II Jornadas de Actualización sobre Insuficiencia Cardiaca

Fisiología de la secreción de los péptidos natriuréticos

Dr. Ramón J. NuvialaServicio de Bioquímica Clínica

H.C.U. Lozano Blesa de Zaragoza

Homeostasis del sistema circulatorio

Mecanismos reguladores tradicionales Sistema renina-angiotensina-aldosterona Vasopresina Sistema nervioso simpático

Actualmente Péptidos natriuréticos Enlace humoral entre corazón y riñón

El corazón como glándula endocrina:Péptidos natriuréticos

Bold et al. (1981):

Homogeneizado de miocardio auricular de ratas

Rápida y potente respuesta natriurética

Péptido natriurético atrial o auricular (ANP)

Sudah et al. (1988):

Experiencias y efectos similares con cerebro de porcino

Péptido natriurético cerebral (BNP)

Identificada más tarde como una hormona sintetizada y liberada casi en su totalidad por el ventrículo cardiaco

Se conocen actualmente 4 péptidos con estructura y funciones similares:

• péptido natriuretico atrial o auricular (ANP)• péptido natriurético cerebral (BNP)• péptido natriurético C (CNP)• urodilatina, forma ligeramente ampliada del ANP

La familia de los péptidos natriuréticos

Estructura bioquímica:

• polipéptidos con una estructura común en anillo de 17 aa(puente de disulfuro entre dos residuos de cisteína)

• 11 de los 17 aa del anillo son homólogos• estructura anular resulta esencial para su unión al receptor y su

actividad fisiológica

Función fisiológica común: diferentes efectos en tejidos relacionados con

• la regulación del sodio y• la homeostasis de la presión sanguínea

H2N

—COOH

CF

C

D RI

S

GL

CC

Péptido natriuretico atrial o auricular (ANP o ANF)

Estructura: polipéptido de 28 aa

Se sintetiza primariamente en aurículas, pero también en: cerebro, lóbulo anterior de glándula pituitaria, pulmón y riñón

Se almacena en los cardiomiocitos auriculares en forma de gránulos como prohormona o pro-ANP (formada por 126 aa)

El estimulo para su liberación es el aumento de tensión de la pared auricular

Tras su secreción a la circulación se escinde en un extremo aminoterminal o pro-ANP (98 aa) y el fragmento carboxiterminal o ANP (biológicamente activo)

15

10

Arg

GlyArgMet

Gly

AlaGln

Asp

Ile

Ser

SerLeu

ArgArg

SerSer

TyrArg

PheSer

Asn

Gly

Gly

GlyLeu

Cys

Cys

Phe

20

7

23

1

H2N

HOOC

28

25

Péptido natriuretico cerebral (BNP)

Estructura: polipéptido de 32 aa

Se sintetiza en cardiomiocitos ventriculares aunque también en cerebro y amnios

Se almacena escasamente, por lo que su sístesis y liberación son casi inmediatas al estímulo recibido

El estimulo para su liberación es la distensión o el aumento de presión sobre la pared ventricular

Se genera como un precursor de 134 aa (pre-proBNP) que se escinde en un péptido de 108 aa (pro-BNP) y un péptido señal de 26 aa

Al pasar a la circulación se escinde en un fragmento aminoterminal inactivo o pro-BNP (76 aa) y el fragmento carboxiterminal o BNP (biológicamente activo)

HOOC

Arg

ArgArg

ArgCys

Cys

Ser

Ser

SerSer

Ser

SerGly

Gly

Gly

Gly

Gly

ProLys

Lys

Lys

Met

Met

Val

Val

Gln

His

Leu

Asp

Ile

Phe

Leu

1

H2N

32

30

25

10

26

20

15

5

cardiomiocito

pre-proBNP

sangre

señalproBNP

NT-proBNP BNP

-26 aminoácido 108

-26 -11 108

1 76 77 108

Bioquímica del NT-proBNP

La secreción de proBNP y BNP como respuesta a un aumento de tensión sobre la pared miocárdica es equimolar

—COOH

H P L G S P G S A S

Y T L R A P R SP

KM

VQ

GS G

CF

C

RK

MD R I S

SS

S

GLC

CK

VL

RR

H

H2N—

1

10 7

0

76

80

90

100

108

Escisión

H2N—

—COOHS

PK

MV

QG

S G

CF

C

RK

MD R I S

SS

S

GLC

CK

VL

RR

H

—COOHH2N—

H P L G S P G S A S Y T L R A P R

1 10

70

76

proBNP

BNPNT-

proBNP

Bioquímica del NT-proBNP

Péptido natriuretico C (CNP)

Estructura: existen dos formas diferentes, una de 22 aa y otra de 53 aa. Difiere del ANP y BNP en que no tiene la cadena polipeptídica del extremo carboxiterminal

Se sintetiza predominantemente en las células del endotelio vascular (también en cerebro, riñón, corazón y pulmón)

El estimulo para su liberación es la distensión mecánica que ejerce la sangre sobre el endotelio vascular

Aunque no se conoce con total exactitud su función, parece tener efectos vasodilatadores y antiproliferativos sobre el músculo liso preferentemente a nivel local

Asp

Arg

Ile

Gly

Phe

Ser

Gly

LeuGly

Gly

1

H2NLeu

Ser

Lys

Gly

5

HOOC

6

22

Cys

Cys

Leu Lys Leu

Gly

SerMet

15

10

20

Urodilatina

Estructura: se trata de una forma ligeramente ampliada del ANP con un total de 32 aa (ANP + 4 aa)

Se sintetiza en las células renales y se excreta con la orina

El estimulo para su liberación se desconoce (?)

Su función principal parece ser la regulación de la reabsorción de agua y sodio a nivel de los túbulos colectores (?)

ANP

CNP

BNP

+

ANP, BNP y CNP

NPR-A

NPR-B

NPR-C

GMPc

Endocitosis

Degradación en lisosomas

Efectos biológicos

DEGRADACIÓN DE PEPTIDOS NATRIURETICOS(otras alternativas)

Mediante endopeptidasas neutras (metaloproteínas de Zn),localizadas en elevada concentración en

túbulo contorneado proximal

endotelio vascular

músculo liso

miocitos cardiacos

Tres rutas de degradación en los lisosomas

ELIMINACION DE LOS FRAGMENTOS N-terminales DE LOS PEPTIDOS NATRIURETICOS

Se filtran por vía renal (tamaño molecular pequeño)

La correlación negativa observada entre los niveles de NT-proBNP y el aclaramiento de creatinina confirma esta vía de eliminación

La cuantificación tanto del NT-proBNP como del NT-proANP en orina podría ayudar en el diagnóstico de la Insuficiencia Cardiaca (?)

Efectos biológicos de los PN sobre el sistema cardiovascular

Disminución de la resistencia vascular periférica

Aumento de la permeabilidad vascular

Inhibición de la endotelina I

Efectos antiproliferativos sobre el músculo liso

Efecto final : VASODILATACION

Efectos biológicos de los PN sobre el riñón

Inhibición de la secreción de renina-angiotensina

Dilatación de las células mesangiales

Dilatación de la arteriola renal aferente

Constricción de la arteriola renal aferente

Efecto final: AUMENTA EL FILTRADO GLOMERULAR

Efectos biológicos de los PN sobre la corteza suprarrenal

Inhibición de la sístesis de Aldosterona

Aumenta la eliminación de Na (natriuresis)

Aumento de la diuresis

Efecto final: DISMINUYE LA SOBRECARGA CIRCULATORIA

Efectos biológicos de los PN sobre el Sistema Nervioso

Disminuye la secreción de corticotropina y vasopresina Reduce la avidez por la sal y la ingesta de agua

Sistema Nervioso Central

Sistema Nervioso Autónomo

Disminución del tono simpático

Osmolalidad plasmática

Aumento del volumen

sanguíneo

Funciones de los péptidos natriuréticos

ANP / BNP

Renina

Angiotensina II

Aldosterona

Pérdida de sodio

Eliminación de agua

Eliminación de sodio

Filtración glomerular

Resistencia vascularperiférica

+

+

+

-

--

-

+ +

+

-

Dilataciónmiocárdica

Vasopresina

¿Por qué el péptido natriurético BNP y no el ANP?

ANP BNP

Localización cardíaca Aurícula Ventrículo

Secreción cardíaca basal ++ +

Respuesta de la transcripción genética al estímulo

lenta rápida

Aumento en relación con la insuficiencia cardíaca

+ +++

Vida media (min) 3 20

Corazón normal Insuficiencia cardíaca

BNPNT-proBNP

Liberación cardíaca de los péptidos natriuréticos

El corazón normal segrega (NT-pro)ANP y, en menor medida, también (NT-pro)BNP.Esta es la razón por la que se detecta (NT-pro)BNP en la sangre de sujetos sanos.

ANPNT-proANP

En la insuficiencia cardíaca se liberan (NT-pro)ANP y en mucha mayor cantidad (NT-pro)BNP, lo que provoca un mayor gradiente de concentración entre el corazón normal y el afectado. Por ello, (NT-pro)BNP posee una mejor sensibilidad clínica que (NT-pro)ANP.

ANPNT-proANP

BNPNT-proBNP

hipertrofia

El NT-proBNP frente al BNP

BNP NT-proBNP

Utilidad clínica Comparable

Vida media (min) 20 60-120

Concentración plasmática + +++

Variación intraindividual ++ +

Estabilidad in vitro a cualquier temperatura

+ ++

Resistencia a ciclos de congelación/descongelación

- 2-3 ciclos

Puerta Urgencias“EN SITUACIONES AGUDAS”

300 pg/mL - no ICC975 pg/mL - ICC franca ?

Atención Primaria“EN SITUACIONES NO AGUDAS”

Rule-out Cut-off

Hombres= 100 pg/ml Mujeres= 150 pg/ml

300 pg/mL

125 pg/mL

Diagnóstico de la Insuficiencia Cardiaca: Cut-off’s del proBNP en función del colectivo de pacientes en el que se utilice

Executive summary of the guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure .The Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology .European Heart Journal Feb 2005

Estudio ICON. Am Coll Cardiol 2005

Intraindividual (CV): BNP 43,6-58,6% NT-proBNP 33,3%

Interindividual (CV): BNP 27,9-44,2% NT-proBNP 36,5%

En mediciones seriadas se habla de cambios significativos ante aumentos de:

BNP 123-169% respecto al valor basal NT-proBNP 92% respecto al valor basal

Wu et al. (2003): Am J Cardiol 92:628-31

Variabilidad biológica de los PN en ausencia de patología cardiaca

Factores que afectan a las concentraciones de péptidos natriuréticos

Se ha comprobado aumento de su concentración con:

Ejercicio intenso

Ingesta elevada de sal de forma continuada

Inmersión en agua

Edad: de 3 a 5 veces más altas en >75 años

Mujeres: ligeramente superiores (¿cambios en la estructura y función diastólica?)

ANP

CNP

BNP

+

ANP, BNP y CNP

NPR-A

NPR-B

NPR-C

GMPc

Endocitosis

Degradación en lisosomas

Efectos biológicos