Høy vitamin B12

- en oversikt, noen eksempler og diagnostisk tankegang

Mette Brokner Lege i spesialisering

Sentrallaboratoriet Sykehuset i Vestfold

Vårmøte Juni 2015

Rekvirering av B12

• B12 bestilles stort sett pga mistanke om B12-mangel eller som en screening hos pasienter med diffuse symptomer for å utelukke en mangel

• Vanligere med høye B12-svar enn lave

• Rekvirentene ønsker hjelp til tolkning av høye B12-verdier

– De mangler guidelines til oppfølging av høyt prøvesvar.

Bindingsproteiner

• Haptokorrin: – Transporterer 80%-94% av sirkulerende B12

– Sannsynligvis primært en lagringsform

– Produseres i hovedsak av myeloide celler

• Transkobalamin: – Transporterer 6%-20% av sirkulerende B12

– Leverer B12 til cellene. Aktivt B12

– Produseres primært i hepatocyttene

• Mangel på haptokorrin gir ingen metabolsk B12-mangel

• Mangel på transkobalamin gir alvorlig B12-mangel

Holohaptokorrin

Aktivt B12

Bindingsproteiner

• Analyse total vitamin B12 måler haptokorrinbundet B12 og transkobalaminbundet B12

• Analyse av aktivt vitamin B12 måler transkobalaminbundet B12

Arendt, J.F. and E. Nexo, Unexpected high plasma cobalamin : proposal for a

diagnostic strategy. Clin Chem Lab Med, 2013. 51(3): p. 489-96.

Aktivt

B12

(total B12)

Høy B12 verdi

• Mekanismer:

– B12-behandling/kosttilskudd

– Frigivelse av B12 fra et indre reservoar (levercelleskade)

– Økt produksjon av bindingsproteiner (neoplasmer, inflammasjon)

– Nedsatt clearance (leversvikt, nyresvikt, makromolekyler)

Sykdommer assosiert med høy B12

• Hematologiske og lymfatiske tilstander:

– Myeloproliferative sykdommer (haptokorrinøkning)

• Kronisk myelogen leukemi

• Polycytemia vera

• Hypereosinofilt syndrom

• Akutt myelogen leukemi

– Akutt promyelocytt leukemi

• Myelofibrose

• Kronisk myelomonocytt leukemi

– Lymfoproliferative sykdommer (Transkobalamin- eller haptokorrinøkning)

• Myelomatose

• Lymfom

Sykdommer assosiert med høy B12

• Annen malignitet – lever

– pankreas

– ventrikkel

– nyre

– lunge

– colorectal

– urinblære

– mammae

– prostata

(Arendt, J.F., et al., Elevated plasma vitamin B12 levels as a marker for cancer: a population-

based cohort study. Journal of the National Cancer Institute, 2013. 105(23): p. 1799-805.)

Sykdommer assosiert med høy B12

• Leversykdom – Alkoholisk leversykdom

– Akutt hepatitt

– Cirrhose

– Hepatocellulært carcinom

– Metastatisk leversykdom

• Nyresvikt

• Infeksjoner

• Autoimmun eller inflammatorisk sykdom

Tilstander assosiert med høy B12

• Makromolekyler – Haptokorrin eller transkobalamin bundet til immunglobuliner

– Jeffery et al. undersøkte 431 prøver med forhøyet B12 (median 922 pmol/L, range 665–84 460 pmol/L)

– Brukte PEG-felling for å felle ut IgG, IgA og IgM. Målte B12 i supernatanten

– Konklusjon: Fant at minst 8% inneholdt B12-immunglobulinkomplekser (Verdien sank med over 50% etter utfelling).

(Jeffery, J., et al., An IgG complexed form of vitamin B12 is a common cause of

elevated serum concentrations. Clin Biochem, 2010. 43(1-2): p. 82-8.)

Høy B12 utelukker ikke en mangel!

Produksjonsstatistikk 2014 SiV

• Total-B12: Ref.område (voksne): 150-565 pmol/L

– Totalt 42 723 analyser hos voksne

– 1,7% under nedre referansegrense

– 12% over øvre referansegrense

• Aktivt vitamin B12: Ref.område (voksne): 32-207 pmol/L

– Totalt 13 119 analyser hos voksne

Produksjonsstatistikk 2014 SiV

3 553

3 000

36

22

Prøver fra voksne der både total vitamin B12 og aktivt vitamin B12 var

analysert

Pasienter med en prøve der total B12 ≥ 1000 pmol/L og samtidig aktivt

B12 i eller under referanseområdet (32-207 pmol/L)

Unike pasienter

Ikke opplysninger om B12-substitusjon i journal

Pasienter med B12 ≥ 1000 pmol/L, n=22

• Cancer: 9

• Utredning cancer: 1

• Myeloproliferativ sykdom: 3

• Bakteriell infeksjonssykdom: 5

• Alkoholoverforbruk: 2

• Nyresykdom: 1

• Ingen plausibel årsak: 1

• 50% var registrert som døde i april 2015

Pasienteksempler

Tre pasienter hadde total B12 ≥ 1000 pmol/L og

samtidig aktivt B12 < nedre referansegrense (32

pmol/L):

• Aktivt B12 = 12 pmol/L og total B12 = 1282 pmol/L:

– adenokarsinom i intrahepatisk gallegang med utbredte metastaser (død)

• Aktivt B12 = 24 pmol/L og total B12 = 1282 pmol/L:

– kronisk myeloproliferativ sykdom. Fikk B12 behandling med god effekt på polynevropatisymptomer

• Aktivt B12 = 10 pmol/L og total B12 = 2869 pmol/L:

– 87 år gammel mann med metastaserende prostatacancer (død)

Pasienteksempel; prostatacancer

Pasienteksempel; prostatacancer

Økende MCH fra 30 til 33 i tillegg til Hb-fall fra 12,4 til 9,8 i perioden 24.03.2014 til 03.12.14 s-Metylmalonsyre: 0,24 µmol/L (0,10-0,36)

Oppfølging av B12 ≥ 1000 pmol/L

• Klinisk mistanke om funksjonell mangel? (aktivt B12, evt.

MMA/homocystein)

• Ikke kjent cancer, lever- eller nyresykdom

– Anamnese (kosttilskudd? alkohol?) og grundig klinisk undersøkelse

– Analyser:

• utvidet hematologistatus

• CRP

• leverprøver

• kreatinin

• Hvis verken prøver/klinikk tyder på noen av de vanligste årsaker til høy kobalamin:

– Vurder PEG-felling!

• Vurder utvidet malignitetsutredning

– UL abdomen, rtg.thorax, PSA, hemofec, CT…

Arendt, J.F. and E. Nexo, Unexpected high plasma cobalamin : proposal for a diagnostic strategy. Clin Chem Lab Med, 2013. 51(3): p. 489-96.

Andres, E., et al., The pathophysiology of elevated vitamin B12 in clinical practice. Qjm, 2013. 106(6): p. 505-15.

Takk for oppmerksomheten!

Referanser

• 1. Andres, E., et al., The pathophysiology of elevated vitamin B12 in clinical practice.

Qjm, 2013. 106(6): p. 505-15.

• 2. Arendt, J.F. and E. Nexo, Cobalamin related parameters and disease patterns in patients with increased serum cobalamin levels. PLoS ONE [Electronic Resource], 2012. 7(9): p. e45979.

• 3. Arendt, J.F. and E. Nexo, Unexpected high plasma cobalamin : proposal for a diagnostic strategy. Clin Chem Lab Med, 2013. 51(3): p. 489-96.

• 4. Arendt, J.F., et al., Elevated plasma vitamin B12 levels as a marker for cancer: a population-based cohort study. Journal of the National Cancer Institute, 2013. 105(23): p. 1799-805.

• 5. Bowen, R.A., et al., Markedly increased vitamin B12 concentrations attributable to IgG-IgM-vitamin B12 immune complexes. Clinical Chemistry, 2006. 52(11): p. 2107-14.

• 6. Bowen, R.A., et al., Elevated vitamin B12 levels in autoimmune lymphoproliferative syndrome attributable to elevated haptocorrin in lymphocytes. Clinical Biochemistry, 2012. 45(6): p. 490-2.

• 7. Brah, S., et al., Characteristics of patients admitted to internal medicine departments with high serum cobalamin levels: results from a prospective cohort study. European Journal of Internal Medicine, 2014. 25(5): p. e57-8.

• 8. Carmel, R., et al., High serum cobalamin levels in the clinical setting--clinical associations and holo-transcobalamin changes. Clinical & Laboratory Haematology, 2001. 23(6): p. 365-71.

• 9. Chaabouni, K., et al., Markedly increased vitamin B12 concentration due to immunological interference. Annales de Biologie Clinique, 2014. 72(1): p. 129-30.

• 10. Collin, S.M., et al., Circulating folate, vitamin B12, homocysteine, vitamin B12 transport proteins, and risk of prostate cancer: a case-control study, systematic review, and meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2010. 19(6): p. 1632-42.

• 11. Collin, S.M., Folate and B12 in prostate cancer. Advances in Clinical Chemistry, 2013. 60: p. 1-63.

Referanser

• 12. Corcoran, T.B., et al., Inflammation, vitamin deficiencies and organ failure in critically ill patients. Anaesth Intensive Care, 2009. 37(5): p. 740-7.

• 13. Ermens, A.A., L.T. Vlasveld, and J. Lindemans, Significance of elevated cobalamin (vitamin B12) levels in blood. Clinical Biochemistry, 2003. 36(8): p. 585-90.

• 14. Geissbuhler, P., B. Mermillod, and C.H. Rapin, Elevated serum vitamin B12 levels associated with CRP as a predictive factor of mortality in palliative care cancer patients: a prospective study over five years. J Pain Symptom Manage, 2000. 20(2): p. 93-103.

• 15. Gherasim, C., M. Lofgren, and R. Banerjee, Navigating the B(12) road: assimilation, delivery, and disorders of cobalamin. Journal of Biological Chemistry, 2013. 288(19): p. 13186-93.

• 16. Gimsing, P. and E. Nexo, Cobalamin-binding capacity of haptocorrin and transcobalamin: age-correlated reference intervals and values from patients. Clin Chem, 1989. 35(7): p. 1447-51.

• 17. Jeffery, J., et al., An IgG complexed form of vitamin B12 is a common cause of elevated serum concentrations. Clin Biochem, 2010. 43(1-2): p. 82-8.

• 18. Kalyoncu, U., et al., Increased serum vitamin B12 levels are associated with adult-onset Still's disease with reactive macrophage activation syndrome. Joint, Bone, Spine: Revue du Rhumatisme, 2010. 77(2): p. 131-4.

• 19. McMahon, G.M., et al., The association between vitamin B12, albuminuria and reduced kidney function: an observational cohort study. BMC Nephrol, 2015. 16: p. 7.

• 20. Mohammadi, M., et al., Is a high serum vitamin B12 level associated with an increased mortality in critically ill surgical patients? Anaesth Intensive Care, 2015. 43(1): p. 129-30.

• 21. Morkbak, A.L., S.S. Poulsen, and E. Nexo, Haptocorrin in humans. Clin Chem Lab Med, 2007. 45(12): p. 1751-9.

• 22. Neale, G., B12 binding proteins. Gut, 1990. 31(1): p. 59-63.

• 23. Remacha, A.F., et al., Immune complexes and persistent high levels of serum vitamin B12. Int J Lab Hematol, 2013.

Referanser

• 24. Ryg, J., M. Nybo, and J. Hallas, Cancer incidence in persons with elevated cobalamin levels. European Journal of Clinical Investigation, 2013. 43(6): p. 557-61.

• 25. Sviri, S., et al., Increased Vitamin B12 levels are associated with mortality in critically ill medical patients. Clin Nutr, 2012. 31(1): p. 53-9.

• 26. Vlasveld, L.T., et al., High measured cobalamin (vitamin B12) concentration attributable to an analytical problem in testing serum from a patient with pernicious anemia.[Erratum appears in Clin Chem. 2006 Feb;52(2):342]. Clinical Chemistry, 2006. 52(1): p. 157-8; discussion 158-9.

• 27. Simonsen, K., et al., Vitamin B(1)(2) and its binding proteins in hepatocellular carcinoma and chronic liver diseases. Scand J Gastroenterol, 2014. 49(9): p. 1096-102.