رخ مي دهد، برش و اصالح نيز مي بايست در هر دو رش گ صدمه مـي بينـد مكانيـسم هنگاميكــه يك رشتــه كروماتيدي از كروموزوم همولو . انجام شود 4مشابه

. وارد عمل مي شود) ترميم نوتركيبي(يند شبه تبديل معمول فرآ بـدون در نظـر DNAگزينه ديگر براي سيستم ترميم، اتصال مجدد محل هاي شكـسته شـده در رشـته

كه دچار نقص شده و باعث بيماريهاي نوع ترميم، ژنهاي انساني عمل كننده در اين .آن است گرفتن توالي ـ در سـندرم بBLM من، ژن ژ در سـندرم نيـ NBS ژن .شوند بدين شـرح هـستند زير مي وم و ژنهـاي لُ

BRCA1/2 ر تـرميم بـصورت نـوتركيبي در ـــ ارت ديگ ـــ بعب. در سرطان پستان ارثي جهش مي يابنـد . ي مشابه در سندرم هاي فوق الذكر اتفاق مي افتدكروموزم ها

5 سيستم ترميم كننده جفت شدن ناجور رشته ها-3-1

كـه در سلولهايي. رخ مي دهد اصالح مي كند DNAاين سيستم اشتباهاتي را كه به هنگام همانندسازي ولهاي طبيعـي در برابر بيـشتر از سـل 1000 تا 100سيستم ترميم جفت شدن ناجور رشته ها نقص دارند

تمايل بيشتري به لغزنـدگي در رشـته هـاي در حـال سـنتز مـشابه بهنگـام آنها . معرض جهش قرار دارند ، سيـستم تـرميم نـوع پروتئين عمل كننـده در ايـن / ژن 2در انسان حداقل نقص در . همانندسازي دارند

1) Nucleotide Excision Repair (NER) 2) Freckles 3) Post- replication repair 4) Homologous recombination 5) Mismatch repair system



»148«

ده بجـز سيـستم تـرميم ـــ ه اين سيستم هاي ترميم كنن ــ هم .ودــ مي ش HNPCC1باعث بروز بيماري در مجموعـه هـاي چنـد كـه –مستقيم، به آنزيم هاي اگزونوكلئاز و اندونوكلئاز، هيكاز، پليمـراز و ليگـاز

. نياز دارند– كنند مي عمليپروتئين يندهاي رونويسي و ماشين نوتركيبي آ همكاري سيستم ترميم با فر-2-1

كـديگر همكـاري دارنـد، اكثـر آنهـا بـا فعاليـت هـاي همانطور كه انواع مختلف سيستم هـاي تـرميم بـا ي . همانندسازي، رونويسي و نوتركيبي ژنوم هماهنگي و همكاري دارند

DNA پليمرازها و ليگازها براي همانندسازي و سنتز مجدد بعد از برش توالي صدمه ديده مورد نياز مـي . داردفعاليت DNA2ماشين نوتركيبي در سيستم ترميم دو رشته اي . باشند

حساسيت بيشتر از حد سلول به عوامل خارجي -2-1

ه ك -ا در انسان بعلت حساسيت بيش از حد سلول در پاسخ دهي به عوامل خارجي ــاري از بيماريه ــبسي . خود سيستم ترميم نقصي ندارد ايجاد مي شوند، لكن– مي شود DNAباعث آسيب به

سيكل تقسيم ادامه از طريق ممانعت از ، سلول مي شود ه سلول دچار صدم DNAهنگاميكه طبيعي بطور صدمـــه وارده را اصـالح نمايــــد و يـا در صـــورت عـــدم يـا تا اينكه .مي دهند واكنش نشان ،سلولي

.سـلول بـشود باعث توقف تقـسيم سـلولي و مـرگ 3برنامه ريزي شده سلولي اصـالح با فعال سازي مرگ ب وارده بـه ــ آسي ATMپروتئين . انجام و هدايت مي شود ATMين بخشي از اين فعاليت توسط پروتئ

DNA بـه پـروتئين يـرده و سيگنال ــس ك ــ را ح p53 ) ه ژن ـافراديكـ . دـــ مـي فرست 4)محـافظ ژنـومATM اين بيمـاران حـساسيت . آنها فاقد عملكرد مي باشد به بيماري آتاكسي تالنژكتازيا مبتال مي شوند

اگرچـه .قـرار دارنـد خطر باال بـه سـرطان زومي و ناپايداري كرومودر معرض و داشتهبه اشعه بيش از حد . ندارد آنان نقصي DNAماشين ترميم

DNA كه نقص در پاسخ دهي به آسـيب استبيماري آنمي فانكوني دسته ديگري از بيماريهاي هتروژن . دارند لكن سيستم ترميم آنها اشكالي ندارد

1) Hereditary nonpolyposis colon cancer 2) Double- strand break repair 3) Apoptosis 4) Guardian of the genome

فصل هفتم

و پيوندايمونوژنتيك

و پيوندايمنوژنتيك: فصل هفتم

گروه ژنتيك، دانشكده پزشكيدكتر موفق، : تدوين و تاليف 1388 بهار –اول فارسي يش ويرا

»150«

طالبفهرست م صفحه عنوان

Immunogenetics........................................................................................................151 كيمونوژنتيا

HLA.....................................................................................................154 ي ژنهاي آنتييايميساختمان ش Class I - I HLA..............................................................................154 كالس ي ژنهايساختمان آنت Class II - II HLA...........................................................................154 كالس ي ژنهايساختمان آنت III.................................................................................................................155 كالس ي ژنهايساختمان آنت

HLA155..................................................................................................................يماري آن با بي و وابستگ 157................................................................................................................................................ين خويگروهها ABO.................................................................................................................................157 ي خونيگروهها

ABO....................................................................................................158 ي خوني گروههاياساس مولكول 158........................................................................................................................................... رزوسيگروه خون

158................................................................................................................ رزوسي نوزادكيتي هموليماريب 159............................................................................................................... رزوسي گروه خونياساس مولكول

160......................................................................................................................................گري دي خونيگروهها



»151«

Immunogeneticsايمونوژنتيك كلينيكي در ارتباط با پيوند اجزاء بيماري خود ايمني، پاسخ به عفونت نظر ژنهاي سيستم ايمني نه تنها از

تعدادي از بيماريهاي تك ژني داراي اهميتند بلكه مدلهاي بسيار خـوبي را بـراي تجزيـه و تحليـل و علل . دگرگوني انسان و تظاهر ژن مهيا مي كنند

تقـسيم مـي شـوند در تـشخيص خـودي از بيگانـه و پاسـخهاي B و Tلمفوسيتها كه به دو دسته كلـي لها به صورتهاي مختلف اعمال خويش را انجـام مـي اين سلو . ايمونوژنتيكي نقش اساسي را بازي مي كنند

ساختن مولكولهاي گيرنده اي مي باشد كه در سطح سـلول ظـاهر و بـه مولكولهـاي دهند كه از آن جمله اين گيرنده هـاي آنتـي ژنـي بـا نـام B (B- lymphocytes) لمفوسيتهاي . آنتي ژن متصل مي شوند

بـه نـام گيرنـده Bيا به شكل متصل به غشاء لمفوسـيتهاي مولكولهاي ايمونوگلوبين ساخته مي شوند كه ايمونوگلوبين بوده و مي توانند با آنتي ژن خارجي تركيب شوند و بدين ترتيب در عرضـه آن بـه عنـوان و

جريـان عوامل ديگر سيستم ايمني دخالت داشته باشند، و يا اين كه به صـورت يـك مولكـول محلـول در Tاما گيرنده هاي آنتي ژني لمفوسيتهاي . اتصال به آنتي ژن مربوطه را دارند خون قرار مي گيرند، قابليت تشابه ساختماني بـين . معموال مولكولهاي متصل به غشاء سلول مي باشند Tموسوم به گيرنده هاي سلول

مي باشد كه نتايج تجربيـات و آزمايـشهاي B و Tمولكولهاي مختلف ساخته شده به وسيله لمفوسيتهاي و Tگيرنـده هـاي سـلولهاي جداسازي و تعيين خصوصيات ژنهاي كنترل كننده ايمونوگلبوليني، مختلف

نشان داده اند كه تمام اين مولكولها با يكديگر منسوبند و احتمـاال از يـك ژن نهـايي MHCآنتي ژنهاي .مشترك نشات گرفته اند

و MHC (Major Histocompatibility Antigen)عالوه بـر ايـن وسـعت و تنـوع در مولكولهـاي در سـال (Snell) باعـث شـد كـه 6تمركز ژنهاي پر اهميت آن در منطقه كوچكي از كرومـوزوم شـماره

امـروزه بـا شـناخت بيـشتر سيـستم اصـلي . آنرا فوق ابـرژن ناميـد Bodmezابرژن و حتي آن را 1968 ه در دو كـ (A,B,C,D/DR,DQ,DP) و شناخت حـداقل شـش گـروه ژنـي (MHC)سازگاري بافتي

تجزيه و تحليـل . جمع بندي شده اند مي توانند در پاسخ هاي ايمني مورد توجه قرار گيرند II و Iكالس نشان مي دهد كه آنها به شكل هترو دايمرهايي هستند كـه بـا II و I رده MHCساختاري مولكول هاي

.ايميونوگلوبولين ها همساختي دارندSnell ــ ــار ت ــراي اولــين ب ن اصــلي ژ (Major Histocompatibility Antigenرم و همكــارانش ب

تا آنها را از وندهاي بافتي در موش به كار برد پيرا براي ژنهاي مسئول در پس زدن شديد ) سازگاري بافتي Major Histocompatibility Comply به پس زدنهـاي مـزمن پيونـدهاي آدرژنيـك ژنهاي مربوط

يـك ژن بلكـه گروهـي از ژنهـاي تنهانه انيم كه در بيشتر گونه ها متمايز كنند، در حالي كه امروزه مي د ن مجموعه از پلي اورده اي آنها در واكنش هاي شديد پس زدن پيوند دخالت مي كنند كه اي متفاوت و فر

.برخوردار استمرفيسم شديدي در پستانداران



»152«

نشان داده Gorer 1937 توسط اين آنتي ژنها كه براي نخستين بار در موش در رابطه با پس زدن پيوند يا به طور خالصه آنتي ژن (Histocompatibility Antigens)شد به نام آنتي ژنهاي سازگاري بافتي

H ــد ــده ش ــشان داد . نامي ــدي ن ــات بع ــوش مطالع ــه در م ــستمهايك ــد H سي ــود دارن ــاوتي وج متف(H1,H2,H3,H4) تند و عمـال ثابـت شـد كـه پيوند از قدرت يكساني برخوردار نيـس با رد كه در رابطه

Major را در مـوش H2به همـين مناسـب . پاسخ شديدتري را به همراه خواهد داشتH2اختالف در Histocompatibility Antigen يـــا (M.H.C)شـــد و سيـــستمهاي ه ناميـــد H را (Major

Histocompatibility Antigens) شد اين سيستم آنتي ژنيك كه نخست در موش شناخته . ناميدند Human)وجودش توسط محققان ديگر در ساير پستانداران نيز به ثبوت رسيد كه از آن جمله سيستم

Leukocytes Antigen's) يا HLA ايـن آنتـي ژنهـا انتـشار فراوانـي در سـطح . در انسان مـي باشـد. ونـد دارنـد دخالـت مـوثري در رد پي ) آنتي ژنهاي گلبولهاي سفيد (سفيد دارند و اين آنتي ژنها گلبولهاي

، پس در نهايت نقش اين آنتي ژنها پيوند عضو يك پديده مصنوعي است و در آن يك پديده ايمونولوژيكي .در رد پيوند بايستي نقشي ثانويه بر نقش اصلي آنها باشد كه دخالت در پاسخهاي ايمونولوژيكي است

گذاري شدند و هر كـدام نامC,B,A وجود سه ژن مشخص گرديد كه به نامهاي HLAدر 1975از سال يـك بـا پلـي لژن را به عهده داشتند كه در واقع مي توان گفت كشف يك سيـستم پلـي ال كنترل تعدادي

در پتبيليتي هيـستوكمپا Histocompatibilityدر كنفرانس هشتم . مورفيسم وسيعي پايه گذاري شددر حال حاضـر . به عهده داشتند دانمارك با چهارسري ژن كه هر كدام كنترل تعدادي آنتي ژن مختلف را

كـه شـناخته شـده انـد عبارتنـد از HLA موجود داراي اللهاي مختلف سيستم براساس آخرين اطالعات (HLA→A-B-C, DQ,D/DR,DP) هر كدام از اين ژنها كنترل تعدادي زيادي آنتي ژن را به عهـده

كـه HLAشـيميايي سـاختمان . استدارند كه انتشار جغرافيايي آنتي ژنيك و نقش بيولوژي بسيار مهم I تقسيم بندي كرده اند كه كـالس يـك II و Iبراي سهولت در طبقه بندي اين آنتي ژنها را در دو كالس

. مـي باشـد HLA سيـستم D/DR,DQ,DP شامل آنتي ژنهـاي II و كالس ABCشامل آنتي ژنهاي سـطح سـلول را بـه عهـده كنترل ساختمان مولكولهايي از MHCژنهاي سيستم اصلي سازگاري نسجي با نـام سيـستمهاي MHCدر انسان سيستم . مي كنند يايمني باز دارند كه نقش مهمي را در پاسخهاي

HLA انسان قرار دارد و فـضايي معـادل سـه 6كروموزوم شماره عرضه مي شود كه در روي بازوي كوتاه DNA جفـت كيلوبـاز از 6000ز اين كروموزوم را اشغال و چيزي معادل بيش ا DNAسانتي مورگان از .را در بر مي گيرد

انسان شامل سه قسمت مي باشد كه هر قسمت كنترل ساختماني يكي از سـه 6منطقه كروموزوم شماره ABC كه كنترل آنتي ژنهاي كـالس ABCمنطقه . را به عهده دارند HLAكالس آنتي ژنهاي سيستم

موش كـه I كالس D ,Kر اين است كه بر خالف ژنهاي موش دIرا به عهده دارد و اختالف آن با كالس را به عهده دارند از يكديگر جدا شده انـد در IIIو II كه كنترل آنتي ژنهاي كالس S , Iبه وسيله منطقه

.اين جا در كنار يكديگر قرار گرفته اند



»153«

مـشخص چهـار ژن را يـا سـه موش مي باشـد I در انسان كه معادل منطقه HLA سيستم Dدر منطقه آنتي . مي باشند D نامگذاري شده اند كه حاصل ژنهاي DP,D,DR,DQشناخته شده اند كه به ترتيب

.شودژنهاي حاصل از سه ژن ديگر را با روش سرولوژيكي مشخص مي شناسايي شده كه از اين مجموعه سه ژن كالسيك I ژن براي كالس 18بطور كلي در حال حاضر حداقل

ABC و سه ژن EFG در مـورد خـصوصيات . بوده و بقيه به صورت ژنهاي غيـر فعـال مـي باشـند فعال ژن شــناخته شــده اســت كــه در ايــن ميــان ژنهــاي 15 نيــز حــداقل IIآنتــي ژنهــاي كــالس ژنتيكــي

DQ,DR,DP سطح سلولي بوده و بقيه ژنها به صورت غير فعال حاصل فعاليتشان به صورت آنتي ژنهاي .مي باشند

خود از هر يك از ژنهاي مـورد بحـث » 6بازوي كوتاه كروموزوم « 6Pوي كروموزوم هر فرد و آدمي در ر شده دو عدد آن را بطور مساوي آلل يعني در مقابل هم نشان مي دهد، از والدين خود به ارث بـرده اسـت كه چنانچه اين دو ژن مشابه به هم باشند فرد براي آن ژن هموزيگـوت مـي باشـد و در صـورت متفـاوت

پس در نتيجه همه افراد از اين نظر با يكديگر مشابه بوده و سري كامل ژنهـا را درسـت . هتروزيگوتبودن ولي آنچه كه باعث اختالف بين افراد مـي شـود تفـاوت و اخـتالف . وكامل از پدر و مادر دريافت مي كنند

بطوري كـه غيـر از ده ـراد ش ـشديدي كه باعث اختالف اف بين اللهاي دريافتي است و همان پلي مورفيسم .ل مي باشدـار مشكـدوقلوهاي حقيقي شانس يافتن دو نفر كامال مشابه بسي

لوتيـپ مـي ري ژن واقع در روي يك كرومـوزوم را يـك هاپ ـس ه هر ـمجموع(رد داراي دو هاپلوتيپ ـهر ف مـي دهـيم، نـشان C/D و مادر را با A/Bد كروموزوم پدر را با ـه ديپلوئي ـ مي باشد و حال چنانچ ،)ناميم

وجود خواهد داشت چرا كه فرزند نيمـي BD,BC,AD,ACچهار تركيب محتمل در فرزندان به ترتيب .از كروموزومها را از پدر و نيم ديگر را از مادر به ارث مي برد

مجموعه اللهاي هـر لوكـوس بـر روي يـك كرومـوزوم HLAبه خاطر پيوستگي بسيار نزديك لوكوسهاي به ارث مي رسد كه اين واحد هاپلوتيپ مي خوانند پس بـر ايـن مبنـا هـر فـرد منفرد به شكل يك واحد

خواهد داشت و از آنجا كه اين ژنها هم قـدرت هـستند )پدر و ديگري از مادر يكي از ( انسان دو هاپلوتيپ هر دو الل يك لوكوس خصوصيات خود را بروز مي دهند و ما شـاهد دو سـري كامـل آنتـي ژن در سـطح

.هيم بودسلولها خوابخـصوص در بعـضي از آنتـي ژنهـا بـسيار متفاوتنـد و در جمعيت هاي مختلف HLAانتشار آنتي ژنهاي

در نزد ژاپني ها تا HLA-A1آنتي ژن در يك جمعيت به عنوان مثال گاهي شاهد عدم حضور كامل يك اه كه فقط در سـي -BW42 HLAن فقط در يك جمعيت نژادي خاص مثل حضور انحصاري يك آنتي ژ

بي آن در نژادهـاي در نژاد شـرقي و كـاهش نـس B35 , B5پوستان مشاهده شده است و به عنوان مثال .اروپايي مي باشد



»154«

HLAساختمان شيميايي آنتي ژنهاي در سطح تمامي سلولهاي هسته دار بدن منتشر مي HLAهمانگونه كه در مقدمه اشاره شد آنتي ژنهاي

كه اين آنتي ژنها ساختماني گليكـوپروتئين داشـته و بـين دو ن مي دادند باشند و مطالعات شيميايي نشا اليه ليپدي جدار خارجي سلول قرار گرفته اند، از طرف ديگر با خارج سلول در تماسند و از طرف ديگـر

اين ساختمان شيميايي خاص از يك فرد به فـرد ديگـر متفـاوت .با سيتوپالسم داخل سلول در ارتباطند منحصر به فـرد مي كنند شخصيت يشي كه اين آنتي ژنها در ايجاد پاسخ ايمني باز ق و به علت ن مي باشد

ژنتيكي هر موجود را به او مي دهد و چنانچه سلولي يا عضوي از يك نفر به فرد ديگر پيونـد شـود اولـين عـضو مـي موثر در تحريك سيستم ايمني گيرنده مي باشند نهايتا باعث پس زده شـدن سـلول يـا عوامل

.شوند كه به همين دليل نام آنتي ژنهاي پيوندي به آن اطالق شد

Class I - I HLAساختمان آنتي ژنهاي كالس مـي باشـند طـي مطالعـات متعـدد و C,B,Aژنهاي لوكوسـهاي ساختمان اين آنتي ژنها كه شامل آنتي

سلولي مورد مطالعه قرار گرفـت و كشت سفيدجداسازي آنها از جدار سلولها توسط آنزيم و يا از سلولهاي نشان داد كه اين مولكولها از دو زنجيره پلي پپتيدي با وزنهاي مولكولي و خصوصيات متفاوت ساخته شده

دالتـون مـي 24000اند يا بهتر بگوييم شامل يك زنجيره سنگين گليكوپروتئين با وزن مولكـولي حـدود .باشد

Class II - II HLAساختمان آنتي ژنهاي كالس

چه از نظـر سـاختماني و چـه از نظـر فعاليـت DP,DQ,D/DR با تحت مناطق IIحاصل ژنهاي كالس پيچيده تر بوده است و همانگونه كه ذكر شـد ايـن آنتـي ه مراتب وب متفاوت ABCكامال از حاصل ژنهاي

انتشار محـدودتري اين آنتي ژنها نسبتا . سيستم موش مي باشد Iژنها معادل آنتي ژنهاي حاصل از منطقه . دارند و به چندين گروه تقسيم مي شوندIنسبت به آنتي ژنهاي كالس

از دو زنجيره تـشكيل I همانند آنتي ژنهاي كالس IIاز نظر ساختمان شيميايي گرچه آنتي ژنهاي كالس از دو I كـالس كلي بين اين دو گروه مشاهده مي شود در حالي كه آنتـي ژنهـاي يافته اند ولي اختالفاتي

از دو زنجيره گليكـوپروتئين تقريبـا IIزنجيره نسبتا متفاوت تشكيل يافته بودند، گروه آنتي ژنهاي كالس مشابه تشكيل يافته است كه هر دو از جدار سلول عبور مي كنند و با سيتوپالسم در ارتباط مـي باشـند و

به ترتيبـي در سـطح I همانند كالس IIآنتي ژنهاي كالس . نامگذاري شده اند β و αبه نام زنجيره هاي آنهـا در خـارج از سـلول و انتهـاي كربوكـسيل NH2سلول قرار گرفته انـد كـه قـسمت انتهـايي آمينـه

COOH آن در داخل سلول قرار داشته و همانند كالس I به مناطق Domains تقـسيم شـده متفاوتي .است



»155«

IIIساختمان آنتي ژنهاي كالس بوضـوح و بطـور قطعـي II و I با ژنهاي كالس MHC سيستم III ژنهاي كالس در انسان رابطه مستقيم

هستند HLA از اعضاي واقعي خانواده IIIمشخص نشده است و هنوز روشن نيست كه آيا ژنهاي كالس ژنها بطور تصادفي در اين منطقه قرار گرفتـه انـد هرچـه كـه Translocationيا اين كه در اثر جابجايي

رسد كه مولكولهاي هر سه كالس به طريقي با انتشار آنتي ژنيـك و گيرنـده هـاي سـطح باشد به نظر مي .سلولي در رابطه باشند

HLA و وابستگي آن با بيماري ساخت آنتي ژنهاي سازگاري بافتي از طرف چنـدين ژن صـادر مـي شـود، ولـي مهمتـرين ژنهـاي دستور

كـه در اين گروه . قرار دارند 6ه كوچكي از كروموزوم مربوط به ژنهاي دخيل در واكنش دفع پيوند در قطع -H و همتاي مجموعه نيز نام دارد HLA بزرگ انسان است، مجموعه نسجيبرگيرنده مجموعه سازگاري

از يـك ژن در ) الل( بسيار چندشكلي است، به عبارت ديگر چندين شكل HLAدستگاه . در موشهاست 2 كه بطور غيـر كـوواالنس بـه پپتيـد غيـر چنـد α زنجيره Iدر آنتي ژنهاي كالس . يك جايگاه وجود دارد

را يكـي از β2سـاخت ميكروگلوبـولين . متصل شـده انـد β2شكلي كوچكتري موسوم به ميكروگلوبولين روي خود شكافي دارد كه پپتيـدهاي αبخش خارج سلولي زنجيره . ور مي دهد دست 15ژنهاي كروموزوم

معرفـي مـي گردنـد T مي چسبند و بدين ترتيب به سـلولهاي MHCبيگانه در داخل آن به مولكولهاي . در تمام سلولهاي هسته دار و پالكتها وجود دارندIژنهاي كالس

انتـشار . قـرار گرفتـه انـد HLA-Dاحيه اي موسوم به را مي سازند در ن IIژنهايي كه آنتي ژنهاي كالس در بافتهـا بـسيار محـدودتر اسـت و بيـشتر در سـلولهاي مونوسـيتها، ماكروفاژهـا و IIآنتي ژنهاي كالس

با اين حال چند سـلول . ديده مي شوند فعال شده T و برخي از سلولهاي Bسلولهاي دندرتيتك و سلولها روق و فيبروبالستها و سلول اپيتليال سلولهاي كليوي قادرنـد و پاسـخ بـه ديگر مثل سلولهاي اندوتيليال ع

را بـسازند و روي IIآنتـي ژنهـاي كـالس ) فعال آن را توليـد كننـد Tسلولهاي ( اينترفرون گاما تحريك كـه (BF,C3,C2) كه اجزائي از دستگاه كمپلمان هستند IIIپروتئين هاي كالس . سطوح خود بفرستند



»156«

نيـز در TNF-β , TNF-α صادر مي شود، در ضمن ژنهاي سـازنده MHCها از درون دستور ساخت آن در افزايش ميـزان بـروز ه و غير TNF مثل گامااينترفرون و هاينبا توجه به نقش لمفوكا . اند MHCداخل

در سطح سلول اين مساله بيشتر روشن مي شود كـه در اثـر تحريكـات آنتـي ژنيـك MHCآنتي ژنهاي هايي در رابطه با باالنس آنتي ژنيك گزارش. در سطح سلول باشيم MHCميزان آنتي ژنهاي شاهد افزايش

سطح سلول و قدرت پاسخگوئي در مقابل تهاجم يك عامل مهاجم بـيش از پـيش مـورد تاكيـد قـرار مـي .گيرد

بي انجام و در بيـشتر گزارشـها افـزايش نـس ALL و بيماري در بيماران مبتال به HLAاولين رابطه بين در بيماري هوجكين مي تواند بيـانگر A1در همين حال افزايش نسبي آنتي ژن . آمده است A2آنتي ژن

قـرار HLA سيـستم Aنزديك منطقه لوكـوس Heamatopoiesisاين مطلب باشد كه ژن هماتوپوئز تـوان در مـي B27گرفته باشد بيماري كه مفاصل ساكروايلياك را در بر مي گيرد در ارتباط با آنتـي ژن

بيماري التهابي مفصل و باعث مختـل شـدن (ارتباط دانست بيماريهاي التهابي مثل اسپونديليت انكيلوزان B27 و چندين درگيري مفصلي كه پس از عفونتها پديـد مـي آيـد و همگـي بـا ) حركت مفصل مي شود

روكـسيداز هيد -21 و كمبـود (HLA-A3)مرتبطند خطاهاي ارثي سوخت و ساز مثل هموكروماتوزيس BW47 بيماريهاي خودايمني مثل اختالالت خود ايمني در اندامهاي درون ريز كه با اللهاي DR ارتباط

.دارندهـر . چند شكلي بودن زياد آنهاسـت II و I يكي از خصايص مشترك ژنهاي كالس شدهمانطور كه اشاره

HLA-B5 و HLA-A1مثـل . ندكدام از اللهاي موجود در اين جايگاه ها را با يك عدد مشخص مي كن در افـرادي كـه از نظـر ژنتيكـي بـا هـم II و بيشتر شاخص هاي كالس Iو غيره، تمام شاخصهاي كالس

بـه پپتيـدهايي كـه در MHC Iهاي كالس مولكول . متفاوتند باعث توليد پادتنهاي هومورال مي گردند سـلول Tد و آنهـا را بـه لنفوسـيتهاي مي پيوندن ) مثل آنتي ژنهاي ويروسي (داخل سلول ساخته شده اند

، Tدر جريان اين فعـل و انفعـاالت ، گيرنـده سـلول ) ارائه مي كنند ( معرفي مي كنند CD8كش داراي I نيز به قسمت غير چندشكلي مولكـول كـالس CD8 و پپتيد را مي شناسد و مولكول MHC مجموعه

مي تواننـد پپتيـدهاي ويروسـي يـا فقط وقتي CD8 سلول كش داراي Tپس سلولهاي . متصل مي شود از . خودي به آنها معرفـي شـده باشـند Iپپتيدهاي ديگر را شناسايي كنند كه در جوار آنتي ژنهاي كالس

هاي آلوده به ويـروس اسـت و آنتـي بردن ياخته آنجايي كه يكي از مهمترين كارهاي اين سلولها، از ميان گـستردگي شـناخته شـوند، بنـابراين مي توانند Iس كال MHCژنهاي ويروسي فقط در كنار مولكولهاي

برخالف مولكولهاي . از ميان سلولهاي بدن امري مطلوب به شمار مي آيد I كالس HLAزياد آنتي ژنهاي MHC كالس I اهميت مولكولهاي كالس II به سلولهاي ) آنتي ژنها( در ارائهT ياري كننـده (Helper) معرفي مي شـوند نيـز فـرق مـي IIي كه در كنار مولكولهاي كالس ماهيت آنتي ژنهاي . است CD4داراي ولهاي ارائـه به معرفي آنتي ژنهاي خارجي مي پردازند، يعني ابتدا سل IIبطور كلي مولكولهاي كالس . كند

كننده آنتي ژنها اين آنتي ژنهاي خارجي را مي بلعند، سپس پردازش مي كنند و بعـدا مجموعـه پپتيـد و



»157«

، آنتـي ژنهـاي بيگانـه را CD4 داراي Tچون سلولهاي . را به سطح سلول مي فرستند IIمولكول كالس IIمي شناسند، مي گويند اين سلولها را مولكولهـاي كـالس IIفقط در كنار و به همراه مولكولهاي كالس

.محدود كرده اند

گروههاي خوني گروههاي خوني منعكس كننده شاخص هاي پادگني روي سلول هاي قرمز خوني هستند و از جمله نخستين حوزه هايي هستند كه درك زيست شناسي پايه آن ها به پيشرفت هاي مهمي در پزشكي باليني

. منجر شد

ABO گروههاي خونيانتقال . ه سده بيستم توسط لنداشتاينر كشف شدند درست پس از ورود بABOگروههاي خوني

اي قرمز خون از افراد معين به ديگران در شماري از نمونه ها به هموليز سريع خون منجر مي ــگلبوله : ABOمطالعات نشان دادند كه چهار گروه خوني عمده . شد ، به عبارت ديگر ، خون آنها ناسازگار بود

AB,O,B,A اد داراي گروه خوني افر. وجود داردA روي سطح گلبولهاي قرمز خود واجد پادگن ، A و افراد داراي گروه B، روي سطح گلبول قرمز خود واجد پادگن Bهستند ، افراد داراي گروه خوني

، هيچيك از O هستند در حالي كه واجدين گروه خوني B و A ، داراي هر دو پادگن ABخوني در خون B – واجد پادتن هاي طبيعي ضد Aافراد داراي گروه خوني . ا ندارند ر A , Bپادگن هاي

داراي هر دو پادتن O و افراد گروه خوني A – داراي پادتن هاي ضد Bخود هستند ، افراد گروه خوني B و A كه مربوط به پادگن هاي ABOالل هاي لوكوس گروه خوني . هستند B – و ضد A –ضد



»158«

حالت O صورت هم غالب به ارث مي رسند اما هر دوي آنها نسبت به ژن مربوط به پادگن هستند بهحالت هاي هوموزيگوس و هتروزيگوس براي . بنابراين شش ژنوتيپ احتمالي وجود دارد. غالب دارند . را مي توان تنها با مطالعات خانوادگي تعيين كرد BO,BB,AO,AA يعني B و Aپادگن هاي

را توليد نمي كنند در انتقال خون مي توانند A , B پادتن هاي ABكه افراد داراي گروه خوني از آنجا . خون دريافت كنند و از اين رو ، به آنها گيرنده هاي همگاني مي گويند ABOاز تمام گروههاي خوني

ول قرمزشان را روي گلبA, B هيچيك از پادگن هاي Oاز سوي ديگر ، چون افراد داراي گروه خوني . بيان نمي كنند به نام دهنده هاي همگاني خوانده مي شوند

ABOاساس مولكولي گروههاي خوني

داراي آنزيم هايي با فعاليت گليكوزيل ترانسفرازي هستند كه A , B , AB افراد داراي گروه خوني تبديل مي كند A , Bن هاي خوانده مي شود، به پادگ Hگروه خوني پايه يا اصلي را كه به نام پادگن

در هفت جانشيني تك بازي با هم تفاوت دارند كه به متفاوت شدن فعاليت A , Bآلل هاي گروه خوني . استيل گاالكتوز آمينيل - N ، با افزودن گروههاي اضافه Aآلل . منجر مي شود A ,Bترانسفرازي

ناشي از يك حذف Oآلل . وزيل همباش است گاالكت- D ، با گروههاي اضافه Bهمباش بوده و آلل به توليد يك پروتئين غير فعال و ناتوان Hجفت بازي منفرد و حياتي است كه از تغيير و تبديل پادگن

. قرار دارد 9 روي كروموزوم ABOآدرس ژني گروههاي خوني . منجر مي شود

گروه خوني رزوس سته از پادگن هاي با پيوستگي نزديك به يكديگر يعني درگير سه د(Rh )سيستم گروه خوني رزوس

Cc, Dd,Ee است .D داراي خاصيت پادگني بسيار قوي است و افراد براي مقاصد كاربردي يا داراي Rh واجد پادگن ( مثبتD ( ياRh منفي ) فاقد پادگنD ( هستند.

بيماري هموليتيك نوزادي رزوس هستند به دليل هموليز از شانس بيشتري براي داشتن يك بچه -Rh داراي يك نسبتي از خانم هايي كه

كه يا در رحم خواهد مرد و يا اينكه به كم خوني متولد خواهد شد ، برخوردار هستند مگر اينكه وقتي :اين رخداد به دليل زير صورت مي گيرد . بچه در رحم مادر است انتقال خون به رحم صورت گيرد

Rh – است داده شود ، اكثريت آن ها پادتن هاي ضد -Rh به فردي كه داراي +Rhچنانچه خون چنين حساسيتي زماني ايجاد مي شود كه مقدار بسيار اندكي خون در تماس با خون . توليد خواهند كرد

+Rh قرار گيرد و هنگامي كه اين حساسيت در فرد ايجاد شود ، تماس بيشتر فرد با خون – Rhداراي منجر مي ) واكنش نشان دهد Rh كه مي تواند با پادگن هاي Rh –ضد ( توليد انبوهي از پادتن ها به

است ، به طور مثال پس از يك سقط خود +Rh كه داراي جنين -Rhدر مورد يك مادر داراي . شود مادر به خودي جنين يا در زمان وضع حمل گلبولهاي قرمز از منشا جنين مي توانند وارد گردش خون



»159«

در بارداري بعدي ، . را در مادر القا مي كند ) Rh –ضد ( Rhاين رخداد تشكيل پادتن هاي . شوند اين امر در صورتي كه جنين . اين پادتن ها مي توانند از جفت عبور كرده و وارد گردش خون جنين شوند

Rh- د يا به مرگ جنين كه به نام باشد ، موجب هموليز گلبول هاي قرمز خون جنين مي شود و مي تواناريتروبالستوزيس فتاليس خوانده مي شود ، منجر مي شود يا يك كم خوني شديد هموليتيك نوزادي را

(-Rh )زماني كه يك خانم . پس از تولد ايجاد كند كه به بيماري هموليتيك شديد نوزادي موسوم است دارد كه اگر بچه در بارداري بعدي او داراي به اين صورت حساس مي شود خطر به مراتب بيشتري وجود

Rh+ باشد ، با شدت بيشتري به بيماري مبتال مي شود . ، در هر امر انتقال خون همواره بايد از خون داراي -Rhبراي جلوگيري از حساس شدن يك خانم داراي

Rh داراي عالوه بر اين ، براي جلوگيري از توسعه حساسيت مادر. سازگار استفاده كرد Rh- و در نتيجه را تزريق D – به نام ضد Rh پس از زايمان ، مي توان به مادر پادتن هاي Rhجلوگيري از ناسازگاري

در اين صورت هر يك از سلولهاي جنيني كه توانسته اند وارد جريان خون مادر شوند ، پيش از : كرد .اينكه مادر حساس شود، تخريب مي شوند

امري Rh در طول دوران بارداري براي توسعه ميزان پادتن هاي -Rhخانم هاي داراي غربالگري تمام -Rhبه رغم اين بررسي ها و اندازه گيري ها نسبت كوچكي از خانم هاي داراي . روزمره و عادي است

به منظور شناسائي اينكه آيا جنين مبتال شده Rhدر صورت پديدار شدن پادتن هاي . حساس مي شوند بدين ترتيب اگر جنين مبتال بود ، يك توازن و تعادل ظريف و . ست ، آزمون هايي صورت مي گيرد ا

دقيق بين زايمان زودهنگام و خطرات نارسي جنين و مبادله خوني و نيز درمان جنينن در درون رحم با .انتقال خون وجود دارد

اساس مولكولي گروه خوني رزوس

Rhن داده اند كه دو نوع پلي پپتيد غشاي سلولهاي قرمزخون مربوط به اخيرا شواهد بيوشيميايي نشاهمسانه . تعلق دارد C و E مربوط است و ديگري به پادگن سري Dيك نوع به پادگن . وجود دارد

از رتيكولوسيت ها نشان داده Rh مربوط به cDNAسازي رديف هاي بازي ژنومي مسئول با استفاده از , C و ژن ديگر هم براي D , dيك ژن براي . دو ژن رمز كننده وجود دارد Rhستم است كه براي سي

c و هم براي E , e . لوكوسD در بيشتر افراد حضور دارد و رمز كننده پادگن اصلي D موجود در شايد شگفت آور . ، هوموزيگوس هستند D براي يك حذف از ژن -Rhافراد . است +Rhافراد داراي

. درآن حضور دارد ، بتواند توليد شود dنباشد كه هرگز يك پادتن براي وضعيتي كه آلل هوموزيگوس dce , dcE,dCe كه براي -Rh از رتيكولوسيت هاي افراد داراي cDNAتجزيه و تحليل

ي ژنومي مسئول واريانت هاي پادگني متفاوت در لوكوس دوم DNAبودند ، امكان شناسايي رديف هاي از رونوشت ( Splicing )ا فراهم آورده است و نشان داده است كه آن ها توسط فرآيند پيرايش ر

mRNA پلي پپتيد . توليد مي شوندEe يك فرآورده داراي طول كامل از ژن CcEe است كه توالي



»160«

شماره با يك جهش نقطه اي در اگزون e , Eپادگن هاي . است Dبازي آن بسيارشبيه به پلي پپتيد فرآورده هاي يك رونوشت كوتاه تر از همان Ccبر عكس ، پلي پپتيدهاي . خود با يكديگر تفاوت دارند 5

دستخوش پيرايش شده و حذف شده اند يا در اگزون 6 و 5 و 4ژن هستند كه در آن يا از اگزون هاي از جايگزيني چهار اسيد ناشي C , cتفاوت بين . چنين پيرايشي صورت گرفته است 8 و 5 و 4هاي

اين يافته ها به توضيح آن چه ظاهرا بر پيچيدگي سيستم گروه خوني . است 2 و 1آمينه در اگزون . داللت دارد

گروههاي خوني ديگر

سيستم ديگر گروه خوني متداول نيز در انسان وجود دارد كه داراي اهميت باليني 12به طور تقريبي اين . هستند S و MNامل گروههاي خوني دافي ، لوئيس ، گروه خوني اين سيستم ها ش. هستند

خوني براي افراد اهميت دارند كه به دليل Cross-matchingسيستم ها معموال تنها در آزمايش بيش از ابداع و . انتقال مكرر خون ، پادتن هاي مربوط به يكي از پادتن هاي گروه خوني را توليد كرده اند

اين سيستم در مطالعات پيوستگي وآزمون ابوت مورد استفاده قرار DNAن انگشت نگاري پيشرفت ف . مي گرفتند

فصل هشتم ژنومتكامل و تنوع

ژنومنوعتكامل و ت: فصل هشتم

گروه ژنتيك، دانشكده پزشكيدكتر قادريان، : تدوين و تاليف 1388 بهار –اول فارسي ويرايش

»162«


صفحه.................................................................................................................................عنوان

163.........................................................................................................................................................تكامل انسان ها 164.................................................................................................................................................................تكامل ژنوم

170.......................................................................ي از تنوع و انتخاب ژني دركي برمبناي مولكولي شناسنيريد 171.........................................................................................................................................................سازمان ژنوم ها

172......................ي ژني و فوق خانواده هاي چند ژني مربوط به توسعه ژن ها به خانواده هاي هاسميمكان 172.............................................................................. چند بخش هستنديهمه ژن ها دارا: ژني اهيساختار پا

176.................................................................................................................................ي ژني فوق خانواده هاتكامل SINE..............................................................................................................180 و LINE ي خانواده هاسهيمقا 180....................................................................................................................... منحصر به فردي ژنري غي هايتوال

181......................................................................يمثال جامع از تكامل مولكول: نيوگلوبولمنيفوق خانواده ژن ا



»163«

تكامل انسان ها ميليون 35 كه مي باشند پريمات هاي معاصر نظر علم تكامل بسيار شبيه به منشاء اصليانسان ها از

ز ا. ازبين پريمات ها انسان از لحاظ تكاملي به شمپانزه ها نزديك تر است. سال قبل زندگي مي كرده استدر حاليكه . پا به زمين خاكي نهاد ميليون سال 6حدود نظر زيست ديرين شناسي، اشكال شبيه به انسان

را طبقه بندي نكرده اند كه نوع Homo sapiensزيست ديرين شناسان هنوز اجداد تكاملي حدواسط مي رسيد ممكن كه به نظر 1 قبلي، تبار نئاندرتالكانديد فسيل آنها نشان مي دهد كه يك DNAاخير

اين يافته مي تواند نظر .در خط تكاملي مستقيم انسان قرار ندارد است شبيه شكل اوليه انسان باشد، احتماالًي اديان الهي را مبني بر متمايز بودن انسان از همه ي رده هاي جاندارن به اثبات برساندهمه

شامل افزايش در تمايزاين . انزه بوده است مغز از رده شمپدر تمايز انسان تمايزجالب ترين جنبه واحد اندازه، پيچيدگي هاي حاصله در پيچش هاي مغز، و تراكم سلول عصبي مي باشند كه با همديگر ظرفيتي

.كافي براي درك جهان و تاريخچه حيات فراهم مي آورد را براي سطحي از هوشبـا ايـن وجـود، . مـشابه اسـت % 99قريبا تا به ميزان قابل توجهي، به طور متوسط، ژنوم شمپانزه و انسان ت

شـمپانزه و DNAو در مقايـسه تـوالي هـاي ، يكسان هستند تا حدودي كاريوتيپ هاي شمپانزه و انسان چيزي كه اين داده ها . انسان، تفاوت هاي مشاهده شده بين اين دو در مورد عملكرد ژن كافي نبوده است

گونه هـاي انـساني ،تكامل از يك جد پريمات مشترك ودن به در صورت قائل ب ابراز مي دارند آن است كه تـاكنون بـه هـيچ عنـوان كـه مجزا صورت گرفته باشـد مسئول چند هزار تغيير ژنتيكي بايستمدرن مي

.اثبات نگرديده و به عقيده بيشتر دانشمندان علم تكامل بعيد به نظر مي رسد. مـي باشـد ) سلول هـاي مغـزي (بيشتري از نورون ها مغز انسان بزرگتر و پيچيده تر است و حاوي تراكم

6هدايت توسعه مغز شمپانزه و انـسان بـه ميـزان قابـل تـوجهي در ي بنابراين، شبكه هاي تنظيم كننده كه اين نظريـه بـسيار بعيـد بـه شكافت از يك جد مشترك، انشعاب يافته اند صورتميليون سال قبل در

ناگهاني و عميقي بسيار بعيدتر از خلقت يك موجود با فراينـدهاي نظر مي رسد، مشابه تصور چنين تغيير در الگوهاي تعديل شده مناطق اتـصال فـاكتور نـسخه اين تغييرات تنظيم كننده فرضاً . نسبتا مشابه است

بررسـي . پروموتر ژن هايي كه مشخص سازنده توسعه مغزي هستند، بازتاب مي شوند ناحيه ي برداري در ميليون سال تغيير خيلي سريعي در شرايط زمان تكامـل محـسوب 6كننده در كمتر از شبكه هاي تنظيم

570 ايجاد شده در طـول انفجـار متـازوآ در كـامبرين در پيكريهمين نكته از تنوع طرح هاي . مي شود اين ايده كه تكامل در ابتدا به علت تغييرات در شبكه هاي تنظيم كننده . ميليون سال قبل صدق مي كند

خ مي دهد و نه از ژن هاي ساختماني، توسط توانايي شگفت انگيز ژن هـا از يـك گونـه بـراي جـايگزين ردن به جاي ژن هاي همولوگ از دست رفته در گونه هاي ديگر، و در برخـي مـوارد حتـي زمـاني كـه ــش

همولـوگ اگر تـوالي هـاي رمـز كننـده . گونه ها به اندازه مخمر و انسان متفاوت هستند، حمايت مي شود گونه هاي خيلي متفاوت از نظر عملكردي غير قابل تمايز باشند، معقول است گمان كنيم كه تفاوت هاي

1) Neanderthal



»164«

. ت بگيردأخاص گونه اي در فنوتيپ مي تواند تا اندازه زيادي از تفاوت هاي خاص گونه اي در بيان ژن نش پروتئين هـايي نباشـد كـه ژن هـاي بنابراين، چيزي كه انسان و شمپانزه را متفاوت مي سازد ممكن است

آنها رمز مي كنند بلكه زمان، مكان و سطحي باشد كه آن پروتئين ها در طول توسـعه و رشـد بيـان مـي براي مثال، اين امكان وجود دارد كه تفاوت بين هوشياري شمپانزه و انسان مـي توانـد بـه سـادگي . شوند

تنظيم كننـده اصـلي و ژن هـاي ديگـر رمـز كننـده توسط تغييرات در توالي هاي تنظيم كننده ژن هاي . پروتئين ها كه نقشي در توسعه كورتكس مغزي ايفا مي كنند توضيح داده شود

تكامل ژنوم

بـدون داشـتن هـر گونـه ) برمبناي انتخاب تغييرات از قبـل موجـود (اگرچه داروين تئوري تكامل خود را را تشكيل مـي دهنـد بيـان كـرد، تكامـل يـك رونـد دانشي در مورد مولكول هايي كه سيستم هاي زنده

مولكولي است كه طبق اطالعات ژنتيكي عمل مي نمايد به ويژه، تغييري كه هر مرحله را در روند تكـاملي در واقع، جهـش هـاي جديـد . آغاز مي كند در خود ماده ژنتيكي به شكل جهش هاي جديد رخ مي دهد

. ورندآمنبع پيوسته اي از تغيير را فراهم مي مبناي تكامل ژنومي را تشكيل مي دهند DNAتغييرات

يكـي جـايگزيني . جهش ها بـه چنـد طريـق مختلـف حاصـل مـي آينـد همانگونه كه مشاهده شده است جانشيني هايي كه در منطقه رمز كننـده رخ مـي دهنـد . نوكلئوتيدهاي منفرد توسط نوكلئوتيدهاي ديگر

هيچگونـه اثـري ، رمز ژنتيكـي آنهـا تخريبهستند كه به علت 1رديمشابه از لحاظ عملك خاموش يا زماني هـستند كـه 2غير مشابه از لحاظ عملكـردي روي آمينواسيد رمز شده نداشته باشند؛ در مقابل، آنها زماني

تغيير در نوكلئوتيد تغيير در آمينواسيد يا يك كـدون خاتمـه نـاقص را تعيـين نمايـد و منجـر بـه ايجـاد كـه غير مشابه از لحاظ عملكـردي بعالوه بيولوژيست هاي مولكولي بين تغييرات . ودمحصول ژني ناقص ش

اسـيدي بـه آمينواسـيد براي مثـال، از يـك آمينو (كنند تغييرات آمينواسيدي محافظه كارانه را ايجاد مي دار بـه براي مثال از يـك آمينواسـيد بـار (و آنهايي كه تغييرات غير محافظه كارانه را ايجاد مي كند ) ديگر

جهش هاي ژني ديگر كه از خطـاي در همانندسـازي يـا . تمايز قائل مي شوند ) آمينواسيد غير باردار ديگر . با هر طولي را شامل مي شودDNAت مي گيرند، حذف يا اضافه شدن ژن هاي يك توالي أنوتركيبي نش

فاكتور نسخه برداري در اي اتصال ـي از جايگاه هــن تغييرات مي توانند با ترتيب و انواعــهمچنيايـن تغييـرات تغييـر . پروموترهاي ژن ها رخ دهند؛ چنين تغييراتي الگوهاي بيان ژن را تغيير مـي دهنـد

مي توانند خيلي سريع رخ دهند كه اين سوال را در ذهن مي پروراند كـه آيـا چنـين تكامـل ،دهنده بيان . ود يا خير ــفرد به دنبال انتخاب توضيح داده ش من - توسط جهش هاي باز تواند صرفاً تنظيم كننده اي مي

، يـا 4، خنثـي 3جهش هاي مختلف مي توانند براي ارگانيسم هايي كه آنهـا را بـه ارث مـي برنـد زيـان آور

1) synonymous 2) nonsynonymous 3) deleterious 4) neutral



»165«

در ارگانيسم هاي چند سلولي با ژنوم هاي بزرگ مانند ذرت يا انسان، ژن ها و توالي هـاي . باشند 1مطلوبدر نتيجـه، جهـش هـاي . از كل ماده ژنتيكـي را مـي سـازند ) >%3(كوچكي تنظيم كننده آنها تنها كسر

رخ مي دهند كـه هيچگونـه نقـشي در رشـد يـا عملكـرد يـك DNA قسمتي از تصادفي اغلب اوقات در .ارگانيسم ايفا نمي كند

در مـشابه از نظـر عملكـردي به نظر مي رسـد كـه جهـش هـاي . چنين جهش هايي فرضا خنثي هستند شواهدي وجود دارند كه حتـي تغييـرات در كـدون اسـتفاده ننده نيز خنثي خواهند بود، اما مناطق رمز ك

شده براي توليد يك آمينواسيد ويژه مي تواند سود يا ضرر جزئي براي ارگانيسم احتماالً برمبناي دسترس در حاليكـه جـايگزيني هـاي . مختلف و سـنتتازهاي مربوطـه داشـته باشـد tRNAپذيري مولكول هاي

كنند كـه آنهـا آمينواسيدي محافظه كارانه زماني خنثي در نظر گرفته مي شدند، شواهد اخير پيشنهاد مي تغييرات آمينواسيدي غير محافظـه كارانـه و . مي توانند روي رشد و بقاي يك ارگانيسم تاثير داشته باشند

ژن مسلماَ روي عملكـرد تغييراتي مانند حذف ها و اضافه شدن هاي دخيل در بخش هاي بزرگتري از يك . ژن داراي تأثير هستند

. تغييرات ژنتيكي كه واقعا خنثي هستند تحت تاثير عوامل انتخاب قرار نمي گيرند . چنين جهش هايي داراي يك اثر خنثي روي شايستگي هستند و بنابراين انتخاب نمي شوند

باقي مي مانند يا اينكه مثلي شانسي، اصل رويدادهاي توليد ح 2آنها در يك جمعيت از طريق رانش ژنتيكي . هر چه جمعيت كوچكتر باشد، رانش ژنتيكي سريعتر اثر خود را اعمال مي كند. از آن خارج مي شوند

جهش هايي كه تنها اثرات زيان آور دارند از يك جمعيت توسط انتخاب منفي كـه انتخـاب در . برابر يك آلل است، خارج مي شوند

بـراي جهـش در ) نند جهش هايي كه آنمي سلول داسي شكل را ايجـاد مـي كننـد ما(برخي از جهش ها ، امـر 3بـه علـت ايـن برتـري هتروزيگوسـي . هموزيگوت ها زيان آور اما براي هتروزيگوت ها مفيد هـستند

با اين وجود، حتي جهش هاي . انتخاب، اين جهش ها را در جمعيت در سطح تعادلي پايين حفظ مي كند يچگونه برتري هتروزيگوسي ندارند اگر كامال مغلوب باشند بـه صـورت خيلـي آهـسته اي زيان آوري كه ه . حذف مي شوند

. كنند-برخي از جهش هاي كامالً نادر به يك ارگانيسم مزيت يا برتري چشمگيري را اعطا ميوانـي به علت اين برتري، حامل جهش با احتمال بيشتري زاد و ولد مـي كننـد و در هـر نـسل بعـدي، فرا

نهايتاً، آللي كـه . شودمطرح مي ) انتخاب براي يك آلل (جهش افزايش مي يابد كه به عنوان انتخاب مثبت

1) favorabl 2) genetic drift 3) heterozygous advantage



»166«

در ايـن . يك جهش را آغاز كرده، در تقريبا هر عضو جمعيـت روي هـر دو كرومـوزوم مـشاهده مـي شـود . مي شود1مرحله، آلل در جمعيت ثابت

بكه هاي تنظيم كننده ژني مي تواننـد بـر تكامـل شواهد پيشنهاد مي كنند كه تغييرات در ش . فائق آيند) و از اينرو تكامل فنوتيپي(رشدي

آموخته ايم كه شبكه هاي تنظيم كننده ژني فعال در بخش رشد و توسعه اي، پيـام هـاي اطالعـاتي را از آنگـاه آنهـا را بـه مسيرهاي انتقال پيام دريافت مي كنند و آن پيام را يكپارچه كرده و تعديل مي كننـد و

تغييـرات در . شبكه هاي پروتئيني انتقال مي دهند كه در جنبه هاي مختلف رشـدي دخالـت مـي كننـد يـا از (cis) عناصـر كنترلـي سـيس DNAويژگي و عملكرد فاكتور نسخه برداري مي توانند از تغييرات

شـامل DNAتغييـرات در . دتغييرات توالي هاي آمينواسيدي خود فاكتورهاي نسخه برداري نشأت بگيرن باشند كه فاكتورها بـه آن مي) همجنس(به دست آوردن يا از دست دادن توالي هاي كنترل سيس همگرا

تنظيم كننده در تمايـل اتـصال DNAمتصل مي شوند، تعيين موقعيت مجدد عناصر كنترل سيس روي ايجاد مي كنـد و جهـش هـايي عنصر كنترل سيس براي يك فاكتور نسخه برداري ويژه افزايش يا كاهش

كه يك عنصر كنترل سيس را مي سازند به عنوان جايگاه اتصالي براي يك فاكتور نسخه بـرداري متفـاوت DNAاصالحات آمينواسيدي مربوطه تخصصي بودن اتصال فاكتورهاي نسخه برداري بـه . به كار مي رود

. را تغيير مي دهندمقدماتي و ناقص هستند، در عين حـال پيـشنهاد مـي كننـد كـه اگرچه اين مطالعات تكاملي مقايسه اي

مشخص نمودن دقيق يك شبكه تنظيم كننده ژني و اتصال عناصر شبكه هـاي فرعـي مجـزاي قبلـي بـه همديگر مي تواند تغييرات فنوتيپي فراواني را مانند تغييراتي كه به طرح هـاي بـدني خارپوسـت دريـايي

يك احتمال جالب آن است كه شبكه . تاره ماهي تبديل شوند، رمز كند شوند به جاي اينكه به س مبدل مي هاي تنظيم كننده ژني در انسان مي تواند داراي خطوط ارتباطي پايه اي تر به صورت مشترك با بي مهره

اگر اين موضوع صادق باشد، مطالعه فصل شبكه هاي تنظيم كننده ژن بي مهـره هـا مـي تواننـد . ها باشد تمندي را براي شبكه هاي تنظيم كننده ژني پايه اي كنترل كننده رشد در ارگانيسم هاي بينش هاي قدر

با اين وجود، اگر خطوط ارتباطي مجدد دقيق شبكه هاي تنظـيم كننـده ژنـي بتوانـد . عالي تر فراهم آورد هي را منجر به تغييرات فنوتيپي فراواني شود، همچنين مي تواند تكامل پيچيـدگي بيولـوژيكي قابـل تـوج

. توضيح دهد

افزايش در اندازه ژنوم عموما مرتبط با تكامل پيچيدگي مي باشداز يك جد سلولي مشترك تكامـل يافتـه ) به جز انسان (در نظر بگيريد كه اگرچه باكتري ها و پستانداران

تـا طول دارد، در حاليكه در بعـضي از پـستانداران، ژنـوم Mb5 كنوني حدود Escheria coliاند، ژنوم چگونه تكامل چنين ژنوم هـاي متفـاوتي از مـاده ژنتيكـي اوليـه يكـساني را . طول دارد Mb3000حدود

1) fixed



»167«

حاصل آورده است؟ پاسخ در پتانسيل تكاملي براي افزايش اندازه ژنوم از طريق دو برابر شدن و گونه گـون باشـد كـه مـي توانـد شدن مناطق ژنومي و حتي جالب توجه تر، از طريق كسب عناصر توالي تكراري مي

در اين روند. ژنوم را نشان دهد% 50بيش از با اين وجود، مالحظه مي كنيـد كـه اگرچـه افـزايش در انـدازه ژنـوم از . جديد ايجاد مي شود DNAها،

باشد، مثال هـايي مخمر تا مگس ها تا مهره داران بازتاب كننده پيچيدگي در حال افزايش ارگانيسم ها مي . ژنومي به ميزان قابل توجهي بيشتر از انسان وجود دارندDNAان و دوزيستان با از آميب، گياه

: دوبرابر شدن توسـط نـسخه بـرداري -8-1شكل ) a(نسخه برداري مـي توانـد توسـط . سه احتمال

DNAقطــع شــدن و وارد شــدن مجــدد قطعــه توسـط سـاختن يـك نـسخه ) b(صورت پـذيرد؛

RNA نــسخه انجـام گيـرد كـه سـپس بـه يـكDNA براي وارد شدن تبديل مـي شـود يـا )c (

بـراي يكپارچـه DNAتوسط ساختن يك نسخه در مثـال هـاي دوم و سـوم، . شدن انجـام پـذيرد

transposonدو برابر مي شود .

اندازه ژنوم ها از طريق دو برابر شدن تكراري افزايش مي يابد ل ژنوم رخ دهند و انـدازه واحـد دو برابـر شـدن مـي دو برابر شدن ها مي توانند به صورت تصادفي در طو

هنگامي كه يك قطعه دو برابر شده حاوي يك يا چنـد ژن . تواند از چند نوكلئوتيد تا كل ژنوم متغير باشد باشد، نسخه اصلي يا دو برابر شده هر ژن مي تواند جهـش هـاي تخريـب كننـده عملكـرد را بـدون ضـرر

ديگر با عملكرد اصلي هنـوز موجـود "مناسب"، در حاليكه نسخه )تنوع (رساندن به ارگانيسم انباشته كند درك دو شيوه اصلي كه دو برابر شدن از آن نشأت مي گيرند با عملكـرد اينچنـين يـك فـاكتور . مي باشد

.)8-1شكل (تايين كننده در تكامل در هنگام دو برابر شدن مهم مي باشد



»168«

ها حاصل مي آيندtranspositionبرخي از دو برابر شدن ها از كراسـينگ آور طبيعـي، يـا . دو برابر شدن هاي ديگر از كراسينگ اور نابرابر حاصـل مـي آينـد

2موجود در يك كمپلكس سيناپتونمال ( روي كروماتيدهاي همولوگ 1نوتركيبي، بين لوكوس هاي مساوي مـساوي كـه تحـت عنـوان كراسـينگ اور نا . ، رخ مي دهـد )شوددر طول مرحله پاكي تن ميوز تشكيل مي

illegitimate recombinationشـكل ( رخ مـي دهـد 3 ناميده مي شود، بين لوكوس هاي غير مساوي2-8( .

يك دو برابرشدن آغازي توسط كراسينگ اور غير مساوي كه يك دسته دو واحدي را توليد مي كنـد مـي بوطه بـه صـورت پـشت سـر هـم قـرار تواند همولوگ يا غير همولوگ باشد، زماني كه دو واحد با توالي مر

. داشته باشند، دورهاي بعدي كراسينگ اور نامساوي همولوگ بين اعضاي غير مساوي جفت، رخ مي دهـد بنابراين دسته هاي كوچك مي توانند به آساني توسعه داده شوند تا حاوي سه، چهار و چند نسخه بيـشتر

. اوليه باشندDNAاز توالي اوي بين كروموزوم هاي همولـوگ هميـشه دو محـصول كرومـوزومي دو طرفـه حاصل كراسينگ اور نامس

يكي حامل دو برابر شدن منطقه واقع شده بين دو جايگاه كراسينگ اور و ديگري حامل حذفي كـه : است، كراسينگ اور نامساوي روي retrotranspositionبرخالف . همان منطقه را تحت پوشش قرار مي دهد

مناطق دو برابر شده توسـط كراسـينگ اور . جه به مرزهاي عملكردي عمل مي كند مناطق ژنومي بدون تو نامساوي مي توانند از چند جفت باز تا صدها كيلو باز طول داشته باشند و ممكن است فاقد ژن، بخشي از

. )8-3شكل (يك ژن، چند ژن يا چندين ژن باشند به ژن هاي كاذبي تغيير دهند كه نهايتاً رانش ژنتيكي و جهش ها مي توانند دو برابر شدن ها را

. تصادفي منحل مي شوندDNAبه توالي هاي ده كه شامل يك ژن عملكردي مي باشد براي صدها يا هزاران ـه دو برابر شــهنگامي كه يك منطق

نسل بقا مي يابد، جهش هاي تصادفي در ژن مي توانند آنرا به يك ژن وابسته با يك عملكـرد متفـاوت يـا برخي از جهش هايي كه يك ژن كـاذب را ايجـاد مـي كننـد، . به يك ژن كاذب غير عملكردي تغيير دهد

منجر به از دست رفتن عملكرد تنظيمي مي شوند؛ جهش هاي ديگر يك يا چنـد آمينواسـيد اصـلي را در محصول ژني تغيير مي دهند؛ در عين حال جهش هـاي ديگـري نيـز باعـث خاتمـه نـاقص زنجيـره پلـي

ژن . مـي شـوند RNA پيرايشتيدي در حال رشد يا تغيير چارچوب خواندن ترجمه اي ژن يا الگوهاي پپهاي كاذب چون هيچ عملكردي ندارند بدون اينكه انتخاب شوند، جهش مي يابند و بنابراين جهش هـا را

نهايتاً، . دبا سرعت بيشتري نسبت به مناطق رمز كننده يا تنظيم كنندهيك ژن عملكردي انباشته مي كنن تقريباً همه توالي هاي ژن كاذب در مرزي جهش مي يابند كـه در حيطـه آن امكـان شناسـايي ژن هـاي

1) equivalent 2) synaptonemal 3) nonequivalent



»169«

بنـابراين جهـش پيوسـته مـي توانـد يـك تـوالي . عملكردي از آن جهش هاي به دست آمده وجود نـدارد . تغيير دهدDNAعملكردي را به توالي تصادفي

ريـق حركـت نسخه بـرداري از ط -8-2شكل ــوالي ــك ت ــستقيم ي ــوالي . DNAم ــك ت ي

DNA ــه ــوزوم ب ــك كروم ــد از ي ــي توان مــسي ــلول جنـ ــك سـ ــوزوم دوم در يـ كرومـ

transpose در نسل هاي بعدي، ايـن . نمايد . مي تواند ثابت شودtransposedعنصر

ــا از -8-3شــكل ــر شــدن ه دو براب

.كراسينگ اور نامساوي حاصل مي آينـد ــشان داده شــده حــاوي كراســينگ او ر ن

عناصـر تكـراري پراكنــده اي مـي باشــد كادرهاي صورتي نـشان ). كادرهاي آبي (

در . دهنده يك ژن منحصر به فرد هستند رويداد كراسينگ اور، اين ژن منحصر بـه فرد در يك كروموزوم حذف مـي شـود و

.در كروموزوم ديگر دو برابر مي شود



»170«

رابر شده و به دنبال آن انتخاب مي تواننـد ژن جديـدي را يك ژن دو ب ) گونه گون شدن (تنوع . ايجاد نمايند

اغلب، انباشته شدن مجموعه اي از جهش هاي تصادفي در يك نسخه اضافي از يك ژن منجـر بـه پديـدار شدن يك ژن عملكردي جديد مي شود كه مزيت و برتري انتخابي را بـراي ارگانيـسم مربوطـه بـه همـراه

اين انباشته شدن جهش ها يـك برتـري انتخـابي را حاصـل مـي آورد، ژن جديـد در چون. خواهد داشت اگرچه عملكرد آن معموالً وابسته به عملكرد ژن اوليه است، تقريبا هميـشه داراي . جمعيت پايدار مي ماند يم مي باشد كه احتماال از تغييرات در تـوالي هـاي تنظـ - در زمان، مكان يا هر دو -الگوي جديدي از بيان

براي مثال، يك نسخه دو برابر شـده . كننده سيس حاصل مي آيد كه همراه با تغييرات كدون رخ مي دهد گلوبين انساني اوليه به ژن ميوگلوبين تكامل يافته اسـت كـه محـصول پروتئينـي آن داراي تمايـل -βژن

ن تشكيل شده اسـت، گلوبي-βباالتري به اكسيژن نسبت به مولكول هاي هموگلوبين كه از پلي پپتيدهاي گلـوبين تنهـا در -βژن ميوگلوبين تنها در سلول هاي ماهيچه اي فعـال اسـت، در حاليكـه ژن . مي باشد دن، انشعاب و انتخـاب عملكـرد ژنـي ـن، دو برابر ش ـبنابراي. هاي گلبول قرمز خون بيان مي شود پيش ساز

. اند جديدي را از ژن عملكردي قبلي ايجاد كرده

مولكولي برمبناي دركي از تنوع و انتخاب ژني ديرين شناسي قبل از پديدار شدن بيولوژي مولكولي، محققان شجره نامه هـايي از ارگانيـسم هـا را بـا محاسـبه سـرعت

Linus، 1950آنگـاه در دهـه . تكامل در صفات فنـوتيپي ماننـد دنـدان و مهـره هـا، مـشخص نمودنـد pauling و Emile zuckerkandlوگلوبين و پروتئين سيتوكروم توالي هاي همC گونه هاي مختلـف

را آناليز نمودند و مالحظه كردند كه ميزان جانشيني آمينواسـيدي در هـر نـوع پـروتئين بـراي تبارهـاي برمبناي اين بررسي، آنها فرض كردند كـه بـراي يـك پـروتئين معـين، . مختلف پستانداران مشابه هستند

آنها اين ايده سرعت ثابت تغييـر بـراي هـر نـوع مولكـول را يـك . تسرعت تكامل در همه تبارها ثابت اس وجود آن بيولوژيست ها را قادر ساخته است تا از اطالعات مولكولي زمان تقريبي . ناميدند 1ساعت مولكولي

انشعاب گونه ها را معين سازند و آنگاه از اين تاريخ ها براي بازسازي درخت هاي فيلوژنتيكي شـجره نامـه اگرچه فرضيه ساعت مولكولي زمان كاملي را حفظ نمي كنـد، در عـين حـال در اكثـر . فاده نمايند اي است

مواردي كه تست شده است، تخمين هاي مناسبي از زمان انشعاب بين دو نـوع ارگانيـسم را فـراهم آورده ينواسـيدي امروزه بيولوژيست هاي مولكولي توالي هاي نوكلئوتيدي ژن ها و همچنين توالي هـاي آم . است

. پروتئين ها را مقايسه كرده اند تا انشعابات فيلوژنتيكي را معين سازنددانشمندان از داده هاي مولكولي به شيوه هاي مختلفي استفاده مي كنند تا درخـت هـاي فيلـوژنتيكي را

و 2هـا يك درخت فيلوژنتيكي از گـره . بسازند كه ارتباط ژن هاي همولوگ يا پروتئين ها را نشان مي دهد

1) molecular clock 2) nodes



»171«

توانـد گونـه هـا، گره ها واحدهاي تاكسونوميكي را نشان مي دهنـد كـه مـي . تشكيل شده است1ها شاخه. جمعيت ها، افراد، يا ژن ها را شامل شود، در حاليكه شاخه ها مشخص سازنده ارتباط اين واحدها هستند

ولي كـه رخ داده اسـت، ات مولكـ طول شاخه مقدار زماني را پيشنهاد مي كند كـه برمبنـاي تعـداد تغييـر چون ژن هاي مختلفي تغييراتي را با سرعت هاي متفـاوت انباشـته مـي كننـد، انـواع . شده است مشخص

بـراي مثـال، در . مختلفي از ژن ها براي ايجاد انواع متفاوتي از درخت هاي فيلـوژنتيكي مناسـب هـستند حت، توالي هاي آمينواسيدي دقيق، فيبرينوپپتيدها؛ بخش هاي عمده لخته هاي خون پاسخ دهنده به جرا

در نتيجه، فيبرينوپپتيدها تحت فشار انتخابي شديد نيستند، و ژن هاي آنهـا سـريعاً . عملكرد مهمي ندارند .در مقابل، ژن هاي ريبوزومي كه كامالً حفظ شده اند، به آهستگي تكامل مي يابند. تكامل مي يابند

ها براي نظاره كردن رويدادهاي تكاملي اخير در ميان گونه هـاي بنابراين ژن هاي رمز كننده فيبرينوپپتيد با ارتباط نزديك مناسب هستند، در حاليكه ژن هاي ريبـوزومي بـراي نگريـستن بـه رويـدادهاي تكـاملي

در واقع، درخت هاي فيلـوژنتيكي برمبنـاي ژن . باستاني مانند روابط راسته ها به همديگر مفيد مي باشند شـكل (بازنويسي اساسي ترين طبقه بندي ارگانيسم هاي چند سلولي كمك كـرده انـد هاي ريبوزومي به

4-8.(

ايــن ديــاگرام درخــت . يــك درخــت فيلــوژنتيكي-8-4شــكل

فيلوژنتيكي، تاريخچه تكاملي ژن هـاي هموگلـوبين انـساني را طوط شكسته تبار يك ژن كاذب را نشان مـي خ. نشان مي دهد

گلوبين نشان داده شده است زيـرا -αتنها يكي از دو ژن . دهند . انشعاب آنها اخيراً صورت گرفته است

سازمان ژنوم ها با اين درك مكانيسم هاي پايه اي كه طبق آن ژنوم ها تكامل مي يابند، توجه خود را به نتايج تكامل ژنوم

تمركز ما روي ويژگي هاي سـازماني . ن ژنوم هاي معاصر مشاهده مي شود، معطوف مي داريم كه در سازما ژنوم بي شمار پستانداران مي باشد كه از اكثر ژنوم هاي شبه باكتري ساده تـر در طـي قـرن هـا دو برابـر

. شدن، تنوع و انتخاب تكامل يافته اند هاي كرومـوزومي از تـوالي هـاي كامـل DNAي ژنومي ژنتيك دانان مولكولي اطالعات با آناليز توالي ها

ژنوم را در مورد سازمان ژنوم جمع آوري كرده اند كـه از بـين آن هـا مـي تـوان ژنـوم 100شده بيش از اولين جـانوري كـه ژنـوم آن بـه طـور كامـل (C.elegansانسان، موش، ماهي پفكي، موش، دروزوفيال،

1) branches



»172«

، )اولين گياهي كه ژنوم آن به طور كامل تعيين تـوالي شـده اسـت (، آرابيدوپسين )تعيين توالي شده است ارگانيسم تك . اشاره نمود ) به طور قابل توجهي ميكروب ها ( ارگانيسم ديگر 300 و تقريبا E.Coliمخمر،

ژنـوم . بسته بندي شده همراه با تعداد كمي اينترون را نشان مي دهند سلولي ژنوم هايي با ژن هاي كامال داراي چندين ويژگي مشخص هـستند كـه بـر ) كه با تراكم كمتري بسته بندي شده اند (هاي پستانداران

ژن ها و خانواده هاي ژني؛ عناصر تكراري پراكنده تشكيل دهنـده بـيش از يـك : ظاهر آنها غالب مي شود رهاي توالي ساده تشكيل شده از نوكلئوتيدهاي منفرد يا دي، تري، تترا، پنتامرهـا و غيـره؛ سوم ژنوم؛ تكرا

عناصر تكراري ساده كه به عنوان هسته اي براي سانترومرها و تلومرها به كار مي روند؛ و توالي هـاي غيـر تند تكامـل اكنون توصيف مي كنيم كه چگونه اين ويژگي هـاي ژنـومي مـي توانـس . ژنومي منحصر به فرد

. يابند

مكانيسم هاي مربوط به توسعه ژن ها به خانواده هاي چند ژني و فوق خانواده هاي ژني تكامل ژنـوم هـاي پيچيـده را تقويـت ) شودكه توسط تنوع و انتخاب دنبال مي (چهار سطح دو برابر شدن

در . عملكرد ژن هـا را تغييـر دهنـد در پايين ترين سطح، اگزون ها دو برابر مي شوند تا اندازه يا . كرده اند شوند تا خانواده هاي چند ژنـي را ايجـاد نماينـد؛ خـانواده سه سطح پيچيده بعدي، كل ژن ها دو برابر مي

هاي چند ژني دو برابر مي شوند تا فوق خانواده هاي ژني را توليد نمايند؛ و كل ژنوم دو برابر مي شـود تـا در هر يك از اين سطوح باالتر سازماني از نظر توالي، دو . و برابر نمايد و خانواده ژني را د نسخه هاي هر ژن

برابر شدن واحدهاي بزرگ و بزرگ تر منجر به ايجاد سلسله مراتبي مقادير بيشتر و بيـشتري از اطالعـات . جديد مي گردد

همه ژن ها داراي چند بخش هستند: ساختار پايه اي ژن

اگزون هاي حاوي مناطق رمز كننـده : ش هاي مختلفي تشكيل شده اند مشاهده كرده ايم كه ژن ها از بخ ؛ اينترون هايي كه حك و اصالح خواهند شـد؛ و منـاطق كنترلـي مربوطـه 3 و 5و مناطق ترجمه نشده

منطقه نسخه برداري شده قرار مي گيرند؛ اما برخي، مانند 5اكثر مناطق كنترلي درست در ) 8-5شكل ( گلوبين در خـارج ژن قـرار مـي گيرنـد و نقـش اصـلي در بـازكردن -βكوس خانواده ژن منطقه كنترل لو

كروماتين لوكوس خانواده ژني ايفا مي كنند به گونه اي كه بيان ژن مي تواند در زمـان و سـطح مناسـبي تا زماني كه همه عناصر تنظيم كننده مربوطه شناخته نـشده باشـند، مرزهـاي يـك لوكـوس . انجام گيرد

. كي ناشناخته باقي خواهند ماندژنتي

يك يا چندين دو برابر شدن يك ژن كلي مي تواند خانواده هاي چند ژني را با اعضاي همولوگ ايجاد نمايند



»173«

مجموعه اي از ژن هاي به ارث رسـيده توسـط دو برابـر شـدن و تنـوع از يـك ژن 1يك خانواده چند ژني كـه روي كرومـوزوم (مي توانند به صـورت پـشت سـرهم اعضاي يك خانواده چند ژني . اجدادي مي باشد

). a6-8شـكل (مرتب گردنـد يـا روي كرومـوزوم هـاي مختلفـي توزيـع شـوند ) يكساني دسته مي شوند ).b6-8شكل (كراسينگ اور نامساوي مي تواند تعداد اعضا را در يك دسته خانواده چند ژني توسعه دهد

تغيير ژني مي تواند تغيير را در ميـان اعـضاي مربوطه توسط DNAتبادل ژنتيكي بين عناصر . يك خانواده چند ژني افزايش دهد

بـه عنـصر DNAمكان هاي زيادي در ژنوم وجود دارند كه جرياني از اطالعات ژنتيكي را از يـك عنـصر . مربوطه ديگر اما نه عناصر غير آلي واقع شده در نزديك يا روي كروموزوم هاي مختلف، سـبب شـده انـد

مربوطه از طريق نتيجه متناوبي از روند مـسئول كراسـينگ DNAين جريان اطالعات بين توالي هاي چن. ناميده مي شودintergenic gene conversion اين راه چاره تحت عنوان .اور نامساوي رخ مي دهد

و ديگـري يكي منجر به كراسينگ اور مي شـود : يك حدواسط نوتركيبي مي تواند به دو شيوه عمل نمايد نتايج متناوب يكساني مـي تواننـد بـا حدواسـط . باعث روي دادن تغيير ژني بدون كراسينگ اور مي گردد

نتيجه تغيير ژني كراسينگ اور نامساوي باعث انتقال اطالعات از يـك . هاي نوتركيبي نامساوي روي دهند در هر گونه يوكـاريوتي موجـود مانند خانواده ژن ريبوزومي كه (در موارد خاص . ژن به ژن ديگر مي گردد

آنقدر شديد بـوده اسـت كـه سـبب شـده ) اينترژنيك(، جريان اطالعات از چنين كراسينگ اور ژني )استژن هـاي (و در حـداقل يـك مـورد . همه اعضاي يك خانواده به صورت كمكي با هويت نزديكي نمو يابند

عات تنها در يـك جهـت عمـل كـرده انتخاب با جريان اطال )) MHC( كمپلكس سازگاري نسجي Iدسته ردي به زير مجموعه كـوچكي از ــري از ژن هاي كاذب غير عملك ــاست و باعث انتقال اطالعات از يك س

.دو تا سه ژن عملكردي مي شود

1) multigene family



»174«

اندازه ژنوم از . چهار سطح سلسله مراتبي دو برابر شدن ها اندازه ژنوم را افزايش مي دهد-8-5شكل .دو برابر شدن اگزون ها، ژن ها، خانواده هاي ژني و باالخره كل ژنوم افزايش مي يابدطريق

در اين مورد غير معمول، اعضاي خانواده ژن كاذب به عنوان مخزني از اطالعات ژنتيكي به كار برده شد

دي توليد در تعداد كمي از اعضاي ژن عملكر) تعداد آلل ها(كه افزايش زيادي در مقدار پلي مورفيسم . نمود

تكامل متمركز شده مي تواند اعضاي خانواده چند ژني را به طور مشابهي ايجاد نمايدچندين خانواده چند ژني تحت شكل خاصي از فشار انتخابي تكامل يافته است كه براي حفظ توالي

تغييرات ي ژني باعثدر اين خانواده ها، تعداد باالي نسخه ها. يكسان، نياز به همه اعضاي خانواده دارددر . نمي شوند؛ بلكه سلولي را با مقدار زيادي محصول در دوره زماني كوتاهي ايجاد مي كنددر يك مورد

ريبوزوم هاي سلول را RNAميان خانواده هاي ژني با عناصر يكسان خانواده اي وجود دارد كه اجزاي مي كند و خانواده اي كه هيستون ها را ايجاد ها را ايجاد tRNAواده اي كه ـــد، خانــد مي كنــتولي



»175«

كه بايستي سريعا پروتئين كافي را براي پوشاندن نسخه جديدي از كل ژنوم دو برابر شده در (مي نمايد هر يك از اين خانواده هاي ژني از يك يا چند دسته از ). هر چرخه سلولي ايجاد نمايدSطول فاز

توالي يكسان در همه فشار انتخابي شديدي براي حفظ. مي شودتكرارهاي تصادفي عناصر يكسان تشكيلعملكرد بهينه سلول نياز دارد . اعضاي هر خانواده وجود دارد زيرا بايستي محصول يكساني را توليد نمايند

كه محصوالت هر ژن منفرد ساختمان و عملكرد قابل تغييري با محصوالت همه اعضاي ديگر همان مشكل اينجاست كه گرايش طبيعي توالي هاي دو برابر شده با گذشت زمان از . خانواده داشته باشدژنوم چگونه اين گرايش طبيعي را خنثي مي سازد؟ هنگامي كه محققان در ابتدا . همديگر جدا شوند

RNAدراين دسته بين گونه ها و درون گونه ها مقايسه وزومي و خانواده هاي ژني ديگر را ريباما درون : شواهد آشكاري از رانش ژنتيكي وجود داشت هابين گونه: هي پديدارشدكردند،تصويرقابل توج

.اساسا يكسان بودندگونه ها، همه توالي ها

در تبـديل ) a. ( تبديل ژني اينترژنيـك -8-6شكل ژني اينترژنيك، يك ژن تغيير داده مـي شـود و ژن

چگونـه رويـدادهاي ) b(ديگر بدون تغيير مي ماند مـي توانـستند Iغيير ژني ژن هاي كاذب كـالس ت

I كــالس MHCپلــي مورفيــسمي را در ژن هــاي .عملكردي در موش افزايش دهند

. بنابراين ساده نيست كه برخي از مكانيسم ها تغييرات جهشي را در اين خانواده هاي ژني سركوب نماينـد داشته باشد كه باعث گسترش تغييرات عناصر وجود 1به نظر مي رسد كه روند مداومي از تكامل هماهنگ

با اين دانـش، مـي تـوانيم سـوال قـبالً . ژنتيكي در مجموعه كاملي از ژن ها در خانواده ويژه اي مي گردد

1) concerted evolution



»176«

تكامل هماهنـگ چگونـه : مطرح شده را در مورد بي اثر كردن گرايش طبيعي به سوي رانش مطرح سازيم اولـي برمبنـاي . اهنگ از طريق دو روند مختلف روي مي دهد رخ مي دهد؟ به نظر مي رسد كه تكامل هم

توسعه و محدود شدن اندازه خانواده ژني از طريق دوره هاي متـوالي كراسـينگ اور نامـساوي بـين تـوالي انتخاب براي حفظ اندازه مطلق خانواده ژني در محدوده كـوچكي در حيطـه يـك . هاي همولوگ مي باشد

با بزرگتر شدن خانواده ژني، محصوالت كراسينگ اور نامساوي كوتـاه . مايدمعيار متوسط بهينه عمل مي ن ايـن رونـد . تري انتخاب مي شوند؛ و با كوچك شدن خانواده، محصوالت طوالني تري انتخـاب مـي شـوند

با اين وجود، هـر كوچـك شـدن . چرخه اي باعث نوسان پيوسته اي در حيطه يك اندازه متوسط مي شود )Contraction (عث از بين رفتن ژن هاي واگرا مي گردد، در حاليكه هر توسعه با) باعـث ) بـزرگ شـدن غير مستقيم آن ژن هاي از دست رفته با نسخه هاي مشابهي از ژن هـاي ديگـر در خـانواده "جايگزيني"

با كراسينگ اورهاي نامساوي كه در موقعيت هـاي تـصادفي در كـل دسـته رخ مـي دهنـد و بـا . مي شود به نفع حداقل واگرايي در ميان اعضاي خانواده عمل مي كند، اين رونـد مـي توانـد بـه ميـزان انتخابي كه

.چشمگيري گرايش طبيعي رانش ژنتيكي بين اعضاي خانواده را كاهش دهددومين روند ممكن براي تكامل هماهنگ يا موزون تغيير ژني نوع اينترژنيك بين اعضاي خانواده غير آللـي

ر هر مورد، جهت انتقال اطالعـات از يـك نـسخه ژن بـه نـسخه ژن بعـدي بـه صـورت اگرچه د . مي باشد ان تصادفي انجام مي پذيرد، انتخاب در اين روند مولكولي عمل خواهد نمود تا باعث افزايش همگني در مي

نيـز مـي توانـد در ) اينترژنيـك فرضا توسط تغيير ژني (انتقال اطالعات . اعضاي مختلف خانواده ژني گردد سته هاي ژني كه متعلق به خانواده يكساني هستند اما به كروموزوم هاي مختلفي توزيـع شـده انـد، رخ د

. دهدكـه حقيقتـا دو نتيجـه متنـاوب از رونـد اوليـه (اينترژنيكبنابراين، با كراسينگ اور نامساوي و تغيير ژني

تقريبـا DNAتوانند توالي يو همچنين انتخاب براي همگني، همه اعضاي خانواده ژني م ) يكسان هستند با اين وجود، اگر چه تكامل موزون مشابهت نزديك اعضاي خانواده هاي چند ژني . يكساني را حفظ نمايند

را با يك گونه حفظ مي نمايد، با اين وجود انشعابات بين كل خـانواده هـاي ژنـي موجـود در گونـه هـاي الي هاي مختلفـي بـه عنـوان نمونـه اوليـه بـراي اين موضوع بدان علت است كه تو . مختلف، رخ مي دهند

.)8-7شكل (همگن كردن خانواده ژني در گونه هاي مختلف به كار مي رود

تكامل فوق خانواده هاي ژني براي توصيف مجموعه بزرگـي از ژن هـاي مربوطـه، يـا 1ژنتيك دانان مولكولي از عبارت فوق خانواده ژني

انواده كه ارتباط خيلي نزديكي با همديگر دارند تـا اعـضاي ديگـر فـوق خانواده هايي با ژن هايي در هر خ از يك فوق خانواده ژني در مكـان ) يا ژن منفرد (خانواده هاي چند ژني . خانواده بزرگتر، استفاده مي كنند

يك فوق خانواده ژني نمونـه اوليـه بـا انـدازه كوچـك ژن هـاي . هاي كروموزومي مختلف تشكيل شده اند

1) gene super family



»177«

، βخانواده چند ژنـي ژن هـاي شـبيه : فوق خانواده داراي سه شاخه است. طالعه شده اي هستند گلوبين م دو برابر شدن ها و انـشعاباتي كـه سـه شـاخه . و ژن ميوگلوبين منفرد αخانواده چند ژني ژن هاي شبيه

از فوق خـانواده فوق خانواده را ايجاد كردند در اوايل تكامل مهره داران رخ مي دادند؛ در نتيجه، سه شاخه همه اعضاي عملكردي اين فوق خانواده نقشي در انتقال اكسيژن ايفـا . در همه پستانداران يافت مي شوند

گلوبين در گلبول هاي قرمـز فعـال -β و αهمانگونه كه مشاهده كرده ايم، محصوالت ژن هاي . مي كنند 1ژن گلوبين اوليـه . يچه انتقال مي دهد هستند، در حاليكه محصول ژن ميوگلوبين اكسيژن را در بافت ماه

. گلوبين و ميوگلوبين تبديل شـدند β/α Precursor ژني به ژن هاي 2توسط دو برابر شدن و تغيير مكانشـاخه . 3 گلوبين اصلي احتماالً توسط دو برابر شدن ژنومي بزرگ مقيـاس حاصـل آمدنـد -β و αژن هاي

ر شدن از طريق چند كراسينگ اور نامساوي حاصل آمده در اين فوق خانواده ژني كه توسط دو براب βشبه موجـود هـستند، 7در دسته منفردي روي كرومـوزوم ) βژن هاي شبه (موش شكل گرفته و همه آن ها

پلي پپتيـدهاي مـشابهي را رمـز Bنجيره هاي شبه ز .حاوي چهار ژن عملكردي و سه ژن كاذب مي باشد نه اي در مرحله خاصي از رشد موش انتخاب شـده اسـت يكـي در مي كنند، كه هر يك براي عملكرد بهي

. طول امبريوژنز عمل مي كند، يكي در طول مرحله آخر امبريـوژنز و دو تـا در فـرد بـالغ عمـل مـي كنـد توسط كراسينگ اورهاي نامساوي و انشعاباتي تكامل يافتند كـه دسـته اي از سـه αهمچنين شاخه شبه دو . يكي در طول امبريوژنز عمل مي كند و دو تا در نوع بالغ : ايجاد نمودند موش 11ژن را روي كروموزوم

يكسان هستند و پيشنهاد آن است كه دو برابـر شـدن توليـد DNAگلوبين بالغ در سطح توالي - αژن ) ژن هاي كاذب ( غير عملكردي α اوليه، دو ژن شبه αعالوه بر دسته شبه . كننده آنها اخيراً رخ داده است

ژن . پراكنده شده اند 16 و 15د دارند كه از طريق تغيير مكان ژني به مكان هاي روي كروموزوم هاي وجوبـه طـور . ناميده مـي شـوند orphansهاي كاذب موجود در ژن هاي جدا مانده از خانواده ي اصلي آنها

اينترونـي هيچگونـه ) Hba-ps4به نـام ( موشي 15 گلوبين روي كروموزوم -orphan αجالب توجهي، شـامل نـسخه بـرداري retrotransposition رويـداد ندارد و بنابراين به نظر مي رسد كه از طريق يك

17 گلـوبين روي كرومـوزوم -orphan α حاصـل آمـده باشـد؛ درحاليكـه DNA به mRNAمعكوس )Hba-ps4 ( حاوي اينترون است و ممكن است توسط نسخه برداري مستقيم با دخالـتDNA حاصـل

هيچگونه وابستگي نزديكي در بخش ابتدائي يا 15ژن منفرد ميوگلوبين موشي روي كروموزوم . ه باشد آمدفوق خانواده ژن گلوبين ديدگاهي از اكثر مكانيسم هاي مختلفي كه ژنـوم مـي توانـد بـراي . انتهائي ندارد

.تكامل پيچيدگي ساختماني و عملكردي به كار برد، فرآهم خواهد آورد

1) primordial 2) transposition 3) tetraploidization



»178«

تكامل موزون مي تواند منجر بـه همگنـي -8-7شكل كادرهاي بـا رنـگ هـاي مختلـف و اعـداد، نـشان . شود

DNAدهنــده اعــضاي خــانواده ژنــي بــا تــوالي هــاي واريانت مـي باشـند چرخـه هـاي تكـراري رويـدادهاي

ژن هاي دو ) b(يا تغيير ژني ) a(كراسينگ اور نامساوي ايجاد مي كنند تا بـه برابر شده اي را روي هر كروموزوم

.صورت مداومي يكجور و همجنس شوند

تقريباً نيمي از ژنوم را تشكيل مي دهند"غير عملكردي" تكراري DNAخانواده هاي همانگونـه كـه . تكراري غيرعملكردي از عناصر رتروويروسـي تـشكيل شـده انـد DNAاكثر خانواده هاي

خود را از RNA هستند كه مي توانند ژنوم RNA هاي حاوي مشاهده كرده ايم، رتروويروس ها ويروس ويروسي تحت عنوان ترانسكريپتاز معكوس تبـديل كننـد كـه در RNA پليمراز وابسته به DNAطريق

حاصله مي تواند خـود را بـه صـورت تـصادفي بـه ژنـوم DNA. هنگام آلوده شدن سلول فعال مي شوند درآيد كه اطالعات ژنتيكي ژنـوم رتروويروسـي را 1يك پروويروس ميزبان متصل نمايد و در آنجا به صورت

ويروسـي جديـد و RNAتحت شرايط خاص، پروويروس مي تواند فعال شود و ژنوم هاي . حفظ مي كند پروتئين هاي مربوطه مانند ترانسكريپتاز معكوس را ايجاد نمايد كه مي توانند كنار همديگر قـرار گرفتـه و

در مقابل، . تشكيل دهند كه نهايتاً توسط اگزوسيتوز از سطح سلول رها مي شود ذرات ويروسي جديدي را . به نظر مي رسد كه اكثر عناصر رتروويروسي پايدار يكپارچه شده غير فعال باشند ميزبان بدون DNAزماني كه پروويروس به يك كروموزوم ميزبان متصل شد، با هر دور همانندسازي

1) provirus



»179«

بـا ايـن . كند -پروويروس بيان مي شود يا خاموش باقي مي ماند، همانندسازي مي توجه به اينكه آيا خود وجود، پروويروسي كه از طريق ژنوم اسپرم يا تخمك به اليه زاينده متصل شده است همراه بـا كرومـوزوم

ژنوم . ميزبان به پروژني جانور ميزبان و همچنين به نسل هاي بعدي جانوران تفكيك و جداسازي مي شود .اي همه گونه هاي پستانداران حاوي عناصر پروويروسي يكپارچه شده غيرفعالي مي باشنده

. سؤال مربوط به مكاني كه رتروويروس ها از آنجا نشأت گرفته اند از نظر تكاملي مورد توجه قرار مي گيـرد ند در عدم حضور توانچون رتروويروس ها نمي توانند در عدم حضور سلول ها تكثير يابند، اما سلول ها مي

رتروويروس ها تكامل يابند احتماالً به نظر مي رسد كه رتروويروس ممكن است قادر به رها كردن خـود از محدوديت هاي هسته سلولي از طريق وابستگي با تعداد كمي از پروتئين هايي كه آن را مي پوشانند بوده

لبتـه، پروتئينـي كـه بـراي تكثيـر ا. و بدين ترتيب خود را از محـيط خـارج سـلولي خـشن حفـظ كننـد رتروويروس خيلي مهم مي باشد ترانسكريپتاز معكوس است كه بـه رتروويـروس اجـازه توليـدمثل را مـي

مكمل تك رشـته اي DNAاما اين آنزيم از كجا مي آيد؟ ترانسكريپتاز معكوس توليد مولكول هاي . دهدمي براي هر روند سلولي طبيعي شناخته شـده در كاتاليز مي كند، اما فعاليت آنزي RNAرا از يك الگوي

بنابراين يك فعاليت بدون هر سود ظاهري براي ارگانيسم ميزبان چگونه مـي . پستانداران مورد نياز نيست در يك سلول طبيعي حاصل آيد؟ يك پاسخ احتمالي آن است كه ترانسكريپتاز de novoتواند به صورت

ارگانيسم مفيد بود؛ اين آنزيم بدان علت تكامل يافت كه براي عناصر معكوس تكامل نيافت زيرا براي خود DNA خودخواه كه از آن براي تكثير خودش در محدوديت هاي ژنـومي اسـتفاده مـي كـرد، مفيـد بـود .

.را توصيف مي كنيم) selfish element(اكنون چنين عنصر خودخواهي د كه به نظـر مـي ــهستن) retroposons( رتروپوزون هايي DNA عناصر LINEواده ــخان

خودخواه رمز كننده ترانسكريپتاز معكوس حاصل مي آيندDNAرسد از يك توالي تكراري غيرعملكردي تشكيل شده اسـت كـه از DNA از نوع دومي از عنصر SINEخانواده

)8-8شكل (.ابتدا ترانسكريپتاز معكوس را رمز مي كند

SINE .(a) و LINE ايجاد خانواده هاي ژني -8-8شكل نسخه بـرداري RNA كامل مي تواند به LINEيك توالي

اين توالي يك ترانسكريپتاز معكوس را رمز مي كنـد كـه . شوداين نسخه . بسازد RNA را از cDNAمي تواند نسخه هاي

هر نوع مي تواند به جايگاه . ها مي توانند كامل يا ناقص باشند SINE عناصـر (b). ودهاي ديگر روي هر كروموزوم وارد ش

مي توانند نسخه برداري شوند و چون آنها لوپ هـاي سـنجاق را تشكيل مي دهند، مـي تواننـد توسـط ترانـسكريپتاز 3سري

ها نـسخه بـرداري cDNA به LINEمعكوس رمز شده با وارد ژنوم مي شوندcDNAآنگاه اين نسخه هاي . شوند



»180«

SINE و LINEمقايسه خانواده هاي ، توسط تكثير ضمني تكامـل يابـد كـه بـا LINE مانند خانواده SINE Alu رسد خانواده به نظر مي

SINE، به نظر مـي رسـد كـه خـانواده هـاي LINEبا اين وجود، برخالف . تجزيه توالي همراه مي باشد .موجود در ژنوم هاي ارگانيسم هاي مختلف داراي منشأ مستقلي براي اكثر قسمت ها باشند

خواه مي توانند برتري انتخابي را به همراه داشته باشنداصر خود برخي از عن ممكن است خودشان را براي مقاصد خودخواهي تكثير كـرده باشـند، LINE و SINEدرحاليكه عناصر

همولـوگ واقـع LINE يـا SINEبه ويژه، عناصر . آنها داراي تأثير عميقي روي تكامل كل ژنوم بوده اند مي توانند كراسينگ اورهاي نامساوي اما همولـوگي كـه باعـث دوبرابـر شـدن ژن شده در نزديك يكديگر

چنين دو برابر شدن هايي . هاي تك نسخه اي واقع شونده بين عناصر همولوگ مي شوند را كاتاليز نمايند بعالوه، به نظر مي رسد كه برخي از عناصر خودخواه نقش . تشكيل خانواده هاي چند ژني را آغاز مي كنند

را از طريق اضافه شدن هاي شانـسي ) كه به عنوان تشديد كننده ها يا پروموترها عمل مي كنند (نظيمي تبنابراين، عناصر خودخواه ممكن اسـت مزيتـي . بعدي براي باز كردن قالب هاي خواندن تكامل داده باشند

تبديل شـدن بـه عناصـر انتخابي را با آسان كردن دوبرابر سازي از طريق كراسينگ اور نامساوي يا توسط .تنظيم كننده سبب شده باشند

تكرارهاي ساده اي كـه تحـت عنـوان ميكروسـاتاليت هـا، مينـي - ژنومي 1نامنظمي هاي قرارگيري ).dot( ژنوم پستانداران را نقطه گذاري مي كنند -ساتاليت ها و ماكروساتاليتها ناميده مي شوند

توالي هاي غير ژني منحصر به فرد

زيه اطالعاتي نسخه هاي اضافي ژن هاي دوبرابر شده، كه ژن هاي كـاذب را توليـد مـي كنـد جهش و تج جهـش هـا و واگرايـي عناصـر تكـرار . نهايتاً مي تواند توالي هاي غير ژني منحصر به فردي را ايجاد نمايـد

.ژنومي نيز مي توانند منجر به ايجاد توالي هاي غير ژني منحصر به فردي شوندژن . ه، سازماندهي ژنوم ها در ارگانيسم هاي عالي تر چندين ويژگي اصلي را نشان مي دهـد به طور خالص

ژنوم را تشكيل مي دهند، اغلب به خانواده هاي چندژني يا حتي فوق خانواده هاي ژني % 3ها، كه كمتر از ييـر ژنـي مكانيسم هاي مختلفي مانند كراسينگ اور همولوگ امـا غيرمـساوي و تغ . سازماندهي مي شوند

در برخـي از . باعث توسعه و كوچك كردن خانواده هاي ژني و همچنـين تكامـل مـوزون آنهـا مـي گـردد اين عناصر ممكـن . ژنوم از عناصر تكراري تشكيل شده است % 50ارگانيسم ها مانند انسان و موش، تقريباً

مل يابند تـا ژن هـا يـا تـوالي است بازآرايي ها و دوبرابر شدن هاي كروموزومي را آسان نمايد و گهگاه تكا تلومرها و سانترومرها از عناصر توالي تكراري زيـادي تـشكيل شـده . هاي تنظيم كننده اي را ايجاد نمايند

نزديك به نيمي از ژنوم ممكن است ژن ها يا توالي هاي تكـراري را نـشان دهـد كـه بـه تـوالي هـاي . اند .منحصر به فرد غيرقابل تشخيص تجزيه شده اند

1) Stutter



»181«

مثال جامع از تكامل مولكولي: ق خانواده ژن ايمنوگلوبولينفواكثـر آنهـا پـروتئين هـاي . خانواده ژن ايمنوگلوبولين هـستند نوع مختلف ژن متعلق به فوق 200بيش از

غشاي سلولي را رمز مي كنند كه مولكول هاي محلول يا مولكول هـاي روي سـطح سـلول هـاي ديگـر را ناميده مي شـود كـه در ابتـدا در ژن 1 ايمنوگلوبولين واحد همولوژي فوق همه اعضاي . تشخيص مي دهند آمينواسـيد را رمـز 100واحد همولوژي حدود . ايمنوگلوبولين شناخته شد ) ي بادي آنت(هاي مولكول هاي

. پيچيـده مـي شـود immunoglobulin foldمي كند كه به يك ساختمان سه بعدي ويژه اي به نـام با پـيچ هـاي ديگـر ايمنوگلوبـولين ) 1( ايمنوگلوبولين آن را قادر مي سازد تا شچبه فرد پي طرح منحصر

تنـوع فراوانـي از جايگـاه هـاي تـشخيص را ) 2(تعامل نشان دهد و مولكول هاي ديمري را تشكيل دهد، در برابر پروتئـوليز در ) 3(كند و نشان دهد درحاليكه چارچوب سه بعدي كامالً حفظ شده اي را حفظ مي

از تـوالي % 90پيچ هاي رمز شده توسط واحدهاي همولوژي متفاوت مـي تواننـد . ن مقاومت مي نمايد خوهاي خود متفاوت باشند درحاليكه چارچوب پيچ خورده خود را به علت تعداد كـم امـا مهمـي از ويژگـي

وگلوبولين در د همولوژي ايمن ــي واح ــت تكامل ــموفقي. هاي ساختماني كامالً حفظ شده ثابت مي نمايند .شود نوع ژن بازتاب مي 200 در بيش از كاربرد آن

1) immunoglobulin homology unit

ﻚﻴﺘﻧژ ﻪﻣﺎﻨﺳرد ﻪﻳﺎﭘ مﻮﻠﻋ...

Documents

Transcript of ﻚﻴﺘﻧژ ﻪﻣﺎﻨﺳرد ﻪﻳﺎﭘ مﻮﻠﻋ...