HTP Medicine

Medicine. 2013;11(44):2625-33 2625

Hipertensin arterial pulmonarC. Ferrera e I. VilacostaInstituto Cardiovascular. Hospital Clnico San Carlos. Madrid. Espaa.

ResumenLa hipertensin pulmonar es una entidad clnica y hemodinmica que aparece como resultado o complicacin de muchos procesos patolgicos. La clasificacin actual distingue cinco grupos con un perfil clnico, fisiopatolgico y pronstico diferente. Los sntomas propios de la hipertensin pul-monar son, en su mayor parte, inespecficos, y el diagnstico preciso requiere de un abordaje glo-bal basado en una historia clnica y exploracin fsica minuciosas, unido a la realizacin de las pruebas complementarias adecuadas. La hipertensin pulmonar es una entidad compleja y progre-siva cuyo tratamiento requiere de un diagnstico etiolgico preciso y una correcta estratificacin pronstica. La estrategia teraputica se basa en una aproximacin integral que combina una serie de medidas generales con la administracin gradual de agentes vasodilatadores encaminados a la mejora de los sntomas, la situacin funcional y el pronstico de la enfermedad.

AbstractPulmonary hypertension

Pulmonary hypertension is a clinical and hemodynamic entity which may appear as a result or complication of many other diseases. Current classification distinguishes five groups with a different physiopathology, clinical and prognostic profile. Most of the symptoms of pulmonary hypertension are nonspecific, and a precise diagnosis requires a global approach based on a thorough medical history, physical examination and proper complementary test. A precise etiologic diagnosis and prognostic stratification are required for appropriate treatment of this complex disease. Therapeutic strategy combines a series of general measures with gradual administration of vasodilator agents designed to achieve improvement of symptoms, functional class and prognosis of the disease.

Palabras Clave:

- Hipertensin pulmonar

- Diagnstico

- Cateterismo derecho

- Tratamiento

- Inhibidores de la fosfodiesterasa

- Antagonistas del receptor de endotelina

Keywords:

- Pulmonary hypertension

- Diagnosis

- Right catheterization

- Treatment

- Phosphodiesterase inhibitors

- Endotelin-receptor antagonist

ACTUALIZACIN

Concepto

La hipertensin pulmonar (HP) es una entidad fisiopatolgi-ca y hemodinmica que aparece como resultado o como complicacin de mltiples procesos patolgicos. En la actua-lidad la HP se define en base a los hallazgos del cateterismo derecho (CD) como una presin arterial pulmonar (PAP) media mayor o igual a 25 mm Hg1. Actualmente no existe consenso en cuanto a la definicin de HP con el ejercicio, puesto que se ha comprobado que el punto de corte de 30 mm Hg durante el esfuerzo puede observarse en individuos sanos2. El diagnstico preciso de las causas y mecanismos

subyacentes es de gran importancia, pues el tratamiento de la HP depender en gran medida de su etiologa.

Epidemiologa

En la actualidad, la HP es una enfermedad poco frecuente. En Espaa la prevalencia de HP se estima en 19,2 casos por milln de habitantes, mientras que la prevalencia del grupo 1 (hipertensin arterial pulmonar [HAP]) se sita en 3,2 casos por milln de habitantes. La incidencia de nuevos casos de HP es de 4,6 por milln de habitantes segn los datos recien-

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ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

tes del Registro Espaol de Hipertensin Arterial Pulmonar (REHAP)3.

Segn los datos del registro REHAP, el retraso desde el inicio de los sntomas hasta el diagnstico en la actualidad es de 2,2 aos, mientras que en los pacientes diagnosticados con anterioridad al ao 2007 era de 3,7 aos. La mayora de los pacientes presentan sntomas graves en el momento del diag-nstico, de manera que un 69% de los pacientes se encuen-tran en clase funcional (CF) III o IV3.

De los casos de HP relacionados con enfermedades del tejido conectivo (ETC), la esclerosis sistmica fue la causa ms frecuente (61%), mientras que en aquellos asociados con cardiopatas congnitas, los defectos congnitos simples fue-ron los hallados con ms frecuencia. La incidencia de HP relacionada con otras patologas vara en gran medida entre los diferentes registros, probablemente por las diferencias en el diseo y los subgrupos incluidos en cada uno de ellos.

La supervivencia al ao y a los cinco aos de los pacientes con HP en Espaa es del 87 y 65% respectivamente, similar a la observada en otros registros nacionales4.

Etiopatogenia

Los hallazgos anatomopatolgicos propios de cada uno de los grupos de la HP sern distintos en funcin de la etiologa responsable5 al igual que los procesos fisiopatolgicos impli-cados en la gnesis de la HP.

Grupo 1

Se caracteriza por la afectacin de las pequeas arterias dis-tales, mientras que las venas se encuentran tpicamente res-petadas. La pared de las arterias se encuentra degenerada, con hipertrofia de la capa media, engrosamiento y fibrosis de la ntima, con cambios inflamatorios a nivel de la adventicia. Los mecanismos fisiopatolgicos subyacentes no se conocen con exactitud. Los cambios en las paredes de las arterias, la disregulacin del tono vasomotor con aumento de la vasoconstriccin, la inflamacin y la trombosis parecen estar implicados en el aumento de las resistencias vasculares pul-monares (RVP). El aumento de la sntesis de sustancias vaso-constrictoras como tromboxano A2 y endotelina-1, unido al dficit de xido ntrico y prostaciclinas resultado de la dis-funcin endotelial, favorecen el incremento del tono vaso-motor y el remodelado de las paredes arteriales. Se han en-contrado tambin niveles aumentados de otros agentes vasoconstrictores como la serotonina y estimulantes de la angiognesis como el factor de crecimiento endotelial vascu-lar y angiopoyetina-16.

La prevalencia de la HP heredable se estima en torno al 6% de todos los casos de HP7. Sin embargo, la proporcin de pacientes con HP idioptica portadores de mutaciones genticas asociadas a HP podra ascender al 25%8. La HP heredable parece seguir un patrn de herencia autosmica dominante, con penetrancia incompleta sobre la cual pueden intervenir ciertos factores ambientales que modulen la ex-presin de los distintos genes implicados, y se caracteriza por

el fenmeno de anticipacin gentica; es decir, las generacio-nes posteriores padecen la enfermedad en una forma ms precoz y grave. Hasta la fecha se han identificado tres genes de asociacin demostrada con la aparicin de HP: BMPR2 (gen del receptor tipo II de la protena morfogentica sea), ALK1 (cinasa similar al receptor de activina 1) y 5HTT (en-doglina asociada a la telangiectasia hemorrgica familiar y el gen del transportador de serotonina).

El receptor BMPR2 pertenece a la superfamilia de los receptores del TGF- y est implicado en las vas de seali-zacin que regulan los procesos de proliferacin celular, mi-gracin, diferenciacin y apoptosis. En la circulacin pulmo-nar podra estar implicado en la inhibicin de la proliferacin celular a nivel del msculo liso vascular. Se han descrito nu-merosas mutaciones asociadas al gen BMPR2, que conducen al acortamiento precoz de la protena y una reduccin de los efectos antiproliferativos sobre la vasculatura pulmonar9. Las mutaciones de este gen estn presentes en el 70% de los ca-sos de HP familiar y tambin en el 20, 18 y 6% de los casos de HP idioptica, asociada a anorexgenos y cardiopatas congnitas, respectivamente8. El gen ALK1 codifica una pro-tena de la superfamilia de receptores del TGF- y se asocia con formas de HP ms severas y ms precoces10, as como a la aparicin de telangiectasia hemorrgica familiar.

Grupo 2

La sobrecarga de presin transmitida de forma retrgrada desde las venas pulmonares tiene como resultado un engro-samiento y dilatacin de las venas y capilares pulmonares que se acompaa de edema intersticial y hemorragias alveolares. Con el tiempo, puede observarse adems hipertrofia y fibro-sis de la pared de las pequeas arterias pulmonares. Existen muchas causas de aumento de la presin venosa pulmonar (valvulopatas, disfuncin ventricular izquierda, shunts, etc.). El gradiente transpulmonar, definido como la diferencia en-tre la PAP media y la presin capilar pulmonar (PCP), se mantiene dentro del rango normal, al igual que la RVP. Sin embargo, en determinadas circunstancias existe un aumento desproporcionado de la PAP con respecto a la PCP. Este aumento es el resultado del remodelado reactivo en la pared de las arterias pulmonares y el aumento del tono vasomotor.

Grupo 3

La destruccin del lecho vascular asociada a la desestructu-racin del parnquima pulmonar secundaria a la enfermedad pulmonar subyacente se une a la vasoconstriccin e hipertro-fia de las paredes vasculares estimulada por la hipoxia. El estrs mecnico, la prdida capilar y la inflamacin contribu-yen al desarrollo de HP en este grupo de pacientes.

Grupo 4

El hallazgo anatomopatolgico caracterstico de este grupo es la presencia de trombos organizados estrechamente adheri-

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HIPERTEnSIn ARTERIAL PuLMonAR

dos a la capa media de las arterias elsticas y reemplazando a la capa ntima, pudiendo llegar a ocluirlas por completo11. Las zonas con ausencia de trombo pueden presentar cambios si-milares a los observados en el grupo 1. La obstruccin mec-nica mantenida es el principal mecanismo de aparicin de HP en la embolia de pulmn crnica (EPC). La presencia de trombofilias, alteraciones endoteliales y la hiperreactividad plaquetaria pueden contribuir al desarrollo de esta entidad.

Clasificacin

Existen diversas clasificaciones para la HP, segn aspectos clnicos, hemodinmicos y etiolgicos. La clasificacin clni-ca ms actual12, recogida en las guas de prctica clnica1, se propuso en el ao 2008 durante el World Symposium on Pul-monary Hypertension como correccin de la clasificacin an-terior de 2003. un aspecto a tener en cuenta es que en deter-minados sujetos es posible encontrar la coexistencia de varias etiologas causantes de la HP, lo que subraya la necesidad de una aproximacin diagnstica global de los pacientes que a menudo requiere la colaboracin de diferentes especialida-des mdicas. En la tabla 1 se muestra la clasificacin de la HP segn parmetros clnicos y hemodinmicos.

La HP pre y postcapilar se diferencia por la afectacin o no de las RVP, que se encuentran habitualmente respetadas en la HP postcapilar. Sin embargo, el aumento crnico de la presin en las venas pulmonares favorece la vasoconstriccin arterial y el remodelado de la pared de las arterias elsticas, con el consecuente aumento de las RVP y del gradiente transpulmonar (GTP). La HP de estos pacientes con cardio-patas o valvulopatas avanzadas se caracteriza por un aumen-to desproporcionado de la presin pulmonar en relacin con la enfermedad de base1. La HP mixta o reactiva puede calificarse como vasorreactiva cuando el tratamiento con diurticos y vasodilatadores consigue reducir las cifras de PCP, RVP, GTP o fija en caso de que el tratamiento sea incapaz de normalizar o reducir estos parmetros.

Manifestaciones clnicas

Los sntomas de la HP son en su mayor parte inespecficos e incluyen la disnea, astenia, cansancio, angina, sncope, ede-mas o distensin abdominal. De ellos, el sntoma clave en la HP es la disnea de esfuerzo progresiva1. A medida que la HP progresa y se mantiene la elevada postcarga en el corazn derecho, el ventrculo derecho (VD) desarrolla mecanismos de adaptacin mediante hipertrofia de su pared y finalmente dilatacin de la cavidad. Cuando fracasa el VD aparecen los sntomas de angina o el sncope de esfuerzo por incapacidad para adaptar el gasto cardiaco al ejercicio, as como los signos de congestin sistmica (hepatomegalia, distensin abdomi-nal, edemas). La aparicin de sntomas en reposo traduce un estadio avanzado de la enfermedad. En la exploracin fsica, los signos propios de la HP apuntan a sobrecarga de las ca-vidades cardiacas derechas. As, puede observarse un compo-nente pulmonar del segundo tono acentuado, soplo pansist-lico de insuficiencia tricspide o un soplo diastlico de

insuficiencia pulmonar, ingurgitacin yugular, hepatomega-lia, ascitis y edemas perifricos. La auscultacin pulmonar puede resultar caractersticamente normal, salvo en aquellos casos en los que la HP se asocia a patologas con afectacin del parnquima pulmonar. Acompaando a los sntomas pro-pios de la HP y sobrecarga derecha pueden aparecer snto-mas/signos propios de la etiologa responsable de la HP que orientarn el proceso diagnstico y ayudarn a una adecuada clasificacin.

TABLA 1Clasificacin hemodinmica, etiolgica y clnica de la hipertensin pulmonar

Clasificacin hemodinmica12

Hipertensin pulmonar

PAP media > 25 mm Hg

Precapilar (grupos 1,3,4 OMS)

PCP < 15 mm Hg

RVP > 3 UW

GTP > 12-15 mm Hg

Postcapilar (grupo 2 OMS)

PCP >15 mm Hg

RVP < 3 UW

GTP < 12 mm Hg

Mixta o reactiva

PCP > 15 mm Hg

RVP > 3 UW

GTP > 12-15 mm Hg

Clasificacin clnica (OMS)13

Hipertensin arterial pulmonar

Idioptica

Heredable

Asociada a BMPR2

Asociada a ALK, endoglina

Sustrato gentico no conocido

Relacionada con txicos

Asociado a otras etiologas

Enfermedades del tejido conectivo

VIH

Cardiopatas congnitas

Hipertensin portal

Esquistosomiasis

Anemia hemoltica crnica

Hipertensin pulmonar neonatal persistente

Secundaria a enfermedad cardiaca (izquierda): disfuncin sistlica, diastlica, valvulopatas

Asociada a patologa pulmonar o hipoxia

EPOC

Enfermedades intersticiales

SAOS y otras alteraciones respiratorias del sueo

Exposicin crnica a grandes alturas

Anomalas pulmonares del desarrollo

Hipoventilacin alveolar

Embolia crnica de pulmn

De etiologa desconocida o multifactorial

Relacionada con alteraciones hematolgicas: mieloproliferativas, esplenectoma

Afectacin sistmica: histiocitosis, linfangioleiomiomatosis

Alteraciones metablicas: enfermedades por depsito, enfermedad de Gaucher, enfermedades tiroideas

Otras: fibrosis mediastnica, insuficiencia renal crnica

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crnica; GTP: gradiente transpulmonar; OMS: Organizacin Mundial de la Salud; PAP: presin arterial pulmonar; PCP: presin capilar pulmonar; RVP: resistencias vasculares pulmonares; SAOS: sndrome de apnea/hipopnea del sueo; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

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Diagnstico. Criterios de sospecha

El diagnstico de HP requiere un alto ndice de sospecha y se basa fundamentalmente en la clnica, la exploracin fsica, la presencia de factores de riesgo y los hallazgos de las prue-bas complementarias simples, como el electrocardiograma (ECG) o la radiografa (Rx) de trax que nos orientarn en el proceso hacia el diagnstico definitivo. Conviene recordar en este punto que la HP en sus estadios iniciales transcurre de manera asintomtica o con sntomas leves, lo que implica en la mayora de los casos un retraso en el diagnstico3. La aparicin de sntomas traduce un estadio avanzado de la en-fermedad con peor pronstico y respuesta al tratamiento. Adems, la aparicin de HP como complicacin de otras pa-tologas (enfermedad cardiaca izquierda, enfermedad pulmo-nar) empeora considerablemente el pronstico de las mismas. El diagnstico definitivo de HP requiere de la realizacin de un CD que permita medir con exactitud la PAP, PCP y el clculo de la RVP, sin embargo la realizacin de diferentes pruebas complementarias puede aportar datos que ayuden a esclarecer el diagnstico y determinar la etiologa.

Electrocardiograma

En las fases iniciales puede ser rigurosamente normal, mien-tras que en el momento del diagnstico muestra alteraciones en la mayora de los casos. La presencia de signos de sobre-carga de VD (hipertrofia, eje derecho) y crecimiento de au-

rcula derecha (AD) en el ECG apoya el diagnstico de HP (fig. 1). En estadios avanzados de la enfermedad pueden apa-recer taquicardias supraventriculares (fibrilacin o flutter au-ricular). Aunque est indicada su realizacin, su sensibilidad (55%) y especificidad (70%) son bajas y por tanto no se re-comienda como prueba de deteccin aislada1.

Radiografa de trax

Al igual que en el caso del ECG, puede ser normal en los estadios tempranos de la HP, sin embargo en el momento del diagnstico es anormal en el 90% de los casos1. Los posibles hallazgos incluyen dilatacin de las cavidades derechas (AD y VD) y de la arteria pulmonar, as como prdida de la trama vascular perifrica. La Rx de trax tambin puede mostrar alteraciones propias de la etiologa subyacente como hiper-insuflacin en pacientes con enfermedad pulmonar obstruc-tiva crnica (EPoC), patrn de fibrosis intersticial o signos de congestin venocapilar en casos de insuficiencia cardiaca izquierda.

Ecocardiograma transtorcico

Est indicada su realizacin en todos los casos en los que exista sospecha de HP. El ETT permite estimar la PAP sis-tlica a travs del flujo de insuficiencia tricspide mediante la ecuacin de Bernouilli simplificada (4 veces la velocidad mxima de la regurgitacin2 ms presin de la AD) en ausen-

cia de estenosis pulmonar signifi-cativa. La presin de la AD se estima en base a la dilatacin y la presencia/ausencia de colapso ins-piratorio de la vena cava inferior (5-20 mm Hg). En caso de dificul-tad en la obtencin de un flujo ade-cuado de insuficiencia tricspide est indicado el empleo de contras-te ecocardiogrfico para potenciar la seal Doppler13. La estimacin por Doppler de una PAP sistlica de 50 mm Hg (velocidad mayor de 3,4 m/s) es altamente sugestiva de HP (fig. 1), mientras el diagnstico es muy poco probable con una PAP sistlica estimada igual o menor de 36 mm Hg (velocidad igual o me-nor de 2,8 ms) en ausencia de otros signos. El diagnstico es incierto en los casos con gradiente estima-do de 37-50 mm Hg y requiere de estudios adicionales para su confir-macin. El ETT tambin permite estimar la PAP diastlica mediante el flujo de insuficiencia pulmonar (midiendo el gradiente telediastli-co pulmonar-VD ms presin de la AD) con adecuada correlacin con

Fig. 1. A. Electrocardiograma con signos de sobrecarga de cavidades derechas en un paciente sin bloqueo de rama derecha previo. B. Ecocardiograma transtorcico plano apical de cuatro cmaras en el que se observa una importante dilatiacin de cavidades derechas (aurcula y ventrculo) en respuesta a una sobrecarga de presin. C. Registro Doppler continuo a travs de la vlvula tricspide que muestra un flujo de regurgitacin tricuspdea que permite estimar una presin sistlica del ventrculo derecho. D. Imagen axial de tomografa computadorizada en la que se observa una di-latacin importante del tronco de la arteria pulmonar y sus ramas principales en relacin con sobrecarga de presin.

A

B D

C

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el CD1, y la PAP media mediante la frmula PAP media = 79 (0,45 + TAAP) donde TAAP es el tiempo de aceleracin del flujo pulmonar. El ETT proporciona signos indirectos que apoyan la sospecha de HP significativa, como la dilatacin de cavidades derechas (AD, VD, vena cava inferior) (fig. 1), el aplanamiento o la inversin del septo hacia el ventrculo iz-quierdo y el acortamiento del TAAP (medido con Doppler pulsado a nivel de la vlvula pulmonar menor de 80 ms).

El ETT permite obtener datos adicionales que ayudan a determinar el diagnstico causal y estudiar la presencia de shunts intracardiacos, cardiopatas congnitas, valvulopatas o disfuncin ventricular izquierda. Por todo ello, el ETT cons-tituye una herramienta diagnstica esencial en la HP, tanto como prueba de deteccin en pacientes de alto riesgo como en el seguimiento y monitorizacin de la respuesta al trata-miento1. Pese a la buena correlacin de las medidas Doppler del ETT con las medidas invasivas, las estimaciones ecocar-diogrficas de la PAP sistlica pueden ser imprecisas y mos-trar variaciones de 10 mm Hg con respecto a los valores del CD14. Se requiere, por tanto, de la realizacin de CD para confirmar los hallazgos del ETT.

Pruebas de funcin respiratoria

Aportan parmetros que permiten identificar y caracterizar la presencia de patologas que afectan al parnquima pulmo-nar. Es posible observar una disminucin de la capacidad de difusin del Co (DLCo) y de los volmenes pulmonares.

Gammagrafa de ventilacin-perfusin

En la actualidad contina siendo la herramienta de eleccin para la deteccin en caso de sospecha de EPoC. Permite descartar EPC con una sensibilidad y especificidad del 90-100% y 94-100%, respectivamente15.

Tomografa computadorizada con contraste (angio-TAC) y de alta resolucin

Indicada en caso de alta sospecha de EPC en la gammagrafa. Permite observar con claridad la obstruccin de las pequeas arterias y ayuda a determinar la susceptibilidad del trata-miento quirrgico en la EPC1. Es posible observar adems signos indirectos de HP como la dilatacin de la arteria pul-monar y sus ramas principales (fig. 1).

La TC de alta resolucin proporciona una imagen deta-llada del parnquima pulmonar que puede ser de gran utili-dad ante la sospecha de enfermedad pulmonar venooclusiva, hemangiomatosis capilar pulmonar, enfermedades pulmona-res intersticiales o EPoC1.

Resonancia magntica

La resonancia magntica (RM) es superior al ETT en el es-tudio de la estructura y funcin del VD. La RM permite ob-

tener medidas precisas del volumen, masa y funcin ventri-cular derecha, as como un adecuado estudio hemodinmico, incluyendo volumen sistlico, gasto cardiaco y cuantificacin exacta de los shunts intracardiacos16. La RM proporciona in-formacin pronstica y puede ser de utilidad en el segui-miento de los pacientes con HP. La dilatacin progresiva del VD con aumento del volumen telediastlico se asocia a una mayor disfuncin del VD y confiere un peor pronstico16.

Cateterismo derecho y test de vasorreactividad

El CD contina siendo el patrn oro en el diagnstico de la HP. Aunque invasiva, se trata de una prueba segura con un porcentaje muy bajo de complicaciones cuando se realiza en centros con experiencia (mortalidad 0,055%)17. Est indica-do en todos los casos para confirmar el diagnstico, y permi-te adems evaluar la gravedad del deterioro hemodinmico y la vasorreactividad de la circulacin pulmonar. Mediante CD podemos obtener mediciones precisas de las presiones en VD, AD y arteria pulmonar (sistlica, diastlica, media). Pos-teriormente, avanzando el catter de Swan Ganz con el ba-ln inflado hasta las arterias de pequeo calibre podemos obtener la presin de enclavamiento pulmonar o PCP que nos permitir establecer el diagnstico diferencial entre HP precapilar (PCP igual o menor de 15 mm Hg) HP postcapi-lar (PCP mayor de 15 mm Hg). Este ltimo paso debe reali-zarse al final de la espiracin, pues la influencia de las presio-nes intratorcicas en las presiones intracardiacas esta prxima a cero al final de la espiracin, y es por ello el momento ms adecuado para la medicin de la PCP18. Mediante la tcnica de termodilucin o la frmula de Fick tambin puede calcu-larse el gasto cardiaco. La obtencin de muestras para medir la saturacin de oxgeno en vena cava superior, arteria pul-monar y circulacin arterial perifrica sern necesarias para el clculo de la RVP.

El diagnstico diferencial de la HP en los pacientes con insuficiencia cardiaca y funcin sistlica conservada puede resultar realmente difcil. En estos pacientes la PCP puede encontrarse dentro de lmites normales y ser necesaria la realizacin de un cateterismo izquierdo para medir directa-mente la presin telediastlica del ventrculo izquierdo. La realizacin de CD con sobrecarga de volumen o ejercicio que muestre un aumento desproporcionado de la PCP puede ser de utilidad para desenmascarar estos casos, sin embargo su validez en este contexto est an por confirmar11. El catete-rismo con sobrecarga de volumen es ms sencillo y consiste en perfundir 1.000 ml de suero fisiolgico en 20 minutos, realizando mediciones cada 250 ml. La sobrecarga se detiene cuando la PCP supera los 18 mm Hg y/o aparecen sntomas.

En el caso de la HAP, est indicada la realizacin del test de vasorrectividad pulmonar en el momento del diagnstico, con objeto de identificar aquellos pacientes subsidiarios de un tratamiento crnico con antagonistas del calcio (Ca-anta-gonistas)19. En la actualidad, el agente ms utilizado es el xido ntrico. Se define como respuesta aguda positiva una reduccin de la PAP media igual o mayor de 10 mm Hg para alcanzar un valor absoluto de PAP media igual o menor de 40 mm Hg, sin modificaciones significativas del gasto car-

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diaco. Aproximadamente la mitad de los pacientes respon-dedores mantendrn una respuesta adecuada al tratamien- to a largo plazo con dosis altas de Ca-antagonistas19, y en estos casos puede estar indicado el tratamiento en monoterapia. La realizacin del test de vasorreactividad no se recomienda de forma rutinaria en los pacientes con HP del grupo 2, 3, 4 y 51.

Ecocardiograma de ejercicio

La realizacin de un ETT de ejercicio se ha propuesto como posible alternativa para el diagnstico de HP en pacientes de alto riesgo. Sin embargo, en la actualidad no se recomienda su uso como herramienta de deteccin a falta de una estan-darizacin de la tcnica y validacin de sus resultados1.

Estrategias teraputicas

El tratamiento de los pacientes con HP requiere de un diag-nstico etiolgico preciso y una correcta estratificacin de la gravedad de la enfermedad. Sern necesarias una serie de recomendaciones y medidas generales, as como diversos tra-tamientos de soporte, adems del tratamiento especfico. Por tanto, se requiere un amplio conocimiento de esta entidad y de los tratamientos y medidas que han demostrado un bene-ficio neto en el control de los sntomas y la mejora del pro-nstico.

Recomendaciones generales

El ejercicio fsico aerbico de leve intensidad parece mejorar la capacidad de ejercicio medida por el test de los 6 minutos, as como la CF y la calidad de vida20. Por ello, se recomienda a los pacientes con HAP estable la realizacin de actividad fsica de leve-moderada intensidad. Por el contrario, no se recomienda la realizacin de ejercicio fsico intenso anaer-bico o actividades isomtricas, pues pueden degenerar en sncope de esfuerzo. Debe prestarse atencin al control die-ttico y limitar la ingesta de sodio. Se recomienza una canti-dad diaria mxima de 2,4 g/da o algo menor dependiendo de los sntomas y la funcin del VD. El embarazo est contrain-dicado en las pacientes con HAP1. Este se asocia con una mortalidad del 30-40% en los pacientes con HAP21. Debe tenerse en cuenta que el tratamiento con bosentn puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales, y en general se recomienda el uso de dos mtodos anticonceptivos. En caso de embarazo debe informarse a las pacientes acerca del alto riesgo y se aconseja en general la interrupcin prematu-ra del mismo. Si se toma la decisin de continuar con el em-barazo, este debe manejarse con estrecha colaboracin entre los especialistas, controles rigurosos y planificacin adecuada del parto. Se recomienda la vacunacin peridica frente a la gripe y la neumona en los pacientes con HAP11. no existen recomendaciones formales con respecto a los desplazamien-tos y viajes. La administracin de oxgeno a bajo flujo se aconseja a los pacientes en CF III-IV.

Tratamiento de soporte

Se aconseja mantener un nivel de saturacin de oxgeno por encima del 90% tanto en reposo como durante la deambula-cin. El tratamiento con soporte de oxgeno se utiliza a menudo en los pacientes con HP del grupo 3 y puede estar indicado en los pacientes con HAP. La hipoxia favorece la vaso-constriccin arterial pulmonar y aumenta las resistencias pe-rifricas; sin embargo, no existen hasta la fecha estudios que demuestren beneficio a largo plazo del tratamiento con ox-geno en los pacientes con HAP. La anticoagulacin oral de forma crnica ha demostrado un beneficio neto sobre la su-pervivencia en estudios pequeos sobre pacientes con HP idioptica heredable y relacionada con anorexgenos, en los que se recomienda su uso en ausencia de contraindicacin para mantener un InR entre 2-322. A medida que la enferme-dad progresa, la mayora de los pacientes desarrollan una disfuncin ventricular derecha e insuficiencia cardiaca, en esta situacin est indicado el tratamiento con diurticos de asa para corregir la sobrecarga de volumen. Digoxina, por su parte, puede ser de utilidad en el control de arritmias supra-ventriculares, aunque no est demostrado el beneficio del tratamiento crnico.

Tratamiento especfico

El primer escaln teraputico en la HAP pasa por conocer el resultado del test de vasorreactividad, pues el grupo de pa-cientes respondedores puede beneficiarse del tratamiento a largo plazo con Ca-antagonistas. Por otro lado, aunque la fi-siopatologa de la HAP no es an del todo conocida, parece existir un disbalance entre los niveles de sustancias vasodila-tadoras (xido ntrico y prostaciclinas) y vasoconstrictoras (endotelina) a nivel de la circulacin pulmonar, las terapias actuales tienen sus dianas en la restauracin del equilibrio de estos factores. En la tabla 2 se muestran las indicaciones y cualidades de los diferentes frmacos disponibles actualmen-te para el tratamiento de la HAP.

CalcioantagonistasFueron los primeros frmacos empleados en el tratamiento de la HP. En la actualidad, los pacientes con respuesta positiva en el test de vasodilatacin son subsidiarios de iniciar tratamiento con Ca-antagonistas. nifedipino de liberacin retardada, am-lodipino y diltiazem estn indicados en el tratamiento de la HAP en pacientes respondedores. Se desaconseja el uso de verapamilo por su potencial efecto inotropo negativo19. Debe monitorizarse la respuesta al tratamiento cada 3-4 meses. En los casos en los que no se observe una respuesta adecuada, definida como mejora hemodinmica significativa y mante-nimiento de CF I-II, se recomienda ampliar el tratamiento con otros frmacos.

Anlogos de prostaciclinasExisten actualmente tres frmacos de este grupo aprobados para su uso en la prctica clnica: epoprostenol, treprostinil e iloprost. Actan sobre el receptor endotelial de la prosta-

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ciclina I e inducen vasodilatacin. Sus efectos adversos son comunes e incluyen cefalea, rubefaccin, dolor mandibular, dolor en muslos y diarrea.

Epoprostenol. Se administra por va intravenosa en infusin continua mediante un catter tunelizado dada su escasa vida media (3-5 minutos). Las principales complicaciones asocia-das con su tratamiento estn relacionadas con el cuidado y conservacin del catter (infeccin, disfuncin). El trata-miento con epoprostenol ha demostrado mejora significati-va de los parmetros hemodinmicos y el test de los 6 minu-tos, as como de la calidad de vida, y es el nico anlogo que ha demostrado beneficio neto de la supervivencia23. El trata-miento se inicia en dosis de 1-2 ng/kg/minuto con aumento progresivo hasta alcanzar dosis ptimas (20-40 ng/kg/minu-to segn el paciente) o aparicin de reacciones adversas. La interrupcin brusca del tratamiento puede desencadenar un intenso efecto rebote.

Treprostinil. Tiene una vida media mayor (4-5 horas) y pue-de administrarse por va intravenosa, subcutnea e inhalada. Su administracin tanto en forma subcutnea como intrave-nosa ha demostrado mejora de los sntomas, de los parmetros hemodinmicos y de la capacidad funcional24,25. La administracin subcutnea puede realizarse a travs de catter o

bomba de infusin. Por va subcutnea se inicia a 1-2 ng/kg/minuto hasta la aparicin de efectos adversos (dolor local, cefalea, rubefaccin). La dosis ptima individual vara de 20 a 80 ng/kg/minuto. La dosis por va intravenosa es de dos a tres veces superior. Por va inhalada se administra 4 veces al da y ha demostrado una mejora de la capacidad funcional mantenida a largo plazo en pacientes tratados con bosentn o sildenafilo26. Recientemente se ha evaluado su eficacia en el tratamiento por va oral con resultados prometedores27.

Iloprost. Anlogo de prostaciclina disponible para su uso por va intravenosa, oral e inhalada. Su administracin por va inhalada ha demostrado una mejora significativa de los sntomas, la capacidad funcional y la disminucin de la RVP en pacientes con HAP y EPoC28. Se administra en dosis de 30 g/da repartidos en 6-8 tomas. Tambin se evalu su efi-cacia como tratamiento adyuvante en pacientes tratados con bosentn con mejora de la capacidad funcional29. Su admi-nistracin por va oral no ha sido an probada para su uso en HAP.

Inhibidores de la fosfodiesterasaEl xido ntrico liberado en el endotelio vascular ejerce un importante efecto vasodilatador mediado por la produccin de GMPc. Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (sildenafi-

TABLA 2Frmacos utilizados en el tratamiento de la hipertensin arterial pulmonar

Grupo farmacolgico Frmaco

Dosis/ va de administracin Efectos adversos Indicacin

Nivel de evidencia/ grado de recomendacin Comentario

Prostanoides Epoprostenol Inicio

1-2 ng/kg/min en infusin continua IV

Asociados al catter (infecciones, disfuncin)

Cefalea, rubefaccin, nuseas, diarrea, dolor de mandbula

CF-III

CF-IV

I-A

I-A

Aumento de la supervivecia

Efecto rebote (interrupcin brusca)

Treprostinil Inicio a 1,25-2,5 ng/kg/min infusin SC

Asociados al catter (infecciones, disfuncin)

Cefalea, rubefaccin, nuseas, diarrea, dolor de mandbula

CF-III

CF-IV

I-B

IIa-C

En estudio por va oral con buenos resultados

Dosis IV 4 veces superior a SCInicio a 1-2 ng/kg/min infusin IV

CF-III

CF-IV

IIa-C

IIa-C

Inhalada 4-aplicaciones/da CF-III

CF-IV

I-B

IIa-C

Iloprost Inhalada 6-9 aplicaciones/da (30 g/da)

Rubefaccin, dolor mandibular, cefalea

CF-III

CF-IV

I-A

IIa-C

Por va IV probado en pequeos estudios con buenos resultados

Via oral an pendiente de evaluacin

Inhibidores de la fosfodiesterasa

Sildenafilo 20 mg 3 veces/da

Oral

Cefalea, rubefaccin epistaxis CF-II

CF-III

CF-IV

I-A

I-A

IIa-C

A largo plazo beneficio en dosis superiores

Uso simultneo con nitratos contraindicado

Tadalafilo 40 mg/da

Dosis nica

Oral

Cefalea, rubefaccin epistaxis CF-II

CF-III

CF-IV

I-B

I-B

IIa-C

Uso simultneo con nitratos contraindicado

Antagonistas del receptor de endotelina

Bosentan Inicio 62,5 mg/2 veces/da

Objetivo

125 mg/2 veces/da

Oral

Edemas, anemia, cefalea, mareo CF-II

CF-III

CF-IV

I-A

I-A

IIa-C

Control de funcin heptica

Ambrisentan 5-10 mg/da

Dosis nica

Oral

Edemas, congestin nasal, sinusitis

CF-II

CF-III

CF-IV

I-A

I-A

IIa-C

Menos interacciones

Menos efectos adversos

Antagonistas del calcio

Nifedipino 120-240 mg/da Hipotensin, edemas, taquicardia refleja (nifedipino), bloqueo AV (diltiazem)

CF-II

CF-III

I-C

I-C

Slo en pacientes con respuesta vasodilatadora positiva

Amlodipino 20 mg/da

Diltiazem 240-720 mg/da

AV: auriculoventricular; CF: clase funcional; SC: subcutneo; IV: intravenoso.

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lo, tadalafilo) disminuyen la degradacin de GMPc poten-ciando el efecto vasodilatador del xido ntrico. Sus principa-les efectos adversos se derivan de su accin vasodilatadora e incluyen cefalea, rubefaccin y epistaxis.

Sildenafilo. Inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 5 por va oral. Su administracin en dosis de 20 mg tres veces al da ha demostrado una mejora sintomtica y de la capacidad funcional, sin embargo los beneficios a largo plazo solo se han demostrado con dosis superiores (80 mg tres veces al da). En la prctica clnica es frecuente la necesidad de titular las dosis hasta alcanzar dosis de 80 mg 3 veces al da30. La interrupcin brusca del tratamiento puede asociarse con de-terioro significativo de la CF y est contraindicado su uso concomitante con nitratos por el alto riesgo de hipotensin grave1.

Tadalafilo. Su principal ventaja es su administracin en do-sis nica diaria. Aprobado para su uso en dosis de 40 mg/da, mejora la capacidad funcional y prolonga el tiempo de esta-bilidad clnica31.

Antagonistas del receptor de la endotelinaLa endotelina-1, a travs de sus receptores ETA (msculo liso) y ETB (endotelio), ejerce su accin vasoconstrictora y estimula la proliferacin celular. La estimulacin del recep-tor ETB parece tener un efecto contrario vasodilatador.

Bosentn. Inhibidor de los receptores ETA y ETB aprobado para el tratamiento de los pacientes con HAP en CF II y los casos de HP asociados a cardiopatas congnitas y en situa-cin de Eisenmenger1,32,33. El tratamiento se debe iniciar con dosis de 62,5 mg 2 veces al da y doblar la dosis a las 4 sema-nas hasta alcanzar la dosis objetivo de 125 mg 2 veces la da1. Su eficacia en la mejora de los parmetros hemodinmicos y ecocardiogrficos, al igual que sobre los sntomas y la capa-cidad funcional, ha sido probada en varios ensayos clni-cos32,33. Durante el tratamiento con bosentn deben monito-rizarse los parmetros de funcin heptica mensualmente. Pueden detectarse aumentos reversibles en los niveles de transaminasas en el 10-12% de los pacientes. Debe vigilarse adems la aparicin de edemas o anemia13,32,33.

Ambrisentn. Inhibidor selectivo del receptor ETA de ad-ministracin oral indicado en el tratamiento de los pacientes en CF II-III1,34. Administrado en dosis 5-10 mg en monodo-sis ha demostrado un beneficio sostenido en la mejora de los sntomas y la CF, as como un retraso significativo de la fase de empeoramiento clnico34. Con respecto a bosentn, ofrece la ventaja de presentar menores interacciones farmacolgicas y menores efectos adversos a nivel heptico.

Otros tratamientos no farmacolgicos

Septostoma auricular con balnEl fundamento para el empleo de esta tcnica se basa en el hecho de que los pacientes en situacin de Eisenmenger y aquellos con HAP idioptica con foramen oval permeable

presentaban una supervivencia mayor. El objetivo es crear un shunt derecha-izquierda que permita descomprimir las cavi-dades derechas y aumentar la precarga ventricular izquier-da35. Puede considerarse como terapia puente al trasplante o tratamiento paliativo en pacientes en CF IV refractarios al tratamiento mdico1.

TrasplanteLa HP es una enfermedad que, a pesar de los avances en el tratamiento mdico, se asocia con un mal pronstico. En un 10-25% de los pacientes la enfermedad avanza hacia estadios terminales. En el tratamiento de la HP se han realizado tan-to el trasplante cardiopulmonar como bipulmonar. Conviene individualizar cada caso, aunque en la mayora de las situa-ciones se realiza un trasplante cardiopulmonar. La supervi-vencia a los 5 aos es del 45-50%36.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa

1. Gali N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pul-monary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), en-dorsed by the International Society of Heart and Lung Transplanta-tion (ISHLT). Eur Heart J. 2009;30:2493-537.

2. Kovacs G, Berghold A, Scheidl S, olschewski H. Pulmonary arterial pres-sure during rest and exercise in healthy subjects: a systematic review. Eur Respir J. 2009;34:888-94.

3. Escribano-Subias P, Blanco I, Lpez-Meseguer M, Lpez-Guarch CJ, Roman A, Morales P, et al. Survival in pulmonary hyper-tension in Spain: insights from the Spanish registry. Eur Resp J. 2012;40:596-603.

4. Humbert M, Sitbon o, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V, et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:1023-30.

5. Tuder RM, Abman SH, Braun T, Capron F, Stevens T, Thistlethwaite PA, et al. Development and pathology of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009; 54:S3-9.

6. Farber HW, Loscalzo J. Pulmonary arterial hypertension. N Eng J Med. 2004;351:1655-65.

7. Badesch DB, Raskob GE, Elliott CG, Krichman AM, Farber HW, Frost AE, et al. Pulmonary arterial hypertension: baseline characteristics from the REVEAL Registry. Chest. 2010;137:376-87.

8. Thomson JR, Machado RD, Pauciulo MW, Morgan nV, Humbert M, Elliott GC, et al. Sporadic primary pulmonary hypertension is associated with germline mutations of the gene encoding BMPR-II, a receptor member of the TGF-beta family. J Med Genet. 2000;37:741-5.

9. Machado RD, Eickelberg o, Elliott CG, Geraci MW, Hanaoka M, Loyd JE, et al. Genetics and genomics of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009;54Suppl:S32-42.

10. Girerd B, Montani D, Coulet F, Sztrymf B, Yaici A, Jas X, et al. Clinical outcomes of pulmonary arterial hypertension in patients carrying an ACVRL1 (ALK1) mutation. J Resp Crit Care Med. 2010;181:851-61.

11. Fedullo PF, Auger WR, Kerr KM, Rubin LJ. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. n Eng J Med. 2001;345:1465-72.

12. Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, Channick Rn, Delcroix M, Denton CP, et al. updated clinical classification of pulmonary hyperten-sion. J Am Coll Cardiol. 2009;54:S43-54.

02 ACT 2 (2625-2633).indd 2632 05/11/13 07:19

Medicine. 2013;11(44):2625-33 2633


13. Tanabe K, Asanuma T, Yoshitomi H, Kobayashi K, nakamura K, okada S, et al. Doppler estimation of pulmonary artery end-diastolic pressure using con-trast enhancement of pulmonary regurgitant signals. Am J Cardiol. 1996;78: 1145-8.

14. Farber HW, Foreman AJ, Miller DP, McGoon MD. REVEAL Registry: corre-lation of right heart catheterization and echocardiography in patients with pulmonary arterial hypertension. Congest Heart Fail. 2011;17:56-64.

15. Tunariu n, Gibbs SJ, Win Z, Gin-Sing W, Graham A, Gishen P, et al. Venti-lation-perfusion scintigraphy is more sensitive than multidetector CTPA in detecting chronic thromboembolic pulmonary disease as a treatable cause of pulmonary hypertension. J nucl Med. 2007;48:680-4.

16. Torbicki A. Cardiac magnetic resonance in pulmonary arterial hypertension: a step in the right direction. Eur Heart J. 2007;28:1187-9.

17. Hoeper MM, Lee SH, Voswinckel R, Palazzini M, Jais X, Marinelli A, et al. Complications of right heart catheterization procedures in patients with pul-monary hypertension in experienced centers. J Am Coll Cardiol. 2006;48:2546-52.

18. Halpern SD, Taichman DB. Misclassification of pulmonary hypertension due to reliance on pulmonary capillary wedge pressure rather than left ventricular end-diastolic pressure. Chest. 2009;136:37-43.

19. Sitbon o, Humbert M, Jas X, Ioos V, Hamid AM, Provencher S, et al. Long-term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2005;111:3105-11.

20. Mereles D, Ehlken n, Kreuscher S, Ghofrani S, Hoeper MM, Halank M, et al. Exercise and respiratory training improve exercise capacity and quality of life in patients with severe chronic pulmonary hypertension. Circulation. 2006;114:1482-9.

21. Bdard E, Dimopoulos K, Gatzoulis MA. Has there been any progress made on pregnancy outcomes among women with pulmonary arterial hypertension? Eur Heart J. 2009;30:256-65.

22. Frank H, Mlczoch J, Huber K, Schuster E, Gurtner HP, Kneussl M. The effect of anticoagulant therapy in primary and anorectic drug-induced pulmonary hypertension. Chest. 1997;112:714-21.

23. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, McGoon MD, Rich S, Badesch DB, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med. 1996;334:296-301.

24. Lang I, Gmez-Snchez M, Kneussl M, naeije R, Escribano P, Skoro-Sajer n, et al. Efficacy of long-term subcutaneous treprostinil sodium therapy in pul-monary hypertension. Chest. 2006;129:1636-43.

25. Hiremath J, Thanikachalam S, Parikh K, Shanmugasundaram S, Bangera S, Shapiro L, et al. Exercise improvement and plasma biomarker changes with intravenous treprostinil therapy for pulmonary arterial hypertension: a place-bo-controlled trial. J Heart Lung Transplant. 2010;29:137-49.

26. Benza RL, Seeger W, McLaughlin VV, Channick Rn, Voswinckel R, Tap-son VF, et al. Long-term effects of inhaled treprostinil in patients with pulmonary arterial hypertension: the Treprostinil Sodium Inhalation used in the Management of Pulmonary Arterial Hypertension (TRIuM-PH) study open-label extension. J Heart Lung Transplant. 2011;30: 1327-33.

27. Jing ZC, Parikh K, Pulido T, Jerjes-Snchez C, White RJ, Allen R, et al. Efficacy and safety of oral treprostinil monotherapy for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a randomized, controlled trial. Circula-tion. 2013;127:624-33.

28. Olschewski H, Simonneau G, Gali N, Higenbottam T, Naeije R, Rubin LJ, et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med. 2002;347:322-9.

29. McLaughlin VV, oudiz RJ, Frost A, Tapson VF, Murali S, Channick Rn, et al. Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174: 1257-63.

30. Rubin LJ, Badesch DB, Fleming TR, Gali N, Simonneau G, Ghofrani HA, et al. Long-term treatment with sildenafil citrate in pulmonary arterial hypertension: the SUPER-2 study. Chest. 2011; 140:1274-83.

31. Gali n, Brundage BH, Ghofrani HA, oudiz RJ, Simonneau G, Safdar Z, et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2009;119:2894-903.

32. Gali n, Beghetti M, Gatzoulis MA, Granton J, Berger RM, Lauer A, et al. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicen-ter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Circulation. 2006;114:48-54.

33. Gali n, Rubin Lj, Hoeper M, Jansa P, Al-Hiti H, Meyer G, et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hy-pertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2008;371:2093-100.

34. oudiz RJ, Gali n, olschewski H, Torres F, Frost A, Ghofrani HA, et al. Long-term ambrisentan therapy for the treatment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009;54:1971-81.

35. Kurzyna M, Dabrowski M, Bielecki D, Fijalkowska A, Pruszczyk P, opolski G, et al. Atrial septostomy in treatment of end-stage right heart failure in patients with pulmonary hypertension. Chest. 2007;131: 977-83.

36. Trulock EP, Edwards LB, Taylor Do, Boucek MM, Keck BM, Hertz MI, et al. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplan-tation: twenty-third official adult lung and heart-lung transplantation report-2006. J Heart Lung Transplant. 2006;25:880-92.

02 ACT 2 (2625-2633).indd 2633 05/11/13 07:19

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