Rīga, 2017

Specialitāte – infektoloģija

HIV ASOCIĒTĀS TUBERKULOZES IMUNOĢENĒTISKIE ASPEKTI

Inga Ažiņa

Promocijas darba kopsavilkums medicīnas doktora zinātniskā grāda iegūšanai

Promocijas darbs izstrādāts Rīgas Austrumu klīniskās universitātes slimnīcas stacionārā “Latvijas Infektoloģijas centrs”.

Darba zinātniskie vadītāji: Dr. med. profesore Baiba Rozentāle, Rīgas Stradiņa universitāte, LatvijaDr. med. profesors, LZA īstenais loceklis Aivars Lejnieks, Rīgas Stradiņa universitāte, Latvija

Oficiālie recenzenti: Dr. med. profesore Juta Kroiča, Rīgas Stradiņa universitāte, LatvijaDr. habil. med. profesore Aija Žileviča, Latvijas UniversitāteDr. habil. med. profesors Arvydas Ambrozaitis, Viļņas Universitāte, Lietuva

Promocijas darba aizstāvēšana notiks 2017. gada 30. augustā plkst. 15.00 Rīgas Stradiņa universitātes Medicīnas promocijas padomes atklātā sēdē Rīgā, Dzirciema ielā 16, Hipokrāta auditorijā.

Ar promocijas darbu var iepazīties RSU bibliotēkā un RSU tīmekļa vietnē: www.rsu.lv.

Promocijas padomes sekretāre: Dr. med. profesore Juta Kroiča

3

SATURS

IEVADS …………………………………………………………………... 5

Darba mērķis …………………………………………..................... 7

Darba uzdevumi …………………………………………………… 7

Darba novitāte ……………………………………………………... 7

Darba praktiskais nozīmīgums un rekomendācijas ……………….. 8

Darba struktūra ……………………………………………………. 8

1. MATERIĀLS UN METODES .…………………………………….. 9

1.1. Pētījuma paraugkopa .…………………………………………. 9

1.2. Metodes .………………………………………………………. 12

1.2.1. HLA II klases gēnu alēļu noteikšana ………………... 12

1.2.2. Citokīnu līmeņu noteikšana …………………………. 12

1.2.3. CD4+ šūnu skaita noteikšana .……………………….. 13

1.2.4. Vīrusa slodzes noteikšana …………………………… 13

1.2.5. Datu statistiskā analīze ………………………………. 13

2. REZULTĀTI UN DISKUSIJA ........................................................... 15

2.1. HLA II klases gēnu polimorfisma analīze ……………………. 15

2.2. Vīrusa slodzes un imunoloģisko rādītāju salīdzinājums

HIV-1/TB un HIV-1 grupās .…………………………………..

18

2.3. Ģenētisko faktoru, vīrusa slodzes un imunoloģisko rādītāju

ieguldījums HIV asociētās tuberkulozes attīstībā ..……………

20

2.4. Faktoru savstarpējā saistība HIV-1/TB un HIV-1 apvienotajā

grupā ..………………………………………………………….

21

2.5. Faktoru savstarpējā saistība HIV-1/TB grupā ………………… 22

2.6. Vīrusa slodzes un imunoloģisko rādītāju salīdzinājums

pacientiem ar HIV-1 infekciju un tuberkulozi atkarībā no

slimības iznākuma ...................…………………………….......

25

3. SECINĀJUMI ..................................………………………………… 27

PUBLIKĀCIJAS UN ZIŅOJUMI PAR PĒTĪJUMA TĒMU ...……….. 29

IZMANTOTĀ LITERATŪRA ...………………………………………... 37

4

DARBĀ LIETOTIE SAĪSINĀJUMI

AIDS iegūtais imūndeficīta sindroms (angļu val. – Acquired Immune

Deficiency Syndrome)

ART antiretrovirālā terapija (angļu val. – Antiretroviral Therapy)

CD4+ T līdzētājšūna

CD8+ T galētājšūna

ELISA imūnfermentatīvā analīze (angļu val. – Enzyme-linked

Immunosorbent Assay)

HIV cilvēka imūndeficīta vīruss (angļu val. – Human

Immunodeficiency Virus)

HIV-1/TB HIV-1 infekcija ar tuberkulozes koinfekciju

HIV RNS vīrusa slodze

HLA cilvēka leikocītu antigēns (angļu val. – Human Leukocyte

Antigen)

IFN-γ interferons-γ

IL-1β interleikīns 1-β

IL-10 interleikīns 10

IL-18 interleikīns 18

IRIS imūnās rekonstitūcijas iekaisuma sindroms (angļu val. –

Immune Reconstruction Inflammatory Syndrome)

MHC galvenais audu saderības komplekss (angļu val. – Major

Histocompatibility Complex)

NK šūnas dabīgās galētājšūnas

PĶR polimerāzes ķēdes reakcija (angļu. val. – Polymerase Chain

Reaction, PCR)

Th0 T līdzētājšūna, kura nav kontaktējusi ar antigēnu (angļu val. –

naive T cell)

Th1 1. tipa T līdzētājšūna

Th2 2. tipa T līdzētājšūna

5

IEVADS

HIV asociētā tuberkuloze ir viena no biežākām oportūnistiskām

infekcijām, kura skar katru trešo pacientu ar HIV-1 infekciju (WHO, 2015).

HIV-1 vīrusa ietekmē notiek ne tikai T līdzētājšūnu jeb CD4+ T limfocītu

bojājums, bet arī visu imūnās sistēmas elementu izsīkums, citokīnu profila

dezorganizācija un imūndeficīta attīstība (Arnold et al., 2015). Uz tā fona

vairakkārt pieaug risks attīstīties akūtai tuberkulozes infekcijai (Kaplan et al.,

2009), kura pastiprina HIV-1 vīrusa replikāciju, saīsinot pacienta dzīvildzi

(Kwan and Ernst, 2011; Lai et al., 2013). Latvijā līdz ar HIV-1 infekcijas

gadījumu skaita pieaugumu palielinājās arī HIV asociētas tuberkulozes

gadījumu skaits (Latvijas veselības un veselības aprūpes rādītāju datubāze,

2014). Par būtisku problēmu ir atzīta novēlota HIV asociētās tuberkulozes

diagnostika, jo imūndeficīta stāvoklī mikobaktēriju infekcijai zūd tipiskie

klīniskie un rentgenoloģiskie simptomi (Dierberg and Chaisson, 2013).

HIV asociētās tuberkulozes attīstību ietekmē vairāki faktori. No vienas

puses, tuberkulozes attīstības risks pacientiem ar HIV-1 infekciju ir saistīts ar

imūnās reakcijas deficītu, kas izpaužas CD4+ šūnu skaita samazinājumā

(Mendonca et al., 2007; Arnold et al., 2015). Samazināts CD4+ šūnu skaits

dezorganizē granulomu, kas var atrasties plaušās vēl ilgi pirms vīrusa

iekļūšanas organismā (Burman and Jones, 2003; Sharma et al., 2005). Turklāt

zems CD4+ šūnu skaits nevar nodrošināt pietiekamu Th1 citokīnu produkciju,

nepieciešamu makrofāgu aktivācijai un mikobaktēriju eliminācijai

(Geldmacher et al., 2008; Kalsdorf et al., 2009). Tomēr pretēji citām

oportūnistiskām infekcijām, kuras HIV-1 infekcijas laikā attīstās, kad CD4+ T

limfocītu skaits ir zem 200 šūnām/µl, tuberkuloze var pievienoties arī

gadījumos, kad CD4+ T limfocītu skaits ir virs 500 šūnām/µl, respektīvi, vēl

pirms pārejas AIDS stadijā (Sonnenberg et al., 2005; Lawn et al., 2009).

6

Jānorāda, ka labvēlīgi apstākļi mikobaktēriju infekcijas attīstībai rodas arī

sakarā ar pastiprinātu Th2 citokīnu izdali (Chinen and Shearer, 2002; Kalsdorf

et al., 2009; Kanwar et al., 2010).

No otras puses, HIV asociētās tuberkulozes pievienošanās ir atkarīga arī

no pacienta ģenētiskajiem faktoriem, tādiem kā galvenā audu saderības

kompleksa (MHC) gēniem. Pētījumi parāda, ka tuberkulozes pievienošanās risks

pacientiem ar HIV-1 infekciju ir saistīts ar HLA II klases gēnu uzbūves

variantiem (Teran-Escandon et al., 1999; Louie et al., 2004; Selvaraj et al.,

2006; Figueiredo et al., 2008; Saikia et al., 2015; Volikova, 2015). Galvenais

skaidrojums ģenētiskās predispozīcijas ietekmei infekciju slimību attīstībā ir

saistīts ar HLA II klases gēnu funkciju, jo gēni atbild par antigēna prezentācijas

procesu CD4+ T limfocītiem, tādējādi ietekmējot imūnās reakcijas efektivitāti

(Male et al., 2006). Tomēr iepriekšējos pētījumos par HLA II klases gēnu nozīmi

HIV asociētās tuberkulozes attīstībā ir maz parādīta HLA II klases gēnu

asociācija ar cilvēka imunoloģiskās reakcijas rādītājiem, piemēram, ar CD4+ T

limfocītu šūnu skaitu un citokīnu līmeni.

Vēl viens faktors, kas jāņem vērā, izvērtējot tuberkulozes pievienošanās

risku, ir vīrusa slodzes rādītājs (HIV RNS). Ir zināms, ka HIV RNS rādītāji ir

atšķirīgi sievietēm un vīriešiem līdzīgās HIV-1 infekcijas stadijās (Gandhi et al.,

2002). Pētījumos ir parādīts, ka vīrusa slodze ir galvenais faktors, no kura

atkarīgs CD4+ šūnu skaits un HIV-1 infekcijas progress (Katzenshtein et al.,

1996; Mellors et al., 1997). Savukārt Benjamin et al. (2013) pētījumā ir izdarīts

secinājums, ka pacientiem ar HIV asociēto tuberkulozi augsta vīrusa slodze var

būt konstatēta neatkarīgi no CD4+ šūnu skaita. Tas nozīmē, ka HIV asociētās

tuberkulozes gadījumā vīrusa slodzei var nebūt prognostiska nozīme

(Benjamin et al., 2013).

Iepriekš aprakstītais parāda, ka tuberkulozes attīstību HIV-1 infekcijas

laikā var ietekmēt vairāki faktori: CD4+ šūnu skaits, vīrusa slodze, HLA II

klases gēni, citokīnu profils. Tomēr nav skaidrs, kāds ir minēto faktoru

7

pienesums, kas varētu izskaidrot tuberkulozes pievienošanos HIV-1 infekcijas

gadījumā.

Darba mērķis ir izpētīt HLA II klases gēnu alēļu saistību ar imunoloģiskā

statusa rādītājiem un vīrusa slodzi pacientiem ar HIV asociēto tuberkulozi

Latvijā.

Darba uzdevumi:

1. Noteikt HLA II klases DRB1*, DQA1* un DQB1* gēnu protektīvās un

riska alēles, kas ietekmē tuberkulozes attīstību HIV-1 infekcijas gadījumā.

2. Novērtēt vīrusa slodzes un imunoloģisko rādītāju atšķirības starp

pacientiem ar HIV-1 infekciju ar un bez tuberkulozes.

3. Izvērtēt protektīvo un riska alēļu ietekmes mehānismus imūnajā atbildē

HIV asociētās tuberkulozes gadījumā.

4. Novērtēt HIV asociētās tuberkulozes norises rādītāju atkarību no pacienta

imunoģenētiskajiem parametriem.

Darba novitāte

Ņemot vērā HLA II klases gēnu polimorfismu un alēļu specifiskumu, ar

kuru tiek asociēta uzņēmība pret infekcijas slimībām dažādās populācijās

un etniskās grupās, promocijas darbā tika identificētas HLA II klases gēnu

alēles, kas ietekmē tuberkulozes attīstības risku pacientiem ar

HIV-1 infekciju Latvijā.

Parādīti konkrēti imūnie mehānismi, kuri izskaidro HLA II klases gēnu

ietekmi uz HIV asociētās tuberkulozes attīstību, atklājot savstarpēju

saistību starp gēnu alēlēm un CD4+ T limfocītu skaitu.

8

Parādīta HLA II klases gēnu saistība ar IL-10 līmeni, kā arī ar laika

intervālu līdz tuberkulozes infekcijas manifestācijai, kas apstiprina

ģenētisko faktoru nozīmi tuberkulozes attīstībā pacientiem ar HIV-1

infekciju.

Darba praktiskais nozīmīgums un rekomendācijas

Promocijas darbā ir identificētas piecas protektīvās un četras riska

alēles, kas ietekmē tuberkulozes attīstību HIV-1 infekcijas gadījumā.

Identificētās alēles var rekomendēt tuberkulozes riska novērtēšanai pacientiem

ar HIV-1 infekciju jebkurā no HIV-1 infekcijas stadijām Latvijas populācijā.

Savukārt, ņemot vērā latento HIV-1 infekcijas gaitu un tās diagnosticēšanu

vēlīnās slimības fāzēs, HLA II klases gēnu profila tipēšanu un novērtēšanu var

rekomendēt uzreiz pēc HIV-1 infekcijas apstiprināšanas.

Lai mazinātu potenciālu tuberkulozes attīstību, pacientiem ar riska

alēlēm var rekomendēt uzsākt profilaktisko ārstēšanu ar Isoniasidum pēc

aktīvas tuberkulozes izslēgšanas neatkarīgi no imunoloģiskiem rādītājiem.

Pamatojoties uz citokīnu līmeņu rezultātiem, kas iegūti HIV asociētās

tuberkulozes paraugkopā, papildus CD4+

šūnu skaita izvērtēšanai pacienta

nāves riska prognozei var rekomendēt izvērtēt IL-18 līmeni.

Darba struktūra

Promocijas darbs ir uzrakstīts latviešu valodā. Tam ir astoņas sadaļas:

ievads, literatūras apskats, materiāls un metodes, rezultāti, diskusija,

secinājumi, izmantotā literatūra un pielikumi. Literatūras apskatā ir aprakstīts

imūnās sistēmas bojājuma mehānismi HIV-1 infekcijas un tuberkulozes

infekcijas laikā, kā arī ģenētisko faktoru loma abu infekciju attīstībā, kas

9

pamato HIV asociētās tuberkulozes imunoģenetiskās izpētes virzienu.

Promocijas darbā tika izmantoti 178 literatūras avoti. Tajā ir 15 attēli un 9

tabulas.

10

1. MATERIĀLS UN METODES

1.1. Pētījuma paraugkopa

Pētījums norisinājās Rīgas Austrumu klīniskās universitātes slimnīcas

stacionārā “Latvijas Infektoloģijas centrs” laika periodā no 2012. gada līdz

2016. gadam. Tas tika realizēts, pamatojoties uz Rīgas Stradiņa universitātes

Ētikas komitejas atļauju (lēmuma pieņemšanas datums – 27.09.2012.).

Kritēriji iekļaušanai pētījumā bija šādi:

vecums virs 18 gadiem,

apstiprināta HIV-1 infekcija kopā ar apstiprinātu tuberkulozes

infekciju (Mycobacterium tuberculosis),

apstiprināta HIV-1 infekcija bez tuberkulozes koinfekcijas.

Pētījumā netika iekļautas grūtnieces.

HIV-1 infekcijas diagnostika balstījās uz specifisko antivielu un

HIV-1 antigēna atklāšanu 4. paaudzes ELISA metodi, specifisko antivielu pret

HIV-1 un HIV-2 apstiprināšanu ar Immunoblot un Western blot metodēm un

HIV-1 p24 antigēna noteikšanu un apstiprināšanu ar neitralizācijas reakciju.

Apstiprinošai diagnostikai tika izmantota polimerāzes ķēdes reakcijas metode

reālā laika režīmā.

Tuberkulozes infekcijas diagnostikai tika izmantota bioloģiskā materiāla

bakterioloģiskā izmeklēšana. Tā ietvēra acidorezistento baktēriju (ARB)

mikroskopiju, uzsējumu uz cietās un šķidras barotnes, M. tuberculosis

identifikāciju un zāļu jutības noteikšanu. Tuberkulozes nūjiņas diagnostikai tika

izmantota arī reālā laika polimerāzes ķēdes reakcija M. tuberculosis DNS

noteikšanai un jutības izvērtēšana uz Rifampicinum (GeneXpert MTB/RIF).

Paralēli bakterioloģiskai izmeklēšanai pacietiem tika veikta krūškurvja

rentgenogrāfija un datortomogrāfija. Ar aizdomām par ārpusplaušu

11

tuberkulozes infekcijas lokalizāciju tika veikta arī citu orgānu rentgenogrāfija

un datortomogrāfija.

Promocijas darba paraugkopu veidoja 258 cilvēki, kuri atradās Rīgas

Austrumu klīniskās universitātes slimnīcas stacionāra “Latvijas Infektoloģijas

centrs” Ambulatorās nodaļas uzskaitē ar HIV-1 infekcijas diagnozi periodā no

1998. gada līdz 2016. gadam. Pētījuma paraugkopa tika sadalīta divās grupās.

Pirmo pacientu grupu (HIV-1/TB grupa) veidoja 158 cilvēki vecumā no

23 līdz 59 gadiem (vidējais vecums bija 36 gadi ± 7), kuriem kopā ar HIV-1

infekciju tika apstiprināta tuberkulozes diagnoze. No tiem 46 bija sievietes

vecumā no 25 līdz 54 gadiem (vidējais vecums bija 35 gadi ± 7) un 112 vīrieši

vecumā no 23 līdz 59 gadiem (vidējais vecums bija 36 gadi ± 7). Starp sieviešu

un vīriešu vecumu netika novērotas statistiski nozīmīgas atšķirības (t = 1,34;

p = 0,18). Uzsākot dalību pētījumā, HIV-1/TB grupas dalībniekiem tika

konstatēta HIV-1 infekcija C II – C III stadijā atbilstoši HIV-1 klasifikācijai

(Revised Classification System for HIV Infection and Expanded Surveillance

Case Definition for AIDS Among Adolescents and Adults, 1993).

Tuberkuloze pacientiem ar HIV-1 infekciju (HIV-1/TB grupa) tika

diagnosticēta laika periodā no 2012. gada līdz 2016. gadam ar intervālu no

0 līdz 16 gadiem no reģistrācijas HIV-1 pacientu uzskaitē. Vidējais intervāls

kopš pacienta reģistrācijas HIV-1 pacientu uzskaitē līdz tuberkulozes diagnozes

noteikšanai bija 6 gadi ± 5. Četrdesmit astoņiem procentiem pacientu tika

konstatēti augšējo vai apakšējo daivu bojājumi, abu plaušu infiltratīvā

tuberkuloze bez intratorakālo limfmezglu bojājumiem un pleirīta. Plaušu

tuberkuloze ar pleirītu un / vai intratorakālo limfmezglu bojājumu, ārpusplaušu

un ģeneralizētās tuberkulozes formas sastādīja 52% gadījumu.

Visiem HIV-1/TB grupas pacientiem tika nozīmēta antiretrovirālā un

prettuberkulozes terapija, atbilstoši HIV-1 infekcijas diagnostikas, ārstēšanas

un profilakses klīniskajām vadlīnijām (European Guidelines for treatment of

HIV infected adults in Europe, 2015). Ņemot vērā progresīvu HIV-1 infekcijas

12

gaitu, uz 2016. gada 1. janvāri no HIV-1/TB grupas pacientiem bija miruši

21% pacientu (33 cilvēki) tuberkulozes vai citu HIV-1 infekcijas izraisītu

komplikāciju dēļ.

Otro pacientu grupu (HIV-1 grupa) veidoja 100 cilvēki ar HIV-1

infekciju A I – A II stadijā bez tuberkulozes infekcijas vecumā no 18 līdz

48 gadiem (vidējais vecums bija 28 gadi ± 7). No tiem 30% bija sievietes un

70% – vīrieši (1.1. attēls).

1.1. attēls. Pacientu skaits HIV-1/TB un HIV-1 grupā

Visiem pētījuma dalībniekiem tika savāktas venozās asinis, lai noteiktu

CD4+ šūnu skaitu, vīrusa slodzi (HIV RNS) un veiktu imunoģenētisko analīzi,

kas ietvēra HLA II klases gēnu tipēšanu pēc trīs lokusiem (DRB1, DQA1 un

DQB1) un četru citokīnu noteikšanu: interleikīnu 1-β (IL-1β), interleikīnu 10

(IL-10), interleikīnu 18 (IL-18), interferonu-γ (IFN-γ).

HLA II klases gēnu tipēšana un citokīnu noteikšana tika veikta Rīgas

Stradiņa universitātes Klīniskās imunoloģijas un imunoģenētikas starpkatedru

laboratorijā. CD4+ šūnu skaita un vīrusa slodzes noteikšana tika veikta Rīgas

46

30

112

70

0

20

40

60

80

100

120

HIV-1/TB grupa HIV-1 grupa

sievietes vīrieši

13

Austrumu klīniskās universitātes slimnīcas stacionāra “Latvijas Infektoloģijas

centrs” laboratorijā.

1.2. Metodes

1.2.1. HLA II klases gēnu alēļu noteikšana

HLA II klases gēnu alēļu noteikšanai tika izmantoti 5 ml perifēro asiņu

paraugi, kuri tika savākti stobriņos ar antikoagulantu EDTA, sasaldēti −20 °C

temperatūrā un tika glabāti laboratorijā līdz testa veikšanai.

Analīze ietver cilvēka DNS izdalīšanu no asinīm un HLA gēnu tipēšanu

ar zemas izšķiršanas polimerāzes ķēdes reakciju. Hromosomālā DNS tiek

izdalīta no leikocītiem, izmantojot komerciālo QiaGen komplektu DNS

izdalīšanai no asinīm (QIAamp® DNA Blood Kit) atbilstoši ražotāja

apstiprinātai metodikai (QIAamp DNA and Blood MINI Handbook, 2016).

Gēnu tipēšanas metode ietver HLA-DRB1* gēna 13 alēļu, HLA-DQA1* gēna 8

alēļu un HLA-DQB1* 12 alēļu noteikšanu, lietojot sekvences specifiskos

praimerus atbilstoši ražotāja noteiktajai metodikai (DNA-Technology). Gēnu

amplifikācija tiek veikta ar programmētā termociklera (DTLite, DNA-

Technology) palīdzību.

1.2.2. Citokīnu līmeņu noteikšana

Citokīnu noteikšanai tika izmantots izmeklējamā pacienta serums, kas

tika sasaldēts −20 °C temperatūrā un uzglabāts laboratorijā līdz testu veikšanai.

Citokīnu līmenis tika noteikts, izmantojot cietās fāzes imūnfermantatīvo analīzi

(ELISA). Katra citokīna noteikšanai tika izmantoti atsevišķi IFA-BEST (INF-γ,

IL-1β, IL-18 un IL-10) reaģentu komplekti atbilstoši ražotāja metodikai.

14

1.2.3. CD4+ šūnu skaita noteikšana

CD4+ šūnu skaita noteikšanai tika veikta ar CD4 % easy count kit

reaģentu komlektu atbilstoši ražotāja metodikai. Sagatavotie asins paraugi tika

analizēti ar Partec CyFlow palīdzību.

1.2.4. Vīrusa slodzes noteikšana

HIV-1 vīrusa slodzes noteikšanai tika izmantota asins plazma, kas tika

analizēta ar COBAS®

AmpliPrep/ COBAS®

TaqMan HIV-1 Test, version 2.0

palīdzību. HIV-1 RNS izdalīšana no asins parauga tika veikta ar

AmpliPrep/COBAS® TaqMan® Specimen Pre-Extraction Reagent (SPEX) kits

reaģentiem. Vīrusu skaita noteikšana ir automatizēta un notiek, izmantojot

COBAS®

TaqMan®

Analyzer. Vīrusa RNS mērīšanas diapazons ir

20–10 000000 kopiju/ml.

1.2.5. Datu statistiskā analīze

Datu statistiskā analīze tika veikta, pielietojot IBM SPSS programmu

(22. versija) un Microsoft EXCEL 2010 programmu.

Novēroto alēlu biežumu salīdzinājums pētījuma grupās tika veikts ar

Pīrsona hī kvadrāta kritērija palīdzību (angļu. val. – Pearson’s chi-square test).

Gadījumā, ja sagaidāmais biežums vienā no ailēm bija mazāks par pieci,

atšķirību statistiskā nozīmīguma novērtējumam tika pielietots Fišera eksaktais

kritērijs (angļu. val. – Fisher’s exact test). Izredžu attiecības novērtējumam tika

aprēķināta izredžu attiecība (angļu. val. – odds ratio, OR), izmantojot

Kokrana-Mantela-Hencela procedūru (angļu. val. – Cochrane’s and

15

Mantel-Haenszel Statistics). Ja novērotais biežums kaut vienā no ailēm bija

vienāds ar nulli, tika pielietota Haldane korekcija (angļu. val. – Haldane’s

correction) ar 0,5 konstantas vērtību.

Rezultātu sadalījuma atbilstība normālajam sadalījumam tika pārbaudīta

ar Kolmogorova-Smirnova un Šapiro-Vilka (angļu. val. – Shapiro-Wilks) testu

palīdzību. Korelācijas aprēķini tika veikti ar Spīrmena rangu korelācijas

koeficienta (angļu. val. – Spearman rank correlation coefficient) palīdzību.

HIV pacientu ar un bez TB diferenciācijai tika pielietots loģistiskās regresijas

(angļu. val. – logistic regression) modelis.

16

2. REZULTĀTI UN DISKUSIJA

2.1. HLA II klases gēnu polimorfisma analīze

HLA II klases gēnu tipēšanas rezultātā tika identificētas 30 alēles

DRB1*, DQA1* un DQB1* lokusos, pēc kā tika veikti atsevišķo alēļu

sastopamības biežumu salīdzinājumi divās pētījuma grupās (pacienti ar

HIV-1/TB un pacienti ar HIV-1). Analīzes rezultāti atklāj statistiski nozīmīgu

atsevišķo alēļu asociāciju ar tuberkulozes attīstību pacientiem ar HIV-1

infekciju (2.1. tabula).

2.1. tabula

Protektīvo un riska alēļu sadalījums HIV-1/TB (n = 158)

un HIV-1 (n = 100) grupā

Alēles HIV-1/TB

Rel. b.

HIV-1

Rel. b. χ2 p OR OR 95% CI p

HLA-DRB1*01 0,13 0,21 5,69 0,02 0,56 (0,35; 0,91) 0,02

HLA-DQA1*01:01 0,19 0,29 6,96 0,01 0,57 (0,38; 0,87) 0,01

HLA-DQA1*01:02 0,11 0,19 5,77 0,02 0,55 (0,33; 0,90) 0,02

HLA-DQA1*01:03 0,07 0,02 6,88 0,01 3,85 (1,31; 11,29) 0,014

HLA-DQA1*05:01 0,35 0,27 3,91 0,049 1,48 (1,01; 2,19) 0,048

HLA-DQB1*02:01 0,23 0,14 5,67 0,02 1,78 (1,10; 2,87) 0,02

HLA-DQB1*04:01 0,16 0,03 22,11 <0,001 7,16 (2,80; 18,30) <0,001

HLA-DQB1*05:02 0,03 0,09 9,35 0,002 0,30 (0,13; 0,67) 0,004

HLA-DQB1*06:02 0,10 0,24 18,93 <0,001 0,34 (0,21; 0,56) <0,001

Rel. b. – relatīvais biežums. χ2 – hī kvadrāta kritērijs. OR – izredžu attiecība.

CI – ticamības intervāls

Salīdzinājumā starp grupām tika konstatēts, ka pacientiem ar HIV-1

infekciju un tuberkulozi retāk sastop HLA-DRB1*01 alēli,

HLA-DQA1*01:01 alēli, HLA-DQA1*01:02 alēli, HLA-DQB1*05:02 alēli un

17

HLA-DQB1*06:02 alēli nekā pacientiem ar HIV-1 infekciju bez tuberkulozes,

kas norāda uz minēto alēļu protektīvu efektu attiecībā uz tuberkulozes attīstību

HIV-1 infekcijas laikā. Savukārt HLA-DQA1*01:03, HLA-DQA1*05:01,

HLA-DQB1*02:01 un HLA-DQB1*02:01 alēles ir identificētas kā riska

faktori, jo minētās alēles tika konstatētas biežāk pacientiem ar HIV-1 infekciju

un tuberkulozi nekā pacientiem bez tuberkulozes. Pārējām identificētajām

HLA II klases alēlēm netika konstatēta saistība ar predispozīciju vai

neuzņēmību pret tuberkulozi HIV-1 infekcijas laikā.

Sakārtojot protektīvos faktorus pēc novērotajiem attiecību izredžu

efektiem, var izveidot secību ar dilstošu protektīvu efektu: vislielākais

protektīvais efekts ir novērots HLA-DQB1*05:02 alēlei (3,33 reizes zemāks

risks), tad seko HLA-DQB1*06:02 alēle (2,94 reizes zemāks risks), tad

HLA-DQA1*01:02 alēle (1,82 reizes zemāks risks), tad HLA-DRB1*01 alēle

(1,79 reizes zemāks risks) un HLA-DQA1*01:01 alēle (1,75 reizes zemāks

risks) (2.1. attēls).

2.1. attēls. HLA II klases gēnu riska un protektīvo alēļu novērtējums Zilā krāsa norāda protektīvo alēļu un sarkanā krāsa – riska alēļu efektus.

Negatīvie skaitļi simbolizē riska samazināšanos

7.16

3.85

1.78

1.48

-1.75

-1.79

-1.82

-2.94

-3.33

-4 -2 0 2 4 6 8

DQB1*04:01

DQA1*01:03

DQB1*02:01

DQA1*05:01

DQA1*01:01

DRB1*01

DQA1*01:02

DQB1*06:02

DQB1*05:02

Risks

HLA

alē

les

18

Līdzīgi pēc izredžu attiecību efektiem tiek sakārtoti riska faktori.

Visaugstākais risks pievienoties tuberkulozei pacientiem ar HIV-1 infekciju ir

asociēts ar HLA-DQB1*04:01 alēli (7,16 reizes augstāks risks), tad seko

HLA-DQA1*01:03 alēle (3,85 reizes augstāks risks), tad HLA-DQB1*02:01

alēle (1,78 reizes augstāks risks) un HLA-DQA1*05:01 alēle (1,48 reizes

augstāks risks).

Tuberkulozes ģenētiskās predispozīcijas faktoru izvērtējums iepriekš

tika pētīts pacientiem ar HIV-1 infekciju populācijās ar augstu HIV-1 un

tuberkulozes infekciju incidenci Brazīlijas, Meksikas, Zimbabves,

Dienvidindijas un Ziemeļindijas pacientu vidū (Teran-Escandon et al., 1999;

Louie et al., 2004; Figueiredo et al., 2008; Selvaraj et al., 2008; Saikia et al.,

2015), kā arī Latvijai ģeogrāfiski tuvā reģionā – Ukrainā (Volikova, 2015).

Promocijas darbā identificēto alēļu efekti attiecībā uz tuberkulozes attīstības

risku sakrita ar rezultātu, kas iegūts Ukrainas pacientu grupā (Volikova, 2015).

Gan Latvijas pacientu vidū, gan Ukrainā aizsargefekts piemīt

HLA-DRB1* gēna 01 alēlei. Var domāt, ka šī alēle ir nozīmīga tuberkulozes

uzņēmības riska mazināšanā pacientiem ar HIV-1 infekciju Austrumeiropas

teritorijā.

HLA-DQB1*05:02 un HLA-DQB1*06:02 alēļu efekti nesakrita ar

iepriekšējiem pētījumiem. Promocijas darbā abas alēles ir identificētas kā

protektīvās, bet Brazīlijas un Ziemeļindijas pacientu vidū tās ir riska faktori

(Figueiredo et al., 2008; Saikia et al., 2015). Konstatētās atšķirības var

izskaidrot ar atšķirībām populāciju ģenētiskajā profilā, kuras ietekmē konkrēto

alēļu sastopamības biežumu cilvēku grupās.

19

2.2. Vīrusa slodzes un imunoloģisko rādītāju salīdzinājums

HIV-1/TB un HIV-1 grupā

Starp HIV-1/TB un HIV-1 grupām tika atklātas statistiski nozīmīgas

atšķirības. Vīrusa slodzes (HIV RNS) rādītāji ir augstāki HIV-1/TB grupā nekā

HIV-1 grupā (2. 2. tabula).

2.2. tabula

HIV RNS, CD4+, interleikīnu un IFN-γ rādītāju salīdzinājums

HIV-1/TB un HIV-1 grupā

Mērījumi

HIV-1/TB

(n = 158)

HIV-1

(n = 100) Manna‒Vitnija

U vērtība M SD M SD

HIV RNS,

kopijas/ml 7,44∙105 1,11∙106 8,11∙104 3,40∙105 3313,00***

CD4+, šūnas/μl 171,53 149,64 694,57 202,58 223,00***

IL-1β, pg/ml 1,83 4,50 4,94 5,32 4234,00***

IL-10, pg/ml 12,51 9,57 11,00 8,95 6950,50

IL-18, pg/ml 572,16 276,88 606,46 274,07 7316,50

IFN-γ, pg/ml 10,21 29,03 4,22 10,28 7638,50

M – vidējā vērtība. SD – standarta novirze. *** p<0,001

Pretēji CD4+

šūnu skaits pacientiem ar HIV-1 un tuberkulozes infekciju

ir zemāks nekā pacientiem ar HIV-1 infekciju bez tuberkulozes. Savukārt no

četriem citokīniem atšķirības ir konstatētas tikai vienā biomarķierī: pacientiem

ar HIV-1 un tuberkulozes infekciju vidējie IL-1β līmeņi ir vidēji 2,5 reizes

zemāki nekā pacientiem ar HIV-1 monoinfekciju.

Atšķirības CD4+

šūnu skaitā un vīrusa slodzes rādītājos ir saistītas ar

grupu atšķirībām HIV-1 infekcijas stadijā. Augstāki virēmijas rādītāji

pacientiem HIV-1/TB grupā, salīdzinot ar HIV-1 grupu, ir saistīti arī ar

tuberkulozes infekcijas klātbūtni organismā, kura pastiprina vīrusu replikāciju

20

(Goletti et al., 1996). Līdzīgas sakarības ir konstatētas arī Benjamin et al.

(2013) pētījumā (Benjamin et al., 2013).

Citokīnu profila analīze parāda, ka atšķirības starp grupām tika

novērotas tikai IL-1β līmeņos. Tas ir ir viens no svarīgākajiem citokīniem, kas

atbild par pretvīrusu imunitātes palaišanu, vīrusu un intracelulāru

mikroorganismu elimināciju (Sharma et al., 2005). Tādējādi augstāks IL-1β

līmenis pacientiem HIV-1 grupā nekā HIV-1/TB grupā norāda uz imūno

reakciju aktivizāciju slimības sākuma fāzē. Neatkarīgi no M. tuberculosis

klātbūtnes organismā un HIV-1 infekcijas ilguma, starp grupām netika

konstatētas atšķirības IL-10, IL-18 un IFN-γ rādītājos. Tas var liecināt par

imūnās sistēmas disfunkciju, kas rodas hroniskās HIV-1 infekcijas un

M. tuberculosis infekcijas aktivācijas dēļ (Mihret et al., 2014; Siddiqui et al.,

2015; Sullivan et al., 2015; Kassa et al., 2016).

Salīdzināšana citokīnu profilā starp pacientu grupām ar HIV-1 infekciju

ar un bez tuberkulozes tika veikta arī Benjamin et al. (2013) pētījumā. Līdzīgi

promocijas darbam tajā pētījumā netika konstatētas atšķirības starp grupām

IL-10 rādītājos, bet pretēji promocijas darba rezultātam tika konstatēts augstāks

IFN-γ līmenis pacientiem HIV-1/TB grupā nekā HIV-1 grupā (Benjamin et al.,

2013). Atšķirības pētījumu rezultātos var būt saistītas ar to, ka promocijas darbā

iekļautie HIV-1/TB pacienti iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu pret HIV-1

infekciju, bet Benjamin et al. (2013) pētījuma dalībniekiem imunoloģiskā

statusa rādītāji tika izmeklēti pirms antiretrovirālās terapijas nozīmēšanas.

Jānorāda, ka vidējie IL-10 rādītāji (Th2 citokīns) abās pētījuma grupās ir

augstāki nekā IFN-γ vidējie rādītāji (Th1 citokīns). Tas varētu sekmēt turpmāku

tuberkulozes attīstību HIV-1 grupas pacientiem (Dlugovitzky et al., 1997;

Demissie et al., 2004). Tomēr slimības dinamika netika izvērtēta promocijas

darba ietvaros, ņemot vērā šķērsgriezuma pētījuma dizainu. Līdzīgs citokīnu

profils ir raksturīgs ārpusplaušu vai miliārās tuberkulozes gadījumā (Sharma et

21

al., 2002; Hasan et al., 2009), kas veidoja gandrīz pusi gadījumu pētījuma

HIV-1/TB grupā.

2.3. Ģenētisko faktoru, vīrusa slodzes un imunoloģisko rādītāju

ieguldījums HIV asociētās tuberkulozes attīstībā

Lai novērtētu, kāds ir ģenētisko marķieru, vīrusa slodzes, citokīnu

līmeņa un CD4+ šūnu skaita ieguldījums tuberkulozes attīstībā HIV-1 infekcijas

gadījumā, darbā tika pielietota hierarhiskās regresijas analīze. Ģenētisko

marķieru nozīme HIV-1 un HIV-1/TB grupu atšķirībās tika pārbaudīta

hierarhiskās regresijas pirmajā solī, kad tika izvērtētas protektīvās, riska alēles

un dzimuma faktors. Savukārt otrā soļa regresijas analīze iekļāva visus faktorus

(ģenētiskie marķieri, vīrusa slodze, CD4+ šūnu skaits, IL-1β un dzimums).

Rezultāti parādīja, ka starp visiem faktoriem, kas atšķir HIV-1/TB un HIV-1

grupas, galvenais mainīgais lielums ir CD4+ šūnu skaits. Savukārt tas, ka alēles

otrajā regresijas solī zaudēja savu prognostisku nozīmi, liecina par to, ka alēļu

efekti ir tieši vai pastarpināti saistīti ar CD4+ šūnu līmeni.

2.4. Faktoru savstarpējā saistība HIV-1/TB un HIV-1 apvienotajā

grupā

Lai pārbaudītu izvirzīto pieņēmumu par alēļu tiešu vai netiešu saistību ar

CD4+ rādītājiem, tika veikta korelāciju analīze. Ņemot vērā to, ka atzinums par

alēļu efektiem ir iegūts divu pacientu grupu salīdzinājuma rezultātā, abu grupu

rādītāji tika analizēti kopā. Iegūtie rezultāti apliecināja tiešu saistību starp

CD4+ šūnu skaitu un HLA II klases gēnu alēlēm, kuras ir identificētas kā

protektīvie vai riska faktori (2.3. attēls).

22

2.3. attēls. CD4+ šūnu skaita saistība ar citiem mainīgajiem

HIV-1 un HIV-1/TB apvienotajā grupā Riska alēles ir iezīmētas sarkanā krāsā. Protektīvās alēles ir iezīmētas zilā krāsā.

Sarkanās bultiņas apzīmē negatīvu, bet zilās bultiņas – pozitīvu saistību starp

parametriem

Pozitīva saistība tika atrasta arī starp CD4+ līmeni un IL-1β. Vāja

negatīva korelācija tika atklāta starp CD4+ un IL-10 rādītājiem. Vīrusa slodzes

(HIV RNS) rādītāji statistiski nozīmīgi negatīvi korelē ar CD4+ šūnu līmeni.

2.5. Faktoru savstarpējā saistība HIV-1/TB grupā

Korelāciju esamība HIV-1/TB grupā papildus apstiprina CD4+

šūnu

skaita un alēļu savstarpējo saistību, kas tika atklāta apvienotās grupas analīzē

(2.4. attēls).

23

2.4. attēls. CD4+

šūnu skaita saistība ar citiem mainīgajiem

HIV-1/TB grupā Riska alēles ir iezīmētas sarkanā krāsā. Protektīvās alēles ir iezīmētas zilā krāsā.

Sarkanās bultiņas apzīmē negatīvu saistību, bet zilās bultiņas – pozitīvu saistību

Augstāki CD4+ šūnu skaita rādītāji pozitīvi asociējas ar divām

protektīvajām alēlēm: HLA-DRB1*01 un HLA-DQA1*01:02. Ir atklāta arī

CD4+ rādītāja negatīva asociācija ar HLA-DQB1*04:01 alēli, kura ir riska

faktors. Iepriekšējos pētījumos par HIV asociētās tuberkulozes ģenētisko

predispozīciju HLA II klases gēnu alēles ar riska vai protektīvu efektu jau bija

konstatētas dažādās etniskās pacientu grupās (Teran-Escandon et al., 1999;

Louie et al., 2004; Figueiredo et al., 2008; Selvaraj et al., 2008; Saikia et al.,

2015; Volikova, 2015), bet konkrēti imūnie mehānismi, kas sekmē

prettuberkulozes rezistenci HIV-1 infekcijas gadījumā netika aprakstīti.

Atklātās korelācijas starp CD4+ šūnu skaitu un alēlēm, papildinot atzinumu par

CD4+ šūnu skaita vadošo lomu regresijā, apliecina to, ka CD4

+ šūnu skaits ir ne

tikai HIV-1 vīrusa tiešas un netiešas ietekmes rezultāts (Ho et al., 1995; Badley

24

et al., 2000; Herbeuval et al., 2005), bet imūnās reakcijas regulācijas rezultāts,

kuru kontrolē HLA II klases gēni. Atkarībā no MHC II klases molekulas

uzbūves varianta, ko nosaka HLA II klases gēna alēle, imūnās atbildes

efektivitāte uz antigēnu izpaužas CD4+

šūnu skaitā, kurš savukārt ir būtiskākais

faktors prettuberkulozes imūnajā atbildē.

Pētījuma rezultāti rāda arī, ka pacientiem ar HIV-1 infekciju un

tuberkulozi CD4+ rādītāji statistiski nozīmīgi negatīvi korelē ar vīrusa slodzes

rādītājiem. Šī savstarpējā saistība ir saskaņā ar Benjamin et al. (2013) pētījuma

rezultātiem (Benjamin et al., 2013) un atspoguļo tipiskas sakarības starp abiem

parametriem HIV-1 infekcijas gadījumā (Mellors et al., 1997).

Korelācijas analīzes rezultāti parāda vairākas saistības starp alēlēm un

citiem mainīgajiem. Pacientiem ar HIV-1 infekciju un tuberkulozi novēro

augstākus IL-10 rādītājus, ja to genotipā konstatē riska alēli

HLA-DQB1*04:01. Toties zemāki IL-10 rādītāji ir novēroti pacientiem ar

protektīvās alēles HLA-DQB1*06:02 klātbūtni genotipā (2.5. attēls).

25

2.5. attēls. Ģenētisko marķieru saistība ar citiem mainīgajiem

HIV-1/TB grupā Riska alēles ir iezīmētas sarkanā krāsā. Protektīvās alēles ir iezīmētas zilā krāsā.

Sarkanās bultiņas apzīmē negatīvu saistību, bet zilās bultiņas – pozitīvu saistību

Ņemot vērā iepriekš konstatētas asociācijas starp augstāku IL-10 līmeni

un abu infekciju progresu (Stylianou et al., 1996; Dlugovitzky et al., 1997;

Mihret et al., 2014), var secināt, ka sakarības starp IL-10 un alēlēm apstiprina

ģenētisko faktoru efektu.

Promocijas darbā pacientiem ar HIV-1 infekciju un tuberkulozi tika

atklātas vēl citas savstarpējās sakarības. Slimības iznākums, kas bija fiksēts

dokumentos kā “dzīvs” vai “miris” uz 2016. gada 1. janvāri, ir saistīts ar diviem

mainīgajiem. Pacientiem, kuri šajā laikā bija dzīvi, tika konstatēti augstāki

CD4+ šūnu skaita rādītāji un zemāki IL-18 rādītāji.

Jāatzīmē, ka pacienta vecums un dzimums praktiski nav saistīti ar

promocijas darbā analizētajiem mainīgajiem. Netika konstatēta saistība ar

vīrusa slodzi, CD4+, interleikīnu un IFN-γ rādītājiem, kā arī ar HLA II klases

alēļu sastopamību.

26

2.6. Vīrusa slodzes un imunoloģisko rādītāju salīdzinājums

pacientiem ar HIV-1 un tuberkulozi atkarībā no slimības iznākuma

Ņemot vērā, ka daļa pacientu (33 cilvēki), kas veidoja pētījuma

paraugkopu, uz 2016. gada 1. janvāri bija miruši no HIV asociēto slimību,

tostarp tuberkulozes, un citu komplikāciju attīstības, tika veikts vidējo rādītāju

salīdzinājums dzīvo pacientu un mirušo pacientu grupās, lai saprastu

CD4+ šūnu skaita, vīrusa slodzes, interleikīnu un IFN-γ rādītāju līmeni, kas

netika novērtēts korelāciju aprēķinu rezultātā.

Analīze atklāj divas statistiski nozīmīgas atšķirības starp grupām

(2.3. tabula).

2.3. tabula

Vīrusa slodzes un imunoloģisko rādītāju salīdzinājums HIV-1/TB

pacientiem atkarībā no slimības iznākuma uz 2016. gada 1. janvāri

Mērījumi

Dzīvs

(n = 125)

Miris

(n = 33) Manna‒Vitnija

U vērtība M SD M SD

HIV RNS,

kopijas/ml 7,39∙105 1,14∙106 7,62∙105 1,03∙103 1846,50

CD4+, šūnas/µl 184,05 149,58 124,88 142,51 1454,00*

IL-1β, pg/ml 2,02 4,88 1,14 2,51 2040,00

IL-10, pg/ml 11,82 8,90 15,14 11,54 1700,50

IL-18, pg/ml 546,86 266,58 667,99 279,94 1566,50*

IFN-γ, pg/ml 9,30 28,50 13,66 31,19 2002,50

M – vidējā vērtība. SD – standarta novirze. * p<0,05

HIV-1/TB pacientiem, kuriem uz 2016. gada 1. janvāri medicīniskajā

dokumentācija bija fiksēts exitus letalis, CD4+ šūnu skaits bija zemāks nekā

tiem pacientiem, kas šajā laikā bija dzīvi. Savukārt IL-18 līmeņi bija augstāki

mirušo pacientu grupā salīdzinājumā ar dzīvo pacientu grupu. Starp grupām

27

nav statistiski nozīmīgu atšķirību vīrusa slodzes, IL-1β, IL-10 un IFN-γ

līmeņos.

Asociācija starp slimības iznākumu (dzīvs/miris) un IL-18 līmeni tika

parādītā gan atšķirībās starp grupām, gan korelāciju analīzē. Tas ļauj pieskaitīt

šo rādītāju pie iepriekš zināmiem sliktās prognozes rādītājiem HIV-1 infekcijas

gadījumā (zema CD4+ limfocītu skaita un augstas vīrusa slodzes)

(Mellors et al., 1997). Šī asociācija ir saskaņā ar Oliver et al. (2010) pētījuma

rezultātiem, kas parādīja IL-18 līmeņa saistību ar IRIS attīstību pacientiem ar

HIV-1 infekciju un tuberkulozi (Oliver et al., 2010). Nevar izslēgt, ka šis

rādītājs bija imūnās rekonstitūcijas iekaisuma sindroma priekšvēstnesis HIV-

1/TB grupā, kura dēļ varēja iestāties pacientu nāve. Lai pārliecinoši pārbaudītu

IL-18 asociāciju ar nāves iznākumu HIV asociētas tuberkulozes gadījumā, būtu

nepieciešami turpmāki pētījumi.

28

3. SECINĀJUMI

1. Pacientiem ar HIV-1 infekciju tika apstiprināta HLA II klases gēnu

polimorfisma nozīme tuberkulozes attīstībā. Latvijā HIV asociētā

tuberkuloze attīstās biežāk ar HLA-DQA1* gēna 01:03 un 05:01 alēli, kā

arī ar HLA-DQB1* gēna 02:01 un 04:01 alēli genotipā. No tām

visaugstākais HIV asociētās tuberkulozes risks ir cilvēkiem ar

HLA-DQB1* gēna 04:01 alēli. Rezistenci pret tuberkulozi HIV-1

infekcijas gadījumā ietekmē HLA-DRB1* gēna 01 alēle,

HLA-DQA1* gēna 01:01 un 01:02 alēle, HLA-DQB1* gēna 05:02 un

06:02 alēle. Visizteiktākais protektīvais efekts ir konstatēts

HLA-DQB1* gēna 05:02 alēlei.

2. Pacientiem ar HIV asociēto tuberkulozi ir augstāka vīrusa slodze, zemāks

CD4+ T limfocītu skaits un zemāki IL-1β rādītāji nekā pacientiem ar HIV-1

infekciju bez tuberkulozes. Savukārt līdzīgi IL-18, IL-10 un IFN-γ līmeņi

pacientiem ar tuberkulozi un bez tuberkulozes liecina par imūnās sistēmas

disfunkciju HIV-1 vīrusa un M. tuberculosis klātbūtnē.

3. CD4+ T limfocītu skaits kā galvenais faktors, kas ietekmē tuberkulozes

infekcijas pievienošanos HIV-1 infekcijas laikā, ir saistīts ar HLA II klases

gēnu polimorfismu. Identificētās HLA II klases riska un protektīvās alēles

ietekmē CD4+ T limfocītu skaitu divos virzienos. Protektīvo alēļu klātbūtne

genotipā ir saistīta ar augstāku CD4+ T limfocītu skaitu, kas sekmē

rezistenci pret tuberkulozi, bet riska alēles – ar zemāku CD4+ T limfocītu

skaitu, kas rada labvēlīgus apstākļus tuberkulozes koinfekcijas attīstībai.

Atklātā saistība papildus apliecina HLA II klases gēnu spēju ietekmēt

imūnās reakcijas efektivitāti, kas atspoguļojas CD4+ T limfocītu skaita

izmaiņās HIV-1 infekcijas gadījumā.

29

4. HLA II klases gēni spēj modificēt IL-10 produkciju, kā arī ietekmēt vīrusa

slodzi un laiku līdz tuberkulozes attīstībai HIV-1 infekcijas gadījumā.

Augstāks IL-10 līmenis tika konstatēts HIV asociētās tuberkulozes

pacientiem ar riska alēli HLA-DQB1*04:01. Turpretī zemāks IL-10

līmenis tika noteikts gadījumos, kad genotipā konstatē protektīvo alēli

HLA-DQB1*06:02. Turklāt pacientiem ar HLA-DQB1*06:02 alēli tika

novērota zemāka vīrusa slodze un ilgāks laiks līdz tuberkulozes

manifestācijai, kas papildus apliecina šīs alēles protektīvu efektu.

5. Interleikīna 18 (IL-18) līmenis var būt negatīva notikuma priekšvēstnesis

HIV asociētās tuberkulozes gadījumā. Starp HIV asociētas tuberkulozes

pacientiem nāves iznākums tika konstatēts gadījumos ar zemāku

CD4+ T limfocītu skaitu un augstāku IL-18 līmeni.

30

PUBLIKĀCIJAS UN ZIŅOJUMI PAR PĒTĪJUMA TĒMU

Publikācijas par pētījuma tēmu:

1. Shulce A., Phillips A. N., Paredes R., Rockstroh J. K., Machala L.,

Tomazic J., Girard P. M., Januskevica I., Grounbourg-Laut K., Lundgren

J. D., and Cozzi-Lepri A, on behalf of EuroSIDA in EuroCOORD. HIV

resistance testing and detected drug resistance in Europe: Data from the

EuroSIDA cohort 1997–2012 // AIDS, 2015; 29(11): 1379–1389.

2. Januskevica I., Rozentale B., Hagina E., Eglite J.,

Kolupajeva T.,

Storozenko J., Guseva L., Lejnieks A. Role of Interferon-Gamma (IFN-γ)

in Immune Response Regulation in HIV and HIV+ Mycobacterium

Tuberculosis (TB) Infected Patients // Proceeding of Latvian Academy of

Sciences. Section B, 2016; 70: 211–214.

3. Januskevica I., Sangirejeva A., Eglite J., Hagina E., Jasinskis V.,

Storozenko J., Lejnieks A., Rozentale B. Trends in Tuberculosis/Human

Immunodeficiency Virus Comorbidity, Latvia, 2012-2014 // Journal of

Scientific Research& Reports, 2016; 9(5): 1–7.

4. Eglite J., Golushko I., Urtans E., Januskevica I., Rozentale B. Association

of Tumor Necrosis Factor-α (TNFα) Gene Polymorphisms with HLA

Class II Alleles in HIV/AIDS Patients // British Journal of Medicine &

Medical Research, 2016; 13(12): 1–10.

5. Azina I., Eglite J., Kolesova O., Kolesovs A., Storozenko J., Sture G.,

Hagina E., Rozentale B., Lejnieks A. The Relationship between

HLA Class II alleles and immunological status of patients with

HIV-associated tuberculosis in Latvia // World Journal of Pharmaceutical

and Medical Research, 2017; 3(2): 27–32.

31

Patenti:

1. Patents (LV) Nr. P-16-14. J. Eglīte, D. Kasjko, V. Jasinskis, E. Hagina,

I. Januškeviča, G. Stūre, B. Rozentāle, J. Storozenko, L. Vīksna. Ar HIV

inficētas mātes intrauterīnas augļa HIV inficēšanās prognozēšanas

paņēmiens pirmajos sešos grūtniecības mēnešos, 20.01.2017.

2. Patents (LIRSU6) Nr. PTC/LV2016/000003. E. Eglīte, D. Kasjko,

I. Januškeviča, V. Jasinskis, G. Stūre, L. Vīksna, E. Storoženko, B.

Rozentāle. Prognosis method the possible risk of HIV intrauterin foetus

infection from HIV infected mother in the first six months of pregnancy,

19.07.2016.

Tēzes un uzstāšanās starptautiskā mēroga konferencēs:

1. Viksna L., Januskevica I., Sondore V., Rozentale B., Eksteina I., Ivanovs

A., Kolupajeva T., Riekstina V. Problems of HIV positive tuberculosis

patints’ health care in Latvia // International Symposium on HIV and

Emerging Infectious Diseases (ISHEID), Marseļa 2012, tēzes,

Retrovirology 2012, 9(1): P69 (Stenda referāts).

2. Eksteina I., Sondore V., Rozentale B., Ivanovs A., Januskevica I., Sture

G., Viksna L. The levels of apoptosis markers in different HIV infected

patients groups // International Symposium on HIV and Emerging

Infectious Diseases (ISHEID), Marseļa 2012, tēzes, Retrovirology 2012,

9(1): P20 (Stenda referāts).

3. Sture G., Rozentale B., Zeltina I., Januskevica I., Sangirejeva A. Reasons

of hospitalization for HIV-positive patients in the Infectology Center Of

Latvia in period from 2009 to 2011 // Eleventh International Congress on

Drug Therapy in HIV Infection, Glasgow 2012, tēzes, Journal of the

International AIDS Society 2012, 15(4): 18405,

http://dx.doi.org/10.7448/IAS.15.6.18405 (Stenda referāts).

32

4. Sangirejeva A., Sture G., Zeltina I., Januskevica I., Rozentale B.

Prevention of mother-to-child transmission of HIV in Latvia, 2008–2011 //

Eleventh International Congress on Drug Therapy in HIV Infection,

Glasgow 2012, tēzes, Journal of the International AIDS Society 2012,

15(4): 18256, http://dx.doi.org/10.7448/IAS.15.6.18256 (Stenda referāts).

5. Sangirejeva A., Zeltiņa I., Sture G., Januskevica I., Rozentale B., E.

Selicka. Cause of death among HIV positive patients – Latvia, 2011-2012

// The 14th

European AIDS Conference, Brisele 2013, tēzes, 118. lpp.

(Stenda referāts).

6. Selicka E., Sture G., Zeltina I., Januskevica I., Rozentale B., Sangirejeva

A. Characteristics of the Patients with Primary HIV infection Diagnosed

in the Latvian Center of Infectology from 2007 till 2012 // The 14th

European AIDS Conference, Brisele 2013, tēzes, 205. lpp. (Stenda

referāts).

7. Januskevica I. Latvia’s experience: a long way for changes in HIV

treatment // The 2nd International Baltic HIV Meeting, Tallina 2013.

(Mutisks ziņojums).

8. Kamalyan A., Rubins S., Svikle Z., Januskevica I. Dermatopathology in

the patients with HIV infection // 2nd International Medical Meeting, 17th

LDVA Congress, Rīga 2013, tēzes, 23. lpp.

9. Januskevica I. Clinical management of HIV in Latvia // 2nd International

Medical Meeting, 17th LDVA Congress, Rīga 2013. (Mutisks ziņojums).

10. Sitkare V., Januškeviča I., Rozentāle B. Latentā TB infekcija un smaga

garīga atpalicība HIV inficētiem bērniem // 2nd International Medical

Meeting, 17th LDVA Congress, Rīga 2013, tēzes, 59. lpp.

11. Janushkevich I. Experince in managment of HIV-positive women during

pregnancy in Latvia // Starptautiskā zinātniski-praktiskā konference

“ВИЧ инфекция у женщин и детей”, Sankt-Pēterburga 2013. (Mutisks

ziņojums).

33

12. Januskevica I. TB in People Living with HIV: where we are? // Baltic

Association of dermatovenerologists 12th

Congress (BADV), Rīga 2014.

(Mutisks ziņojums).

13. Sangirejeva A., Sture G., Zeltiņa I., Januskevica I., Saulite G., Berzina I.,

Rozentale B. Newly diagnosed causes of HIV infection in Latvia (2012-

2013) // Starptautisks simpozijs “The epidemiology of HIV-1, HCV and

HBV in Baltic region”, Karolinska institūts, Stokholma 2015, tēzes, 26.

lpp. (Stenda referāts).

14. Sangirejeva A., Sture G., Saulite G., Januskevica I., Berzina I., Rozentale

B. HIV epidemic in Latvia: trends, drivers and priorities for control //

Starptautisks simpozijs “The epidemiology of HIV-1, HCV and HBV in

Baltic region”, Karolinskas institūts, Stokholma 2015, tēzes, 16. lpp.

(Stenda referāts).

15. Soha A., Januskevica I. HAART-associated Lypodystrophy Syndrome //

13th Congress of BADV, Rīga 2016, tēzes, 84. lpp.

16. Sangirejeva A., Januskevica I., Sture G., Zvirbulis V., Saulite G., Berzina

I., Rozentale B. Non Hodgkin’s lymphoma with cutaneous involvement in

AIDS patient // 13th Congress of BADV, Rīga 2016, tēzes, 69. lpp.

Tēzes un uzstāšanās vietējā mēroga konferencēs:

1. Dušacka D., Guseva L., Kolupajeva T., Storoženko J., Januškeviča I.,

Vīksna L., Rozentāle B. HIV-1 ģenētiskie varianti C vīrushepatīta

koinfekcijas gadījumā // RSU 2012. gada zinātniskā konference, tēzes,

178. lpp. (Stenda referāts).

2. Ekšteina I., Sevastjanova N., Gobiņa A., Ivanovs A., Januškeviča I.,

Rozentāle B., Sondore V., Vīksna L. Glikozes un insulīna regulācijas

vielmaiņas izmaiņas HIV inficētiem pacientiem // RSU 2012. gada

zinātniskā konference, tēzes, 171. lpp. (Stenda referāts).

34

3. Januškeviča I. HIV. Kas notiek Latvijā? // SIA RAKUS stacionāra

“Latvijas infektoloģijas centrs’’ rīkotā zinātniski-praktiskā konference

“ HIV infekcijas Latvijā 2013.” Rīga 2013. (Mutisks ziņojums).

4. Januskevica I., Abeltina K., Sangirejeva A., Sevastjanova N., Sondore V.,

Viksna L., Rozentale B. Endotoxin in serum of HIV infected patients //

RSU 2013. gada zinātniskā konference, tēzes, 183. lpp. (Stenda referāts).

5. Šangirejeva A., Stūre G., Zeltiņa I., Januškeviča I., Rozentāle B. HIV un

grūtniecība. Pieredze Latvijā (2008. – 2011. g.) // RSU 2013. gada

zinātniskā konference, tēzes, 184. lpp. (Stenda referāts).

6. Šangirejeva A., Zeltiņa I., Stūre G., Januškeviča I., Saulīte G., Rozentāle

B. HIV inficētu pacientu mirstības tendences Latvijā 2011. – 2012. gadā //

RSU 2013. gada zinātniskā konference, tēzes, 185. lpp. (Stenda referāts).

7. Dušacka D., Guseva L., Kolupajeva T., Šangirejeva A., Januškeviča I.,

Sitkare V., Storoženko J., Vīksna L., Rozentāle B. HIV-1 zāļu rezistence

pacientiem ar pirmās izvēles antiretrovirālās terapijas neveiksmi Latvijā

2009. – 2011. gadā // RSU 2013. gada zinātniskā konference, tēzes,

190. lpp. (Stenda referāts).

8. Stūre G., Zeltiņa I., Šangirejeva A., Januškeviča I., Rozentāle B. Akūts

retrovīrusa sindroms – aktualitāte un problēmas Latvijā // RSU 2013. gada

zinātniskā konference, tēzes, 202. lpp. (Stenda referāts).

9. Ekšteina I., Sevastjanova N., Ivanovs A., Laivacuma S., Ābeltiņa K.,

Januškeviča I., Rozentāle B., Sondore V., Vīksna L. Glikozes un

triglicerīdu vielmaiņas traucējumi HIV inficētiem pacientiem // RSU

2013. gada zinātniskā konference, tēzes, 207. lpp. (Stenda referāts).

10. Mišurenko J., Dušacka D., Guseva L., Kolupajeva T., Storoženko J., Ķūse

V., Sitkare V., Januškeviča I., Rozentāle B. Fiziskā attīstība HIV

inficētiem bērniem pubertātes periodā // RSU 2013. gada zinātniskā

konference, tēzes, 210. lpp. (Stenda referāts).

35

11. Stūre G., Zeltiņa I, Januškeviča I., Šangirejeva A., Rozentāle B.

Antiretrovirālās terapijas analīze Rīgas Austrumu klīniskās universitātes

slimnīcas stacionāra „Latvijas Infektoloģijas centrs” HIV pozitīviem

slimniekiem 2013. gadā // RSU 2014. gada zinātniskā konference, tēzes,

212. lpp. (Stenda referāts).

12. Šangirejeva A., Zeltiņa I., Saulīte G., Stūre G., Januškeviča I., Rozentāle

B. Jaunatklāto HIV infekcijas gadījumu Latvijā analīze: 2012. – 2013.

gads. // RSU 2014. gada zinātniskā konference, tēzes, 193. lpp. (Stenda

referāts).

13. Šlisere B., Januškeviča I., Sevastjanova N., Storoženko J., Sondore V.,

Rozentāle B. TIMP-1 līmenis asins serumā pacientam ar HIV un HCV

koinfekciju // RSU 2014. gada zinātniskā konference, tēzes, 217. lpp.

(Stenda referāts).

14. Guseva L., Sitkare V., Kolupajeva T., Dusacka D., Januskevica I.,

Repuscenko N., Storozenko J., Rozentale B. Twins Born to HIV-1 infected

Mothers (2007 – 2013) // RSU 2014. gada zinātniskā konference, tēzes,

209. lpp. (Stenda referāts).

15. Januškeviča I. HIV infekcija un tuberkuloze – problēmas aktualitāte,

iespējamie risinājumi // SIA „RAKUS” Stacionāra ”Latvijas Infektoloģijas

centrs” rīkotā HIV ekspertu zinātniski–praktiskā sanāksmē „HIV/AIDS

infekcijas vēlīnās manifestācijas”, Jūrmala 2014. (Mutisks ziņojums).

16. Januškeviča I. TB un HIV dubultinfekcija // SIA „RAKUS” Stacionāra

”Latvijas Infektoloģijas centrs” rīkotā zinātniski–praktiskā konference

„HIV/AIDS oportūnistisku infekciju diagnostika, profilakse, ārstēšana un

HIV pēcekspozīcijas profilakse”, Rīga 2014. (Mutisks ziņojums).

17. Januškeviča I., Šlisere B., Butirina R., Storoženko J., Rozentāle B.

Matrices pro-metālprotināzes-1 līmenis HIV un HCV koinficētajiem //

RSU 2015. gada zinātniskā konference, tēzes, 216. lpp. (Stenda referāts).

36

18. Januškeviča I. Aktualitātes HIV/AIDS pacientu ārstēšanā, atziņas no

Amerika aknu slimību pētnieku asociācijas kongresa // SIA RAKUS

stacionāra “Latvijas infektoloģijas centrs’’ konference, Rīga 2015.

(Mutisks ziņojums).

19. Januskevica I., Rozentale B., Hagina E., Eglite J.,

Kolupajeva T.,

Storozenko J., Guseva L., Lejnieks A. Role of Interferon-Gamma in

Immune Response Regulation HIV and HIV + TBC Infected Patients //

RSU 2016. gada zinātniskā konference, tēzes, 143. lpp. (Stenda referāts).

20. Januškeviča I. HIV/AIDS epidemioloģija. HIV infekcijas profilakse,

pēcekspozīcijas profilakse un nespecifiskā profilakse // RSU profesionālās

pilnveides konference “HIV infekcija Latvijā, aktualitāte, diagnostika,

primārā un specifiskā veselības aprūpe”, Rīga 2016. (Mutisks ziņojums).

21. Januškeviča I. HIV infekcija – kad ārstam par to domāt? // Latvijas

Internistu biedrības un Latvijas Infektologu Hepatologu un HIV/AIDS

speciālistu asociācijas apvienotā konference “Vīrusa infekcijas, vakcīnas

un taukainas aknas”, Rīga 2016. (Mutisks ziņojums).

22. Ažiņa I., Eglīte J., Hagina E., Storoženko J., Rozentāle B., Lejnieks A.

HLA II klases gēnu polimorfisma saistība ar imunoloģiskā statusa

rādītājiem pacientiem ar HIV asociēto tuberkulozi Latvijā // RSU 2017.

gada zinātniskā konference, tēzes, 5. lpp. (Mutisks ziņojums).

23. Ažiņa I., Eglīte J., Koļesova O., Storoženko J., Rozentāle B. Homozigotāte

HLA-DQB1 lokusā negatīvi ietekmē HIV-1 un tuberkulozes koinfekcijas

gaitu // RSU 2017. gada zinātniskā konference, tēzes, 4. lpp. (Stenda

referāts).

24. Ažiņa I., Rozentāle B., Koļesova O., Eglīte J., Kramiča K. IFN-γ

produkcijas saistība ar ORAI1 gēnu ekspresijas līmeni pacientiem ar HIV

asociēto tuberkulozi (Pilotpētījums) // RSU 2017. gada zinātniskā

konference, tēzes, 7. lpp.

37

25. Sitkare V., Ažiņa I., Kuzmane S., Gulbe A., Guseva L., Kolupajeva T.,

Storoženko J., Rozentāle B. Antivielu pret HIV1/2 neagatīvs izmeklēšanas

rezultāts // RSU 2017. gada zinātniskā konference, tēzes, 15. lpp.

26. Sangirejeva A., Sture G., Azina I., Zvirbulis V., Saulite G., Abeltina K.,

Berzina I., Rozentale B. Pneumocystis Jirovecii Pneumonia and

Colonization in Immunocompromised Patients // RSU 2017. gada

zinātniskā konference, tēzes, 12. lpp. (Stenda referāts).

38

IZMANTOTĀ LITERATŪRA 1. Aaron L., Saadoun D., Calatroni I., et al. Tuberculosis in HIV-infected patients: a

comprehensive review // Clin Microbiol Infect, 2004; 10: 388–398.

2. Alderson M.R., Tough T.W., Davis-Smith T., et al. Fas ligand mediates

activationinduced cell death in human T lymphocytes // J Exp Med, 1995; 181: 71–

77.

3. Alter G., Moody M.A. The Humoral Responce to HIV-1: New Insights, Renewed

Focus // The Jounal of Infectious Diseases, 2010; 202(S2): S315–S322.

4. Arnold K.B., Szeto G.L., Alter G., et al. CD4+ T cell–dependent and –independent

cytokine-chemokine network changes in the immune responses of HIV-infected

individuals // Sci Signal, 2015; 8(399): ra104.

5. Badley A.D., Pilon A.A., Landay A., Lynch D.H. Mechanisms of HIV-associated

lymphocyte apoptosis // Blood, 2000; 96: 2951–2964.

6. Badri M., Ehrlich R., Wood R., et al. Association between tuberculosis and HIV

disease progression in a high tuberculosis prevalence area // Int. J. Tuberc. Lung

Dis., 2001; 5(3): 225–232.

7. Balcewicz-Sablinska M.K., Keane J., Kornfeld H., Remold H.G. Pathogenic

Mycobacterium tuberculosis Evades Apoptosis of Host Macrophages by Release of

TNF-R2, Resulting in Inactivation of TNF-α // The Journal of Immunology, 1998;

161: 2636–2641.

8. Benjamin R., Banerjee A., Sunder S.R. et al. Discordance in CD4+T-Cell Levels

and Viral Load with Co-Occurrence of Elevated Peripheral TNF-α and IL-4 in

Newly Diagnosed HIV-TB Co-Infected Cases // PLoS ONE, 2013; 8(8): e70250.

9. Berkowitz R.D., Beckerman K.P., Schall T.J., McCune J.M. CXCR4 and CCR5

expression delineates targets for HIV-1 disruption of T cell differentiation //

J Immunol, 1998; 161(7): 3702–3710.

10. Bilello J.A., Stellrecht K., Drusano G.L., Stein D.S. Soluble tumor necrosis factor–

a receptor type II (sTNFaRII) correlates with human immunodeficiency virus

(HIV) RNA copy number in HIV-infected patients // J Infect Dis, 1996; 173:

464–467.

11. Borrow P., Lewicki H., Wei X., et al. Antiviral pressure exerted by HIV-1 specific

cytotoxic T-lymphocytes (CTLs) during primary infection demonstrated by rapid

selection of CTL escape virus // Nat Med, 1997; 3: 205–211.

12. Bose M.,Varma-Basil M., Jain A., et al. Establishment of Elevated Serum Levels of

IL-10, IL-8 and TNF-β as Potential Peripheral Blood Biomarkers in Tubercular

Lymphadenitis: A Prospective Observational Cohort Study // PloS ONE, 2016;

11(1): e0145576.

13. Burman W. J., Jones B. E. Clinical and radiographic features of HIV-related

tuberculosis // Semin. Respir. Infect., 2003; 18: 263–271.

14. Carapito R., Radosavljevic M., Bahram S. Next-Generation Sequencing of the HLA

locus: Methods and impacts on HLA typing, population genetics disease

association studies // Human Immunology, 2016; In press.

15. Chang J.J., Lacas A., Lindsay R.J., et al. Differential regulation of TLR pathways in

acute and chronic HIV-1 infection // AIDS, 2012; 26(5): 533–541.

16. Chinen J., Shearer W.T. Molecular virology and immunology of HIV infection //

J Allergy Clin Immunol, 2002; 110: 189–198.

39

17. Chirmule B.N., Oyaizu N., Kalyanaramn V.S., Pahwa S. Inhibition of Normal B-

Cell Function by Human Immunodeficiency Virus Envelope Glycoprpotein, gp120

// Blood, 1992; 79(5): 1245–1254.

18. Clerici M., Shearer G.M. A TH1→TH2 switch is a critical step in the etiology of

HIV infection // Immunology Today, 1993; 14(3): 107–111.

19. Coffin J., Swandstrom R. HIV Pathogenesis: Dynamics and Genetics of Viral

Populations and Infected Cells // Cold Spring Harb Perspect Med, 2013;

3: a012526.

20. Collins K. L., Chen B. K., Kalams S. A., et al. HIV-1 Nef protein protects infected

primary cells against killing by cytotoxic T lymphocytes // Nature, 1998; 391:

397–401.

21. Conaldi P.G., Serra C., Dolei A., et al. HIV-1 infection of human vascular

endothelial cells requires cell proliferation and is stimulated by combined treatment

with interleukin-1 beta plus tumor necrosis factor-alpha // Journal of Medical

Virology, 1995; 47: 355–363.

22. Conesa-Botella A., Meintjes G., Coussens A.K., et al. Corticosteroid Therapy,

Vitamin d Status, and Inflammatory Cytokine Profile in the HIV-Tuberculosis

Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome // HIV/AIDS, 2012; 55(7):

1004–1011.

23. Comstock G.W., Livesay V.T., Woolpert S.F. The prognosis of a positive tuberculin

reaction in childhood and adolescence // Am J Epidemiol, 1974; 99: 131–138.

24. Cooper A.M., Magram J., Ferrante J., Orme I.M. Interleukin 12 (IL-12) is crucial to

the development of protective immunity in mice intravenously infected with

Mycobacterium tuberculosis // J Exp Med, 1997; 186: 39–45.

25. Cooper A.M . T cells in mycobacterial infection and disease // Curr Opin Immunol,

2009; 21: 378–384.

26. Corbett E.L., Watt C.J., Walker N., et al. The Growing Burden of Tuberculosis:

Global Trends and Interaction With the HIV Epidemic // Arch Intern Med, 2003;

163(9): 1009–1021.

27. Corti M., Palmero D. Mycobacterium avium complex infection in HIV/AIDS

patients // Expert Review Of Anti-Infective Therapy, 2008; 6(3): 351–363.

28. Dalgleish A. G., Beverley P. C., Clapham P. R., et al. The CD4 (T4) antigen is an

essential component of the receptor for the AIDS retrovirus // Nature, 1984; 312:

763–767.

29. Danelishvili L., McGarvey J., Li Y., Bermudez L.E. Mycobacterium tuberculosis

infection causes different levels of apoptosis and necrosis in human macrophages

and alveolar epithelial cell // Cellular Microbiology, 2003; 5(9): 649–660.

30. De Milito A., Nilsson A., Titanji K., et al. Mechanisms of

hypergammaglobulinemia and impared antige-specific humoral immunity in HIV-1

infection // Blood, 2004; 103: 2180–2186.

31. Del Amo J., Perez-Hoyos S., Hernandez Aguado I., et al. Impact of tuberculosis on

HIV disease progression in persons with well-documented time of HIV

seroconversion // J Acquir Immune Defic Syndr, 2003; 33(2): 184–190.

32. Demers K.R., Reute M.A., Betts M.R. CD8+T-cell effector function

andtranscriptional regulation duringHIV pathogenesis // Immunological Reviews,

2013; 254: 196–206.

40

33. Demissie A., Abebe M., Aseffa A., et al. Healthy Individuals That Control a Latent

Infection with Mycobacterium tuberculosis Express High Levels of Th1 Cytokines

and IL-4 Antagonist IL-4δ2 // The Journal of Immunology, 2004; 172: 6938–6943.

34. Diebold S.S., Kaisho T., Hemmi H., et al. Innate antiviral responses by means of

TLR7-mediated recognition of single-stranded RNA // Science, 2004; 303:

1529–1531.

35. Diedrich C.R., Flynn J.L. HIV-1/mycobacterium tuberculosis coinfection

immunology: how does HIV-1 exacerbate tuberculosis? // Infect Immun, 2011;

79: 1407–1417.

36. Dierberg K.L., Chaisson R.E. HIV-Associated Tuberculosis: Update on Prevention

and Treatment // Clin Chest Med, 2013; 34(2): 217–228.

37. Dlugovitzky D., Torres-Morales A., Rateni L. et al. Circulating profile of Th1 and

Th2 cytokines in tuberculosis patients with different degrees of pulmonary

involvement // FEMS Immunol Med Microbiol, 1997; 18: 203–207.

38. Duarte R., Carvalho C., Pereira C., et al. HLA class II alleles as markers of

tuberculosis susceptibility and resistance // Rev Port Pneumol, 2011; 17(1): 15–19.

39. Dubaniewicz A., Moszkowska G., Szczerkowska Z. Frequency of DRB1–DQB1

two-locus haplotypes in tuberculosis: Preliminary report // Tuberculosis, 2005;

85: 259–267.

40. Duprez D.A., Neuhaus J., Kuller L.H., et al. Inflammation, coagulation and

cardiovascular disease in HIV-infected individuals // PLoS One, 2012; 7: e44454.

41. Efsen A.M.W., Schultze A., Post F.A., et al. Major Challenges in Clinical

Management of TB/HIV Coinfected Patients in Eastern Europe Compared with

Western Europe and Latin America // PloS ONE, 2015; 10(12): e0145380.

42. Eglīte J. HLA II klases DRB1, DQA1, DQB1 ģenētisko marķieru izpēte ar HIV

inficētiem un AIDS pacientiem // Promocijas darba kopsavilkums / RSU, 2011.

43. European Guidelines for treatment of HIV infected adults in Europe, Version 8.0.

European AIDS Clinical Society, October 2015.

44. Figueiredo J.F.C., Rodrigues M.L.V., Deghaide N.H.S., Donadi E.A. HLA Profile

in Patients with AIDS and Tuberculosis // The Brazilian Journal of Infectipus

Diseases, 2008; 12(4): 278–280.

45. Flynn J.L., Chan J., Triebold K.J. et al. An essential role for interferon-gamma in

resistance to Mycobacterium tuberculosis infection // J Exp Med, 1993; 178: 2249–

2254.

46. French M.A., Cozzi-Lepri A., Arduino R.C., et al. Plasma levels of cytokines and

chemokines and the risk of mortality in HIV-infected individuals: a case-control

analysis nested in a large clinical trial // AIDS, 2015; 29: 847–851.

47. Gaines H., Jaffe H.W., Hardy A.M., et al. Immunological changes in primary HIV-

1 infection // AIDS, 1990; 4: 995–999.

48. Gandhi M., Bacchetti P., Miotti P., et al. Does Patient Sex Affect Human

Immunodeficiency Virus Levels? // Clinical Infectious Diseases 2002; 35: 313–322.

49. Geldmacher C., Schuetz A., Ngwenyama N., et al. Early depletion of

Mycobacterium tuberculosis-specific T helper 1 cell responses after HIV-1

infection // J Infect Dis, 2008; 198: 1590–1598.

50. Gercken J., Pryjma J., Ernst M., Flad H.D. Defective antigen presentation by

Mycobacterium tuberculosis-infected monocytes // Infection and Immunity, 1994;

62(8): 3472–3478.

41

51. Getahun H., Gunneberg C., Granich R., et al. HIV Infection-Associated

Tuberculosis: the Epidemiology and the Response // Clin. Infect. Dis., 2010; 50(3):

S201–S207.

52. Getahun H., Matteelli A., Chaisson R.E., Raviglione M. Latent Mycobacterium

tuberculosis infection // New Engl J Med, 2015; 372(22): 2127–2135.

53. Giacomini E., Iola E., Ferroni L., et al. Infection of Human Macrophages and

Dendritic Cells with Mycobacterium tuberculosis Induces a Differential Cytokine

Gene Expression That Modulates T Cell Response // The Journal of Immunology,

2001; 166: 7033–7041.

54. Glushakova S., Grivel J.C., Fitzgerald W., et al. Evidence for the HIV-1 phenotype

switch as a causal factor in acquired immunodeficiency // Nature Medicine, 1998;

4: 346–349.

55. Goletti D., Weissman D., Jackson R.W. et al. Effect of Mycobacterium tuberculosis

on HIV replication. Role of immune activation // The Journal of Immunology,

1996; 157(3): 1271–1278.

56. Goodglick L., Zevit N., Neshat M., Braun J. Mapping the Ig superantigen-binding

site of HIV gp120 // J Immunol, 1995; 155: 5151–5159.

57. Gougeon M.L. Apoptosis as an HIV strategy to escape immune attack // Nature

Reviews Immunology, 2003; 3: 392–404.

58. Grivel J.C., Margolis L.B. CCR5- and CXCR4-tropic HIV-1 are equally cytopathic

for their T-cell targets in human lymphoid tissue // Nature Medicine, 1999;

5: 344–346.

59. Grossman Z., Meier-Schellersheim M., Paul W.E., Picker L.J. Pathogenesis of HIV

infection: what the virus spares is as important as what it destroys // Nature

Medicine, 2006; 12: 289–295.

60. Haissman J.M., Vestergaard L.S., Sembuche S., et al. Plasma Cytokine Levels in

Tanzanian HIV-1-Infected Adults and the Effect of Antiretroviral Treatment //

Journal Acquired Immune Deficiency Syndromes, 2009; 52(4): 493–497.

61. Hasan Z., Jamil B., Khan J., et al. Relationship between Circulating Levels of IFN-

γ, IL-10, CXCL9 and CCL2 in Pulmonary and Extrapulmonary Tuberculosis is

Dependent on Disease Severity // Scandinavian Journal of Immunology, 2009;

69: 259–267.

62. Ho D.D., Neumann A.U., Perelson A.S., et al. Rapid turnover of plasma virions and

CD4 lymphocytes in HIV-1 infection // Nature, 1995; 373: 123–126.

63. Hendel H., Caillat-Zucman S., Lebuanec H., et al. New Class I and Class II HLA

alleles strongly associate with opposite patterns of progression to AIDS //

J Immunol, 1999; 162: 6942–6946.

64. Horsburgh C. R. Priorities for the treatment of latent tuberculosis infection in the

United States // N. Engl. J. Med., 2004; 350: 2060–2067.

65. Howard A.D., Zwilling B.S. Reactivation of tuberculosis is associated with a shift

from type 1 to type 2 cytokines // Clin Exp Immunol, 1999; 115:428–434.

66. Herbeuval J.P., Hardy A.W., Boasso A. et al. Regulation of TNF-related apoptosis-

inducing ligand on primary CD4+ T cells by HIV-1: role of type I IFN-producing

plasmacytoid dendritic cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005; 102: 13974–

13979.

42

67. Hertoghe T., Wajja A., Ntambi L., et al. T cell activation, apoptosis and cytokine

dysregulation in the (co)pathogenesis of HIV and pulmonary tuberculosis (TB) //

Clin Exp Immunol, 2000; 122: 350–357.

68. HLA nomenclature, 2016 // http://hla.alleles.org/nomenclature/stats.html (sk.

14.07.2016.).

69. Iannello A., Boulassel M.R., Samarani S., et al. HIV-1 causes an imbalance in the

production of interleukin-18 and its natural antagonist in HIV-infected individuals:

implications for enhanced viral replication // Journal of Infectious Diseases, 2010;

201: 608–617.

70. Imlach S., McBreen S., Shirafuji T., et al. Activated Peripheral CD8 Lymphocytes

Express CD4 In Vivo and Are Target for Infection by Humman Immunodeficiency

Virus Type 1 // Journal of Virology, 2001; 75(3): 11555–11564.

71. Iwasaki A., Medzhitov R. Regulation of adaptive immunity by the innate immune

system // Science, 2010; 327: 291–295.

72. Jacobson M.A., Aberg J.A. Mycobacterium avium complex and atypical

mycobacterial infections in the setting of HIV infection // HIV InSite Knowledge

Base Chapter [online], 2006; http://hivinsite.ucsf.edu/InSite?page=kb-05-01-05.

73. Jang S., Uematsu S., Akira S., Salgame P. IL-6 and IL-10 Induction from Dendritic

Cells in Response to Mycobacterium tuberculosis Is Predominantly Dependent on

TLR2-Mediated Recognition // The Journal of Immunology, 2004; 173: 3392–

3397.

74. Jost S., Altfeld M. Evasion from NK cell-mediated immune responses by HIV-1 //

Microbes and infection, 2012; 14(11): 904–915.

75. Just J.J. Genetic predisposition to HIV-1 infection and acquired immune deficiency

virus syndrome: a review of the literature examining associations with HLA // Hum

Immunol, 1995; 44: 159–169.

76. Kalsdorf B., Scriba T.J., Wood K., et al. HIV-1 infection impairs the

bronchoalveolar T-cell response to mycobacteria // Am J Respir Crit Care Med,

2009; 180: 1262–1270.

77. Kamat A., Misra V., Cassol E., et al. A plasma biomarker signature of immune

activation in HIV patients on antiretroviral therapy // PLoS ONE, 2012; 7: e30881.

78. Kanwar B., Favre D., McCune J.M. Th17 and regulatory T cells: implications for

AIDS pathogenesis // Curr Opin HIV AIDS, 2010; 5: 151–157.

79. Katzenstein D.A., Hammer S.M., Hughes M.D., et al. The relation of virologic and

immunologic markers to clinical outcome after nucleoside therapy in HIV-infected

adults with 200 to 500 CD4 cells per cubic millimeter // The new England Journal

of Medicine, 1996; 335(15): 1091–1098.

80. Kaplan J.E., Benson C., Holmes K.H. et al. Guidlines for prevention and treatment

of opportunistic infections in HIV-infected adults and aldolescents:

Reccomendation from CDC, the national institutes of health, and the HIV medicine

association of the infectious diseases society of America // MMWR Recomm Rep,

2009; 58(RR04): 1−198.

81. Karo B., Krause G., Hollo V., et al. Impact of HIV infection on treatment outcome

of tuberculosis in Europe // AIDS, 2016; 30(7): 1089–1098.

82. Kaslow R.A., Carrington M., Apple R., et al. Influence of combinations of human

major histocompatibility complex genes on the course of HIV−1 infection // Nature

Medicine, 1996, 2: 405–411.

43

83. Kassa D., de Jager W., Gebremichael G., et al. The effect of HIV coinfection,

HAART and TB treatment on cytokine/chemokine responses to Mycobacterium

tuberculosis (Mtb) antigens in active TB pacients and latently Mtb infected

individuals // Tuberculosis, 2016; 96: 131–140.

84. Keating S.M., Golub E.T., Nowicki M., et al. The effect of HIV infection and

HAART on inflammatory biomarkers in a population-based cohort of women //

AIDS, 2011; 25: 1823–1832.

85. Keating S.M., Jacobs E.S., Norris P.J. Soluble mediators of inflammation in HIV

and their implications for therapeutics and vaccine development // Cytokine and

Growth Factor Reviews, 2012; 23: 193–206.

86. Keet I.P.M., Tang J., Klein M.R., et al. Consistent Association of HLA Class I and

II and Transporter Gene Products with Progression of Human Immunodeficiency

Virus Type 1 Infection in Homosexual Men // The Journal of Infectious Diseases,

1999; 180: 299–309.

87. Klatt N.R., Shudo E., Ortiz A.M., et al. CD8+ lymphocytes control viral replication

in SIVmac239-infected rhesus macaques without decreasing the lifespan of

productively infected cells // PLoS Pathog, 2010; 6: e1000747.

88. Krutzik S.R., Tan B., Li H., et al. TLR activation triggers the rapid differentiation

of monocytes into macrophages and dendritic cells // Nature Medicine, 2005;

11: 653–660.

89. Kuller L.H., Tracy R., Belloso W., et al. Inflammatory and coagulation biomarkers

and mortality in patients with HIV infection // PLoS Medicine, 2008; 5: e203.

90. Kwan C.K., Ernst J.D. HIV and Tuberculosis: a Deadly Human Syndemic // Clin

Microbiol Rev, 2011; 24(2): 351–376.

91. Lackner A.A., Lederman M.M., Rodriguez B. HIV pathogenesis: the host // Cold

Spring Harbor Persp Med, 2012; 2: a007005.

92. Ladel C.H., Blum C., Dreher A., et al. Lethal tuberculosis in interleukin-6-de®cient

mice // Infect Immun, 1997; 65: 4843–4349.

93. Lai R.P.J., Nakiwala J.K., Meinttjes G., Wilkinson R.J. The immunopathogenesis of

the HIV tuberculosis immune reconstitution inflammatory syndrome //

Eur J Immunol, 2013; 43: 1995–2002.

94. Latvijas veselības un veselības aprūpes rādītāju datubāze, 2014 //

http://www.spkc.gov.lv/index.php?id=5 (sk. 12.09.2016).

95. Lawn S. D., Myer L., Edwards D., et al. Short-term and long-term risk of

tuberculosis associated with CD4 cell recovery during antiretroviral therapy in

South Africa // AIDS, 2009; 23: 1717–1725.

96. Lee J.S., Song C.H., Kim C.H., et al. Profiles of IFN-γ and its regulatory cytokines

(IL-12, IL-18 and IL-10) in perifheral blood mononuclear cells from patients with

multidrug-resistant tuberculosis // Clin Exp Immunol, 2002; 128: 516–524.

97. Legarth R.A., Ahlstrom M.G., Kronborg G., et al. Long-term mortality in HIV-

infected individuals 50 years or older: a nationwide, population-based cohort study

// J Acquir Immune Defic Syndr, 2016; 71: 213–218.

98. Lewden C., Chene G., Morlat P., et al. HIVinfected adults with a CD4 cell count

greater than 500 cells/mm3 on long-term combination antiretroviral therapy reach

same mortality rates as the general population // J Acquir Immune Defic Syndr,

2007; 46: 72–79.

44

99. Liegler T.J., Yonemoto W., Elbeik T., et al. Diminished spontaneous apoptosis in

lymphocytes from human immunodeficiency virus-infected long-term

nonprogressors // J Infect Dis, 1998; 178: 669–679.

100. Louie L.G., Hartogensis W.E., Jackman R.P., et al. Mycobacterium

tuberculosis/HIV-1 Coinfection and Disease: Role of Human Leukocyte Antigen

Variation // The Journal of Infectious Diseases, 2004; 189: 1084–1090.

101. Lucas S., Nelson A. Pathogenesis of Tuberculosis in Human Immunodeficiency

Virus-Infected People // Tuberculosis: pathogenesis, protection, and control / Ed. by

Bloom B. Washington: American Society for Microbiology Press, 1994. – Pp. 503–

513.

102. Lucenko I., Riekstina V., Perevoscikovs J., et al. Treatment outcomes among drug-

susceptible tuberculosis patients in Latvia, 2006–2010 // Public Health Action,

2014; 4(3): S54–S58.

103. MacDonald K.S., Fowke K.R., Kimani J., et al. Influence of HLA Supertypes on

Susceptibility and Resistance to Human Immunodeficiency Virus Type 1 Infection

// The Journal of Infectious Diseases, 2000; 181: 1581–1589.

104. Mackewicz C.E., Ortega H.W., Levy J.A. CD8+ cell anti-HIV activity correlates

with the clinical state of the infected individual // J Clin Invest, 1991; 87: 1462–

1466.

105. Malaspina A., Moir S., Kottili S., et al. Deleterious Effect of HIV-1 Plasma viremia

on B cell Costimulatory Function // The Journal of Immunology, 2003; 170: 5965–

5972.

106. Male D., Brostoff J., Roth D.B., Roitt I. Defence Against Infectious Agents //

Immunology/ Elsevier. – 7th ed. – Canada, 2006. Pp. 247–322.

107. Mattapallil J.J., Douek D.C., Hill B., et al. Massive infection and loss of memory

CD4+ T cells in multiple tissues during acute SIV infection // Nature, 2005; 434:

1093–1097.

108. Mellors J.W., Munoz A., Giorgi J.V., et al. Plasma Viral Load and CD4+

Lymphocytes as Prognostic Markers of HIV-1 Infection // Ann Intern Med, 1997;

126(12):946–954.

109. Mihret A., Abebe M., Bekele Y., et al. Impact of HIV co-infection on plasma level

of cytokines and chemokines of pulmonary tuberculosis patients // BMC Infectious

Diseases, 2014; 14: 125.

110. Moir S., Malaspina A., Ogwaro K.M., et al. HIV-1 induces phenotypic and

functional peretrubations of B cell in chronicaly infected individuals // PNAS,

2001; 98(18): 10362–10367.

111. Morozova I., Riekstina V., Sture G., et al. Impact of the growing HIV-1 epidemic

on multidrug-resistant tuberculosis control in Latvia // INT J TUBERC LUNG DIS,

2003; 7(9): 903–906.

112. Muro-Cacho C.A., Pantaleo G., Fauci A.S. Analysis of apoptosis in lymph nodes of

HIV-infected persons. Intensity of apoptosis correlates with the general state of

activation of the lymphoid tissue and not with stage of disease or viral burden //

The Journal of Immunology, 1995; 154(10): 5555–5566.

113. Mussini C., Antinori A., Bhagani S., et al. European AIDS Clinical Society

Standard of Care meeting on HIV and related coinfections: The Rome Statements //

HIV Medicine, 2015; 1–8.

45

114. Narendran G., Swaminathan S. TB-HIV co-infection: a catastrophic comradeship //

Oral Diseases, 2016; 22: 46–52.

115. Norris P.J., Pappalardo B.L., Custer B., et al. Elevations in IL-10, TNF-α, and

IFN-γ from the Earliest Point of HIV Type 1 infection // AIDS Res Hum Retrov,

2006; 22(8): 757–762.

116. Noss E.H., Pai R.K., Sellaty T.J., et al. Toll-Like Receptor 2-Dependent Inhibition

of Macrophage Class II MHC Expression and Antigen Processing by 19-kDa

Lipoprotein of Mycobacterium tuberculosis // The Journal of Immunology, 2001;

167: 910–918.

117. Oddo M., Renno T., Attinger A., et al. Fas Ligand-Induced Apoptosis of Infected

Human Macrophages Reduces the Viability of Intrecellular Mycobacterium

tuberculosis // The Journal of Immunology, 1998; 160: 5448–5454.

118. Okoye A. A., Picker L. J. CD4+ T-cell depletition in HIV infection: mechanisms of

immunological failure // Immunological reviews, 2013; 254: 54–64.

119. Oliver B.G., Elliott J.H., Saphonn V., et al. Interferon-g and IL-5 production

correlate directly in HIV patients co-infected with Mycobacterium tuberculosis

with or without immune restoration disease // AIDS Res Hum Retroviruses, 2010;

26(12): 1287–1289.

120. Orendi J.M., Bloem A.C., Borleffs J.C., et al. Activation and cell cycle antigens in

CD4+and CD8+ T cells correlate with plasma human immunodeficiency virus

(HIV-1) RNA level in HIV-1 infection // J Infect Dis, 1998; 178: 1279–1287.

121. Pantaleo G., Soudenys H., Demarest J.F., et al. Evidence for rapid disappearance of

initially expanded HIV-specific CD8+ T-cell clones during primary HIV infection

// Proc Natl Acad Sci USA, 1997; 94: 9448–9453.

122. Perlman D. C., Leung C. C., Yew W. W. Diagnosing tuberculosis in patients with

HIV: do we know enough? // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2009; 180: 800–801.

123. Picker L.J., Watkins D.I. HIV pathogenesis: the first cut is the deepest // Nature

Immunology, 2005; 6(5): 430–432.

124. Podinovskaia M., Lee W., Caldwell S., Russel D. Infection of macrophages with

Mycobacterium tuberculosis induces global modifications to phagosomal function

// Cellular Microbiology, 2013; 15(6): 843–859.

125. Podlekareva D.N., Efsen A.M.W., Schultze A. et al. Tuberculosis-realted mortality

in people living with HIV in Europe and Latin America: an international cohort

study. Lancet HIV, 2016; 3(3): e120–e131.

126. Prati E., Gorla R., Malacarne F., et al. Study of spontaneous apoptosis in HIV+

patients: Correlation with clinical progression and T cell loss // AIDS Res Hum

Retro, 1997; 13: 1501–1508.

127. Phillips A.N., Carr A., Neuhaus J., et al. Interruption of antiretroviral therapy and

risk of cardiovascular disease in persons with HIV-1 infection: exploratory

analyses from the SMART trial // Antiviral Therapy, 2008; 13: 177–187.

128. Raja A. Immunology of tuberculosis // Indian Journal of Medical Research, 2004;

120 (4): 213–232.

129. Ramachndra L., Noss E., Boom W.H., Harding C.V. Processing of Mycobacterium

tuberculosis Antigen 85B Involves Intraphagosomal Formation of Peptide–Major

Histocompatibility Complex II Complexes and Is Inhibited by Live Bacilli that

Decrease Phagosome Maturation // J. Exp. Med., 2001, 194(10): 1421–1432.

46

130. Ramezani A., Banifazl M., Mamishi S., et al. The Influence of Human Leukocyte

Antigen and IL-10 Gene Polymorphisms on Hepatitis B Virus Outcome // Hepat

Mon, 2012; 12(5): 320–325.

131. Regidor D.L., Detels R., Breen E.C., et al. Effect of highly active antiretroviral

therapy on biomarkers of B-lymphocyte activation and inflammation // AIDS,

2011; 25(3): 303–314.

132. Revised Classification System for HIV Infection and Expanded Surveillance Case

Definition for AIDS Among Adolescents and Adults //

https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00018871.htm

133. Russell D.G. Mycobacterium tuberculosis and the intimate discourse of a chronic

infection // Immunol Rev, 2011; 240: 252–268.

134. Rychert J., Strick D., Bazner S., et al. Detection of HIV gp120 in Plasma During

Early HIV Infection Is Associated with Increased Proinflammatory and

Immunoregulatory Cytokines // AIDS Res Hum Retrov, 2010; 26(10): 1139–1145.

135. Saah A.J., Hoover D.R., Weng S., et al. Assotiation of HLA profiles with early

plasma viral load, CD4+ cell count and rate of progression to AIDS following acute

HIV-1 infection // AIDS, 1998; 12 (16): 2107–2113.

136. Sachdeva R.K., Wanchu A., Bagga R., et al. Effect of non-nucleoside reverse

transcriptase inhibitors on cytokine, chemokine, and immunoglobulin profiles in

serum and genital secretions of HIV-infected women // J Interferon & Cytokine

Res, 2010; 30(5): 299–310.

137. Saikia B., Wanch A., Mahakur S., et al. Analysis of HLA association among North

Indian HIV-positive individuals co-infected with Mycobacterium tuberculosis //

Lung India, 2015; 32(5): 449–452.

138. Samuelsson A., Brostrom C., van Dik N., et al. Apoptosis of CD4+ and CD19+

during Human Immunodeficiency Virus Type 1 Infection – Correlation with

Clinical progression, Viral load, and Loss of humoral Immunity // Virology, 1997;

238: 180–188.

139. Scarlatti G., Tresoldi E., Björndal A., et al. In vivo evolution of HIV-1 co-receptor

usage and sensitivity to chemokine-mediated suppression // Nature Medicine, 1997;

3: 1259–1265.

140. Scheller C., Jassoy C. Syncytium Formation Amplifies Apoptotic Signals: A New

View on Apoptosis in HIV Infection in Vitro // Virology, 2001; 282: 48–55.

141. Selvaraj P., Rajeswari D.N., Jawahar M.S., Narayann P.R. Influence of HLA-DRB1

alleles on Th1 and Th2 cytokine response to Mycobacterium tuberculosis antigens

in pilmonary tuberculosis // Tuberculosis, 2007; 87: 544–550.

142. Sharma S., Bose M. Role of Cytokines in Immune Response to Pulmonary

Tubeculosis. Asina Pacific juornal of Allergy and Immunology, 2001; 19: 213–219.

143. Sharma S.K., Mitra D.K., Balamurugan A., et al. Cytokine polarization in miliary

and pleural tuberculosis // J Clin Immunol, 2002; 22: 345–352.

144. Sharma S.K., Mohan A., Kadhiravan T. HIV-TB co-infection: epidemiology,

diagnosis & management // Indian J Med Res, 2005; 121: 550–567.

145. Siddiqui S., Sarro Y., Diarra B., et al. Tuberculosis specific responses following

therapy for TB: Impact of HIV co-infection // Clinical Immunology, 2015;

159: 1–12.

47

146. Schwartz O., Marechal V., Le Gall S., et al. Endocytosis of major

histocompatibility complex class I molecules is induced by the HIV-1 Nef protein

// Nature Medicine, 1996; 2: 338–342.

147. Schnittman S.M., Lane H.C., Higgins S.E., et al. Direct polyclonal activation of

human B lymphocytes by the acquired immune deficiency syndrome virus.

Science, 1986; 233(4768): 1084–1086.

148. Stacey A.R., Norris P.J., Qin L., et al. Induction of a striking systemic cytokine

cascade prior to peak viremia in acute human immunodeficiency virus type 1

infection, in contrast to more modest and delayed responses in acute hepatitis B and

C virus infections // J Virol, 2009; 83: 3719–3733.

149. Streeck H., Brumme Z.L., Anastario M., et al. Antigen load and viral sequence

diversification determine the functional profile of HIV-1-specific CD8+ T cells //

PLoS Med, 2008; 5: e100.

150. Stylianou E., Aukrust P., Kvale D. et al. IL-10 in HIV infection: increasing serum

IL-10 levels with disease progression-down-regulatory effect of potent

antiretroviral therapy // Clin Exp Immunol, 1999; 116: 115–120.

151. Stumptner-Cuvelette P., Morchoisne S., Dugast M., et at. HIV-1 Nef impairs MHC

class II antigen presentation and surface expression // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.

A., 2001; 98 (21): 12144–12149.

152. Subramanyam S., Hanna L.E., Venkatesan P., et al. HIV Alters Plasma and M.

tuberculosis-induced Cytokine Production in Patients with Tuberculosis // Journal

of Interferon & Cytokine Research, 2004; 24(2): 101–106.

153. Sullivan Z.A., Wong E.B., Ndung’u T., et al. Latent and Active Tuberculosis

Infection Increase Immune Activation in Individuals Co-Infected with HIV //

EbioMedicine, 2015; 2: 334–340.

154. Surcel H.-M., Troye-Blomberg M., Paulie S., et al. Th1/Th2 profiles in

tuberculosis, based on the proliferation and cytokine response of blood

lymphocytes to mycobacterial antigens // Immunology, 1994; 81: 171–176.

155. Tadokera R., Meintjes G., Skolimowska K.H.,et al. Hypercytokinaemia

accompanies HIV-tuberculosis immune reconstitution inflammatory syndrome //

Eur Respir J, 2011; 37: 1248–1259.

156. Tadokera R., Wilkinson K.A., Meintjes G.A., et al. Role of Interleukin 10 Family of

Cytokines in Patients With Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome

Associated With HIV Infection and Tuberculosis // The Journal of Infectious

Diseases, 2013; 1–9.

157. Takashima T., Ueta C., Tsuyuguchi I., Kishimot S. Production of tumor necrosis

factor alpha by monocytes from pacients with pulmonary tuberculosis // Infect

Immun, 1990, 58: 3286–3292.

158. Teran-Escandon D., Teran-Ortiz L., Camarena-Olvera A., et al. Human leukocyte

antigen-associated susceptibility to pulmonary tuberculosis: molecular analysis of

class II alleles by DNA amplification and oligonucleotide hybridization in

Mexocan patients // Chest, 1999; 115(2): 428–433.

159. Thio C.L., Thomas D.L., Karacki P., et al. Comprehensive analysis of class I and

class II HLA antigens and chronic hepatitis B virus infection // J Virol, 2003;

77(22): 12083–12087.

160. Tieu H.V., Ananworanich J., Avihingsanon A., et al. Immunologic Markers as

Predictors of Tuberculosis-Associated Immune Reconstitution Inflammatory

48

Syndrome in HIV and Tuberculosis Coinfected Persons in Thailand // AIDS

Reasearch and Human Retroviruses, 2009; 25(11): 1083–1089.

161. Tindall B., Cooper D.A. Primary HIV-1 infection: host responses and intervention

strategies // AIDS, 1991; 5: 1–14.

162. Tong X., Chen L., Liu S., et al. Polymorphisms in HLA-DRB1 gene and the risk of

tuberculosis: a meta-analysis of 31 studies // Lung, 2015; 193(2): 309–318.

163. Toossi Z. Virological and Immunological Impact of Tuberculosis on Himan

Immunodeficiency Virus Type 1 Disease // The Journal of Infectious Diseases,

2003; 188: 1146–1155.

164. Trachtenberg E., Korber B., Sollars C., et al. Advantage of rare HLA supertype in

HIV disease progression // Nature Medicine, 2003; 9: 928–935.

165. Tufariollo J.M., Chan J., Flynn J.L. Latent tuberculosis: mechanisms of host and

bacillus tha contribute to persistent infection // The Lancet Infectious Diseases,

2003; 3: 578–590.

166. Ullum H., Cozzi A., Victor J., et al. Production of beta-chemokines in human

immunodeficiency virus (HIV) infection: evidence that high levels of macrophage

inflammatory protein-1 beta are associated with a decreased risk of HIV disease

progression // J Infect Dis, 1998; 133: 331–336.

167. Vankayalapati R., Wizel B., Weis S.E. et al. Serum cytokine concentrations do not

parallel Mycobacterium tuberculosis-induced cytokine production in patients with

tuberculosis // Clin Infect Dis, 2003; 36: 24–28.

168. Vejbaesya S., Chierakul N., Luangtrakool K., et al. Association of HLA class II

alleles with pulmonary tuberculosis in Thais // European Journal of

Immunogenetics, 2002, 29: 431–434.

169. Verbon A., Juffermans N., Van Deventer S.J.H., et al. Serum concentration of

cytokines in patients with active tuberculosis (TB) and after treatment // Clin Exp

Immunol, 1999; 115: 110–113.

170. Volikova O.A. Correlation of locus alleles of DRB1 II class of histocompatibility

comlex with clinical, immunological and virological parameters in HIV infection //

European science review, 2015; 9-10: 48–51.

171. Wei X., Ghosh S.K., Taylor M.E., et al. Viral dynamic inhuman immunodeficiency

virus type 1 infection // Nature, 1995; 373: 117–122.

172. Weiss L., Donkova-Petrini V., Caccavelli L. et al. Human immunodeficiency virus-

driven expansion of CD4+CD25+ regulatory T cells, which suppress HIV-specific

CD4 T-cell responses in HIV-infected patients // Blood, 2004; 104: 3249–3256.

173. Wamala D., Buteme H.K., Kirimunda S., et al. Association between human

leukocyte antigen class II and pulmonary tuberculosis due to mycobacterium

tuberculosis in Uganda // BMC Infec Dis, 2016; 16: 23.

174. White L., Krishnan S., Strbo N., et al. Differential effects of IL-21 and IL-15 on

perforin expression, lysosomal degranulation, and proliferation in CD8 T cells of

patients with human immunodeficiency virus-1 (HIV) // Immunobiology, 2007;

109(9): 3873–3880.

175. World Health Organization. Interim WHO clinical staging of HIV/AIDS and

HIV/AIDS case defenition for surveillance // WHO, HIV, 2005. Pp. 8.

176. World Health Organization. Global tuberculosis report 2015 // WHO. – 20th ed. –

France, 2015. Pp. 5–87.

49

177. Zhang Q., Sugawara I. Immunology of tuberculosis // World Journal of

Experimantal Medicine, 2012; 2(4): 70–74.

178. Zheng L., Fisher G., Miller R.E., et al. Induction of apoptosis in mature T cells by

tumour necrosis factor. Nature, 1995; 377: 348–351.